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親水性顆粒、其制造方法及使用該顆粒的造影劑

閱讀：569發(fā)布：2023-01-21

專利匯可以提供親水性顆粒、其制造方法及使用該顆粒的造影劑專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 涉及親 水 性顆粒、該親水性顆粒的制造方法以及使用該親水性顆粒的 造影劑 。更具體而言，根據(jù)本發(fā)明的親水性顆?？梢园菏杷灶w粒、和直接 吸附 在該疏水性顆粒表面上的兩親性有機染料。在此，各疏水性顆粒包含：中心顆粒、和 覆蓋 該中心顆粒表面的疏水性配體，并且該兩親性有機染料可以通過疏水性作用與疏水性配體結(jié)合。該親水性顆?？梢跃哂斜葍捎H性有機染料的表面ζ電位更低的表面ζ電位。，下面是親水性顆粒、其制造方法及使用該顆粒的造影劑專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種親水性顆粒，包含：
疏水性顆粒；和
兩親性有機染料，其直接吸附在所述疏水性顆粒的表面上，
其中所述疏水性顆粒包含中心顆粒、和覆蓋所述中心顆粒表面的疏水性配體，
其中所述兩親性有機染料通過疏水性作用與所述疏水性配體結(jié)合，并且
其中所述親水性顆粒的表面ζ電位低于所述兩親性有機染料的表面ζ電位。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述中心顆粒包含過渡金屬氧化物，并且其中所述疏水性配體包含脂肪酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的親水性顆粒，其中所述過渡金屬氧化物選自由氧化鐵、氧化錳、氧化鈦、氧化鎳、氧化鈷、氧化鋅、氧化鈰和氧化釓構(gòu)成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的親水性顆粒，其中所述脂肪酸選自由油酸、月桂酸、棕櫚酸、亞油酸和硬脂酸構(gòu)成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述中心顆粒是上轉(zhuǎn)換顆粒，并且
其中所述疏水性配體包含脂肪酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的親水性顆粒，其中所述上轉(zhuǎn)換顆粒選自由“NaYF4:Yb3+,Er3+”、“NaYF4:Yb3+,Tm3+”、“NaGdF4:Yb3+,Er3+”、“NaGdF4:Yb3+,Tm3+”、“NaYF4:Yb3+,Er3+/NaGdF4”、“NaYF4:Yb3+,Tm3+/NaGdF4”、“NaGdF4:Yb3+,Tm3+/NaGdF4”和“NaGdF4:Yb3+,Er3+/NaGdF4”構(gòu)成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的親水性顆粒，其中所述脂肪酸選自由油酸、月桂酸、棕櫚酸、亞油酸和硬脂酸構(gòu)成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述兩親性有機染料選自由羅丹明、
BODIPY，Alexa?Fluor、熒光素、花青、酞菁、偶氮基染料、釕基染料以及它們的衍生物構(gòu)成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述兩親性有機染料在其分子中包括親水性基團和疏水性基團，所述親水性基團選自由羧基、磺酸基、膦酸基、胺基和醇基構(gòu)成的組，所述疏水性基團選自由芳香烴和脂肪烴構(gòu)成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述兩親性有機染料的表面ζ電位是所述兩親性有機染料單獨存在時測量的值。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述親水性顆粒的表面ζ電位是負電荷。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的親水性顆粒，其中所述親水性顆粒的平均直徑大于所述疏水性顆粒的平均直徑。
13.一種制造親水性顆粒的方法，包括：
準備分散在有機相中的疏水性顆粒；以及
將所述有機相中的所述疏水性顆粒與水相中的兩親性有機染料混合以形成親水性顆
粒，
其中所述兩親性有機染料直接吸附在所述疏水性顆粒的表面上以將所述疏水性顆粒
相轉(zhuǎn)變?yōu)榉稚⒃谒鏊嘀械乃鲇H水性顆粒。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中混合所述疏水性顆粒與所述兩親性有機染料包括：
將所述有機相中的所述疏水性顆粒添加到所述水相中的所述兩親性有機染料中；以及對所述疏水性顆粒和所述兩親性有機染料的混合物進行超聲處理以形成水包油(O/W)乳液。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述有機相包含有機溶劑，所述有機溶劑選自由氯仿、環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、癸烷和甲苯構(gòu)成的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疏水性顆粒在其表面上包含疏水性配體，并且
