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用于抑制白內(nèi)障和老花眼的含PEG的雙官能分子

閱讀：879發(fā)布：2024-02-22

專利匯可以提供用于抑制白內(nèi)障和老花眼的含PEG的雙官能分子專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本文描述了用于抑制或逆轉(zhuǎn)眼睛中的 白內(nèi)障 形成或老花眼的進(jìn)展的方法的雙官能分子，其中，雙官能分子包含共價(jià)連接至分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、 羧酸 、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、 醛 、 碳 二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞 氨 酯、環(huán) 氧 化物或氟苯基酯，所述分子剛毛是聚乙二醇。老花眼和白內(nèi)障都是由稱為晶狀體球蛋白的可溶晶狀體 蛋白質(zhì) 的聚集引起的。，下面是用于抑制白內(nèi)障和老花眼的含PEG的雙官能分子專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種包含雙官能分子的眼科組合物，所述雙官能分子包含
共價(jià)連接至分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、酰基疊氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯；
其中，所述分子剛毛是具有1至3個(gè)氧乙烯基基團(tuán)的聚乙二醇、具有1至3個(gè)烷氧基乙烯基基團(tuán)的烷氧基-聚乙二醇、或具有1至3個(gè)芳氧基乙烯基基團(tuán)的芳氧基聚乙二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，其中，所述雙官能分子包含NH2、N-羥基琥珀酰亞胺或COOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，其中，所述雙官能分子是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，進(jìn)一步包含至少第二雙官能分子，所述至少第二雙官能分子包含
共價(jià)連接至第二分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯，
其中，所述第二分子剛毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇，具有4至
200個(gè)氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基團(tuán)；聚(2-羥基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)、聚(間-膽堿磷酸)、聚賴氨酸、或聚谷氨酸，所述第二分子剛毛具有150至8000的分子量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，其中，所述眼科組合物是滴眼劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，其中，所述眼科組合物為眼科溶液、眼科懸浮液、眼科軟膏、噴霧、或眼科凝膠的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼科組合物，其中，所述眼科組合物包含緩沖劑、等滲劑、增溶劑、防腐劑、增粘劑、螯合劑、防氧化劑、抗生素、糖、pH調(diào)節(jié)劑、或它們的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，其中，所述眼科組合物是眼科設(shè)備。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的眼科組合物，其中，所述眼科設(shè)備為隱形眼鏡或淚點(diǎn)塞的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科組合物，其中，所述眼科組合物是緩釋組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼科組合物，其中，所述眼科組合物是緩釋組合物。
12.一種抑制或逆轉(zhuǎn)眼睛中的白內(nèi)障形成、老花眼、或年齡有關(guān)的晶狀體退化的進(jìn)展的方法，包括
使所述眼睛與抑制白內(nèi)障有效量的包含雙官能分子的眼科組合物接觸，所述雙官能分子包含
共價(jià)連接至分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯；
其中，所述分子剛毛是具有1至3個(gè)氧乙烯基基團(tuán)的聚乙二醇、具有1至3個(gè)烷氧基乙烯基基團(tuán)的烷氧基-聚乙二醇、或具有1至3個(gè)芳氧基乙烯基基團(tuán)的芳氧基聚乙二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述雙官能分子包含NH2、N-羥基琥珀酰亞胺或COOH。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述雙官能分子是
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述眼科組合物進(jìn)一步包含至少第二雙官能分子，所述至少第二雙官能分子包含
共價(jià)連接至第二分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、酰基疊氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯，
其中，所述第二分子剛毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇，具有4至
