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WO?99/46242描述了下式所示的化合物或其鹽或前藥： 其中R代表任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具 有取代基的雜環(huán)基，式-OR1所示的基團(其中R1代表氫原子或任選具有取代 基的脂肪烴基)或下式所示的基團： (其中R1b代表氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R1c與R1b相同或相異，并 且為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R0代表氫原子或脂肪烴基，或者 R與R0一起代表化學(xué)鍵，環(huán)A為被1～4個取代基取代的環(huán)烯，該取代基選自(1) 任選具有取代基的脂肪烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR1所示 的基團(其中R1的定義同上)及(4)鹵原子，Ar代表任選具有取代基的芳烴基， 下式所示的基團： 代表下式所示的基團： 或 且n為1～4的整數(shù)，及下式所代表的化合物或其鹽或前藥： 其中Ra代表任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具 有取代基的雜環(huán)基，式-OR1a所示的基團(其中R1a代表氫原子或任選具有取代 基的脂肪烴基)或下式所示的基團： (其中R1a的定義同上，R1b與R1a相同或相異，并且為氫原子或任選具有取代基 的脂肪烴基，R0a代表氫原子或脂肪烴基，或者Ra與R0a一起代表化學(xué)鍵，Ara 代表任選具有取代基的芳烴基，下式所示的基團： 代表下式所示的基團： 或 且n代表1～4的整數(shù)，該或其鹽或前藥具有抑制氧化氮(NO)產(chǎn)生的作用及抑 制炎性細胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6等產(chǎn)生的作用，并且可用作預(yù)防或治 療包括心臟病，自身免疫性疾病，炎性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，傳染性疾 病，膿毒病，膿毒性休克等疾病的藥劑。
該公開還描述了，通過溶解、懸浮或乳化該化合物于植物油或丙二醇中 可以制成油性的注射液。
本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定性提高了的乳液組合物，該組合物包含上述的 化合物。

本發(fā)明人就上述問題進行了深入的研究并且發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)包含上述化合物 的乳液組合物的pH至不大于6，意想不到地提高了上述化合物和組合物的穩(wěn) 定性，并實現(xiàn)了優(yōu)異的藥效表達。本發(fā)明人在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上進行了進一步 的研究完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供下列各項。
[1]一種乳液組合物，其包含下式所示的化合物(I)或其鹽或前藥： 其中R為任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有 取代基的雜環(huán)基，式-OR1所示的基團(其中R1為氫原子或任選具有取代基的 脂肪烴基)或下式所示的基團： 其中R1b為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R1c與R1b相同或相異并且為 氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R0為氫原子或脂肪烴基，或者R與R0 一起代表化學(xué)鍵，環(huán)A1為任選被1～4個取代基取代的環(huán)烯，該取代基選自(1) 任選具有取代基的脂肪烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR1所示 的基團(其中R1的定義同上)及(4)鹵原子，Ar為任選具有取代基的芳烴基，下 式所示的基團： 代表下式所示的基團： 或 且n為1～4的整數(shù)，其中所述組合物的pH被調(diào)節(jié)為不大于約6，
[2][1]項的組合物，其中R為(1)(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷 基，(C)C4-12環(huán)烷基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔基，所有基團 任選具有1～4個取代基，該取代基選自由下列(i)至(xxxxiv)組成的組(下文中的 取代基組A)：(i)5～8員的環(huán)基或其稠環(huán)基，其包含1～4個選自氮原子(任選氧 化的)、氧原子和硫原子的雜原子，且任選地被1～3個選自C1-4烷基，羥基， 氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(ii)氧基，(iii)羥基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C3-10 環(huán)烷氧基，(vi)C6-10芳氧基，(vii)C7-19芳烷氧基，(viii)5～8員環(huán)基或其稠環(huán)氧 基，其包含1～4個選自氮原子(任選氧化的)、氧原子和硫原子的雜原子，且任 選地被1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(ix)C1-6 烷硫基(硫原子可以被氧化)，(x)C3-10環(huán)烷基硫基(硫原子可以被氧化)，(xi)C6-10 芳基硫基(硫原子可以被氧化)，(xii)C7-19芳烷基硫基(硫原子可以被氧化)， (xiii)5～8員環(huán)基或其稠環(huán)硫基，其包含1～4個選自氮原子(任選氧化的)、氧原 子和硫原子的雜原子，且任選地被1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧基和C1-4烷 氧基的取代基所取代，(xiv)5～8員環(huán)基或其稠環(huán)亞硫酰基，其包含1～4個選自 氮原子(任選氧化的)、氧原子和硫原子的雜原子，且任選地被1～3個選自C1-4 烷基，羥基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xv)5～8員環(huán)基或其稠環(huán)磺 ?；浒?～4個選自氮原子(任選氧化的)、氧原子和硫原子的雜原子，且 任選地被1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代，(xvi) 硝基，(xvii)鹵原子，(xviii)氰基，(xix)羧基，(xx)C1-10烷氧基羰基，(xxi)C3-6 環(huán)烷氧基羰基，(xxii)C6-10芳氧基羰基，(xxiii)C7-19芳烷氧基羰基，(xxiv)5～8 員環(huán)基或其稠環(huán)氧基羰基，其包含1～4個選自氮原子(任選氧化的)、氧原子和 硫原子的雜原子，且任選地被1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧基和C1-4烷氧基 的取代基所取代，(xxv)C6-10芳基羰基，(xxvi)C1-6烷?；?，(xxvii)C3-5烯?；?， (xxviii)C6-10芳基羰氧基，(xxix)C2-6烷酰氧基，(xxx)C3-5烯酰氧基，(xxxi)氨 基甲酰基或環(huán)氨基羰基，其任選地被1或2個選自C1-4烷基，苯基，C1-7?；?和C1-4烷氧基苯基的取代基所取代，(xxxii)硫代氨基甲酰基，其任選地被1或2 個選自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，(xxxiii)氨基甲酰氧基，其任選地被1 或2個選自C1-4烷基和苯基的取代基所取代，(xxxiv)C1-6烷酰胺基，(xxxv)C6-10 芳基羰基氨基，(xxxvi)C1-10烷氧基甲酰胺基，(xxxvii)C6-10芳氧基甲酰胺基， (xxxviii)C7-19芳烷氧基甲酰胺基，(xxxix)C1-10烷氧基羰氧基，(xxxx)C6-10芳氧 基羰氧基，(xxxxi)C7-19芳烷氧基羰氧基，(xxxxii)C3-10環(huán)烷氧基羰氧基，(xxxxiii) 脲基，其任選具有1～3個選自C1-4烷基和苯基的取代基，及(xxxxiv)C6-10芳基， 其任選地被1～4個選自上述(i)～(xxxxiii)的取代基所取代，其中選自取代基組A 的取代基可與(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷 基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔基一起形成茚滿基或1，2，3，4-四氫萘 基，所有基團任選具有1～4個選自取代基組A的取代基，
(2)C6-14芳烴基，其任選具有1～5個取代基，該取代基選自鹵原子，C1-4 烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羥基，C1-4烷酰胺 基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，鹵代的C1-4烷基，鹵代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基， C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5員芳香雜環(huán)基，氨基甲?；珻1-4烷基氨基甲 ?；?，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二?；一?C1-4烷基，
(3)5～8員的環(huán)基或其稠環(huán)基，其包含1～4個選自氮原子(任選氧化的)、氧 原子和硫原子的雜原子，并且任選具有1～3個選自C1-4烷基，羥基，氧基和C1-4 烷氧基的取代基，
(4)式-OR1所示的基團(其中R1為(i)氫原子或(ii)(A)直鏈或支鏈的C1-20烷 基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6) 炔基，所有基團任選具有1～4個選自取代基組A的取代基)，其中選自取代基 組A的取代基可與(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷 基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔基一起形成茚滿基或1，2，3，4- 四氫萘基，其任選具有1～4個選自取代基組A的取代基，或者
(5)下式所示的基團 其中R1b為(i)氫原子或(ii)(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12 環(huán)烷基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔基，所有基團任選具有1～4 個選自取代基組A的取代基(其中選自取代基組A的取代基可與(A)直鏈或支 鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或 (E)低級(C3-6)炔基一起形成茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基，其任選具有1～4個選自 取代基組A的取代基)，及
R1c與R1b相同或相異并且為(i)氫原子或(ii)(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基， (B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔 基，所有基團任選具有1～4個選自取代基組A的取代基(其中選自取代基組A 的取代基可與(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷 基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔基一起形成茚滿基或1，2，3，4-四氫萘 基，其任選具有1～4個選自取代基組A的取代基)或者任選具有取代基的脂肪 烴基，
R0為氫原子，直鏈或支鏈的C1-20烷基，C3-10環(huán)烷基，C4-12環(huán)烷基烷基， 低級(C3-6)鏈烯基或低級(C3-6)炔基，或者R與R0一起代表化學(xué)鍵，
環(huán)A1為