其中所述兩親性有機染料通過疏水性作用與所述疏水性配體結(jié)合。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括：在形成所述親水性顆粒之后，蒸發(fā)形成所述有機相的有機溶劑。
18.一種包括親水性顆粒的造影劑，其中所述親水性顆粒包含：
疏水性顆粒；和
兩親性有機染料，其直接吸附在所述疏水性顆粒的表面上，
并且其中所述親水性顆粒的表面ζ電位低于所述兩親性有機染料的表面ζ電位。
19.權(quán)利要求18所述的造影劑，其用于磁共振成像、光學(xué)成像、或磁共振成像和光學(xué)成像。

說明書全文

親水性顆粒、其制造方法及使用該顆粒的造影劑

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本文公開的本發(fā)明涉及親水性顆粒、該親水性顆粒的制造方法?以及使用該親水性顆粒的造影劑，其中通過使用兩親性有機染料來使?該親水性顆粒的相轉(zhuǎn)變。

背景技術(shù)

[0002] 由于納米顆粒的獨特電學(xué)性質(zhì)、磁性和光學(xué)性質(zhì)及其各種功能，?所以納米顆粒因科學(xué)興趣和潛在應(yīng)用而被廣泛研究。由于納米顆粒有?望改善醫(yī)學(xué)診斷和治療，所以納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用引起了?相當(dāng)大的關(guān)注。
[0003] 對于納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的實際應(yīng)用，在體內(nèi)和體外應(yīng)用?中需要同時具有磁性和熒光性的納米顆粒。從這個角度來看，正在積?極進行將磁性納米顆粒與有機/無機
磷光體結(jié)合的多層納米顆粒的研?究。作為磁性納米顆粒，作為順磁性材料的釓納米顆粒目前在臨床上?被廣泛使用，以及已知作為超順磁性材料的氧化鐵基納米顆粒能夠被?用作使
用MRI的造影劑。
[0004] 然而，構(gòu)成這種多層納米顆粒的芯的材料大多是重金屬，因此，?對于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，需要對納米顆粒的表面進行改性處理。例如，通?過在納米顆粒的表面上引入二氧化硅層來提高生物相容性的方法是?具有代表性的。

發(fā)明內(nèi)容

[0005] 技術(shù)問題
[0006] 本發(fā)明提供了一種使用兩親性有機染料而不需表面改性的親水?性顆粒。
[0007] 本發(fā)明還提供了一種制造親水性顆粒的方法，該方法包括使用?兩親性有機染料作為界面材料的相轉(zhuǎn)變方法。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種包含所述親水性顆粒的造影劑。
[0009] 技術(shù)方案
[0010] 根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的親水性顆粒可以包括疏水性顆粒和直接吸附?在疏水性顆粒的表面上的兩親性有機染料。在這種情況下，疏水性顆?粒包含中心顆粒和覆蓋中心顆粒的表面的疏水性配體，并且兩親性有?機染料可以通過疏水性作用與所述疏水性配體結(jié)合。親水性顆粒的表?面ζ電位可以低于兩親性有機染料的表面ζ電位。
[0011] 在一個實施方案中，所述中心顆粒包括過渡金屬氧化物，并且?所述疏水性配體可以包含脂肪酸。
[0012] 在一個實施方案中，所述過渡金屬氧化物可以選自由氧化鐵、?氧化錳、氧化鈦、氧化鎳、氧化鈷、氧化鋅、氧化鈰和氧化釓構(gòu)成的?組。
[0013] 在一個實施方案中，所述脂肪酸可以選自由油酸、月桂酸、棕?櫚酸、亞油酸和硬脂酸構(gòu)成的組。
[0014] 在一個實施方案中，所述中心顆粒是上轉(zhuǎn)換顆粒，并且所述疏?水性配體可以包含脂肪酸。
[0015] 在一個實施方案中，所述上轉(zhuǎn)換顆?？梢赃x自由“NaYF4:Yb3+，?Er3+”、“NaYF4:Yb3+，Tm3+”、“NaGdF4:Yb3+，Er3+”、“NaGdF4:Yb3+，?Tm3+”、“NaYF4:Yb3+，Er3+/NaGdF4”、“NaYF4:Yb3+，Tm3+/NaGdF4”、?“NaGdF4:Yb3+，Tm3+/NaGdF4”和“NaGdF4:Yb3+，Er3+/NaGdF4”構(gòu)?成的組。
[0016] 在一個實施方案中，所述脂肪酸可以選自由油酸、月桂酸、棕?櫚酸、亞油酸和硬脂酸構(gòu)成的組。
[0017] 在一個實施方案中，所述兩親性有機染料可以選自由羅丹明、?BODIPY，Alexa?Fluor、熒光素、花青、酞菁、偶氮基染料、釕基染?料以及它們的衍生物構(gòu)成的組。
[0018] 在一個實施方案中，所述兩親性有機染料在其分子中可以包括?親水性基團和疏水性基團，所述親水性基團選自由羧基、磺酸基、膦?酸基、胺基和醇基構(gòu)成的組，所述疏水性基團選自由芳香烴和脂肪烴?構(gòu)成的組。