200個(gè)氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基團(tuán)；聚(2-羥基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)、聚(間-膽堿磷酸)、聚賴氨酸、或聚谷氨酸，所述第二分子剛毛具有150至8000的分子量。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述眼科組合物是滴眼劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述眼科組合物為眼科溶液、眼科懸浮液、眼科軟膏、噴霧、或眼科凝膠的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述眼科組合物包含緩沖劑、等滲劑、增溶劑、防腐劑、增粘劑、螯合劑、防氧化劑、抗生素、糖、pH調(diào)節(jié)劑、或它們的組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述眼科組合物是眼科設(shè)備。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述眼科設(shè)備為隱形眼鏡或淚點(diǎn)塞的形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述眼科組合物是緩釋組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述眼科組合物是緩釋組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，通過滴、噴、注射、離子電滲或超聲波增強(qiáng)給予所述眼科組合物。

說明書全文

用于抑制白內(nèi)障和老花眼的含PEG的雙官能分子

[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的引證
[0002] 本申請(qǐng)要求于2015年11月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)62/254,863的優(yōu)先權(quán)，通過引用將其全部?jī)?nèi)容合并于此。

技術(shù)領(lǐng)域

[0003] 本公開涉及抑制或逆轉(zhuǎn)眼睛的晶狀體中的年齡有關(guān)變化的進(jìn)展的組合物和方法。

背景技術(shù)

[0004] 眼睛的晶狀體是緊鄰虹膜后面懸掛的透明結(jié)構(gòu)，其使光束聚焦在視網(wǎng)膜上。晶狀體包含可溶的和不可溶的蛋白質(zhì)兩者；它們一起組成晶狀體的濕重的35％。在年輕的、健康的晶狀體中，可溶的蛋白質(zhì)(通常稱為晶狀體球蛋白(crystallin))組成晶狀體蛋白質(zhì)的90％。在老化過程期間，晶狀體的晶狀體球蛋白形成不可溶的聚集體，其至少部分地是晶狀體核(lens?nucleus)的可變形性降低的原因(其表征老花眼，眼睛改變焦點(diǎn)以觀看近處物體的能力喪失)。認(rèn)為老花眼中形成晶狀體的晶狀體球蛋白的不可溶的聚集體是年齡有關(guān)白內(nèi)障的形成的早期階段。
[0005] 通過眼睛的晶狀體中的混濁度(cloudiness)或不透明度(opacification)來定義白內(nèi)障。隨著個(gè)人年齡增長，隨著存在于晶狀體中的晶狀體球蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榫奂w，白內(nèi)障形成，導(dǎo)致晶狀體不透明度升高。具體地，人晶狀體核中的可溶的侶伴蛋白α-晶狀體球蛋白的濃度隨著年齡的增長逐漸下降，因?yàn)槠浣Y(jié)合到高分子量的聚集體和不可溶的蛋白質(zhì)中。存在聚集體損害晶狀體的健康和功能，以及不治療時(shí)，白內(nèi)障可以導(dǎo)致實(shí)質(zhì)的視覺損失乃至失明。目前，對(duì)于白內(nèi)障最常見的治療是手術(shù)。
[0006] 晶狀體球蛋白是在脊椎動(dòng)物眼睛的晶狀體纖維細(xì)胞中最高度表達(dá)的結(jié)構(gòu)蛋白。晶狀體球蛋白分為兩個(gè)亞家族：α-晶狀體球蛋白(αA和αB)，其是小熱休克蛋白超家族的成員，還用作結(jié)構(gòu)蛋白和侶伴分子；和β-和γ-晶狀體球蛋白的進(jìn)化連鎖超家族(evolutionarily-linked?superfamily)，其主要用作晶狀體中的結(jié)構(gòu)蛋白，以及促進(jìn)晶狀體結(jié)構(gòu)的透明和折射性質(zhì)。除了它們?cè)诎變?nèi)障發(fā)展中的作用之外，αA-晶狀體球蛋白和αB-晶狀體球蛋白與神經(jīng)退行性疾病如亞歷山大病、克雅氏病、阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)。
[0007] 美國專利申請(qǐng)2008/0227700描述了使用具有侶伴蛋白活性的肽作為治療法的蛋白質(zhì)的去聚集。具體地，如通過光散射測(cè)量的，將αB肽用于去聚集pH誘導(dǎo)的β-晶狀體球蛋白的聚集體。提供α晶狀體球蛋白到晶狀體中的連續(xù)供應(yīng)是一個(gè)挑戰(zhàn)。需要的是適用于去聚集晶狀體球蛋白用于抑制和/或逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障和老花眼的可替換的方法。發(fā)明內(nèi)容
[0008] 在一個(gè)方面，眼科組合物包含雙官能分子，雙官能分子包含共價(jià)連接至分子剛毛(molecular?bristle)的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、酰基疊氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯(imidoester)、環(huán)氧化物或氟苯基酯；其中，分子剛毛是具有1至3個(gè)氧乙烯基基團(tuán)的聚乙二醇；具有1至3個(gè)烷氧基乙烯基基團(tuán)的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3個(gè)芳氧基乙烯基基團(tuán)的芳氧基聚乙二醇。
[0009] 在另一方面，抑制或逆轉(zhuǎn)眼睛的白內(nèi)障形成、老花眼或年齡有關(guān)的晶狀體球蛋白晶狀體退化的進(jìn)展的方法包括使眼睛與抑制白內(nèi)障有效量的包含雙官能分子的眼科組合物接觸，該雙官能分子包含共價(jià)連接至分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯；其中，分子剛毛是具有1至3個(gè)氧乙烯基基團(tuán)(oxyethylene)的聚乙二醇、具有1至3個(gè)烷氧基乙烯基基團(tuán)(alkoxyethylene)的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3個(gè)芳氧基乙烯基基團(tuán)(aryloxyethylene)的芳氧基聚乙二醇。