(1)(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基，(B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷基，(D) 低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔基，所有基團任選具有1～4個選自取代基組 A的取代基(其中選自取代基組A的取代基可與(A)直鏈或支鏈的C1-20烷基， (B)C3-10環(huán)烷基，(C)C4-12環(huán)烷基烷基，(D)低級(C3-6)鏈烯基或(E)低級(C3-6)炔 基一起形成茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基，其任選具有1～4個選自取代基組A的 取代基)，
(2)C6-14芳烴基，其任選具有1～5個取代基，該取代基選自鹵原子，C1-4 烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羥基，C1-4烷酰胺 基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，鹵代的C1-4烷基，鹵代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基， C1-4烷基磺?；?，C1-4烷酰基，5員芳香雜環(huán)基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲 酰基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲?；?，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
(3)式-OR1所示的基團(其中R1的定義同上)，或者
(4)任選被1～4個選自鹵原子的取代基取代的環(huán)烯，及
Ar為C6-14芳烴基，其任選具有1～5個取代基，該取代基選自鹵原子，C1-4 烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基，羧基，硝基，氰基，羥基，C1-4烷酰胺 基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，鹵代的C1-4烷基，鹵代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基， C1-4烷基磺酰基，C1-4烷?；?，5員芳香雜環(huán)基，氨基甲?；?，C1-4烷基氨基甲 ?；?，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基甲酰基及1，3-二酰基胍基-C1-4烷基，
[3][1]項的組合物，其中該化合物為(A)d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰 基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，(B)d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧 酸乙酯，(C)6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，(D)6-[N-(2-氯 -4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，或者它們的鹽，
[4][1]項的組合物，其為水包油型的，
[5][1]項的組合物，其具有調(diào)節(jié)到約3～6的pH，
[6][1]項的組合物，其用作注射劑，
[7][1]項的組合物，其包含分散相顆粒，該分散相顆粒包含油組分，乳 化劑和化合物(I)，化合物(I)的鹽或前藥，及分散相顆粒分散于其中的水，
[8][7]項的組合物，其中該油組分選自植物油，部分氫化的植物油，簡 單的甘油酯，混合甘油酯及中等大小鏈的脂肪酸甘油酯，
[9][7]項的組合物，其中該油組分為植物油，
[10][9]項的組合物，其中該植物油為大豆油，棉籽油，油菜籽油，花生 油，紅花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，向日葵油，罌粟油或橄欖油，
[11][10]項的組合物，其中該植物油為大豆油，
[12][7]項的組合物，其中該乳化劑為磷脂或非離子表面活性劑，
[13][7]項的組合物，其中該乳化劑為磷脂，
[14][13]項的組合物，其中該磷脂為蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，它們的 氫化產(chǎn)物，磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰肌 醇或磷脂酰甘油，
[15][14]項的組合物，其中該磷脂為蛋黃卵磷脂，
[16][7]項的組合物，其中該油組分以整個組合物重量的約1～30％的比例 使用，
[17][7]項的組合物，其中該乳化劑以約0.1～10％(w/v)的比例使用，
[18][7]項的組合物，其中該乳化劑的含量為油組分重量的約0.1～150％，
[19][1]項的組合物，其包含植物油和磷脂，
[20][1]項的組合物，其包含大豆油，蛋黃卵磷脂，甘油和純化水，
[21][1]或[7]項的組合物，其包含比例為整個組合物重量的約0.001～95％ 的化合物(I)，其鹽或其前藥，
[22][1]或[7]項的組合物，其包含比例為整個組合物重量的約0.01～30％ 的化合物(I)，其鹽或其前藥，
[23][7]項的組合物，其中該分散相顆粒具有約25～500nm的平均顆粒尺 寸，
[24][1]項的組合物，其為一氧化一氮和/或細胞因子產(chǎn)生抑制劑，
[25][1]項的組合物，其為預(yù)防或治療心臟病，自身免疫性疾病，膿毒病 或膿毒性休克的藥劑，
[26]一種使包含下面式(I)所示或其鹽或前藥的乳液組合物穩(wěn)定化的方 法： 其中R為任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有 取代基的雜環(huán)基，式-OR1所示的基團(其中R1為氫原子或任選具有取代基的 脂肪烴基)或下式所示的基團： 其中R1b為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R1c與R1b相同或相異并且 為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R0為氫原子或脂肪烴基，或者R 與R0一起代表化學(xué)鍵，環(huán)A1為任選被1～4個取代基取代的環(huán)烯，該取代基 選自(1)任選具有取代基的脂肪烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR1所示的基團(其中R1的定義同上)及(4)鹵原子，Ar為任選具有取代基的芳烴 基，下式所示的基團： 代表下式所示的基團： 或 且n為1～4的整數(shù)，其中所述組合物的pH被調(diào)節(jié)為不大于約6，
[27][26]項的穩(wěn)定化方法，其提高高壓滅菌器滅菌期間的穩(wěn)定性，
[28]一種預(yù)防或治療心臟病，自身免疫性疾病，膿毒病或膿毒性休克的 方法，該方法包括將有效量的[1]項的組合物給藥于哺乳動物，及
[29][1]項的組合物的組合物在制備預(yù)防和治療心臟病，自身免疫性疾 病，膿毒病或膿毒性休克的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供
[30][1]項的組合物，其中式(I)所代表的化合物為(i)下式所示的化合物： 其中R為任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有 取代基的雜環(huán)基，式-OR1所示的基團(其中R1為氫原子或任選具有取代基的 脂肪烴基)或下式所示的基團： 其中R1b為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R1c與R1b相同或相異并且為 氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R0為氫原子或脂肪烴基，或者R與R0 一起代表化學(xué)鍵，環(huán)A2為環(huán)烯，其具有1～4個取代基，該取代基選自(1)任選 具有取代基的脂肪烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR1所示的基 團(其中R1的定義同上)及(4)鹵原子，Ar為任選具有取代基的芳烴基，下式所 示的基團： 代表下式所示的基團： 或 且n為1～4的整數(shù)，或者
(ii)下式所示的化合物： 其中Ra為任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有 取代基的雜環(huán)基，下式所示的基團：-OR1a(其中R1a為氫原子或任選具有取代 基的脂肪烴基)或下式所示的基團： 其中R1a的定義同上，且R1b與R1a相同或相異，并且為氫原子或任選具有取代 基的脂肪烴基，R0a為氫原子或脂肪烴基，或者Ra與R0a一起代表化學(xué)鍵，Ara 為任選具有取代基的芳烴基，下式所示的基團： 代表下式所示的基團： 或 及 n為1～4的整數(shù)，
[31][30]項的組合物，其中式(Iaa)所代表的化合物為下式所示的化合物： 其中每個符號的定義與[30]項中的相同，
[32][30]項的組合物，其中環(huán)A2是被低級烷基，苯基或鹵素取代的環(huán)烯， R1為低級烷基，Ar為任選具有取代基的苯基，且n為2，
[33][30]項的組合物，其中式(Ie)所代表的化合物為下式的化合物： 其中R為任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有 取代基的雜環(huán)基，式-OR1所示的基團(其中R1為氫原子或任選具有取代基的 脂肪烴基)或下式所示的基團： (其中R1b為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，且R1c與R1b相同或相異并且 為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基)，R0為氫原子或脂肪烴基，或者R與 R0一起代表化學(xué)鍵，Ar為任選具有取代基的芳烴基，下式所示的基團： 代表下式所示的基團： 或 且n為1～4的整數(shù)，條件是當(dāng)n為1或2，且(i)R1為氫原子或乙基，R0為甲 基，Ar為苯基，或者(ii)R與R0一起代表化學(xué)鍵，Ar為苯基，2-甲基苯基， 4-溴苯基，4-甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基時，
下式所代表的基團：
應(yīng)當(dāng)為下式所示的基團：
[34][33]項的組合物，其中式(Ia)所代表的化合物為下式所示的化合物： 其中R2為氫原子或脂肪烴基，而R1，Ar，n及下式所示的基團： 如[33]項中所定義的，條件是當(dāng)n為1或2，Ar為苯基，R1為氫原子或乙基且 R2為甲基時，
下式所代表的基團：
應(yīng)當(dāng)為下式所示的基團：
[35][34]項的組合物，其中R1為任選具有取代基的低級烷基，
[36][34]項的組合物，其中R1為乙基，
[37][34]項的組合物，其中R2為氫原子或低級烷基，
[38][34]項的組合物，其中R2為氫原子，
[39][34]項的組合物，其中Ar為任選具有取代基的苯基，
[40][34]項的組合物，其中Ar為被鹵素和/或低級烷基取代的苯基，
[41][34]項的組合物，其中Ar為下式所示的基團： 其中R4和R5相同或相異并且分別為鹵原子或低級烷基，且n為0～2的整數(shù)，
[42][34]項的組合物，其中該鹵原子是氟原子或氯原子，
[43][34]項的組合物，其中下式所代表的基團： 為下式所示的基團：
其中n如[34]項中所定義的，
[44][34]項的組合物，其中n為1～3，
[45][34]項的組合物，其中R1為任選具有取代基的低級烷基，R2為氫原子 或低級烷基，Ar為任選具有取代基的苯基，且n為1，2或3，
[46][34]項的組合物，其中R1為任選具有取代基的低級烷基，R2為氫原子， Ar為被鹵原子取代的苯基，且n為2，
[47][33]項的組合物，其中式(Ia)所代表的化合物為下式所示的化合物： 其中Ar和n如[33]項中所定義的，
[48][47]項的組合物，其中Ar為任選具有取代基的苯基，且n為2，
[49][33]項的組合物，其中式(Ia)所代表的化合物為下式所示的化合物： 其中R1，R2和Ar如[34]項中所定義的，且下式所代表的基團： 代表下式所示的基團： 或 條件是當(dāng)Ar為苯基，R1為氫原子或乙基且R2為甲基時， 下式所代表的基團： 應(yīng)當(dāng)為下式所示的基團：