[0019] 在一個實施方案中，所述兩親性有機染料的表面ζ電位可以是?當(dāng)兩親性有機染料單獨存在時測量的值。
[0020] 在一個實施方案中，所述親水性顆粒的表面ζ電位可以是負電?荷。
[0021] 在一個實施方案中，所述親水性顆粒的平均直徑可以大于所述?疏水性顆粒的平均直徑。
[0022] 根據(jù)另一發(fā)明構(gòu)思的制造親水性顆粒的方法可以包括如下步?驟：準備分散在有機相中的疏水性顆粒，以及將有機相中的疏水性顆?粒與水相中的兩親性有機染料混合以
形成親水性顆粒。在這種情況?下，兩親性有機染料可以直接吸附在疏水性顆粒的表面上以將疏水性?顆粒相轉(zhuǎn)變?yōu)榉稚⒃谒嘀械挠H水性顆粒。
[0023] 在一個實施方案中，所述疏水性顆粒與所述兩親性有機染料的?混合可以包括將所述有機相中的所述疏水性顆粒添加到所述水相中?的所述兩親性有機染料中以及對所述
疏水性顆粒和所述兩親性有機?染料的混合物進行超聲處理以形成水包油(O/W)乳液。
[0024] 在一個實施方案中，所述有機相可以包括有機溶劑，所述有機?溶劑選自由氯仿、環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、癸烷?和甲苯構(gòu)成的組。
[0025] 在一個實施方案中，所述疏水性顆粒在其表面上包含疏水性配?體，并且所述兩親性有機染料可以通過疏水性作用與所述疏水性配體?結(jié)合。
[0026] 在一個實施方案中，所述方法可以還包括：在形成所述親水性?顆粒之后，蒸發(fā)構(gòu)成所述有機相的所述有機溶劑。
[0027] 根據(jù)另一發(fā)明構(gòu)思的造影劑可以包含親水性顆粒。在這種情況?下，所述親水性顆?？梢园杷灶w粒以及直接吸附在疏水性顆粒?的表面上的兩親性有機染料。親水性
顆粒的表面ζ電位可以低于兩親?性有機染料的表面ζ電位。
[0028] 在一個實施方案中，造影劑可以用于磁共振成像、光學(xué)成像、?或磁共振成像和光學(xué)成像。
[0029] 有益效果
[0030] 根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的親水性顆?？梢酝ㄟ^位于其表面上的兩親性?有機染料與中心顆粒的組合而具有兩種造影功能。此外，根據(jù)本發(fā)明?構(gòu)思的親水性顆粒具有高生物相容性并且可以提高結(jié)合到其表面的?有機染料的穩(wěn)定性。另外，根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的親水性顆粒的制造方法?可以通過相轉(zhuǎn)變方法簡單且快速地進行，而不需要顆粒的表面改性以?及表面活
性劑。
附圖說明
[0031] 圖1a是示意性示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方案的親水性顆粒的?截面圖。圖1b是圖1a的區(qū)域M的放大截面圖；
[0032] 圖2是示意性示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方案的親水性顆粒的?制造方法的截面圖；
[0033] 圖3示出了分散在有機溶劑中的氧化鐵納米顆粒(IONP)的TEM?圖像和尺寸的分析結(jié)果；
[0034] 圖4示出了使用分散在水相中的氧化鐵納米顆粒的磁力進行純?化的過程；
[0035] 圖5示出了分散在水相中的吲哚菁綠被覆的氧化鐵納米顆粒?(ICG被覆的IONP)的TEM圖像和尺寸的分析結(jié)果；
[0036] 圖6是分散在水相中并被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒?(IONP-ICG)和純的吲哚菁綠(ICG)溶液的表面電荷的對比分析?結(jié)果；
[0037] 圖7是吲哚菁綠(ICG)、氧化鐵納米顆粒(IONP)和被覆有?吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒(IONP-ICG)的FT-IR分析結(jié)果；
[0038] 圖8和圖9分別示出了分散在水相中并被覆有吲哚菁綠的氧化?鐵納米顆粒(IONP-ICG)和純的吲哚菁綠(ICG)溶液的吸收光譜?以及熒光光譜的對比分析結(jié)果；
[0039] 圖10示出了根據(jù)分散在水相中并被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米?顆粒的各種濃度的T2加權(quán)MR模型圖像和r2值；
[0040] 圖11是熒光信號的圖像及其MR圖像，其中在將被覆有吲哚菁?綠的氧化鐵納米顆粒注射給小鼠的足底后，該信號出現(xiàn)在淋巴結(jié)處；
[0041] 圖12示出了分散在有機溶劑中的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的TEM圖像?和尺寸的分析結(jié)果；
[0042] 圖13是被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的光致發(fā)光(PL)圖?像(UCNP；a，c)和被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的熒光圖像?(ICG；b，d)；