[0010] 在另一方面，眼科組合物進(jìn)一步包含至少第二雙官能分子，其包含共價(jià)連接至第二分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯；其中，第二分子剛毛是具有4至200個(gè)氧乙烯基、烷氧基乙烯或芳氧基乙烯基團(tuán)的直鏈或支鏈聚乙二醇、聚(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)(ply(2-oxaziline))、聚(間-膽堿磷酸)、聚賴氨酸或聚谷氨酸，第二分子剛毛具有150至8000的分子量。附圖說明
[0011] 圖1示出了用于本文公開的雙官能分子的官能團(tuán)的實(shí)施方式。在每種結(jié)構(gòu)中，R是分子剛毛。
[0012] 圖2示出了對(duì)于未修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，散射角為30°，針對(duì)延遲時(shí)間(滯后時(shí)間)繪制的測(cè)量的相關(guān)函數(shù)g2-1。
[0013] 圖3示出了對(duì)于未修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，各種松弛時(shí)間的重量的CONTIN分析。
[0014] 圖4示出了使用動(dòng)態(tài)光散射的理論對(duì)于人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)分析。
[0015] 圖5示出了對(duì)于用CA(PEG)4修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，散射角為30°，針對(duì)延遲時(shí)間(滯后時(shí)間)繪制的測(cè)量的相關(guān)函數(shù)g2-1。
[0016] 圖6示出了對(duì)于用CA(PEG)4修飾的未修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，各種松弛時(shí)間的重量的CONTIN分析。
[0017] 圖7示出了使用動(dòng)態(tài)光散射理論對(duì)于用CA(PEG)4修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)分析。
[0018] 圖8示出了對(duì)于用CA(PEG)1修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，散射角為30°，針對(duì)延遲時(shí)間(滯后時(shí)間)繪制的測(cè)量的相關(guān)函數(shù)g2-1。
[0019] 圖9示出了對(duì)于用CA(PEG)1修飾的未修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，各種松弛時(shí)間的重量的CONTIN分析。
[0020] 圖10示出了使用動(dòng)態(tài)光散射理論對(duì)于用CA(PEG)1修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)分析。
[0021] 圖11示出了對(duì)于用CA(PEG)2修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，散射角為30°，針對(duì)延遲時(shí)間(滯后時(shí)間)繪制的測(cè)量的相關(guān)函數(shù)g2-1。
[0022] 圖12示出了對(duì)于用CA(PEG)2修飾的未修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，各種松弛時(shí)間的重量的CONTIN分析。
[0023] 圖13示出了使用動(dòng)態(tài)光散射理論對(duì)于用CA(PEG)2修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)分析。
[0024] 圖14示出了對(duì)于用CA(PEG)3修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，散射角為30°，針對(duì)延遲時(shí)間(滯后時(shí)間)繪制的測(cè)量的相關(guān)函數(shù)g2-1。
[0025] 圖15示出了對(duì)于用CA(PEG)3修飾的未修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)，各種松弛時(shí)間的重量的CONTIN分析。
[0026] 圖16示出了使用動(dòng)態(tài)光散射理論對(duì)于用CA(PEG)3修飾的人γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)分析。
[0027] 根據(jù)以下詳細(xì)的說明、附圖、以及隨附權(quán)利要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)并理解上述的及其他的特征。

具體實(shí)施方式

[0028] 本文公開了去聚集/防止晶狀體球蛋白聚集體的形成的方法，包括以足以去聚集和/或防止晶狀體球蛋白聚集體形成的量使晶狀體球蛋白聚集體與包含雙官能分子的組合物接觸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到雖然通常將本文公開的雙官能分子描述為γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑(γ-crystallin?charge?masking?agent)，但是還預(yù)期它們同樣去聚集/防止β-晶狀體球蛋白的蛋白質(zhì)聚集。進(jìn)一步公開了抑制或逆轉(zhuǎn)眼睛中的白內(nèi)障形成的進(jìn)展的方法，其包括使眼睛與抑制白內(nèi)障有效量的包含本文所描述的雙官能分子的眼科組合物接觸。還公開了抑制或逆轉(zhuǎn)眼睛中的老花眼的進(jìn)展的方法，其包括使眼睛與抑制老花眼有效量的包含本文所描述的雙官能分子的眼科組合物接觸。
[0029] 發(fā)明人采用了多種技術(shù)諸如動(dòng)態(tài)光散射來研究通過溶液中的γ-晶狀體球蛋白形成的聚集體。β-和γ-晶狀體球蛋白兩者是高度穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)蛋白，其在兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中包含四個(gè)Greek-關(guān)鍵基序(Greek-key?motif)。雖然β-晶狀體球蛋白形成二聚體以及雜-和均-低聚物，γ-晶狀體球蛋白在眼睛中是單體。進(jìn)一步地，雖然β-晶狀體球蛋白在溶液中表現(xiàn)出排斥力，但是γ-晶狀體球蛋白表現(xiàn)出歸因于非特異性蛋白或水相互作用的吸引相互作用。還假設(shè)硫醇改性引起γ-晶狀體球蛋白的聚集體在溶液中形成。
