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本發(fā)明是涉及含有N-雜環(huán)化合物或其鹽的保心劑和局部缺血治療劑，以及化合物的制備方法。

因此，本發(fā)明的目的是提供含有下式〔Ⅰ〕的N-雜環(huán)化合物或其鹽的保心劑和局部缺血治療劑，式〔Ⅰ〕為：

式中R1是由雜環(huán)基取代的低級烷基;雜環(huán)（低級）烷基或低級烷氨基（低級）烷基取代的氨基甲?；?任意由低級烷基取代的含氮雜環(huán)羰基;低級烷氨基（低級）烷基取代的脲基;

R2是硝基取代的苯基，

X是-N-或 ，其中R3是低級烷基;或

R2是低級烷基，和

X是 ，其中R3是硝基取代的苯基。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備一些式〔Ⅰ〕化合物或其鹽的方法。

所說的化合物〔Ⅰ〕和其鹽具有減緩再灌注損傷（reperfusioninjury）的作用和保心作用，例如對阻抑的心代謝具有改進或增強作用。 所說的這些劑能有效地用于治療人體和動物的局部缺血疾病，再灌注損傷和/或心臟疾?。ɡ缧募」Ｈ?，心衰竭，心絞痛等）。

如同歐洲專利申請公布號228845中所揭示的，本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕能用于治療腦血管疾病，如大腦卒中（例如大腦出血，大腦梗塞形成，瞬間大腦局部缺血發(fā)作）等等疾病。

下面將給出本文和較佳實施例中所用的各種具體定義。

本文所用術語“低級”是指具有1至6個碳原子，較好為1至4個碳原子的基團，除另有規(guī)定。

合適的“低級烷基”可以是直鏈或支鏈例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中最好為甲基。

合適的“雜環(huán)基”可以是5或6元含N-，或N-和S-，或N-和O-的雜環(huán)基，例如哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基等，并且它們還可由前面所說的低級烷基等所取代。

“雜環(huán)基取代的低級烷基”的較佳例子可以是嗎啉代甲基，嗎啉代乙基，嗎啉代丙基，硫代嗎啉代甲基，硫代嗎啉代乙基，哌嗪基甲基，甲基取代的哌嗪基甲基等。

合適的“雜環(huán)（低級）烷基”可以是上面提到的“雜環(huán)取代的低級烷基”等。

“雜環(huán)（低級）烷基取代的氨基甲?；钡妮^佳例子可以是嗎啉代甲基氨基甲?；瑔徇一被柞；瑔徇被柞；?，硫代嗎啉代甲基氨基甲?；虼鷨徇一被柞；?，甲基取代的哌嗪基乙基氨基甲?；取?/p>

合適的“低級烷氨基（低級）烷基”可以是一（低級烷基）氨基（低級）烷基（例如甲氨基甲基，乙氨基甲基，異丙氨基甲基，2-甲氨基乙基，3-甲氨基丙基，3-甲氨基丁基等），二（低級烷基）氨基（低級） 烷基（例如二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，2-（N-甲基-N-乙氨基）乙基等）等等。

“低級烷氨基（低級）烷基取代的氨基甲?；钡妮^佳例子可以是N-（甲氨基甲基）氨基甲?；㎞-（二甲氨基甲基）氨基甲?；?，N-（2-二甲氨基乙基）氨基甲?；琋-（2-二乙氨基乙基）氨基甲?；琋-〔3-（N-甲基-N-乙氨基）丙基〕氨基甲?；?。

合適的“含N雜環(huán)羰基”可以是是飽和的5或6元含N，或N-和S-，或N-和O-的雜環(huán)羰基，例如1-吡咯烷基羰基，1-咪唑烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌嗪基羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基等。

上面“含N-雜環(huán)羰基”可以由前面定義的低級烷基所任意取代。

“低級烷基取代的含N雜環(huán)羰基”的較佳例子可以是3-甲基哌啶子基羰基，4-甲基哌啶子基羰基，4-甲基哌嗪-1-基羰基，2-乙基嗎啉代羰基，2-異丙基硫代嗎啉-4-基羰基等。