[50][30]項的組合物，其中式(Ie)所代表的化合物為下式所示的化合物： 其中R2a為氫原子或脂肪烴基，且R1a，Ara，n及下式所示的基團： 如[30]項中所定義的，及
[51][30]項的組合物，其中式(Ie)所代表的化合物為下式所示的化合物： 其中R1a，R2a和Ara如項[50]中所定義的，且下式所代表的基團： 為下式所示的基團： 或
附圖說明
圖1示出了苯胺化合物的高效液相色譜(HPLC)的分析結(jié)果，其包含在 具有不同pH的實施例1的乳劑中。

在本說明書中，R代表任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的 芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1所示的基團(其中R1代表氫原子 或任選具有取代基的脂肪烴基)或下式所示的基團： 其中R1b代表氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，R1c與R1b相同或相異并且 為氫原子或任選具有取代基的脂肪烴基，或者R與R0形成化學(xué)鍵，優(yōu)選式-OR1所代表的基團(其中R1的定義同上)。
Ra代表任選具有取代基的脂肪烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具 有取代基的雜環(huán)基，式-OR1a所示的基團(其中R1a代表請原子或任選具有取 代基的脂肪烴基)或下式所示的基團： (其中R1a的定義同上，R1b與R1a相同或相異并且為氫原子或任選具有取代基的 脂肪烴基)，或者與R0a一起形成化學(xué)鍵，優(yōu)選式-OR1a所代表的基團(其中R1a 的定義同上)。
當(dāng)R與R0一起代表化學(xué)鍵時，式(Iaa)所示的化合物可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，并且可以特別地由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者
其中每個符號的定義同上。
當(dāng)R與R0一起代表化學(xué)鍵時，式(Ia)所示的化合物可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，并且可以特別地由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上。
當(dāng)Ra和R0a一起代表化學(xué)鍵時，式(Ie)所示的化合物可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，并且可以特別地由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上。
當(dāng)R為式-OR1所示的基團(其中R1的定義同上)時，式(Iaa)所示的化合物 可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，并且可以特別地由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上。
當(dāng)R為式-OR1所示的基團(其中R1的定義同上)時，式(Ia)所示的化合物可 由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，并且可以特別地由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上。
當(dāng)Ra為式-OR1a所示的基團(其中R1a的定義同上)時，式(Ie)所示的化合物 可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，并且可以特別地由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上。
作為式(Iaa)所示的化合物，優(yōu)選式(Icc)或式(Inn)所示的化合物，作為式 (Ia)所示的化合物，優(yōu)選式(Ic)或式(In)所示的化合物，而作為式(Ie))所示的化 合物，優(yōu)選式(Ik)或式(Ip)所示的化合物。
同樣，式(Id)所代表的化合物可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上，式(Ig)所示的化合物可由下式來表示：
其中每個符號的定義同上，或者下式：
其中每個符號的定義同上。
作為式(Id)所示的化合物，優(yōu)選式(Ir)所示的化合物，作為式(Ig)所示的 化合物，優(yōu)選式(It)所示的化合物。
在式(Ia)所示的化合物中，當(dāng)n為1或2，且(i)R1為氫原子或乙基，R0為甲 基，Ar為苯基，或者(ii)R與R0一起代表化學(xué)鍵，Ar為苯基，2-甲基苯基，4- 溴苯基，4-甲氧基苯基或2，6-二甲基苯基時，
下式所示的基團：
應(yīng)當(dāng)為下式所示的基團：
而且，當(dāng)n為1～4，且(i)R1為氫原子或任選具有取代基的低級烷基，R0 為任選具有取代基的低級烷基，Ar為任選具有取代基的苯基，或者(ii)R與R0 一起代表化學(xué)鍵，Ar為任選具有取代基的苯基時，
下式所示的基團：
可以為下式所示的基團：
在式(Ib)所示的化合物中，當(dāng)n為1或2，R1為氫原子或乙基，R0為甲基， 且Ar為苯基時，
下式所示的基團：
應(yīng)當(dāng)為下式所示的基團：
此外，當(dāng)n為1～4，且R1為氫原子或任選具有取代基的低級烷基，R0為任 選具有取代基的低級烷基，Ar為任選具有取代基的苯基時，
下式所示的基團：
可以為下式所示的基團：
作為R，R1，R1a，R1b及R1c所示的“任選具有取代基的脂肪烴基”的“脂 肪烴基”，及R0，R0a，R2和R2a所示的“脂肪烴基”，優(yōu)選例如烷基，環(huán)烷基， 環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基等。
作為烷基，優(yōu)選例如具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基， 庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基等)等，并且特別優(yōu)選例如具有1～6個 碳原子的低級烷基(例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 仲丁基，叔丁基等)等。
作為環(huán)烷基，優(yōu)選例如具有3～10個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁 基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等)等，并且特別優(yōu)選例如具有3～6 個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等)等。
作為環(huán)烷基烷基，優(yōu)選例如具有4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙 基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基等)等，并且特別優(yōu)選例如 具有4～8(尤其是4～7)個碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基， 環(huán)己基甲基等)等。
作為鏈烯基，優(yōu)選例如具有3～6個碳原子的低級鏈烯基(例如丙烯基， 丁烯基，戊烯基等)，特別優(yōu)選例如具有3或4個碳原子的低級鏈烯基(例如 丙烯基，丁烯基等)等。
作為炔基，優(yōu)選例如具有3～6個碳原子的低級炔基(例如丙炔基，丁炔 基，戊炔基等)，并且特別優(yōu)選例如具有3或4個碳原子的低級炔基(例如丙 炔基，丁炔基等)等。
作為上述“任選具有取代基的脂肪烴基”的“取代基”，例如使用雜環(huán)基， 氧基，羥基，C1-6烷氧基，C3-10(特別是C3-6)環(huán)烷氧基，C6-10芳氧基，C7-19(特 別是C7-12)芳烷氧基，雜環(huán)氧基，C1-6烷硫基(硫原子可以被氧化)，C3-10(特別 是C3-6)環(huán)烷基硫基，(硫原子可以被氧化)，C6-10芳基硫基，(硫原子可以被氧 化)，C7-19(特別是C7-12)芳烷基硫基，(硫原子可以被氧化)，雜環(huán)硫基，雜環(huán) 亞硫酰基，雜環(huán)磺?；?，硝基，鹵原子，氰基，羧基，C1-10(特別是C1-6)烷氧 基羰基，C3-6環(huán)烷氧基羰基，C6-10芳氧基羰基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基羰 基，雜環(huán)氧基羰基，C6-10芳基羰基，C1-6烷?；珻3-5烯?；珻6-10芳基羰 氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5烯酰氧基，任選具有取代基的氨基甲?；?，任選 具有取代基的硫代氨基甲?；芜x具有取代基的氨基甲酰氧基，C1-6烷酰 胺基，C6-10芳基羰基氨基，C1-10(特別是C1-6)烷氧基甲酰胺基，C6-10芳氧基甲 酰胺基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基甲酰胺基，C1-10(特別是C1-6)烷氧基羰氧 基，C6-10芳氧基羰氧基，C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基羰氧基，C3-10(特別是C3-6) 環(huán)烷氧基羰氧基，任選具有取代基的脲基，任選具有取代基的C6-10芳基等。
在上述“脂肪烴基”中，這些取代基取代于可取代的位置，其中該取代基 不限于單一的取代基，而且可以是多(2～4)個相同或不同的取代基。
作為“C1-6烷氧基”，例如可以使用甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧 基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等，作為“C3-10環(huán)烷氧基”， 例如可以使用環(huán)丙氧基，環(huán)己氧基等，作為“C6-10芳氧基”，例如可以使用苯 氧基，萘氧基等，作為“C7-19芳烷氧基”，例如可以使用芐氧基，1-苯基乙氧 基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基，1-萘基甲氧基等，作為“C1-6烷硫基(硫原 子可以被氧化)”，例如可以使用甲基硫基，乙基硫基，正丙基硫基，正丁基 硫基，甲基亞硫酰基，甲磺?；?，作為“C3-10環(huán)烷基硫基(硫原子可以被氧 化)”，例如可以使用環(huán)丙基硫基，環(huán)己基硫基，環(huán)戊基亞硫?；h(huán)己基磺 ?；?，作為“C6-10芳基硫基(硫原子可以被氧化)”，例如可以使用苯基硫基， 萘基硫基，苯基亞硫?；交酋；?，作為“C7-19芳烷基硫基(硫原子可以 被氧化)”，例如可以使用芐基硫基，苯乙基硫基，二苯甲基硫基，芐基亞硫 ?；?，苯甲磺?；龋鳛椤胞u原子”，例如可以使用氟原子，氯原子，溴原 子，碘原子等，作為“C1-10烷氧基羰基”，例如可以使用甲氧基羰基，乙氧基 羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁 氧基羰基等，作為“C3-6環(huán)烷氧基羰基”，例如可以使用環(huán)丙氧基羰基，環(huán)戊 氧基羰基，環(huán)己氧基羰基，降冰片烷氧基羰基等，作為“C6-10芳氧基羰基”， 例如可以使用苯氧基羰基，萘氧基羰基等，作為“C7-19芳烷氧基羰基”，例如 可以使用芐氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，2-苯乙氧基羰基等，作為“C6-10 芳基羰基”，例如可以使用苯甲酰基，萘甲?；?，苯乙?；?，作為“C1-6烷 ?；保缈梢允褂眉柞；?，乙?；?，丙?；?，丁?；?，戊?；挛祯?基等，作為“C3-5烯?；?，例如可以使用丙烯酰基，丁烯?；龋鳛椤癈6-10 芳基羰氧基”，例如可以使用苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯乙酰氧基等，作 為“C2-6烷酰氧基”，例如可以使用乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧 基，新戊酰氧基等，作為“C3-5烯酰氧基”，例如可以使用丙烯酰氧基，丁烯 酰氧基等。