[0043] 圖14是示出被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的光學(xué)穩(wěn)定性的?單顆粒熒光圖像。
具體實施方案
[0044] 通過參考示例性實施方案和附圖，可以容易地理解上述發(fā)明構(gòu)?思的目的、其他目的、特征和優(yōu)點。然而，本發(fā)明構(gòu)思可以以不同的?形式來體現(xiàn)，并且不應(yīng)該被解釋為限于本文闡述的實施方案。相反，?提供這些實施方案是為了使本公開透徹和完整，并將本發(fā)明構(gòu)思的范?圍充分傳達給本領(lǐng)域技術(shù)人員。
[0045] 在附圖中，為了本發(fā)明構(gòu)思的清楚性，所述結(jié)構(gòu)的尺寸、厚度?等被放大。而且，應(yīng)該理解的是，盡管本文可以使用術(shù)語第一、第二?等來描述各種元件，但是這些元件不應(yīng)該被這些術(shù)語限制。這些術(shù)語?僅用于區(qū)分一個元件和另一個元件。本文描述和示例的每個實施方案?也包括其互補的實施方案。術(shù)語“和/或”在本文中用于包括在之前和?之后列出的元件中的至少一個。在說明書中，相似的附圖標記指代相?似的元件。
[0046] 圖1a是示意性示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方案的親水性顆粒的?截面圖。圖1b是圖1a的區(qū)域M的放大截面圖。
[0047] 參照圖1a和1b，可以提供包含疏水性顆粒110和兩親性有機染?料120的親水性顆粒100。兩親性有機染料120可以直接吸附在疏水?性顆粒110的表面上?？梢杂墒杷灶w粒
110與兩親性有機染料120?之間的物理相互作用引起吸附。
[0048] 疏水性顆粒110可以包括中心顆粒111和被覆在中心顆粒111?的表面上的疏水性配體113。例如，疏水性配體113可以形成單層并?覆蓋中心顆粒111的表面。作為另一實例，疏水性配體113可以均勻?或非均勻地結(jié)合到中心顆粒111的內(nèi)部和表面。疏水性配體113可
以?賦予中心顆粒111疏水性。因此，多個疏水性顆粒110可以單獨分散?在有機溶劑中而不
需要額外的表面活性劑。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方案，中心顆粒111可以是過渡金屬氧?化物顆粒。即，顆粒中心111可以包括一種或多種選自氧化鐵、氧化?錳、氧化鈦、氧化鎳、氧化鈷、氧化鋅、氧化鈰和氧化釓的過渡金屬?氧化物。過渡金屬氧化物(特別是氧化鐵)在外部磁場下可能具有磁?性。當(dāng)外部磁場被去除時，過渡金屬氧化物中殘留的磁性可能消失。?因此，可以減少由于殘余磁力而產(chǎn)生的副作用。此外，過渡金屬氧化?物可能在體內(nèi)被生物降解，因此其生物相容性可能是優(yōu)異的。過渡金?屬氧化物可用作用于治療細胞的磁共振成像(MRI)追蹤的細
胞標記?材料。
[0050] 在另一實施方案中，中心顆粒111可以是上轉(zhuǎn)換顆粒。上轉(zhuǎn)換?顆粒可以是當(dāng)在其上照射近紅外線時能夠發(fā)射可見光線的顆粒。上轉(zhuǎn)?換顆粒可以是作為摻雜有稀土元素的
無機主體的顆粒。例如，上轉(zhuǎn)換?顆?？梢园ㄟx自由“NaYF4:Yb3+，Er3+”、“NaYF4:Yb3+，Tm3+”、?“NaGdF4:Yb3+，Er3+”、“NaGdF4:Yb3+，Tm3+”、“NaYF4:Yb3+，?Er3+/NaGdF4”、“NaYF4:Yb3+，Tm3+/NaGdF4”、“NaGdF4:Yb3+，?Tm3+/NaGdF4”和“NaGdF4:Yb3+，Er3+/NaGdF4”構(gòu)成的組中的一種?或多種。
[0051] 此外，由于疏水性顆粒110的表面呈現(xiàn)疏水性，所以對疏水性?顆粒110沒有特別的限制，只要該顆粒可以分散在有機溶劑中即可。
[0052] 疏水性配體113可以包括脂肪酸。例如，脂肪酸可以包括選自?由油酸、月桂酸、棕櫚酸、亞油酸和硬脂酸構(gòu)成的組中的至少一種。
[0053] 兩親性有機染料120可以是在其分子中同時具有親水性基團和?疏水性基團的有機染料。親水性基團可以選自由羧基、磺酸基、膦酸?基、胺基和醇基構(gòu)成的組，疏水性基團可以選自由芳香烴和脂肪烴構(gòu)?成的組。具體而言，兩親性有機染料120可以是熒光有機染
料，并且?可以選自由羅丹明、BODIPY，Alexa?Fluor、熒光素、花青、酞菁、?偶氮基染料、釕基染料以及它們的衍生物所構(gòu)成的組。例如，兩親性?有機染料120可以包括吲哚菁綠。
[0054] 通過兩親性有機染料120的疏水性基團和疏水性配體之間的疏?水性作用(HI)，兩親性有機染料120可與疏水性配體113結(jié)合。?因此，如上所述，兩親性有機染料120可以被直接吸附(或被覆)在?疏水性顆粒110的表面上。
[0055] 親水性顆粒100的平均直徑可以為10nm至1000nm。在這種情?況下，親水性顆粒100的平均直徑可以大于疏水性顆粒110的平均直?徑。在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方案中，親水