“低級烷氨基（低級）烷基取代的脲基”的較佳例子可以是3-（甲氨基甲基）脲基，3-（二甲氨基甲基）脲基，3-（二甲氨基乙基）脲基，3-（二乙氨基乙基）脲基，3-（N-甲基-N-乙氨基丙基）脲基等。

化合物〔I〕的合適鹽為常規(guī)的非毒性藥物上可接受的鹽，其包括有機或無機酸加成鹽（例如甲酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽）等。

應該注意到由于具有不對稱碳原子，每個化合物〔Ⅰ〕都可以包括一個或多個立體異構體，因此本發(fā)明還包括所有這些異構體和它們的混合物。

為了顯示化合物〔I〕或其鹽在保心劑和局部缺血疾病治療劑中用作組份的用途，下面給出藥理學試驗的結果。

試驗化合物

（a）3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

（b）3-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）-4-（3-硝基苯基）-6-苯基噠嗪

（c）4-甲基-3-（2-嗎啉代乙基氨基甲酰基）-2-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

（d）2-甲基-3-（4-甲基哌嗪-1-基羰基）-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

（e）3-（2-二甲氨基乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

（f）2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基-3-〔2-（4-硫代嗎啉基）乙基氨基甲酰基〕吡啶富馬酸鹽

（g）3-〔3-（2-二甲氨基乙基）脲基〕-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

將溶于2當量鹽酸的化合物（a）-（e）和（g）作為試驗化合物。

試驗1

方法：

取出雄性豚鼠（體重550-650g）的心臟，用蘭根道爾夫氏方法，在37℃和80cmH2O的恒定藻注壓力下進行灌注。所用灌注介質為含11mM葡萄糖的克-漢二氏碳酸氫鹽溶液。用pH為4的95%O2和5%CO2的氣體混合物平衡該溶液。把一只膠乳球放入左心室腔，然后測定左心室收縮（LVSP）和其舒張壓力（LVDP）。用脈沖壓力起動心率（HR）。用電磁流探子在主動脈處檢測冠狀流。

心臟先用灌注介質灌注45分鐘，然后用含有試驗化合物的灌注介質灌注15分鐘。通過停止灌注，使心臟整體缺血。心臟缺血35分鐘后，用不含試驗化合物的灌注介質再灌注。在再灌注的40分鐘時，檢測心功能。并立即冰凍心臟來測定ATP含量。

結果：

試驗????????濃度????????對照百分比變化

化合物（g/ml）????????心抑郁（預出血）????????ATP含量回收????????冠狀流

LVSP×HR????????（%增加）

1×10-64.1 96.3 -1.6

（a） 1×10-5-1.7 89.5 32.0

（b） 1×10-5-95.8 100.4 -30.6

（c） 1×10-5-38.9 71.3 31.9

（d） 1×10-5-29.7 123.6 5.0

（e） 1×10-5-90.6 76.3 -10.2

（f） 1×10-5-45.2 64.9 22.5

（g） 1×10-5-85.7 78.6 -42.7

試驗2

方法：

用戊巴比妥鈉麻醉重為270-340g的雄性SD大鼠。將其胸腔打開，然后，在左冠狀動脈的起端處放置一根線，線的兩端穿過一根小塑料管。經放置5分鐘后，靜脈給藥試驗化合物。10分鐘后，通過拉動線和把塑料管緊貼動脈，閉合左冠狀動脈，然后，松開閉合10分鐘獲得再灌注。記錄和分析心電圖，比較對照組得心室性心博過速（VT）和心室纖維性顫動（VF）發(fā)生率的抑制率，以及與對照組比較計算得到對死亡率的抑制率。每試驗組采用11-18只大鼠。

結果：

試驗????????劑量????????發(fā)生率的抑制百分數（%）（與對照組比較）

化合物（mg/kg）????????VT????????VF????????死亡率

1.0????????0????????28.0????????13.5

（a）????????3.2????????0????????60.4????????52.5

10????????5.6????????82.4????????78.9

試驗3

方法：

每組使用重為140-170g的10只雄性SD大鼠。腹膜給藥試驗化合物，然后，進行皮下DL-異丙基腎上腺素鹽酸鹽（120mg/kg）給藥，引發(fā)心肌梗塞。24小時后，測定死亡率。麻醉存活的大鼠，然后取出它們的心臟并立即冰凍，供測定其心肌ATP含量。