作為“任選具有取代基的氨基甲?；?，例如可以使用氨基甲?；颦h(huán)氨 基羰基，其可以被1或2個選自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，苯基，C1-7 酰基(例如乙?；?，丙?；郊柞；?，C1-4烷氧基苯基(例如甲氧基苯基 等)等的取代基所取代，特別是可以使用例如氨基甲?；?，N-甲基氨基甲酰 基，N-乙基氨基甲?；琋，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；?， N-苯基氨基甲?；?，N-乙酰基氨基甲?；?，N-苯甲酰基氨基甲?；?，N-(對- 甲氧基苯基)氨基甲?；?，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌啶基羰基， 嗎啉代羰基等。作為“任選具有取代基的硫代氨基甲酰基”，例如使用可被1 或2個選自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，苯基等的取代基取代的硫代氨基 甲酰基，特別是可以使用例如硫代氨基甲?；?，N-甲基硫代氨基甲?；?，N- 苯基硫代氨基甲?；?。作為“任選具有取代基的氨基甲酰氧基”，例如使用 可被1或2個選自C1-4烷基(例如甲基，乙基等)，苯基等的取代基取代的氨 基甲酰氧基，特別是可以使用例如氨基甲酰氧基，N-甲基氨基甲酰氧基，N，N- 二乙基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基，N-苯基氨基甲酰氧基等。
作為“C1-6烷酰胺基”，例如可以使用乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基， 戊酰胺基，新戊酰胺等，作為“C6-10芳基羰基氨基”，例如可以使用苯甲酰胺 基，萘甲酰胺基，鄰苯二酰胺基等，作為“C1-10烷氧基甲酰胺基”，例如可以 使用甲氧基甲酰胺基(CH3OCONH-)，乙氧基甲酰胺基，叔丁氧基甲酰胺基等， 作為“C6-10芳氧基甲酰胺基”，例如可以使用苯氧基甲酰胺基(C6H5OCONH-) 等，作為“C7-10芳烷氧基甲酰胺基”，例如可以使用芐氧基甲酰胺基 (C6H5CH2OCONH-)，二苯甲基氧基甲酰胺基等，作為“C1-10烷氧基羰氧基”， 例如可以使用甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，正丙氧基羰氧基，異丙氧基羰 氧基，正丁氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，正戊氧基羰氧基，正己氧基羰氧 基等，作為“C6-10芳氧基羰氧基”，例如可以使用苯氧基羰氧基，萘氧基羰氧 基等，作為“C7-19芳烷氧基羰氧基”，例如可以使用芐氧基羰氧基，1-苯基乙 氧基羰氧基，2-苯基乙氧基羰氧基，二苯甲基氧基羰氧基等，作為“C3-10環(huán)烷 氧基羰氧基”，例如可以使用環(huán)丙氧基羰氧基，環(huán)己氧基羰氧基等。
作為“任選具有取代基的脲基”，例如可以使用任選被1～3(優(yōu)選1或2) 個選自C1-4-烷基(例如甲基，乙基等)，苯基等的取代基取代的脲基，例如脲 基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3，3-二甲基脲基，1，3-二甲基脲基，3-苯基脲 基等。
當(dāng)使用雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)硫基，雜環(huán)亞硫?；s環(huán)磺?；螂s 環(huán)氧基羰基作為“任選具有取代基的脂肪烴基”的取代基時，該雜環(huán)基代表通 過排除結(jié)合在雜環(huán)上的一個氫原子而形成的基團，例如它代表含有1至數(shù)個 優(yōu)選1～4個如氮原子(任選氧化的)，氧原子，硫原子等雜原子的5～8員環(huán)(優(yōu) 選5～6員環(huán))基，或其稠和的環(huán)基。作為這些雜環(huán)基，例如可以使用，吡咯 基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩 基，噁唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基， 1，3，4-噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5- 噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基， 吡喃基，硫代吡喃基，二氧芑基(dioxinyl)，間二氧環(huán)戊烯基(dioxolyl)，喹啉 基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮雜萘基， 噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氧戊環(huán)基， 二噁烷基等。
這些雜環(huán)基于可取代的位置可被1～3個選自C1-4烷基(例如甲基，乙基 等)，羥基，氧基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基等)等取代基取代。
作為“任選具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”，例如可以使用苯基， 萘基等。在可取代的位置，該C6-10芳基可以被選自如上述“任選具有取代基 的脂肪烴基”的“取代基”(任選取代的C6-10芳基除外)示例的那些取代基所取 代。這類取代基取代于C6-10芳基的可取代的位置，其中這類取代基不限于單 一的取代基，而是可以使用一個以上(2～4個)相同或不同的取代基。
在“任選具有取代基的脂肪烴基”中，取代基可與脂肪烴基一起形成任選 取代的稠環(huán)基，這種稠環(huán)基可以是茚滿基，1，2，3，4-四氫萘基等。在可取代的 位置，該稠環(huán)基可以被選自上述如“任選具有取代基的脂肪烴基”的“取代基” 中示例的那些取代基所取代。這類取代基取代于該稠環(huán)基的可取代的位置， 其中這類取代基不限于單一的取代基，而是可以使用一個以上(2～4個)相同 或不同的取代基。
作為R，R1，R1a，R1b和R1c，例如可以使用任選具有取代基的具有1～6 個碳原子的低級烷基(例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 叔丁氧基羰基甲基，羥乙基等)。其中優(yōu)選使用甲基，乙基，正丙基，異丙 基，正丁基，異丁基等。特別優(yōu)選例如甲基，乙基，正丙基等，尤其優(yōu)選乙 基等。
作為R2和R2a，例如優(yōu)選使用氫原子，具有1～6個碳原子的低級烷基(例 如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁氧基羰基甲基，羥 乙基等)等，其中，特別優(yōu)選使用氫原子，甲基等，尤其優(yōu)選使用氫原子等。
作為R所示的“任選具有取代基的芳烴基”的“芳烴基”，優(yōu)選具有6～14 個碳原子的芳烴基(例如苯基，萘基，聯(lián)二苯基，蒽基，茚基等)等，特別優(yōu) 選例如具有6～10個碳原子的芳基(例如苯基和萘基等)等，其中尤其優(yōu)選苯基 等。
作為R所示的“任選具有取代基的芳烴基”的“取代基”，可以使用例如鹵 原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，低級(C1-4)烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁 基等)，低級(C1-4)烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)，低級(C1-4) 烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)， 羧基，硝基，氰基，羥基，酰胺基(例如具有1～4個碳原子的烷酰胺基如乙 酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基等)，具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基， 環(huán)戊基等)，具有6～10個碳原子的芳基(例如苯基，萘基，茚基等)，鹵代低 級(C1-4)烷基(例如三氟甲基，三氟乙基等)，鹵代低級(C1-4)烷氧基(例如三氟 甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低級(C1-4)烷硫基(例 如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等)，低級(C1-4)烷基磺?；?例如甲磺酰基， 乙磺?；?，丙磺?；?，低級(C1-4)烷酰基(例如甲?；?，乙酰基，丙酰基等)， 5員芳香雜環(huán)基(例如1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑 基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲?；?，低 級(C1-4)烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；谆被柞；?基甲?；?，低級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基氨基甲?；?例如，丁氧 基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基等)，1，3-二酰基胍基- 低級(C1-4)烷基(例如1，3-二乙?；一谆?，1，3-雙叔丁氧基羰基胍基甲基等) 等，優(yōu)選使用鹵原子(例如氟，氯，溴，碘原子等)，低級(C1-4)烷基(例如甲基， 乙基，丙基，丁基等)等，更優(yōu)選使用氟原子，氯原子和甲基。
這些取代基取代于芳烴基的可取代的位置，其數(shù)目優(yōu)選為1～5，更優(yōu)選 為1～3，最有選為1或2。當(dāng)存在兩個或多個這類取代基時，它們可以相同 或相異。
在R所示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”中，“雜環(huán)基”是指例如具有1至 幾個(優(yōu)選1～4個)如氮原子(任選氧化的)，氧原子，硫原子等雜原子的5～8 員環(huán)(優(yōu)選5～6員環(huán))基，或其稠環(huán)基。作為這些雜環(huán)基，可以使用例如吡咯 基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩 基，噁唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基， 1，3，4-噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5- 噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基， 吡喃基，硫代吡喃基，二氧芑基，間二氧環(huán)戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d] 嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮雜萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶 基，苯并吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基等。
在可取代的位置上，這些雜環(huán)基可以被1～3個選自C1-4烷基(例如甲基， 乙基等)，羥基，氧基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基等)等取代。
作為Ar和Ara所示的“任選具有取代基的芳烴基”的“芳烴基”，優(yōu)選具有 6～14個碳原子的芳烴基(例如苯基，萘基，聯(lián)二苯基，蒽基，茚基等)等，特 別優(yōu)選具有6～10個碳原子的芳基(例如苯基和萘基等)等，其中尤其優(yōu)選苯基 等。