[0030] 人γ-晶狀體球蛋白家族包含五個(gè)成員，γA-D晶狀體球蛋白和γ-S晶狀體球蛋白。γA-D晶狀體球蛋白在發(fā)育早期表達(dá)以及主要在晶狀體核心(lens?core)中發(fā)現(xiàn)；γC和γD-晶狀體球蛋白是最普遍的。在體外γ-D晶狀體球蛋白的去折疊(unfolding)和再折疊(refolding)顯示導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集增加，這應(yīng)歸因于再折疊的蛋白質(zhì)缺乏穩(wěn)定性。
[0031] 在不受理論約束的情況下，認(rèn)為γ-晶狀體球蛋白的聚集是靜電和疏水現(xiàn)象，靜電力占主導(dǎo)。添加熱休克蛋白質(zhì)αA-和αB-晶狀體球蛋白破壞γ-晶狀體球蛋白聚集。可以破壞靜電相互作用的γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑可以替代α-晶狀體球蛋白的侶伴蛋白(chaperone)活性以及防止/降低γ-晶狀體球蛋白聚集體尺寸。
[0032] 可以將給予雙官能分子(例如γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑)用于治療由γ-晶狀體球蛋白聚集產(chǎn)生的疾病和/或病癥，諸如白內(nèi)障和老花眼。如在本文中使用的，白內(nèi)障是由晶狀體中的蛋白質(zhì)相互作用改變導(dǎo)致的眼睛的晶狀體的不透明性。蛋白質(zhì)相互作用包括蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊(misfolding)以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用諸如聚集。老花眼是由于年齡增長或老年導(dǎo)致的視力削弱(impairment)。老花眼的癥狀包括聚焦近距離物體的能力降低、眼睛疲勞、讀取小號(hào)字體部分困難、在讀取或注視明亮屏幕(illuminated?screen)時(shí)疲勞、近距離內(nèi)清楚看清困難(difficulty?seeing?clearly?up?close)、當(dāng)讀取印刷物時(shí)對(duì)比度降低、需要更亮以及更多的直射光用于閱讀、需要保持閱讀資料更遠(yuǎn)以看清、和頭痛，尤其當(dāng)使用近距離視覺時(shí)頭痛。患有老花眼的個(gè)人可以具有正常視覺，但是聚焦近距離物體的能力隨著時(shí)間至少部分地喪失，以及對(duì)于要求近距離視覺諸如閱讀的任務(wù)，那些個(gè)體需要眼鏡。老花眼或多或少程度地影響超過40歲的幾乎所有的個(gè)體。
[0033] 在抑制眼睛中的白內(nèi)障形成的進(jìn)展的方法中，在與雙官能分子接觸之前，眼睛可以已經(jīng)包含一種或多種正在發(fā)展或充分發(fā)展的白內(nèi)障。因此，可以將該方法用于抑制眼睛中的進(jìn)一步白內(nèi)障的形成，或抑制由已經(jīng)存在于眼睛中的正在發(fā)展的白內(nèi)障形成成熟白內(nèi)障?？商鎿Q地，在與雙官能分子接觸之前，眼睛可以不具有任何正在發(fā)展的或充分發(fā)展的白內(nèi)障。
[0034] 在逆轉(zhuǎn)眼睛中白內(nèi)障形成的進(jìn)展的方法中，通過使眼睛與本文公開的雙官能分子接觸實(shí)現(xiàn)眼睛中白內(nèi)障的至少部分至完全逆轉(zhuǎn)。
[0035] 類似地，在抑制眼睛的老花眼的進(jìn)展的方法中，在使眼睛與雙官能分子接觸之前，個(gè)人可能已經(jīng)經(jīng)歷了一種或多種老花眼癥狀。因此，可以將該方法用于降低經(jīng)歷的癥狀的進(jìn)展或抑制其他的老花眼的癥狀的形成。可替換地，在使其與雙官能分子接觸之前，眼睛可以不具有任何老花眼的癥狀。
[0036] 在逆轉(zhuǎn)眼睛中老花眼的進(jìn)展的方法中，通過使眼睛與本文公開的雙官能分子接觸實(shí)現(xiàn)眼睛中老花眼的癥狀的至少部分至完全逆轉(zhuǎn)。
[0037] 如在本文中使用的，γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑是適合干擾靜電蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用諸如γ-晶狀體球蛋白靜電蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的分子，該相互作用導(dǎo)致γ-晶狀體球蛋白聚集。在一個(gè)實(shí)施方式中，掩蔽劑不是多肽。γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑防止γ-晶狀體球蛋白聚集體形成和/或降低預(yù)形成的聚集體的尺寸。
[0038] 在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑是包含共價(jià)連接至分子剛毛的官能團(tuán)的雙官能分子。雙官能分子與γ-晶狀體球蛋白分子上的電荷諸如帶陽電荷的賴氨酸和精氨酸殘基和帶負(fù)電的谷氨酸和天冬氨酸殘基互相作用。分子剛毛是親水的、水溶性的物質(zhì)，其提供γ-晶狀體球蛋白分子之間的距離，防止聚集。在不受理論約束的情況下，認(rèn)為雙官能分子與蛋白質(zhì)互相作用并有效地將分子剛毛放到蛋白質(zhì)上，以及可以在反應(yīng)期間排出官能團(tuán)?？梢越?jīng)由共價(jià)的、疏水的、或離子的相互作用與晶狀體球蛋白相互作用的分子剛毛防止γ-晶狀體球蛋白分子的聚集。在不受理論約束的情況下，認(rèn)為本文所描述的雙官能分子也可以充當(dāng)β-晶狀體球蛋白相互相用抑制劑。
[0039] 舉例來說，示例性的官能團(tuán)(其可以是例如離去基團(tuán)或反應(yīng)基團(tuán))包括取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯(imidoester)、環(huán)氧化物或氟苯基酯。圖1示出了官能團(tuán)的實(shí)施方式，其中R基團(tuán)是分子剛毛(molecular?bristle)。在不受理論約束的情況下，當(dāng)雙官能分子包含COOH時(shí)，當(dāng)其與蛋白質(zhì)的胺基反應(yīng)時(shí)，水離去。在不受理論約束的情況下，當(dāng)雙官能分子包含N-羥基琥珀酰亞胺時(shí)，沒有釋放水。在NH2反應(yīng)中，當(dāng)NH2與蛋白質(zhì)上的COOH基團(tuán)反應(yīng)時(shí)，水離去。