性顆粒100的平均直徑可?以是疏水性顆粒110的平均直徑的兩倍。
[0056] 親水性顆粒100可具有第一表面ζ電位。當(dāng)兩親性有機染料120?單獨存在時，兩親性有機染料120可具有第二表面ζ電位。在這種情?況下，第一表面ζ電位可以低于第二表面ζ電位。即，與單獨存在的?兩親性有機染料120相比，親水性顆粒100可具有相對負的電荷性質(zhì)。?例如，第一表面ζ電位可以為負電荷，并且可以具體為-100mV至?-10mV。
[0057] 隨著兩親性有機染料120被吸附在疏水性顆粒110的表面上，?兩親性有機染料120的親水性基團可能比疏水性基團更多地暴露于?外部。因此，兩親性有機染料120的親水性
基團可以相對更多地分布?在親水性顆粒100的表面上。因此，與單獨存在兩親性有機染料
120?的情況相比，親水性顆粒100的表面電荷可以具有相對負的值。
[0058] 親水性顆粒100可以通過位于其表面上的兩親性有機染料120?而用作造影劑。在一個實施方案中，當(dāng)兩親性有機染料120為熒光有?機染料時，親水性顆粒100可以進行熒光造影。此外，親水性顆粒?100中的中心顆粒111可以具有造影功能。例如，當(dāng)中心顆粒111包?含過渡金屬氧化物時，MR造影是可能的。在這種情況下，親水性顆?粒100可以具有兩種造影功能(MR造影和熒光造影)，因此可以用?于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的體內(nèi)和體外的分子成像。作為另一實例，當(dāng)中心顆?粒111是上轉(zhuǎn)換顆粒時，光致發(fā)光(PL)造影是可能的。在這種情?況下，親水性顆粒100可以具有兩種造影功能(PL造影和熒光造影)。
[0059] 另外，由于親水性顆粒100具有親水性，因此其生物相容性可?以是優(yōu)異的。由于兩親性有機染料120通過疏水性作用(HI)而與?疏水性顆粒110結(jié)合，所以可以提高兩親性有機染料120的熒光穩(wěn)定?性。
[0060] 圖2是示意性示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方案的親水性顆粒的?制造方法的截面圖。
[0061] 參照圖1a、1b和2，通過對第一溶液200和第二溶液210的混?合物進行超聲處理，可以形成乳液220(S200)。具體而言，首先，?可以制備第一溶液200。第一溶液200可以包括疏水性顆粒110和其?中分散有疏水性顆粒110的有機溶劑。換句話說，疏水性顆粒110?可以分散在有機相中。制備第一溶液200可以包括使用各種已知的方?法，例如共沉淀法、熱分解法、熱液合成法或微乳液法。例如，第一?溶液200可以通過使用熱分解法來制備。當(dāng)使用熱分解法時，疏水性?顆粒110的細微尺寸調(diào)整是可能的，并且疏水性顆粒110的尺寸分布?可
以是均勻的，并且可以提高疏水性顆粒110的結(jié)晶度。
[0062] 每個疏水性顆粒110可以包含中心顆粒111和在中心顆粒111?的表面上被覆的疏水性配體113。在一個實施方案中，中心顆粒111?可以為過渡金屬氧化物顆粒，在另一實施方案中，中心顆粒111可以?為上轉(zhuǎn)換顆粒。然而，對疏水性顆粒110沒有特別的限制，只要顆粒?的表面具有疏水性，使得顆?？梢苑稚⒃谟袡C溶劑中即可。疏水性顆?粒110的詳細描述可以與如上參照圖1a和圖1b所描述的相同。有機?溶劑可以是選自由氯仿、環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、?癸烷和甲苯構(gòu)成的組中的一種或多種，并且對其沒有特別的限制。
[0063] 可以制備第二溶液210?？梢酝ㄟ^將兩親性有機染料120和水混?合來制備第二溶液210。換句話說，兩親性有機染料120可以是水相。?例如，兩親性有機染料120可以是在其分子中同時具有親水性基團和?疏水性基團的熒光有機染料。兩親性有機染料120的詳細描
述可以與?如上參照圖1a和圖1b的所描述的相同。
[0064] 可以通過將第一溶液200添加到第二溶液210中，從而制備混?合物。通過使用超聲波芯片裝置，可以進行混合物的超聲處理。超聲?處理可以進行10秒到10分鐘。因此，第一溶液200和第二溶液210?均勻混合以形成水包油(O/W)乳液220。
[0065] 在將第一溶液200和第二溶液210混合的同時，兩親性有機染?料120可以直接吸附在疏水性顆粒110的表面上。因此，可以形成這?樣的親水性顆粒100，所述親水性顆粒100是在其表面上被覆有兩親?性有機染料120的疏水性顆粒110。具體而言，通過兩親性有機染料?
120的疏水性基團與疏水性配體113之間的疏水性作用(HI)，兩親?性有機染料120可以與疏
水性配體113結(jié)合。在沒有化學(xué)反應(yīng)且僅通?過超聲處理的情況下，可以通過兩親性有機染
料120與疏水性顆粒?110的物理相互作用使兩親性有機染料120直接吸附在疏水性顆粒?
110的表面上。
[0066] 通過攪拌乳液220，可以使有機溶劑蒸發(fā)(S210)。攪拌可以進?行1分鐘至60分鐘。作為結(jié)果，可以將親水性顆粒100分散在水相?中。具體而言，親水性顆粒100由于存在于其表面上的兩親性有機染?料120的親水性基團而可以穩(wěn)定地分散在水相中。換句話說，在沒