作為Ar和Ara所示的“任選具有取代基的芳烴基”的“取代基”，可以使用 例如鹵原子(例如氟，氯，溴，碘等)，低級(C1-4)烷基(例如甲基，乙基，丙基， 丁基等)，低級(C1-4)烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)；低級 (C1-4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基 等)，羧基，硝基，氰基，羥基，酰胺基(例如具有1～4個碳原子的烷酰胺基 如乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰基氨基等)，具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(例如 環(huán)丙基，環(huán)戊基等)，具有6～10個碳原子的芳基(例如苯基，萘基，茚基等)， 鹵代低級(C1-4)烷基(例如三氟甲基，三氟乙基等)，鹵代低級(C1-4)烷氧基(例 如三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低級(C1-4)烷 硫基(例如甲基硫基，乙基硫基，丙?；蚧?，低級(C1-4)烷基磺酰基(例如 甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低級(C1-4)烷酰基(例如甲?；?，乙?；?， 丙?；?，5員芳香雜環(huán)基(例如1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻 唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨 基甲?；?，低級(C1-4)烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲 酰基，丙基氨基甲?；?，低級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基氨基甲酰基 (例如丁氧基羰基甲基氨基甲?；已趸驶谆被柞；?，1，3-二酰 基胍基-低級(C1-4)烷基(例如1，3-二乙?；一谆?，3-雙叔丁氧基羰基胍基 甲基等)等，優(yōu)選使用鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘原子等)，低級(C1-4)烷基 (例如甲基，乙基，丙基，丁基等)等，更優(yōu)選使用氟原子，氯原子和甲基。
這些取代基取代于芳烴基的可取代的位置，該取代基的數(shù)目優(yōu)選為1～5 個，更有優(yōu)選1～3個，最有選1或2個。當(dāng)存在兩個或多個取代基時，它們 可以相同或不同。
通常，作為Ar和Ara，可以使用例如苯基，鹵代苯基，低級(C1-4)烷基 苯基，低級(C1-4)烷氧基苯基，低級(C1-4)烷氧基羰基苯基，羧基苯基，硝基 苯基，氰基苯基，鹵代低級(C1-4)烷基苯基，鹵代低級(C1-4)烷氧基苯基，低 級(C1-4)烷酰基苯基，5員芳香雜環(huán)-取代的苯基，低級(C1-4)烷氧基羰基-低級 (C1-4)烷基-氨基甲?；交?，3-二酰基胍基-低級(C1-4)烷基苯基，鹵素-及低 級(C1-4)烷基-取代的苯基，鹵素-及低級(C1-4)烷氧基羰基-取代的苯基，鹵素- 及氰基-取代的苯基，鹵素-及5員芳香雜環(huán)-取代的苯基，鹵素-及低級(C1-4) 烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；?取代的苯基等。
作為Ar和Ara，優(yōu)選使用鹵代苯基，低級(C1-4)烷基苯基，鹵素-及低級 (C1-4)烷氧基羰基-取代的苯基等。
作為Ar和Ara，更優(yōu)選下式所示的基團：
其中R4和R5相同或相異，且每個代表鹵原子或低級烷基，而n為0～2 的整數(shù)，其中還更優(yōu)選R4和R5至少有一個為鹵原子的基團。
作為R4和R5所示的鹵原子，優(yōu)選氟原子或氯原子。
作為鹵代苯基，可以使用例如2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯 基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-氟苯基，2，6-二氯苯 基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，2-氟苯基， 2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2- 氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2，4，6-三氟苯 基等。
作為低級(C1-4)烷基苯基，優(yōu)選使用例如2-乙基苯基，2，6-二異丙基苯基 等，作為低級(C1-4)烷氧基苯基，優(yōu)選使用4-甲氧基苯基等。
作為低級(C1-4)烷氧基羰基苯基，優(yōu)選使用例如2-乙氧基羰基苯基，2- 甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基等，作為鹵代低級(C1-4)烷基苯基，優(yōu)選 使用例如2-三氟甲基苯基等，作為鹵代低級(C1-4)烷氧基苯基，優(yōu)選使用例如 2-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。
作為低級(C1-4)烷酰基苯基，優(yōu)選使用例如2-乙?；交?，作為5員 芳香雜環(huán)-取代的苯基，優(yōu)選使用例如4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四 唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，作為低 級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；交?，優(yōu)選使用例如4-(N-乙 氧基羰基甲基氨基甲?；?苯基等，作為1，3-二?；一?低級(C1-4)烷基苯基， 優(yōu)選使用例如4-(1，3-雙叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。
作為鹵素及低級(C1-4)烷基取代的苯基，優(yōu)選使用例如2-氟-4-甲基苯基， 2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等，作為鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基取代 的苯基，優(yōu)選使用例如2-氯-4-甲氧基羰基苯基等，作為鹵素及氰基取代的苯 基，優(yōu)選使用例如2-氯-4-氰基苯基等，作為鹵素及5員芳香雜環(huán)取代的苯基， 優(yōu)選使用例如2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，作為鹵素及低級(C1-4)烷氧 基羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；〈谋交瑑?yōu)選使用例如2-氯-4-(N-叔 丁氧基羰基甲基氨基甲?；?苯基，2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲?；? 苯基等。
更具體地，作為Ar和Ara，優(yōu)選苯基，被1～3(特別是1或2)個鹵原子 取代的苯基(例如2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基， 2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基， 3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，4-溴-2-氟苯基，2-氟苯基，2- 氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4- 氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，鹵素及低級(C1-4)烷基取代的苯 基(例如2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)等。其中，更優(yōu)選被1～3(特別 是1或2)個鹵原子取代的苯基(例如2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯 苯基，2，6-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，4，5- 三氟苯基等)，鹵素及低級(C1-4)烷基取代的苯基(例如2-氯-4-甲基苯基，4-氟 -2-甲基苯基等)等。特別地，優(yōu)選2，4-二氟苯基，2-氯苯基，2-氯-4-氟苯基， 2-氯-4-甲基苯基等，更優(yōu)選2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等。
在本說明書中，環(huán)A1代表任選被1～4個取代基取代的環(huán)烯，該取代基 選自(i)任選具有取代基的脂肪烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基，(iii)式-OR1所示的基團(其中R1的定義同上)及(iv)鹵原子，并且優(yōu)選任選被1～4個選自 (i)任選具有取代基的脂肪烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基及(iv)鹵原子的 取代基取代的環(huán)烯。
在本說明書中，環(huán)A2代表任選被1～4個取代基取代的環(huán)烯，該取代基 選自(i)任選具有取代基的脂肪烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基，(iii)式-OR1所示的基團(其中R1的定義同上)及(iv)鹵原子，并且優(yōu)選被1～4個選自(i)任 選具有取代基的脂肪烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基及(iv)鹵原子的取代 基取代的環(huán)烯。
這些取代基取代于環(huán)A1和環(huán)A2的可取代的碳原子上，當(dāng)環(huán)A1或A2被 兩個或多個這種取代基取代時，該取代基可以相同或相異。同一個碳原子可 以被兩個取代基取代，不同的碳原子可以被兩個或多個取代基取代。
作為環(huán)A1和環(huán)A2上的取代基，″任選具有取代基的脂肪烴基″可以使用 例如與上述R，R1，R1a，R1b和R1c所代表的″任選具有取代基的脂肪烴基″ 相同的那些取代基。
作為環(huán)A1和環(huán)A2上的取代基，″任選具有取代基的芳烴基″可以使用例 如與上述Ar和Ara所代表的″任選具有取代基的芳烴基″相同的那些取代基。
作為環(huán)A1和環(huán)A2上的取代基，″任選具有取代基的雜環(huán)基″可以使用例 如與上述R，R1，R1a，R1b和R1c所代表的″任選具有取代基的脂肪烴基″上的 ″雜環(huán)基″取代基相同的那些取代基。
作為環(huán)A1和環(huán)A2的取代基，優(yōu)選使用1或2個C1-6烷基(例如C1-4烷基 如甲基，叔丁基等)，苯基，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等。
下式所代表的基團：
其中n的定義同上，代表下式所示的基團：
或
其中n的定義同上，優(yōu)選下式所示的基團：
其中n的定義同上。
下式所代表的基團：
其中n的定義同上，代表下式所示的基團：
或
其中n的定義同上，優(yōu)選下式所示的基團：
其中n的定義同上，及
下式所示的基團：
代表下式所示的基團：
或
優(yōu)選下式所示的基團：
作為n所代表的1～4的整數(shù)，優(yōu)選1～3，特別優(yōu)選2。
作為式(Iaa)所示的化合物，優(yōu)選式(Ibb)所代表的化合物，作為式(Ia)所 示的化合物，優(yōu)選式(Ib)所代表的化合物。
作為式(Ibb)所示的化合物，優(yōu)選式(Inn)所代表的化合物，作為式(Ib)所 示的化合物，優(yōu)選式(In)所代表的化合物。
作為式(Ibb)和(Ib)所示的化合物，優(yōu)選其中R1為任選具有取代基的低級 烷基，R2為氫原子或低級烷基，Ar為任選具有取代基的苯基，且n為1，2 或3的化合物，更優(yōu)選其中R1為任選具有取代基的低級烷基，R2為氫原子， Ar為鹵原子取代的苯基，且n為2的化合物。
作為式(Icc)和(Ic)所示的化合物，優(yōu)選其中Ar為任選具有取代基的苯基， 且n為2的化合物。
作為X1所示的離去基團，優(yōu)選鹵原子(例如氯，溴，碘等)等，并特別優(yōu) 選氯原子。
當(dāng)式(I)，(Iaa)，(Ibb)，(Icc)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)和(Ig)所示 的化合物具有立體異構(gòu)體時，所有的這種立體異構(gòu)體及其混合物均包括在本 發(fā)明中。
當(dāng)式(Iaa)所示的化合物為式(Icc)或(Inn)所示的化合物時，當(dāng)式(Ia)所示 的化合物為式(Ic)或(In)所示的化合物時，當(dāng)式(Ie)所示的化合物為式(Ik)或(Ip) 所示的化合物時，當(dāng)式(Id)所示的化合物為式(Ir)所示的化合物時，且當(dāng)式(Ig) 所示的化合物為式(It)所示的化合物時，那么每種化合物均可以就環(huán)烯或環(huán)己 烯環(huán)中不對稱碳原子的旋光異構(gòu)體存在，任何這種光學(xué)異構(gòu)體及其混合物均 包括在本發(fā)明中。