[0040] 示例性的分子剛毛包括具有一至三個(gè)氧乙烯基基團(tuán)的直鏈或支鏈聚乙二醇、改性的聚乙二醇諸如具有一至三個(gè)氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基團(tuán)的烷氧基-和芳氧基聚乙二醇。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，雙官能的γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑是：
[0041]
[0042] 或
[0043]
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方式中，眼科組合物進(jìn)一步包含至少第二雙官能分子，該至少第二雙官能分子包含共價(jià)連接至第二分子剛毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亞胺、羧酸、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亞胺、?；B氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨酯、環(huán)氧化物或氟苯基酯，其中，第二分子剛毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇或烷氧基聚乙二醇，具有4至200個(gè)氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基團(tuán)；聚(2-羥基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)(ply(2-oxaziline))、聚(間-膽堿磷酸)、聚賴氨酸或聚谷氨酸，第二分子剛毛具有150至8000的分子量。
[0045] 雙官能分子和至少第二雙官能分子可以以任何重量比諸如1:99至99:1存在。
[0046] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所描述的雙官能分子也可以用于治療與蛋白質(zhì)折疊有關(guān)的疾病諸如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，在與蛋白質(zhì)折疊有關(guān)的疾病的治療中作為口服組合物給予雙官能分子。
[0047] 本文所描述的γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑的優(yōu)點(diǎn)在于預(yù)期它們?cè)讦?晶狀體球蛋白的翻譯后修飾存在的情況下是有效的，包括例如轉(zhuǎn)酰氨基作用(transamidation)、氧化、修飾的和不正常的連接蛋白，和高濃度的無機(jī)和有機(jī)離子諸如Ca+2。
[0048] 使雙官能分子與眼睛接觸來抑制白內(nèi)障的進(jìn)展和/或降低現(xiàn)有的白內(nèi)障，或抑制和/或降低老花眼的癥狀。如在本文中使用的，術(shù)語“接觸眼睛”包括直接將雙官能分子應(yīng)用于眼睛的方法。在上述的方法中，可以將本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的方法用于使眼睛與雙官能分子接觸。這種方法的實(shí)例包括但不限于將化合物注入眼睛中，滴或噴到眼睛中，以眼科設(shè)備的形式應(yīng)用，通過離子電滲應(yīng)用，或另外局部應(yīng)用于眼睛。
[0049] 如在本文中使用的，術(shù)語“抑制白內(nèi)障有效的量(effective?cataract-inhibiting?amount)”是指將抑制眼睛中的白內(nèi)障的進(jìn)展或形成或抑制從已經(jīng)存在于眼睛中的正在發(fā)展的白內(nèi)障進(jìn)展或形成成熟白內(nèi)障的量。γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑抑制白內(nèi)障的有效的量將取決于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的各種因素。這種因素包括但不限于眼睛的大小、已經(jīng)存在于眼睛中的任何充分發(fā)展的或正在發(fā)展的白內(nèi)障的量和進(jìn)展，以及給予的模式。抑制白內(nèi)障的有效的量還將取決于是否在單一時(shí)間給予藥物組合物或是否在一段時(shí)間內(nèi)定期給予藥物組合物。時(shí)間段可以是任何數(shù)量的天、星期、月或年。在一個(gè)實(shí)施方式中，γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑、具體地本文所描述的雙官能分子的抑制白內(nèi)障的有效的量是約0.001g至約0.1g。更具體地，抑制白內(nèi)障的有效的量可以是約0.01g至約0.05g。眼科組合物中的雙官能分子的示例性的量是0.00005wt％至50wt％或更高，例如更具體地
0.01wt％至10wt％，以及最具體地1wt％至3wt％。
[0050] 如在本文中使用的，術(shù)語“抑制老花眼有效的量(effective?presbyopia-inhibiting?amount)”是指將降低眼睛中的老花眼的癥狀或抑制眼睛中老花眼的其他癥狀的進(jìn)展的量。γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑抑制老花眼的有效的量將取決于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的各種因素。這種因素包括但不限于眼睛的尺寸、已經(jīng)存在于個(gè)體中的癥狀的量和類型，以及給予的模式。抑制白內(nèi)障的有效的量還將取決于是否在單一時(shí)間給予藥物組合物或是否在一段時(shí)間內(nèi)定期給予藥物組合物。時(shí)間段可以是任何數(shù)量的天、星期、月或年。在一個(gè)實(shí)施方式中，γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑、具體地本文所描述的雙官能分子的抑制老花眼的有效的量是約0.001g至約0.1g。具體地，抑制老花眼的有效的量可以是約
0.01g至約0.05g。眼科組合物中的雙官能分子的示例性的量是0.00005wt％至50wt％或更高，例如更具體地0.01wt％至10wt％，以及最具體地1wt％至3wt％。