有?表面活性劑的情況下，可以通過兩親性有機染料120轉(zhuǎn)變疏水性顆粒?110的相。
[0067] 接下來，可以對親水性顆粒100進行純化(S220)。進行該純?化可以包括使用離心或使用磁力。例如，使用離心可以包括對乳液?220進行離心，并除去上清液。該過程可以重復(fù)進行，直到分散而沒?有被吸附到親水性顆粒100表面上的兩親性有機染料120被除去。
[0068] 作為另一實例，當(dāng)親水性顆粒100的中心顆粒111是過渡金屬?氧化物顆粒時，可以使用磁力。使用磁力可以包括將強力磁體附著至?乳液220，然后除去上清液。該過程可以重復(fù)進行，直到分散而沒有?被吸附到親水性顆粒100表面上的兩親性有機染料120被除去。
[0069] 可以通過使用兩親性有機染料120作為界面材料的相轉(zhuǎn)變法簡?單且快速地進行根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的制備親水性顆粒100的方法，而不?需要對顆粒進行表面改性或使用表面
活性劑。
[0070] 在下文中，為了便于理解本發(fā)明構(gòu)思，將描述優(yōu)選的實驗例。?然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實驗例僅用于說明的目的，而不是旨在限?制本發(fā)明構(gòu)思的范圍。
[0071] 實驗例1：氧化鐵納米顆粒的合成
[0072] 將36g油酸鐵(Fe-油酸鹽，40mmol)、5.7g油酸(油酸，20mmol)?和200g十八碳烯(1-十八碳烯)混合。在室溫、減壓下將混合物攪?拌30分鐘以除去混合物中的氣體和水。以3.3℃/min的加熱速率將混?合物加熱至320℃。在這段時間內(nèi)，在直至200℃之前保持減壓狀態(tài)，?并在高于200℃的溫度下保持惰性氣氛。在320℃下，將該混合物攪?拌30分鐘后，除去加熱器，使混合物緩慢冷卻至室溫。之后，將體?積為混合物的6倍的乙醇加入至混合物中以使所形成的氧化鐵納米?顆粒沉淀。然后，除去上清液，并分離氧化鐵納米顆粒，以使其再分?散于正己烷中。將正己烷中的氧化鐵納米顆粒的濃度調(diào)節(jié)為10mg/ml?(實施例1)。
[0073] 將實施例1的納米顆粒滴在被覆有碳的銅載網(wǎng)上以制備樣品，?并用200kV的高分辨率電子顯微鏡(Tecnai?F20)獲得了其透射電子?顯微鏡(TEM)圖像。此外，使用粒度表面
電荷分析儀(Zetasizer?Nano-ZS，Otsuka)對實施例1的納米顆粒的尺寸進行測定。
[0074] 圖3示出了分散在有機溶劑中的氧化鐵納米顆粒(IONP)的TEM?圖像和尺寸的分析結(jié)果。
[0075] 參照圖3，可以看到實施例1的納米顆粒的TEM圖像(a)?？?以確認實施例1的納米顆粒具有非常均勻的形狀和平均直徑為約13?至14nm的尺寸。由于實施例1的納米顆粒的表
面被覆有油酸，因此?確認納米顆粒很好地分散在有機溶劑中。然而，實施例1的納米顆粒?具有防止納米顆粒完全分散在水相中的表面性質(zhì)。
[0076] 此外，通過動態(tài)光散射(DLS)分析(b)測量的分散在正己烷?中的實施例1的納米顆粒的尺寸為約17nm。
[0077] 實驗例2：被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒的制備
[0078] 將1ml的氧化鐵納米顆粒(實施例1)以10mg/ml的濃度分散?于正己烷中，然后向其中加入9ml甲醇以使氧化鐵納米顆粒沉淀。?然后，除去上清液，向其中加入1ml氯仿以使氧化鐵納米顆粒再分?散。在將2mg吲哚菁綠溶解于4ml蒸餾水中后，向其中加入0.1ml?分散在氯仿中的氧化鐵納米顆粒，并在其上進行尖端超聲處理(tip?ultrasonication)1分鐘以制
備第一乳液溶液。將該乳液溶液劇烈攪拌?5分鐘，直至其中的所有氯仿?lián)]發(fā)并除去。
[0079] 圖4示出了使用分散在水相中的氧化鐵納米顆粒的磁力進行純?化的過程。
[0080] 參照圖4，使用氧化鐵納米顆粒的磁性能來除去未吸附在氧化鐵?納米顆粒上的吲哚菁綠。具體而言，使該溶液與強力磁體緊密接觸，?并當(dāng)氧化鐵納米顆粒在磁體附近被收集時，除去上清液，并向其中加?入1ml蒸餾水，以將氧化鐵納米顆粒再分散。重復(fù)該過程4至
5次，?直到溶液中的吲哚菁綠被除去，使得溶液變透明。將最終獲得的被覆?有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒分散在1ml蒸餾水中(實施例2)。
[0081] 實驗例3：被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒的特征的分析
[0082] 將實施例2的納米顆粒滴在被覆有碳的銅載網(wǎng)上以制備樣品，?并用200kV的高分辨電子顯微鏡(Tecnai?F20)獲得了其透射電子顯?微鏡(TEM)圖像。此外，使用粒度表面電
荷分析儀(Zetasizer?Nano-ZS，Otsuka)測量了實施例2的納米顆粒的尺寸。