使用式(I)或(Ia)所示的化合物，其具體地為在下面參考例B中提及的化 合物等。在這類化合物中，優(yōu)選(A)d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯 -1-羧酸乙酯，(B)6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，(C)6-[N-(2- 氯-4-甲基苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，(D)d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基) 氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯及其鹽。
用于本發(fā)明組合物的化合物(I)，(Iaa)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)， (Ig)，(Ibb)和(Icc)(下文中簡稱之為本發(fā)明的化合物)，可與無機堿，有機堿， 無機酸，有機酸，堿性或酸性氨基酸等反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹽。作為與無機堿的鹽的 實例，可以使用堿金屬鹽如鈉和鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽等；鋁鹽及 銨鹽等，作為與有機堿的鹽的實例，可以使用與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲 基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N′-二芐基乙二胺等 的鹽。作為與無機酸的鹽的實例，可以使用與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸， 磷酸等的鹽，作為與有機酸的鹽的實例，可以使用與甲酸，乙酸，三氟乙酸， 富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺 酸，對甲苯磺酸的鹽。作為與堿性氨基酸的鹽的實例，可以使用與精氨酸， 賴氨酸，鳥氨酸等的鹽，作為與酸性氨基酸的鹽的實例，可以使用與天冬氨 酸，谷氨酸等的鹽。
本發(fā)明化合物或其鹽的前藥是這樣的化合物，其在體內(nèi)生理條件下因與 酶，胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物，即經(jīng)酶氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成 本發(fā)明化合物的化合物，及經(jīng)胃酸等水解而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化合物。 本發(fā)明化合物的前藥可以是通過使本發(fā)明化合物中的氨基?；?、烷基化或磷 酸化而得到的化合物(例如，通過本發(fā)明化合物中的氨基的二十烷?；?，丙 氨酰化，戊氨?；?，(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化， 四氫呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化，叔丁基化等而得到的 化合物)；通過使本發(fā)明化合物中的羥基酰化，烷基化，磷酸化和硼酸化而 得到的化合物(例如，通過使本發(fā)明化合物中的羥基乙?；?，棕櫚?；??；?，新戊?；牾；获R?；?，丙氨酰化，二甲氨基甲基?；榷?得到的化合物)；通過使本發(fā)明化合物中的羧基酯化或酰胺化而得到的化合 物(例如，通過使本發(fā)明化合物中的羧基乙酯化，苯酯化，羧甲酯化，二甲 氨基甲酯化，新戊酰氧基甲酯化，乙氧基羰氧基乙酯化，2-苯并[c]呋喃酮基 酯化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯化，環(huán)己氧基羰基乙酯化及 甲基酰胺化等而得到的化合物)等。任何這些化合物均可通過本身已知的方 法由本發(fā)明的化合物制得。
本發(fā)明化合物的前藥還可以是在生理條件下轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化 合物，如″IYAKUHIN?no?KAIHATSU(Development?of?Pharmaceuticals)″，Vol.7， Design?of?Molecules，p.163-198，HIROKAWA?SHOTEN出版(1990)中所描述 的那些。
本發(fā)明的或其鹽和前藥可以通過本身已知的方法來制備，例如通過 WO99/46242中所描述的制備方法或與之類似的方法來制備。
本發(fā)明的或其鹽和前藥可以是水合物或非水合物。
本發(fā)明的或其鹽和前藥可以用同位素(例如3H，14C，35S，125I等)等進行 標(biāo)記。
根據(jù)本發(fā)明的組合物，水溶性差的本發(fā)明的化合物及其鹽和前藥通過乳 化劑可以有效地用作構(gòu)成該組合物的組分。
本發(fā)明的或其鹽和前藥可以液態(tài)或固態(tài)存在于油相中，本發(fā)明的組合物 為水包油型(O/W型)或S/O/W型的乳液組合物。
利用乳化劑可以生產(chǎn)本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的組合物包含分散相顆粒及分散相顆粒分散于其中的水，所述分 散相顆粒包含油組分，乳化劑及本發(fā)明的或其鹽或前藥。
作為油組分，可以使用制藥技術(shù)領(lǐng)域中制備脂肪乳濁液時常用的任何可 藥用的脂肪和油。脂肪和油的實例包括植物油，部分氫化的植物油，通過酯 交換可以得到的脂肪和油(簡單甘油酯和混合甘油酯)，及中等鏈長脂肪酸的 甘油酯。
上述脂肪和油包括，具有約6～30碳原子優(yōu)選約6～22個碳原子的脂 肪酸的甘油酯。前述脂肪酸的實例包括飽和的脂肪酸如己酸，辛酸，癸酸， 月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，山萮酸等；不飽和的脂肪酸如棕櫚 油酸，油酸，亞油酸，花生四稀酸，二十碳五稀酸，二十二碳六稀酸等。
在植物油中，優(yōu)選的油組分實例包括大豆油，棉籽油，油菜籽油， 花生油，紅花油，芝麻油，米糠油，玉米胚芽油，向日葵油，罌粟油，橄欖 油等。在植物油中，優(yōu)選大豆油等。
作為脂肪和油，還可以使用具有6～14優(yōu)選8～12個碳原子的中等鏈 長的甘油三酯。優(yōu)選中等鏈長的甘油酯包括例如辛酸/癸酸甘油三酯如 “Migriol?810”，“Migriol?812”(二者均為商品名，由Huls?Co.，Ltd.制造，可從 Mitsuba?Trading?Co.，Ltd.得到)，甘油三辛酸酯(tricaprylin)如“Panasate?800”(商 品名，由日本NOF?Corporation制造)等。
用于本發(fā)明組合物的油組分的量，例如為整個組合物重量的約1～30％， 優(yōu)選約2～25％，更優(yōu)選約2.5～22.5％。
作為上述的乳化劑，可以使用任何可藥用的乳化劑。特別優(yōu)選可藥 用的磷脂和非離子表面活性劑。這些乳化劑可以單獨使用，也可以兩種或多 種組合使用。
磷脂包括例如天然存在的磷脂(例如蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂等)，其氫 化產(chǎn)物，及通過合成得到的磷脂(例如磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸， 磷脂酰絲氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油等)等。在這些磷脂中，優(yōu)選蛋黃 卵磷脂，大豆卵磷脂及由蛋黃-及大豆衍生的磷脂酰膽堿。特別優(yōu)選的磷脂 為卵磷脂。
非離子表面活性劑的實例為分子量約800～20000的聚合物表面活性劑， 如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基芳基醚，氫 化蓖麻油聚氧乙烯衍生物，聚氧乙烯脫水山梨糖醇衍生物，聚氧乙烯山梨糖 醇衍生物，聚氧乙烯烷基醚硫酸酯等。
用于本發(fā)明組合物的乳化劑的量一般為整個組合物的約 0.1～10％(W/V)，優(yōu)選為約0.2～7％(W/V)，更優(yōu)選為約0.5～5％(W/V)。
在本發(fā)明的組合物中，乳化劑相對于油組分的比例為例如約0.1～150 wt％，優(yōu)選為約0.5～125wt％，更優(yōu)選為約1～100wt％。乳化劑常以油組分重 量的約1～15％，特別是約1～10％的比例使用。
本發(fā)明的組合物可以通過混合分散相組分和水來制備，所述分散相包含 本發(fā)明的或其鹽或前藥(主藥)，油組分和乳化劑。必要時可以添加提高前述 主藥穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑，調(diào)節(jié)滲透壓的等滲劑，加強乳化能力的乳化助劑，增 強乳化劑穩(wěn)定性的乳化穩(wěn)定劑等。
穩(wěn)定劑的實例包括例如抗氧化劑(如抗壞血酸，維生素E，山梨酸，視黃 醇等)，螯合劑(如檸檬酸，酒石酸等)等。相對于本發(fā)明的整個組合物而言， 穩(wěn)定劑的用量一般為約0.00001～10％(W/V)，優(yōu)選約0.0001～5％(W/V)。
等滲劑的實例包括甘油，糖醇，單糖，二糖，氨基酸，葡聚糖，白蛋白 等。這些等滲劑可以單獨使用或組合使用。
乳化助劑的實例包括約6～30個碳原子的脂肪酸，這些脂肪酸的鹽，脂肪 酸的單酸甘油酯等。前述脂肪酸的實例包括己酸，癸酸，辛酸，月桂酸，肉 豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，山萮酸，棕櫚油酸，油酸，亞油酸，花生四稀酸， 二十碳五稀酸，二十二碳六稀酸等。所述鹽的實例包括堿金屬鹽如鈉鹽，鉀 鹽等，以及鈣鹽等。
乳化穩(wěn)定劑的實例包括膽固醇，膽固醇酯，維生素E，白蛋白，脂肪酸 的酰胺衍生物，多糖，多糖的脂肪酸酯衍生物等。
本發(fā)明的或其鹽或前藥在本發(fā)明的組合物中的濃度隨該化合物在血液 中的藥理活性或動力學(xué)的變化而變化，并且一般為約0.001～5％(W/V)，優(yōu)選 為約0.01～2％(W/V)，更優(yōu)選為約0.1～0.5％(W/V)。還可以將本發(fā)明的或其鹽 或前藥在本發(fā)明的組合物中的含量設(shè)定為每100ml的組合物約1～5000mg，優(yōu) 選為約10～2000mg，更優(yōu)選為約100～1000mg。此外，可按組合物的總體積計， 將本發(fā)明的或其鹽或前藥在本發(fā)明的組合物中的含量調(diào)整為約0.001～95 wt％，優(yōu)選為約0.0?1～30wt％，更優(yōu)選為約0.1～3wt％。
相對于包含油組分和乳化劑的分散相而言，本發(fā)明的或其鹽或前藥的比 例(wt％)一般為約0.0047～24％，優(yōu)選為約0.047～9.4％，更優(yōu)選為約0.47～2.4％。
調(diào)節(jié)本發(fā)明的組合物，使其pH不大于6，更具體地為約3～6，優(yōu)選為約 3～5.5，更優(yōu)選為約3～5，最優(yōu)選為約3～4。
pH調(diào)節(jié)劑的實例為磷酸，碳酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等，特別優(yōu) 選鹽酸，氫氧化鈉等。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選以例如可注射的組合物使用。
本發(fā)明的組合物一般可以根據(jù)已知的方法或類似的方法制備?？赏ㄟ^常 規(guī)的乳化技術(shù)進行乳化。優(yōu)選將本發(fā)明的或其鹽或前藥預(yù)先溶解或分散于油 組分中。例如，將(1)包含油組分和乳化劑的分散相與(2)本發(fā)明的或其鹽或 前藥的混合物分散于水中，得到由O/W型或S/O/W型乳液組成的組合物。
此外，所述方法的優(yōu)選實例包括如下方法，該方法包括使包含主藥，油 組分，乳化劑，及必要時的等滲劑等添加劑的混合物和水的非均相混合物在 乳化設(shè)備中均質(zhì)化，得到大體乳化的乳濁液，必要時加水并利用前述乳化設(shè) 備進一步乳化所得的粗乳液，并通過過濾設(shè)備如過濾器等除去較大的顆粒， 從而得到水包油的組合物。一般將前述的混合加熱至例如約30～90℃，優(yōu)選 約40～80℃，以便溶解或分散主藥。用于乳化包含前述混合物和水的非均相 混合物的乳化設(shè)備的實例包括，常規(guī)設(shè)備如包括壓力噴射均質(zhì)器，超聲波均 質(zhì)器等的均質(zhì)器，以及如高速混合器等的均質(zhì)混合器。為了除去顆粒尺寸不 小于約5μm，優(yōu)選不小于約1μm，更優(yōu)選不小于約0.5μm的大顆粒，均質(zhì)化 的乳液需要經(jīng)常地進行過濾設(shè)備如過濾器的處理。