結果：

試驗????????劑量????????死亡抑制率＊????????ATP含量的

化合物????????（mg/kg）????????（%）????????回收率（%）

（a）????????1.0????????75????????67

＊與對照組的死亡率比較的百分數變化。

試驗4

方法：

每組使用5只重為27-32g的雄性ddY鼠。經靜脈給于試驗化合物后，用橡膠帶（直徑：42mm）縛住右腳10圈，使其閉合。20分鐘后，切斷橡膠帶，并立即用刻度量規(guī)測定腳墊厚度。這兩組的差值便為水腫。

結果：

試驗化合物????????劑量（mg/kg）????????腳水鐘的抑制率（%）

0.1????????12

（a）????????1.0????????30

10????????42

（d）????????1.0????????41.5

（f）????????1.0????????22

上面試驗結果明顯顯示出，化合物〔I〕和其鹽減緩了再灌注損傷并克服心臟超負荷而維持了ATP含量。因此，它們能用作為局部缺血治 療劑和保心劑，特別作為藥物用于改進或增強阻抑的心代謝，并且能用于局部缺血疾病，再灌注損傷和/或心臟疾?。ɡ缧募」Ｈ?，心力衰竭，心絞痛等）的治療。

用于本發(fā)明的保心劑和局部缺血疾病治療劑能以常見的藥物形式口服或腸胃外投藥于包括人體在內的哺乳動物。藥物形式例如有膠囊，微膠囊，片劑，粒劑，粉劑，錠劑，丸劑，軟膏，栓劑，注射液，糖漿等。

本發(fā)明的保心劑和局部缺血治療劑能按常規(guī)的操作，使用各種有機或無機載體進行制備，常規(guī)用于藥物的載體例如有賦形劑（如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，纖維素，滑石粉，磷酸鈣，碳酸鈣等），粘合劑（如纖維素，甲基纖維素，羥甲基纖維素，聚丙基吡咯酮，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等），分解劑（如淀粉，羧酸甲基纖維素，羥丙基淀粉，碳酸氫鈉，磷酸鈣，檸檬酸鈣等），潤滑劑（如硬脂酸鎂，硅膠（高度分散），滑石粉，十二烷基硫酸鈉等），調味劑（如檸檬酸，薄荷醇，甘氨酸，桔子粉等），防腐劑（如苯甲酸鈉，亞硫酸氫鈉，羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯等），穩(wěn)定劑（如檸檬酸，檸檬酸鈉，乙酸等），懸浮劑（如甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鋁等），分散劑（如羥丙基甲基纖維素等），稀釋劑（如水等），基質蠟（如可可脂，白凡士林，聚乙二醇等）。

本發(fā)明的保心劑和局部缺血治療劑的使用劑量或治療有效量是取決于具體患者的年齡和病情，但通常用于治療疾病的劑量為每天約0.1-100mg/kg，較好為1-50mg/kg的活性組分。

用于口服和腸胃外的本發(fā)明藥物組合物，其每劑量包含作為活性組分并量為約0.2mg至約500mg的化合物〔I〕或其鹽。

當化合物〔I〕中，R1為雜環(huán)（低級）烷基或低級烷氨基（低級）烷基任意取代的氨基甲酰基，或任意由低級烷基取代的含氮雜環(huán)羰基，R2是硝基取代苯基，以及R3為低級烷基時，其可按下述步驟制得，由化 合物〔Ⅱ〕或其鹽同化合物〔Ⅲ〕反應，然后所得混合物與化合物〔Ⅳ〕和氨或能釋放出氨的試劑反應，最后如需要，再將所生成的反應混合物（無需分離中間產物）與一種氧化劑反應，反應路線如下：