[0083] 圖5示出了分散在水相中的被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒?(ICG被覆的IONP)的TEM圖像和尺寸的分析結(jié)果。
[0084] 參照圖5，可以確認實施例2的納米顆粒與實施例1的氧化鐵納?米顆粒不同，實施例2的納米顆粒在水相中良好地分散而沒有聚集現(xiàn)?象(a)。由于作為兩親性有機染料的吲
哚菁綠，氧化鐵納米顆粒的?表面轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性，因此實現(xiàn)了其相轉(zhuǎn)變。
[0085] 經(jīng)測定，分散在水相和細胞培養(yǎng)基中的實施例2的納米顆粒的?尺寸分別為約63nm和69nm(b)。
[0086] 使用粒度表面電荷分析儀(Zetasizer?Nano-ZS，Otsuka)測定實?施例2的納米顆粒的表面電荷。此外，使用粒度表面電荷分析儀測量?純的吲哚菁綠溶液的表面電荷。
[0087] 圖6是分散在水相中并被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒?(IONP-ICG)和純的吲哚菁綠(ICG)溶液的表面電荷的對比分析?結(jié)果。
[0088] 當(dāng)吲哚菁綠吸附在氧化鐵納米顆粒上時，吲哚菁綠的親脂基團?吸附在納米顆粒的表面上，使得其親水性基團相對地暴露在水相上。?因此，納米顆粒周圍的吲哚菁綠的電荷可能比純的吲哚菁綠溶液的電?荷更負。參照圖6，當(dāng)測定和比較兩種溶液的表面電荷時，測得純的?吲哚菁綠溶液的電荷為-25.1mV，而測得實施例2的納米顆粒的電荷?為-41.6mV。
因此，可以確認實施例2的納米顆粒的表面電荷比純的?吲哚菁綠的表面電荷更負。
[0089] 制備吲哚菁綠、實施例1的氧化鐵納米顆粒以及實施例2的被?覆有吲哚菁綠的納米顆粒，各自均處于粉末狀態(tài)。使用表面反射紅外?光譜儀(ALPHA-P，Bruker)測量其FT-IR光譜。圖7是吲哚菁綠?(ICG)、氧化鐵納米顆粒(IONP)和被覆有吲哚哚菁綠的氧化鐵納?米
顆粒(IONP-ICG)的FT-IR分析結(jié)果。
[0090] 使用紫外可見分光光譜儀(UV-2600，Shimadzu)和熒光光譜儀?(FS-2，Sinco)測量分散在實施例2的水相中的納米顆粒以及純的?吲哚菁綠的吸收光譜和熒光光譜。此外，在
不同濃度的PCR管中制?備分散在實施例2的水相中的納米顆粒。獲得了其T2加權(quán)的MR模?型
圖像，并獲得其每個1/T2值。使用所獲得的1/T2值和濃度比，計?算了弛豫值(r2)。
[0091] 圖8和圖9分別示出了分散在水相中并被覆有吲哚菁綠的氧化?鐵納米顆粒(IONP-ICG)與純的吲哚菁綠(ICG)溶液的吸收光譜?和熒光光譜的對比分析結(jié)果。圖10示出了根據(jù)
分散在水相中的被覆?有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒的各種濃度的T2加權(quán)MR模型圖像和?
r2值。
[0092] 吲哚菁綠是一種在結(jié)構(gòu)上同時具有親水性基團和疏水性基團的?兩親性染料，因此當(dāng)將吲哚菁綠注入至血液中時，其能夠移動，并對?血液中存在的蛋白質(zhì)表現(xiàn)出非常好的吸附性能。即，通過疏水性相互?作用(其中吲哚菁綠的疏水性基團被吸附并嵌入到蛋白質(zhì)
的疏水性部?分上)，吲哚菁綠可以具有良好的吸附性能。在這種情況下，吲哚菁?綠的吸收光譜可能會在與蛋白質(zhì)結(jié)合后向長波長方向上遷移。參照圖?8，當(dāng)比較實施例2的納米顆粒和純的吲哚菁綠溶液的吸收光譜時，?可以確認實施例2的納米顆粒的吸收波長紅移到長波
長。即，吲哚菁?綠的疏水性部分被吸附并被覆在被覆有油酸的疏水性氧化鐵納米顆?粒的
表面上。
[0093] 參照圖9，在實施例2的納米顆粒的熒光光譜的情況下，可以確?認當(dāng)激發(fā)到765nm時，充分地示出了800nm區(qū)域的近紅外熒光信號。
[0094] 參照圖10，可以確認所測定的表示實施例2的納米顆粒的MR?造影能力的弛豫率r2為約308mM-1s-1。從該結(jié)果可以確認，實施例2?的納米顆粒同時具有MR造影和近紅外熒光造影的特征。
[0095] 將30μl實施例2的納米顆粒溶液注射到BALB/c小鼠的前足底?中。通過使用830nm長通濾波器和EM-CCD照相機來捕獲通過向小?鼠照射808nm激光而獲得的熒光信號。以相同
的方式，使用4.7T?MRI?(Bruker)獲得T2加權(quán)的MR模型圖像，并通過切割淋巴結(jié)獲得MR?圖
像。結(jié)果如圖11所示。圖11是熒光信號的圖像及其MR圖像，其?中在將被覆有吲哚菁綠的氧化鐵納米顆粒注射給小鼠的足底后，該信?號出現(xiàn)在淋巴結(jié)處。
[0096] 實驗例4：上轉(zhuǎn)換納米顆粒的合成
[0097] 將779.4mg油酸釔(Y-油酸鹽，0.78mmol)、216.7mg油酸鐿?(Yb-油酸鹽，0.20mmol)、21.6mg油酸鉺(Er-油酸，0.02mmol)、?8ml油酸以及200g十八碳烯(1-十八碳烯)混合。在室溫、減壓下?將混合物攪拌30分鐘以除去混合物中的氣體和水。然后在減壓下在?