[0051] 如在本文中使用的，術(shù)語“眼科組合物(ophthalmic?composition)”是指藥學(xué)上可接受的制劑、遞送設(shè)備、適用于給予至眼睛的機(jī)構(gòu)或系統(tǒng)。術(shù)語“眼科組合物”包括但不限于溶液、懸浮液、凝膠、膏劑、噴霧、補(bǔ)給設(shè)備(depot?device)或任何其他類型的制劑、適用于短期或長期遞送γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑例如雙官能分子至眼睛的設(shè)備或機(jī)構(gòu)。與口服制劑相反，例如，眼科組合物表現(xiàn)出與它們用于至眼睛有關(guān)的具體技術(shù)特征，包括應(yīng)用藥學(xué)上可接受的眼科載體，其避免誘導(dǎo)各種反應(yīng)如例如刺激結(jié)膜和角膜、閉合眼瞼、眼淚的分泌和疼痛反應(yīng)。具體的眼科組合物有利地是以眼用溶液或懸浮液(即滴眼劑)、眼用軟膏或包含γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑例如雙官能分子的眼科凝膠的形式。根據(jù)選擇的特殊形式，組合物可以包含各種添加劑諸如緩沖劑、等滲劑(isotonizing?agent)、增溶劑、防腐劑、增粘劑、螯合劑、防氧化劑、抗生素、糖和pH調(diào)節(jié)劑。
[0052] 防腐劑的實(shí)例包括但不限于氯丁醇、脫氫醋酸鈉、殺藻胺(benzalkonium?chloride，苯扎氯銨)、吡啶嗡氯化物、苯乙醇(phenethyl?alcohol)、對(duì)羥基苯甲酸酯、氯化芐乙氧銨(benzethonium?chloride)、環(huán)氧乙烷和二甲基乙烯-亞胺的親水的二鹵化共聚物、它們的混合物等。增粘劑可以選自例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、硫酸軟骨素和它們的鹽。合適的增溶劑包括但不限于聚氧化乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酸酯80和單硬脂酸聚氧乙烯。典型的螯合劑包括但不限于依地酸鈉(sodium?edetate)、檸檬酸、二亞乙基三胺五蠟酸的鹽、二亞乙基三胺五亞甲基磷酸、和穩(wěn)定劑諸如依地酸鈉和亞硫酸氫鈉。
[0053] 示例性的緩沖液包括但不限于硼酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液等。眼科組合物中的緩沖液的濃度可以從約1mM至約150mM或更高變化，這取決于選擇的具體緩沖液。
[0054] 如在本文中使用的，術(shù)語“載體(vehicle)”旨在包括適用于眼科用途的運(yùn)載體(carrier)、稀釋劑或賦形劑?！百x形劑(Excipient)”是指提供一種或多種松散材料(bulk)、賦予令人滿意的加工性能、幫助控制溶解速率、及另外給予組合物其他的期望特征的成分。特別地，選擇賦形劑使得眼科組合物不觸發(fā)分泌眼淚(將攜帶(entrain)活性成分)?？山邮艿馁x形劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的，他們將知道如何根據(jù)期望的制劑選擇它們。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施方式中，以眼科設(shè)備諸如隱形眼鏡(contact?lens)或淚點(diǎn)塞(punctal?plug)的形式給予γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑。合適的眼科設(shè)備包括與矯正的、化妝的或治療的質(zhì)量生物相容的設(shè)備。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方式中，可以將γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑粘附至、結(jié)合至隱形眼鏡或與隱形眼鏡相關(guān)聯(lián)，可選地作為緩釋組合物?？梢允褂靡阎牟牧仙a(chǎn)隱形眼鏡，例如在沒有限制的情況下水凝膠、硅酮水凝膠、硅酮彈性體和氣體滲透性材料諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸酯聚合物、有機(jī)硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸酯單體/甲基丙烯酸的共聚物等。用于含水的柔軟的眼科透鏡的材料的具體實(shí)例包括在美國專利號(hào)5,817,726中描述的那些、如在美國專利號(hào)5,905,125中描述的2-羥基乙基甲基丙烯酸酯聚合物、如在歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?81,777中描述的眼科透鏡材料、如美國專利號(hào)5,942,558中所描述的預(yù)先涂覆有脂質(zhì)層的水凝膠透鏡；將它們關(guān)于隱形眼鏡的教導(dǎo)完全合并于此?？梢允褂猛ǔＪ褂玫碾[形眼鏡諸如硬的或剛性的角膜型透鏡、和凝膠、水凝膠或軟類型的透鏡(由以上已知的材料生產(chǎn))。
[0057] 隱形眼鏡行業(yè)常見地將隱形眼鏡表征為兩種主要類型：常規(guī)的和硅酮水凝膠?；诔Ｒ?guī)的水凝膠以聚(甲基丙烯酸羥乙酯)(聚HEMA)開始，以及演變?yōu)榫哂衅渌H水部分諸如正乙烯基吡咯烷酮(nVP)、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸化的磷酸膽堿的聚HEMA共聚物。也可以采用聚乙烯醇透鏡。
[0058] 硅酮水凝膠(SiH)通常由甲基丙烯酸化的或甲基(丙烯酰胺)硅酮單體、預(yù)聚物或大分子單體與典型的常規(guī)的水凝膠單體的共聚物組成。在沒有限制的情況下，硅酮單體的實(shí)例包括三取代的、四取代的、烷基封端的、甲基丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)、以及硅酮和親水單體的嵌段共聚物。ABA三嵌段共聚物是常見的，其中A基團(tuán)是親水性嵌段以及B基團(tuán)是硅酮單體嵌段。除甲基丙烯酸酯之外，其他反應(yīng)基團(tuán)包括乙烯基、丙烯酰胺、或能夠鏈?zhǔn)椒磻?yīng)聚合的任何其他反應(yīng)基團(tuán)。還可以經(jīng)由階梯生長(step-growth，逐步生長)和其他聚合反應(yīng)方法利用具有至少雙官能度的單體實(shí)現(xiàn)交聯(lián)和聚合反應(yīng)。階梯生長聚合反應(yīng)的實(shí)例是在兩個(gè)氨基酸中羥基基團(tuán)與羧酸基團(tuán)的反應(yīng)或?qū)Ρ蕉姿岷鸵叶嫉姆磻?yīng)。