其中R2為硝基取代的苯基，

R3為低級烷基，

R31為低級亞烷基，

R4為雜環(huán)（低級）烷基或低級烷基氨基（低級）烷基，和

R5為氫;或

R4和R5與相連的氮原子一起形成一個含氮并任意由低級烷基取代的雜環(huán)基。

合適的“低級亞烷基”可以是亞甲基，亞乙基，亞丙基和丁基等，其中最好為亞甲基。

制備式〔Ⅰa〕化合物的各步驟詳細說明如下：

步驟a

化合物〔Ⅱ〕的合適鹽可以是化合物〔I〕所列舉的鹽。

該反應通常是在常規(guī)溶劑中進行，例如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，苯，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮或不產生不利影響的其它溶劑。

反應溫度并不嚴格，通常在冷卻或常溫下進行反應。

步驟b

釋放氨的合適試劑可以是低級鏈烷酸銨（例如甲酸銨，乙酸銨，丙酸銨，丁酸銨等），碳酸銨，碳酸氫銨，氨基甲酸銨等。

該反應通常在常規(guī)溶劑例如水，醇（如甲醇，乙醇，丙醇等），二噁烷，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙醚，苯，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮或不產生不利于反應的任何其它有機溶劑或它們的混合物中進行。

反應溫度并不嚴格，通常在冷卻，室溫或溫熱或加熱下進行反應。

步驟c

采用常規(guī)的方法進行該氧化反應，把含氮雜環(huán)鹼轉化成芳構化的含氮雜環(huán)化合物。例如，采用氧化劑如二氧化錳，四乙酸鉛，乙酸汞，占素（例如碘，溴等），氧氣，過氧化氫，過氧化鎳，粉末硫，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，高錳酸鉀等。

本反應通常是在常規(guī)溶劑如氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，吡啶，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮或不產生不利于反應的任何其它有機溶劑中進行。

反應溫度并不嚴格，通常在室溫或溫熱或加熱下進行反應。

該步驟得到的化合物〔Ⅰa〕可用常用的方法，從反應物混合物中 分離、離析和進行純化，例如用合適溶劑進行萃取，柱色譜，再沉淀和重結晶等。

無需分離中間產物的本制備方法，和采用每步進行中間產物分離的制備方法和前面提到的歐洲專利申請公布號228845的方法相比較，制備化合物〔Ⅰa〕更容易，而且得率更高。

上面每步所列的反應條件可隨著反應試劑，溶劑和/或其它試劑的種類不同而變化。

為了更詳細地描述本發(fā)明，給出下列實施例和參照例。

實施例1

在-30至-10℃和攪拌下，將N-（2-氨基乙基）嗎啉（170.5g）的甲基異丁基酮（200ml）溶液分批加入到二乙烯酮（102ml）的甲基異丁基酮（1.3升）溶液，并在-10至0℃攪拌混合物1小時。在含有N-（2-嗎啉代乙基）乙酸乙酰胺的所得溶液中加入3-（3-硝基苯基）-1-苯基-2-丙酮-1（220.4g）和乙酸銨（100g），于80℃攪拌該混合物4.5小時。反應混合物用水洗和硫酸鎂干燥。在含有1，4-二氫-3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶的過濾物中加入二氧化錳（700g），80℃攪拌該混合物2小時。過濾除去二氧化錳后，真空蒸發(fā)濾液。所得剩余物中加入乙酸乙酯和水的混合物，并用10%????????鹽酸調節(jié)pH至1.0。用20%碳酸鉀水溶液將分離得到的水層的pH調到9.0，并用乙酸乙酯和四氫呋喃混合物萃取。萃取物用鹽水洗滌并硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙醇重結晶得3-（2-嗎啉代乙基氨基甲酰基）-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶（154g，得率39.6%），經鑒別，該化合物為歐洲專利申請公布號228845中實施例9-（2）的化合物，也為下面將給出理化數據的參照例（3）的化合物。

實施例2

按實施例1相類似的方法，制得下列化合物。

（1）3-（2-二甲氨基乙基氨基甲酰基）-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

經鑒別，該化合物為歐洲專利申請公布號228845中實施例8的化合物。

（2）2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基-3-〔2-（4-硫代嗎啉基）乙基氨基甲酰基〕吡啶和它的富馬酸鹽。