在本發(fā)明的組合物中，其中溶解了本發(fā)明的或其鹽或前藥的分散相的顆 粒尺寸大部分為約0.01～5μm(約10～5000nm)，優(yōu)選為約0.02～1μm(約 20～1000nm)，更優(yōu)選為約0.03～0.5μm(約30～500nm)。
考慮到給藥之后乳液的穩(wěn)定性及生物分布(biodistribution)，其中溶解了 本發(fā)明的或其鹽或前藥的分散相的平均顆粒尺寸為例如約25～500nm，優(yōu)選 為約50～300nm，更優(yōu)選為約100～300nm(尤其是約190～260nm)。
根據(jù)本身已知的方法可以從本發(fā)明的組合物中除去熱源物。
可以根據(jù)需要，對本發(fā)明的組合物進行氮氣置換，滅菌和密封。
由于本發(fā)明的組合物具有調(diào)節(jié)至不大于約6的pH，本發(fā)明的或其鹽或前 藥，以及本發(fā)明的組合物即使在高壓滅菌器中滅菌之后仍表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定 性。
而且，通過控制本發(fā)明組合物中分散相顆粒的顆粒尺寸，本發(fā)明或其鹽 或前藥的濃度可以增加，在血液中的保持力，血管滲透性及遷移至發(fā)炎部位 的性能均得到增強。因此，本發(fā)明的或其鹽和前藥的藥物動力學(xué)和生物分布 可以得到提高，進而能夠命中目標(biāo)，這反過來導(dǎo)致更有效的給藥，并幾乎沒 有副作用。因此，本發(fā)明的組合物可以用于治療目標(biāo)疾病，特別是通過靜脈 給藥。
由于本發(fā)明的或其鹽和前藥具有較低的毒性，抑制氧化氮(NO)產(chǎn)生的作 用以及抑制炎性細胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6等產(chǎn)生的作用，包含本發(fā)明 的或其鹽或前藥的本發(fā)明的組合物可以用作治療和/或預(yù)防哺乳動物(例如 貓，牛，狗，馬，羊，猴，人等)下列疾病的藥物：如心臟病，自身免疫性 疾病，炎性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，傳染病，膿毒病，膿毒性休克等，包 括例如敗血癥，內(nèi)毒素休克，外毒素休克，心臟缺陷，休克，低血壓，類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，胃炎，潰瘍性結(jié)腸炎，胃潰瘍，緊張導(dǎo)致的胃潰瘍， Crohn′s疾病，自身免疫性疾病，移植后的組織衰竭和排斥，缺血后再灌注 失敗，急性冠狀微脈管栓塞，休克導(dǎo)致的血管栓塞(散布的血管內(nèi)凝結(jié)物(DIC) 等)，缺血性腦疾病，動脈硬化，惡性貧血癥，F(xiàn)anconi′s貧血，鐮形細胞貧 血病，胰腺炎，腎病綜合癥，腎炎，腎衰竭，胰島素依賴型糖尿病，非胰島 素依賴型糖尿病，肝性卟啉癥，酒精中毒，帕金森疾病，慢性白血病，急性 白血病，腫瘤，骨髓瘤，抗癌藥物導(dǎo)致的副作用的緩解，嬰兒及成人呼吸窘 迫綜合癥，肺氣腫，癡呆，早老性癡呆，多重硬化癥，維生素E缺乏癥，衰 老，曬斑，肌肉萎縮癥，心肌炎，心肌病，心肌梗死，心肌二次梗死綜合癥， 骨質(zhì)疏松癥，肺炎，肝炎，牛皮癬，疼痛，白內(nèi)障，流感傳染病，瘧疾，人 類免疫缺陷病毒(HIV)感染，輻射事故，燒傷，體外受精效率，高鈣血癥， 強直性脊椎炎，骨質(zhì)稀少，骨貝切特疾病，骨軟化癥，骨折，急性細菌性腦 膜炎，螺桿菌幽門感染，侵入性葡萄球菌感染，肺結(jié)核，全身性霉菌病，單 純皰疹病毒感染，水痘-促進的帶狀皰疹病毒感染，人乳頭瘤病毒感染，急 性病毒性腦炎，腦炎，哮喘，過敏性皮炎，過敏性鼻炎，反流性食管炎(reflux esophargitis)，發(fā)燒，高膽固醇血癥，高血糖，高血脂癥，糖尿病并發(fā)癥，糖 尿病性腎病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，痛風(fēng)，胃張力缺乏，痔 瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，脊髓損傷，失眠，精神分裂癥，癲癇癥，硬化，肝衰 竭，不穩(wěn)定的絞痛，瓣膜性疾病，透析導(dǎo)致的血小板減少，急性缺血性腦溢 血，急性腦血栓，癌轉(zhuǎn)移，膀胱癌，乳腺癌，子宮頸癌，結(jié)腸癌，胃癌，卵 巢癌，前列腺癌，小細胞性肺癌，非小細胞性肺癌，惡性黑色素瘤，霍奇森 疾病，非霍奇森淋巴瘤等。
盡管本發(fā)明的組合物的劑量依據(jù)本發(fā)明的化合物的種類，年齡，體重及 狀況，劑型，治療方式與周期等而變化，但是，對于患有膿毒病的患者(體 重約60kg的成人)而言，按本發(fā)明的化合物(Iaa)或(Ie)計的每日計量一般可 以為例如約0.01～1000mg/kg，優(yōu)選約0.01～100mg/kg，更優(yōu)選約0.1～100 mg/kg，最優(yōu)選約0.1～50mg/kg，特別是約1.5～30mg/kg，所述日劑量通過靜 脈一次給藥或在一日內(nèi)分若干次給藥。當(dāng)然，較低的日劑量可能就足夠了， 也可能需要過多的劑量，因為劑量可能依據(jù)多種上述因素而變化。
本發(fā)明的組合物可與化合物(I)及其鹽或前藥之外的藥物組合使用。
能夠與本發(fā)明的組合物組合使用的藥物(下文中有時簡稱為復(fù)方藥物) 為例如抗菌藥，抗真菌藥，非甾族抗炎藥物，類固醇，抗凝血劑，抗血栓藥， 聚集抑制劑，溶解血栓藥物，免疫調(diào)節(jié)劑，抗原蟲藥，抗生素，止咳祛痰藥， 止痛劑，麻醉劑，抗?jié)兯?，?a href='/zhuanli/list-20536-1.html' target='_blank'>心律失常藥，低血壓利尿劑，安定劑，抗精 神病藥，抗腫瘤藥物，降血清脂質(zhì)藥，肌肉弛緩劑，抗驚厥藥，抗抑郁藥， 抗變應(yīng)性藥物，強心劑，抗心律失常藥，血管擴張劑，血管收縮劑，低血壓 利尿劑，抗糖尿病藥，抗麻醉藥，維生素，維生素衍生物，關(guān)節(jié)炎治療劑， 抗風(fēng)濕藥，止喘藥，尿頻/尿失禁治療劑，變應(yīng)性皮炎治療劑，過敏性鼻炎治 療劑，增壓劑，內(nèi)毒素拮抗劑或抗體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，炎性介質(zhì)活性抑制 劑，抑制炎性介質(zhì)活性的抗體，抗炎性介質(zhì)活性的抑制劑，抑制抗炎性介質(zhì) 活性的抗體等。其中，優(yōu)選抗菌劑，抗真菌劑，非類固醇抗炎藥物，類固醇， 抗凝血劑等。其具體實例如下。
(1)抗菌劑
(A)磺胺藥
磺胺甲噻二唑，磺胺異噁唑，磺胺莫托辛，磺胺甲二唑，柳氮磺吡啶， 磺胺嘧啶銀等。
(B)喹啉抗菌劑
萘啶酸，吡哌酸三水合物，依諾沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，托西酸托 舒沙星，鹽酸環(huán)丙沙星，鹽酸洛美沙星，西洛沙星，氟羅沙星等。
(C)抗肺結(jié)核藥物
異煙肼，乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)，對氨基水楊酸(對氨基水楊酸鈣)， 吡嗪酰胺，乙硫異煙胺，丙硫異煙胺，利福平，硫酸鏈霉素，硫酸卡那霉素， 環(huán)絲氨酸等。
(D)抗空腹胃酸酸菌藥物(antiacidfast?bacterium?drug)
氨苯砜，利福平等。
(E)抗病毒藥
皰疹凈，開糖環(huán)鳥苷，阿糖腺苷，環(huán)氧鳥苷等。
(F)抗HIV藥物
齊多夫定，雙脫氧腺苷，扎西他賓，indinavir?sulfate?ethanolate，ritonavir 等。
(G)抗螺旋體藥
(H)抗生素
鹽酸四環(huán)素，氨芐青霉素，氧哌嗪青霉素，慶大霉素，雙脫氧卡那霉素， 卡那霉素B，青紫霉素，托普霉素，丁胺卡那霉素，新霉素，西梭霉素，四 環(huán)素，土霉素，吡甲四環(huán)素，強力霉素，氨芐青霉素，氧哌嗪青霉素，羧噻 吩青霉素，先鋒霉素，頭孢菌素VIII，頭孢菌素II，氯頭孢菌素，頭孢菌素IV， 甲氧環(huán)烯頭孢菌素，羥氨芐頭孢菌素，羥芐四唑頭孢菌素，cefotoam，呋肟 頭孢菌素，頭孢替安，海克西頭孢替安，新菌靈，頭孢地尼，cefditoren?piboxil， 頭孢他定，頭孢吡胺，頭孢磺啶，頭孢甲肟，頭孢并肟酯，頭孢比隆，頭孢 唑蘭，頭孢平，頭孢磺啶，頭孢甲肟，頭孢氰唑，頭孢米諾，頭孢西汀，頭 孢布宗，頭孢羥羧氧，頭孢佛英，頭孢唑林，頭孢噻肟，頭孢哌酮，頭孢唑 肟，羥羧氧酰胺菌素，噻嗯霉素，sulfazecin，噻肟單酰胺菌素或其鹽，灰黃 霉素，蘭卡殺菌素族[Journal?of?Vitamins(J.Vitamins)，38，877-885(1985)]等。
(2)抗真菌藥物
(A)聚乙烯抗生素(例如，兩性霉素B，制霉菌素，曲古霉素)
(B)灰黃霉素，硝吡咯菌素等。
(C)胞嘧啶新陳代謝拮抗劑(例如，氟胞嘧啶)
(D)咪唑衍生物(例如，益康唑，克霉唑，硝酸咪康唑，聯(lián)苯芐唑， croconazole)
(E)三唑衍生物(例如，氟康唑，伊曲康唑，唑(azole)化合物 [2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙 基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮]
(F)硫代氨基甲酸衍生物(例如，trinaphthol)
(G)echinocandin衍生物(例如，caspofungin，micafungin，anidulafungin) 等。
(3)非類固醇的抗炎藥物
醋胺酚，非那西汀，乙柳酰胺，安乃近，安替比林，米格來寧，阿斯匹 林，甲滅酸，氟滅酸，二氯苯胺苯乙酸鈉，對氧洛芬鈉，二苯丁唑酮，消炎 痛，布洛芬，酮洛芬，萘普生，丙嗪，氟比洛芬，聯(lián)苯丁酮酸，普拉洛芬， 氟喹氨苯酯，依匹唑，鹽酸羥哌苯噻酮，扎托洛芬，胍己苯酯，甲磺酸卡莫 司他，尿抑素，秋水仙堿，丙磺舒，硫氧唑酮，苯溴馬隆，別嘌呤醇，硫代 蘋果酸金鈉，透明質(zhì)酸鈉，水楊酸鈉，鹽酸嗎啡，水楊酸，阿托品，東莨菪 堿，嗎啡，哌替啶，左啡諾，酮洛芬，萘普生，羥嗎啡酮或其鹽等。
(4)類固醇
地塞米松，己烷雌酚，甲硫咪唑，倍他米松，醋酸去炎松，丙炎松，氟 輕松醋酸酯，膚輕松，強的松龍，甲基強的松龍，醋酸可的松，氫化可的松， 氟甲龍，丙酸氯地米松，雌三醇等。
(5)抗凝血劑
肝素鈉，檸檬酸鈉，活化蛋白質(zhì)C，組織因子途徑抑制劑，抗凝血酶III， dalteparin?sodium，芐丙酮香豆素鉀，阿戈托班，加貝酯，檸檬酸鈉等。
(6)抗血栓形成藥
ozagrel?sodium，ethyl?icosapentate，貝拉普羅鈉，前列地爾，鹽酸噻氯 匹定，己酮可可堿，潘生丁等。
(7)溶解血栓藥物
替來激酶，尿激酶，鏈激酶等。
(8)免疫調(diào)節(jié)劑
環(huán)孢霉素，藤霉素，gusperimus，硝基咪唑硫嘌呤，抗淋巴細胞血清， 干燥的磺化免疫球蛋白，促紅細胞生成素，集落刺激因子，白細胞間介素， 干擾素等。
(9)抗原蟲藥
滅滴靈，替硝唑，海群生，鹽酸奎寧，硫酸奎寧等。
(10)止咳祛痰藥
鹽酸麻黃堿，鹽酸那可汀，磷酸可待因，磷酸二氫可待因，鹽酸異丙腎 上腺素，鹽酸左旋麻黃素，鹽酸甲基麻黃堿，鹽酸那可汀，阿洛拉胺，氯二 苯二甲丙胺醇，哌吡苯胺，咳平，胡椒喘定，異丙基腎上腺素，舒喘靈，特 布他林，oximetebanol，鹽酸嗎啡，氫溴酸美沙芬，鹽酸氧可酮，磷酸二甲 嗎喃，雙噻哌啶，咳必清，鹽酸氯苯胺丙醇，苯佐那酯，愈創(chuàng)木酚甘油醚， 必嗽平，鹽酸氨溴醇，乙酰半胱胺酸，鹽酸半胱氨酸乙酯，羧甲半胱氨酸等。
(11)止痛劑
鹽酸氯丙嗪，硫酸阿托品，苯巴比妥，巴比妥，異戊巴比妥，戊巴比妥， 硫噴妥鈉，硫戊巴比妥鈉，硝基安定，三唑氮，氟胺安定，鹵噁唑侖，三唑 侖，氟硝安定，溴異戊酰脲，水合氯醛，磷酸三氯乙酯鈉等。
(12)麻醉劑
(12-1)局部麻醉劑
鹽酸可卡因，鹽酸普魯卡因，利多卡因，鹽酸回蘇靈，鹽酸丁卡因，鹽 酸卡波卡因，鹽酸丁哌卡因，鹽酸奧布卡因，氨基苯甲酸乙酯，羥乙卡因等。
(12-2)全身麻醉劑
(A)吸入性麻醉劑(例如，乙醚，氟烷，笑氣，異氟烷，安氟醚)，
(B)靜脈內(nèi)麻醉劑(例如，鹽酸氯胺酮，氟哌利多，硫噴妥鈉，硫戊巴比 妥鈉，戊巴比妥)等。
(13)抗?jié)兯?br>滅吐靈，鹽酸組氨酸，達克普隆，甲氧普胺，哌侖西平，西咪替丁，雷 尼替丁，法莫替丁，抗?jié)兯?，羥乙卡因，丙谷酰胺，奧美拉唑，硫糖鋁， 舒必利，西曲酸酯，吉法酯，尿囊素鋁，替普瑞酮，前列腺素等。
(14)抗心律失常藥