[0059] 基于等離子體的涂覆方法是通常在硅酮水凝膠上使用的，包括等離子體氧化和等離子涂覆。
[0060] 例如，根據(jù)美國專利號(hào)5,658,592；6,027,745；WO2003/003073；US-2005-0079197中描述的用于生產(chǎn)具有緩釋藥物的隱形眼鏡的已知方法或通過其他合適的手段，通過將γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑組合物合并到隱形眼鏡中、與其關(guān)聯(lián)、或粘附其上可以生產(chǎn)緩釋的γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑組合物，將它們關(guān)于隱形眼鏡和緩釋的教導(dǎo)合并到本文中。具體地，在沒有限制的情況下，可以通過將γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑粘附至精細(xì)分離的或凝膠緩釋劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮、透明質(zhì)酸鈉等的一部分來生產(chǎn)隱形眼鏡。另外，可以通過形成γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑組合物儲(chǔ)存器諸如通過由形成透鏡的前表面的成員和形成透鏡的后表面的成員生產(chǎn)隱形眼鏡來產(chǎn)生緩釋
[0061] 在一個(gè)實(shí)施方式中，可以將電荷掩蔽劑插入(insert)到作為具有控釋的注射液的水或玻璃質(zhì)(vitreous)中。
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方式中，在淚點(diǎn)塞中給予γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑。如在本文中使用的，術(shù)語淚點(diǎn)塞是指具有適用于分別通過下或上淚點(diǎn)(inferior?or?superior?lacrimal?punctum)插入到眼睛的下或上淚小管(inferior?or?superior?lacrimal?canaliculus)中的尺寸和形狀的設(shè)備。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施方式中，通過離子電滲給予γ-晶狀體球蛋白電荷掩蔽劑。離子電滲(Iontophoresis)是使用小的電荷來通過皮膚遞送藥物或其他化學(xué)品的技術(shù)。
[0064] 在一個(gè)實(shí)施方式中，使用超聲波增強(qiáng)給予眼科組合物。
[0065] 通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明：
[0066] 實(shí)施例
[0067] 方法
[0068] γD-和γS-晶狀體球蛋白DNA序列在通過麻省理工學(xué)院(劍橋，MA)的King實(shí)驗(yàn)室提供的pQe1質(zhì)粒中。γ-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)序列包含6x?N-端組氨酸標(biāo)簽(His標(biāo)簽)用于純化目的。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化(transform)到克隆感受態(tài)細(xì)胞系中以生產(chǎn)另外的質(zhì)粒DNA。隨后將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到用于蛋白合成的表達(dá)感受態(tài)細(xì)胞系(TAM? 1大腸桿菌細(xì)胞(Active?Motif.Carlsbad，CA))中。
[0069] 將γ-晶狀體球蛋白質(zhì)粒DNA化學(xué)轉(zhuǎn)化到用于蛋白合成的M15pRep大腸桿菌細(xì)胞中。生長1L培養(yǎng)物用于蛋白質(zhì)純化。通過Ni親和色譜法純化γ-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)。包含在γ-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)上的N端His標(biāo)簽優(yōu)先結(jié)合至Ni柱。可以用咪唑梯度洗脫結(jié)合蛋白質(zhì)，該咪唑梯度競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合至Ni，釋放純化的蛋白質(zhì)。用于純化流程簡(jiǎn)要地是(如前所述)：將蛋白質(zhì)負(fù)載在柱上，以及首先用20mM(0％B)、然后35mM(10％B)、然后60mM(20％B)咪唑洗滌。然后在150mM(57％B)咪唑下洗脫蛋白質(zhì)。通過SDS?PAGE凝膠電泳和快速蛋白質(zhì)液相層析(FPLC)確認(rèn)純度。
[0070] 化學(xué)修飾方案：
[0071] 1)使用HiTrapTM脫鹽柱將一批純化蛋白質(zhì)緩沖交換至PBS?pH＝6.8。
[0072] (2)在添加CA(PEG)n之前測(cè)量濃度(A280)。
[0073] (3)將100mg的CA(PEG)n添加到3-5ml批量的以上蛋白質(zhì)中。
[0074] (4)在250RPM下在4℃下將混合物放置在振蕩器上過夜。
[0075] 實(shí)施例1：未修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)光散射
[0076] 首先，通過DLS研究0.1mg/mL濃度下的未修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的溶液。針對(duì)延遲時(shí)間(滯后時(shí)間)繪制測(cè)量的相關(guān)函數(shù)g2-1，在圖2中給出(散射角30°)。在圖3中給出各種松弛時(shí)間的重量的CONTIN分析(散射角在30°至60°的范圍)?？梢郧宄氖侨芤褐写嬖趦蓚€(gè)群體，一個(gè)對(duì)應(yīng)于聚集體，以及另一個(gè)對(duì)應(yīng)于未聚集的蛋白質(zhì)。如圖4中給出的使用動(dòng)態(tài)光散射的理論分析這些數(shù)據(jù)顯示相應(yīng)的回轉(zhuǎn)的流體動(dòng)力學(xué)半徑(hydrodynamic?