經鑒定，該化合物就為歐洲專利申請公布號228845中實施例9-（3）的化合物。

（3）2-甲基-3-（4-甲基哌嗪-1-基羰基）-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶

經鑒定，該化合物為歐洲專利申請公布號228845中實施例9-（1）的化合物

實施例3

將濃鹽酸（1.68ml）和水（3.32ml）加入到3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶（3g）的乙醇（60ml）溶液中。過濾析出結晶體，乙醇（20ml）洗滌和真空干燥得3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶鹽酸鹽（2.91g）。

熔點：269-272℃（分解）

IR（石蠟糊）：3175，1660cm-1

NMR（D2O，δ）：300（3H，S），3.14-4.3（12H，m），7.6-8.2（7H，m），8.35-8.65（2H，m）

元素分析：C25H26N4O4·2HCl

計算值：C????????57.81，H????????5.43，N????????10.79，C????????l13.65

測定值：C????????57.80，H????????5.47，N????????10.77，Cl????????13.90

實施例4

按實施例3相類似的方法，從3-（2-嗎啉代乙基氨基甲酰基）-2-甲 基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶（20g）和乙酰氯（3.5ml）的乙醇（60ml）溶液制得3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶單鹽酸鹽（17.09g）。

IR（Nujol）：3300，3200，1660，1650，1530，1355cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.66（3H，s），2.66-3.5（6H，m），3.53-4.20（6H，m），7.31-8.76（9H，m）

參照例

（1）在-40℃，將N-（2-氨基乙基）嗎啉（34.7g）的乙醚（300ml）溶液滴加到二乙烯酮（23.0ml）的乙醚（115ml）溶液中。在該條件下攪拌2小時后，過濾收集所產生的沉淀物，真空干燥得N-（2-嗎啉代乙基）乙酰乙酰胺（41.1g，得率72.0%）。

IR（Nujol）：3290，1715，1640cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.3（3H，s），2.4-2.7（6H，m），3.2-3.9（8H，m），7.3（1H，s）

（2）在20℃水冷卻下，用氨氣對N-（2-嗎啉代乙基）乙酰乙酰胺（40g）于乙醚（400ml）和四氫呋喃（200ml）混合溶液中鼓泡3小時。過濾收集所生成的沉淀物，真空干燥得N-（2-嗎啉代乙基）-3-氨基丁烯酰胺（18.0g，得率45.2%）。

熔點：86-93℃

IR（Nujol）：3300，3120，1620cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.7-3.0（9H，m），3.6-4.3（6H，m），4.8（1H，s）

（3）將3-（3-硝基苯基）-1-苯基-2-丙酮-1（20g）和N-（2-嗎啉代乙基）-3-氨基丁烯酰胺（21.9g）的甲苯（200ml）混合物回流55小時。反應混合物冷卻至室溫后，真空濃縮。剩余經硅膠柱色譜，乙酸乙酯和四氫呋喃（100∶1V/V）混合液洗脫。合并含目的化合物的組分并真空濃縮。剩 余物經乙醇重結晶得3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基苯基）-6-苯基吡啶（11.0g，得率31.2%）。

（1）至（3）的總得率：10.2%

熔點：141-142℃

IR（石蠟糊）：3200，1630，1565cm-1

實施例5

3-（2-嗎啉代乙基氨基甲?；?2-甲基-4-（3-硝基

苯基）-6-苯基吡啶（下文中稱作為化合物A）????????100g

羥丙基甲基纖維素????????500g

乳糖????????6.87kg

低取代的羥丙基纖維素????????1.5kg

硬脂酸鎂????????30g

在化合物A和羥丙基甲基纖維素的無水乙醇（5升）懸浮液中加入乳糖和低取代的羥丙基纖維素，攪拌該化合物，然后減壓移去有機溶劑得固體的分散組合物，用常規(guī)方法將該組合物轉變成顆粒狀。再采用常規(guī)方法將顆粒與硬脂酸鎂一起制成片劑，其中每片含2mg化合物A。

實施例6

化合物A????????25.0g

甲基纖維素????????0.5g

聚乙烯吡咯烷酮????????0.05g

對羥基苯甲酸甲酯????????0.1g

多乙氧基醚????????0.1g

利度卡因鹽酸鹽????????0.5g

蒸餾水????????適當量

總體積100ml

混合上述給定組分得100ml的注射懸浮液。