15分鐘內(nèi)將混合物緩慢加熱至100℃，并在100℃下攪拌40分鐘以?獲得反應(yīng)溶液。在惰性氣氛下將反應(yīng)溶液緩慢冷卻至50℃，然后將?148mg氟化銨和10ml溶解有100mg氫氧化鈉的甲
醇注入到反應(yīng)溶液?中。之后，在惰性氣氛下在50℃下，將反應(yīng)溶液攪拌40分鐘。然后?在減壓下將反應(yīng)溶液緩慢加熱至100℃，并在100℃下攪拌30分鐘。?之后，在惰性氣氛下在1小時內(nèi)將反應(yīng)溶液緩慢加熱至300℃，并在?300℃下攪拌1小時30分鐘。此后，移除加熱器，將反應(yīng)溶液緩慢冷?卻至室溫，然后向其中加入60ml乙醇以使所形成的上轉(zhuǎn)換納米顆粒?沉淀。
然后，除去上清液，使上轉(zhuǎn)換納米顆粒在1ml己烷中再分散。?再向上轉(zhuǎn)換納米顆粒溶液中加入40ml乙醇以使顆粒沉淀，除去上清?液，以最終得到上轉(zhuǎn)換納米顆粒(NaYF4:Yb3+，Er3+)(實施例3)。
[0098] 圖12示出了分散在有機溶劑中的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的TEM圖像?和尺寸的分析結(jié)果。
[0099] 參照圖12，可以看到實施例3的納米顆粒的TEM圖像(a)。?由此可以確認，實施例3的納米顆粒具有均勻的尺寸和形狀。由于實?施例3的納米顆粒被覆有油酸，所以納米顆粒
可以很好地分散在有機?溶劑中。此外，根據(jù)DLS分析的結(jié)果(b)，可以確認實施例3的納?米顆粒的尺寸具有36.85±9.22nm的尺寸分布。實施例3的上轉(zhuǎn)換納?米顆粒(NaYF4:Yb3+，Er3+)是這樣的光學(xué)造影劑，其能夠通過吸收?980nm的近紅外線在可見光區(qū)域發(fā)光。
[0100] 實驗例5：被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的制備
[0101] 將1mg上轉(zhuǎn)換納米顆粒(實施例3)分散在1ml氯仿中。
[0102] 將2mg吲哚菁綠溶于4ml蒸餾水中后，向其中加入0.1ml分散?在氯仿中的實施例3的納米顆粒，并對其進行尖端超聲處理1分鐘，?以制備第一乳液溶液。將該乳液溶液劇烈攪拌5分鐘，直至其中的所?有氯仿?lián)]發(fā)除去。將經(jīng)攪拌的溶液離心，以使實施例3的納米顆粒沉?淀，除去上清液，然后再次向其中加入蒸餾水。重復(fù)該過程4至5?次，直到除去溶液中的吲哚菁綠，使得溶液變透明。將最終得到的被?覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒分散在1ml
蒸餾水中(實施例4)。
[0103] 可以確認實施例4的納米顆粒與實施例3的上轉(zhuǎn)換納米顆粒不?同，實施例4的納米顆粒在水相中良好地分散而沒有聚集現(xiàn)象。上轉(zhuǎn)?換納米顆粒的相也通過作為兩親性有機
染料的吲哚菁綠而轉(zhuǎn)變?yōu)橛H?水性。
[0104] 實施例6：被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的特征的分析
[0105] 將實施例4的納米顆粒旋涂在載玻片上以制備樣品。在實施例4?的納米顆粒上照射980nm的激光，使用700nm的短通濾波器測定可?見光區(qū)域中的上轉(zhuǎn)換PL(光致發(fā)光)信號。
以相同的位置將785nm?激光照射在實施例4的納米顆粒上，并使用830nm長通濾波器測定?
吲哚菁綠的熒光信號。
[0106] 圖13是被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的光致發(fā)光(PL)圖?像(UCNP；a，c)和被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的熒光圖像?(ICG；b，d)。在圖13中，a和b表示相同的第一位置(位置1)，?c和d表示相同的第二位置(位置2)。
[0107] 參照圖13，充分地示出了實施例4的納米顆粒的PL信號和熒?光信號。由此可以確認實施例4的納米顆粒的表面上良好地形成了吲?哚菁綠涂層。而且，在實施例4的納米顆粒的情況下，通過兩種光學(xué)?造影劑(上轉(zhuǎn)換和熒光)的組合，雙色光學(xué)造影是可能的。即，使用?單個顆粒在兩個特定波長處進行選擇性觀察是可能的。
[0108] 制備其上旋涂有實施例4的納米顆粒的載玻片。選擇載玻片的?一個區(qū)域，并用785nm激光連續(xù)照射30分鐘。
[0109] 圖14示出了被覆有吲哚菁綠的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的光學(xué)穩(wěn)定性的?單顆粒熒光圖像。在圖14中，a是上變換信號，圖14中的b到d是?吲哚菁綠隨時間變化的熒光信號。
[0110] 參照圖14，當(dāng)比較上轉(zhuǎn)換PL信號(a)和隨時間變化的熒光信?號(b-d)時，可以確認：在其上存在上轉(zhuǎn)換納米顆粒的位置(黃色?箭頭)中，即使在激光照射30分鐘之后吲哚菁綠的熒光信號也繼續(xù)?出現(xiàn)。另一方面，在其上沒有納米顆粒的位置中，可以確認：吲哚菁?綠的熒光信號在30分鐘后相對大地減少或消失了。這可能表明，通?過在納米顆粒上被覆吲哚菁綠，提高了光學(xué)穩(wěn)定性。如上所述，吲哚?菁綠的疏水性部分與納米顆粒的表面相互作用并與其結(jié)合，從而處于?結(jié)構(gòu)上結(jié)合(非柔性)的狀態(tài)。這種狀態(tài)可以減少由于吲哚菁綠的結(jié)?構(gòu)變化而引起的光漂白現(xiàn)象，從而可以提高光學(xué)穩(wěn)定性。
[0111] 本發(fā)明構(gòu)思可提供相轉(zhuǎn)變方法的新的方面，因為使用了兩親性?有機染料作為用于相轉(zhuǎn)變的介質(zhì)的界面材料。此外，作為熒光造影劑?的用途可能很大，因為可以提高吸附在顆粒的表面上的兩親性有機染?料的熒光穩(wěn)定性。
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