radius?of?gyration)分別是64nm和1.2nm。
[0077] 實(shí)施例2：用CA(PEG)4修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)光散射
[0078] 圖5-7中給出了如實(shí)施例1通過CA(PEG)4修飾的相應(yīng)結(jié)果，結(jié)果是聚集體不存在以及未聚集的蛋白質(zhì)的尺寸是2nm。濃度是0.9mg/mL蛋白質(zhì)以及33mg/ml?CA(PEG)4。CA(PEG)4是
[0079]
[0080] 實(shí)施例3：用CA(PEG)1修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)光散射
[0081] 圖8-10中給出了如實(shí)施例1通過CA(PEG)1修飾的相應(yīng)結(jié)果，結(jié)果是聚集體不存在以及未聚集的蛋白質(zhì)的尺寸是2nm。濃度是0.9mg/mL蛋白質(zhì)以及33mg/ml?CA(PEG)1。CA(PEG)1是
[0082]
[0083] 實(shí)施例4：用CA(PEG)2修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)光散射
[0084] 圖11-13中給出了如實(shí)施例1通過CA(PEG)1修飾的相應(yīng)結(jié)果，結(jié)果是聚集體不存在以及未聚集的蛋白質(zhì)的尺寸是2nm。濃度是0.4mg/mL蛋白質(zhì)，以及15mg/mL?CA(PEG)2。CA(PEG)2是
[0085]
[0086] 實(shí)施例5：用CA(PEG)3修飾的γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)光散射
[0087] 圖14-16中給出了如實(shí)施例1通過CA(PEG)3修飾的相應(yīng)結(jié)果，結(jié)果是聚集體不存在以及未聚集的蛋白質(zhì)的尺寸是2nm。濃度是0.3mg/mL蛋白質(zhì)，以及11mg/mL?CA(PEG)3。CA(PEG)3是
[0088]
[0089] 結(jié)論：如通過動(dòng)態(tài)光散射確定的，所有的CA(PEG)1-4是完全防止γD-晶狀體球蛋白蛋白質(zhì)聚集的有效試劑。
[0090] 本文所用的術(shù)語“取代的”是指指定的原子或基團(tuán)上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被取代基替換，條件是并不超過指定原子的正?；蟽r(jià)。示例性的取代基獨(dú)立地包含一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)、苯基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)、鹵素、鹵代烷基基團(tuán)及其他基團(tuán)、和/或它們的組合。
[0091] 如在本文中使用的，“烷基基團(tuán)”單獨(dú)地或作為較大部分(烷基胺、烷氧基等)的一部分優(yōu)選地是具有1至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和的脂肪族基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、或辛基、或具有3至約12個(gè)碳原子的飽和的環(huán)脂族基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以可選地是獨(dú)立地取代的，諸如被選自以下各項(xiàng)的基團(tuán)取代：C1-C12烷基、C6-C14芳基、烷氧基、胺、酯諸如-COO(R)、乙酸酯諸如-O-CO-(R)、醚諸如-C-O(R)和-O(C1-C12烷基)、-COOH、鹵素(優(yōu)選地F、Cl、Br或I)、C1-C12氟化或全氟化烷基、-OH、-S(R)、-SiO(R2)、-Si(R3)等，其中每個(gè)R獨(dú)立地是C1-C12烷基、C3-C10環(huán)烷基或C6-C14芳基基團(tuán)。
[0092] 如在本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和環(huán)烴，即其中全部環(huán)原子是碳的化合物。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
[0093] 如在本文中使用的，“芳基”單獨(dú)地或作為較大部分(例如二芳基胺)的一部分是碳環(huán)芳香族基團(tuán)，優(yōu)選地包含6-22個(gè)碳原子。實(shí)例包括但不限于碳環(huán)基團(tuán)諸如苯基、萘基、聯(lián)苯基和菲基，并可以可選地是獨(dú)立地取代的，諸如被選自以下各項(xiàng)的基團(tuán)取代：C1-C12烷基、C6-C14芳基、烷氧基、胺、酯諸如-COO(R)、乙酸酯諸如-O-CO-(R)、醚諸如-C-O(R)和-O(C1-C12烷基)、-COOH、鹵素(優(yōu)選地F、Cl、Br或I)、C1-C12氟化或全氟化烷基、-OH、-S(R)和-Si(R3)等，其中每個(gè)R獨(dú)立地是C1-C12烷基、C3-C10環(huán)烷基或C6-C14芳基基團(tuán)。
[0094] 如在本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指“烷基-O-”基團(tuán)，其中烷基如以上所定義。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基或乙氧基。
[0095] 如在本文中使用的，術(shù)語胺包括NH2以及烷基胺、芳基烷基胺和芳基胺，其是仲或叔烷基、芳基或芳基烷基氨基，其中，烷基基團(tuán)和芳基基團(tuán)如以上所定義。烷基胺、芳基胺或芳基烷基胺的連接點(diǎn)是在氮上。實(shí)施例包括甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、乙基丙基胺、乙基己基胺、環(huán)己胺、苯乙胺、苯基異丙基胺等。烷基胺、芳基烷基胺和芳基胺不受限制，并可以是例如C1-C20烷基胺、C6-C22芳基烷基胺、C6-C22芳基胺。
[0096] 術(shù)語“一個(gè)”和“一種”不表示數(shù)量的限制，而是表示存在至少一個(gè)所指項(xiàng)。術(shù)語“或”是指“和/或”。術(shù)語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”應(yīng)解釋為開放式術(shù)語(即，是指“包括，但不限于”)。本文所公開的所有范圍是包含的并且是可組合的。
[0097] 在本文中描述了實(shí)施方式，包括發(fā)明人已知的最佳模式。當(dāng)閱讀前述描述時(shí)，這些實(shí)施方式的變化對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將變得顯而易見。預(yù)期技術(shù)人員視情況而定采用這些變化，以及預(yù)期公開的方法可除本文具體描述的之外另外地實(shí)施。因此，以適用法律允許的程度包括所附權(quán)利要求中陳述的本題內(nèi)容的所有變化和等同物。此外，包括在其所有可能的變化中上述要素的任何組合，除非在本文中另有指出或另外地與上下文明顯矛盾。
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