(A)Na通道阻斷劑(例如，奎尼丁，普魯卡因胺，達舒平，緩脈靈，利多 卡因，美西律，phenitoin)，
(B)β-阻斷劑(例如，心得安，心得舒，布非洛爾，心得平，atenolol，醋 丁酰心安，美多心安，比索洛爾，心得靜，喹酮心安，阿羅洛爾。
(C)K通道阻斷劑(例如，乙胺碘呋酮)，
(D)Ca通道阻斷劑(例如，戊脈安，硫氮酮)等。
(15)低血壓利尿劑 六甲溴銨，鹽酸可樂寧，雙氫氯噻嗪，三氯噻嗪，利尿磺胺，利尿酸，丁苯 氧酸，強速尿靈，阿佐酰胺，安體舒通，坎利酸鉀，氨苯蝶啶，氨氯吡脒， 醋唑磺胺，D-甘露醇，異山梨醇，氨茶堿等。
(16)安定劑
安定，氯羥安定，去甲羥安定，利眠寧，去氧安定，噁唑侖，氯噁安定， 氯噻平，溴吡二氮，乙噻二氮，氟安定，羥嗪等。
(17)抗精神病藥
鹽酸氯丙嗪，甲哌氯丙嗪，三氟拉嗪，鹽酸甲硫噠嗪，馬來酸羥哌氯丙 嗪，庚酸氟非那嗪，馬來酸甲哌氯丙嗪，馬來酸甲氧異丁嗪，鹽酸異丙嗪， 氟哌啶醇，溴哌醇，螺環(huán)哌啶酮，利血平，鹽酸氯卡帕明，舒必利，苯噻庚 乙胺等。
(18)抗腫瘤藥物
6-O-(N-氯乙酰基氨基甲?；?fumagillol，博來霉素，氨甲蝶呤，放線菌 素D，絲裂霉素C，紅比霉素，阿霉素，新抑癌蛋白，胞嘧啶阿拉伯糖苷， 氟尿嘧啶，四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶，溶鏈菌，蘑菇多糖，左旋四咪唑，貝他 定，氰丙亞胺，甘草甜素，鹽酸阿霉素，鹽酸阿克拉霉素A，鹽酸博來霉素， 硫酸培來霉素，硫酸長春新堿，硫酸長春堿，鹽酸藥薯，環(huán)磷酰胺，美法侖， 白消安，硫替派，鹽酸甲基芐肼，順氯氨鉑，硝基咪唑硫嘌呤，巰嘌呤，呋 氟啶，卡莫氟，阿糖胞苷，甲基睪丸酮，丙酸睪丸激素，庚酸睪丸激素，環(huán) 戊縮環(huán)硫雄烷，己烯雌酚二磷酸酯，醋酸氯地孕酮，醋酸亮丙瑞林，醋酸乙 基酰胺等。
(19)降血脂質(zhì)藥
安妥明，2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chemical?and pharmaceutical?Bulletin(Chem.Pharm.Bull)，38，2792-2796(1990)]，帕伐他丁， 西伐他汀，普羅布可，苯扎貝特，克力貝特，煙酸環(huán)己醇酯，消膽胺，葡聚 糖硫酸鈉等。
(20)肌肉弛緩劑 哌二苯丙醇，筒箭毒堿，溴化雙哌雄雙酯，鹽酸托哌松，氨基甲酸氯苯甘油 醚，巴氯芬，氯美乍酮，美芬辛，氯唑沙宗，乙哌立松，替扎尼定等。
(21)抗驚厥藥
苯妥英，乙琥胺，醋唑磺胺，利眠寧，三甲雙酮，氨基甲酰苯，苯巴 比妥，普里米酮，硫噻嗪，2-丙基戊酸鈉，氯硝安定，安定，硝基安定等。
(22)抗抑郁藥
丙咪嗪，氯米帕明，諾昔替林，苯乙肼，鹽酸阿米替林，鹽酸去甲替林， 阿莫沙平，鹽酸米安舍林，鹽酸馬普替林，舒必利，馬來酸三氟戊肟胺，鹽 酸曲拉唑酮等。
(23)抗變應(yīng)性藥物
苯海拉明，氯屈米，特賴皮倫胺，metodilamine，克立咪唑，雙苯拉林， 喘咳寧，色甘酸鈉，曲尼司特，瑞吡司特，氨來占司，異丁地特，甲哌噻庚 酮，特非那定，甲喹吩嗪，氮斯丁，依匹那丁，鹽酸奧扎阿爾，pranlkast hydrate，seratrodast等。
(24)強心劑
轉(zhuǎn)移-π-奧索康佛，terephyllol，氨茶堿，依替福林，多巴胺，多巴酚丁 胺，異波帕胺，氨茶堿，bencirin，氨利酮，匹克苯丹，癸烯醌，洋地黃毒苷， 地高辛，甲基地高辛，毛花苷C，G-羊角拗質(zhì)等。
(25)血管擴張劑
丙烯氧心得安，硫氮酮，妥拉唑林，克冠二胺，丁酚胺，長壓寧，甲基 多巴，氯壓胍等。
(26)血管收縮劑
多巴胺，多巴酚丁胺，異波帕胺等。
(27)低血壓利尿劑
溴化己烷雙胺，血安定，美加明，乙肼苯噠嗪，長壓寧，硫氮酮，硝苯 吡啶等。
(28)抗糖尿病藥
甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，優(yōu)降糖，甲磺氮脲，阿卡波糖， 依帕斯他，troglitazone，高血糖素，苯磺嘧啶，格列吡嗪，苯乙雙胍，丁雙 胍，二甲雙胍等。
(29)抗麻醉藥
烯丙左嗎喃，丙烯嗎啡，鈉洛酮及其鹽等。
(30)脂溶性維生素
(A)維生素A：維生素A1，維生素A2和維生素A櫚酸酯
(B)維生素D：維生素D1，D2，D3，D4和D5
(C)維生素E：α-維生素E，β-維生素E，γ-維生素E，δ-維生素E，dl-α- 維生素E煙酸酯
(D)維生素K：維生素K1，K2，K3和K4
(E)葉酸(維生素M)等。
(31)維生素衍生物
各種維生素衍生物，例如，維生素D3衍生物如5，6-反-膽鈣化甾醇，2，5- 羥基膽鈣化甾醇，1-α-羥基膽鈣化甾醇等，維生素D2衍生物如5，6-反-麥角鈣 化甾醇等。
(32)止喘藥
鹽酸異丙基腎上腺素，硫酸沙丁胺醇，鹽酸美喘清，硫酸間羥叔丁腎上 腺素，鹽酸速喘寧，鹽酸妥布特羅，硫酸間羥異丙腎上腺素，酚丙喘寧，鹽 酸麻黃素，iprotropium?bromide，溴乙東莨菪堿，氟托溴胺，茶堿，氨茶堿， 色甘酸二鈉，曲尼司特，雷匹利鈉，anrexanone，異丁地特，甲哌噻庚酮， 特非那定，甲喹吩嗪，氮斯丁，依匹那丁，鹽酸奧扎阿爾，pranlkast?hydrate， seratrodast，地塞米松，強的松龍，氫化可的松，二丙酸氯地米松等。
(33)尿頻/尿失禁治療劑
鹽酸黃酮哌酯等。
(34)變應(yīng)性皮炎治療劑
色甘酸二鈉等。
(35)過敏性鼻炎治療劑
色甘酸二鈉，撲爾敏，異丁嗪酒石酸鹽，富馬酸氯苯芐洛，鹽酸高氯環(huán) 嗪，特非那定，甲喹吩嗪等。
(36)抗高血壓藥物
多巴胺，多巴酚丁安，異波帕胺，洋地黃毒苷，地高辛，甲基地高辛， 毛花苷C，G-羊角拗素等。
(37)其它
hydroycam，diaserine，醋酸甲地孕酮，腦通，前列腺素等。
本發(fā)明的組合物與復(fù)方藥物的組合應(yīng)用提供下列效果。
(1)化合物(I)及其鹽和前藥的劑量可較單獨給藥本發(fā)明的組合物時降 低。
(2)對上述膿毒癥，膿毒性休克，炎性疾病，傳染病等可獲得協(xié)同的治 療效果。
(3)對各種病毒引起的疾病等可獲得較寬范圍的治療效果。
關(guān)于本發(fā)明的組合物與復(fù)方藥物的應(yīng)用，對本發(fā)明的組合物和復(fù)方藥物 的給藥時間沒有任何限制，本發(fā)明的組合物和復(fù)方藥物可以同時給藥于給要 目標(biāo)，也可以以一定的時差給藥。復(fù)方藥物的劑量按照臨床劑量，并且可以 根據(jù)給藥目標(biāo)，給藥途徑，疾病，組合等而適當(dāng)?shù)卮_定。
對本發(fā)明的組合物和組和藥劑的給藥方式?jīng)]有特別的限制，只要本發(fā)明 的組合物與復(fù)方藥物組合給藥。盡管這種給藥方式依據(jù)復(fù)方藥物等的種類而 變化，但其示例有(1)將通過同時添加本發(fā)明的組合物和復(fù)方藥物而得到的單 一制劑給藥，(2)將通過單獨制備的本發(fā)明的組合物及復(fù)方藥物的藥物組合物 而得到兩種制劑以單獨的給藥途徑同時給藥，(3)將通過單獨制備的本發(fā)明的 組合物及復(fù)方藥物的藥物組合物而得到兩種制劑以相同的給藥途徑時間交 錯地給藥，(4)將通過單獨制備的本發(fā)明的組合物及復(fù)方藥物的藥物組合物而 得到兩種制劑以不同的給藥途徑同時給藥，(5)將通過單獨制備的本發(fā)明的組 合物及復(fù)方藥物的藥物組合物而得到兩種制劑以不同的給藥途徑時間交錯 地給藥，如按本發(fā)明的組合物然后是復(fù)方藥物的藥物組合物的順序或者相反 的順序給藥。
復(fù)方藥物的藥物組合物具有低毒性，并且可以安全地給藥，其通過本身 已知的制備藥物組合物方法將復(fù)方藥物與例如可藥用的載體混合制備，所述 藥物組合物的實例包括例如經(jīng)口或不經(jīng)腸給藥(如局部，經(jīng)直腸或靜脈內(nèi)給 藥)的片劑(包括糖衣片劑和膜衣片劑)，粉劑，顆粒，膠囊(包括軟膠囊)，液 體，注射液，栓劑，緩釋性藥劑等。注射劑可經(jīng)靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下給藥 于器官或直接給藥于病灶。
作為可用于制備復(fù)方藥物的藥物組合物的可藥用的載體，可以提及各種 用作制藥材料常規(guī)有機和無機載體。其實例包括固體制劑的賦形劑，潤滑劑， 粘合劑和崩解劑，以及液體制劑的溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖劑， 安慰劑等。需要時，可以按適當(dāng)?shù)牧窟m當(dāng)?shù)厥褂贸Ｒ?guī)的添加劑如防腐劑，抗 氧劑，增色劑，甜味劑，吸收劑，潤濕劑等。
作為賦形劑，可以提及例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉， 結(jié)晶纖維素，輕質(zhì)無水硅酸等。
作為潤滑劑，可以提及例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，二氧化硅等。
作為粘合劑，可以提及例如結(jié)晶纖維素，sacrose，D-甘露醇，糊精，羥 丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明膠，甲 基纖維素，羧甲基纖維素鈉等。
作為崩解劑，可以提及例如淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，羧 甲基淀粉鈉，L-羥丙基纖維素等。
作為溶劑，可以提及例如注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油， 玉米油，橄欖油等。
作為增溶劑，可以提及例如聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸芐酯， 乙醇，三氨基甲烷，膽甾醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉等。
作為懸浮劑，可以提及例如表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺，月桂基硫酸 鈉，氨基丙酸月桂酯，卵磷脂，潔爾滅，氯化芐乙氧銨，甘油單硬脂酸酯等； 親水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素， 羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素等。
作為等滲劑，可以提及例如葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化鈉，甘油，D- 甘露醇等。
作為緩沖劑，可以提及例如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等緩沖 劑等。
作為安慰劑，可以提及例如芐醇等。
作為防腐劑，可以提及例如對羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，芐醇，苯乙醇， 脫氫醋酸，山梨酸等。
作為抗氧劑，可以提及例如亞硫酸鹽，抗壞血酸，α-維生素E等。
當(dāng)本發(fā)明的組合物中添加復(fù)方藥物時，可以根據(jù)給藥目標(biāo)，給藥途徑， 疾病等恰當(dāng)?shù)卮_定復(fù)方藥物的量，并且可以根據(jù)前述的化合物(I)或鹽或前藥 進行調(diào)整。
當(dāng)組合使用本發(fā)明的組合物與復(fù)方藥物的藥物組合物時，復(fù)方藥物在其 藥物組合物中的含量可以根據(jù)給藥目標(biāo)，給藥途徑，疾病等適當(dāng)?shù)卮_定。其 一般為約0.01～100wt％，優(yōu)選約0.1～50wt％，更優(yōu)選約0.5～20wt％，按制劑 總量計。
添加劑如載體在復(fù)方藥物的藥物組合物中的含量隨制劑的劑型而變化。 其一般為約1～99.99wt％，優(yōu)選約10～90wt％，按制劑總量計。
復(fù)方藥物的藥物組合物可以通過制備藥物組合物時常用的本身已知的 方法制備。
例如，復(fù)方藥物可以制成含水注射液，其含有分散劑(例如，Tween80(由 美國ATLASPOWDER制造)，HCO60(由NIKKO?CHEMICALS制造)，聚乙 二醇，羧甲基纖維素，精氨酸鈉，羥丙基甲基纖維素，糊精等)，穩(wěn)定劑(例 如，抗壞血酸，焦亞硫酸鈉等)，表面活性劑(例如，聚山梨醇酯80，聚乙二 醇等)，增溶劑(例如，甘油，乙醇等)，緩沖劑(例如，磷酸及其堿金屬鹽， 檸檬酸及其堿金屬鹽等)，等滲劑(例如，氯化鈉，氯化鉀，甘露醇，山梨糖 醇，葡萄糖等)，pH調(diào)節(jié)劑(例如，鹽酸，氫氧化鈉等)，防腐劑(例如，對羥 基苯甲酸乙酯，苯甲酸，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，芐醇等)， 增溶劑(例如，濃甘油，葡甲胺等)，增溶劑(例如，丙二醇，蔗糖等)，安慰 劑(例如，葡萄糖，芐醇等)等，或者通過溶解，懸浮或乳化于如橄欖油，芝 麻油，棉籽油，玉米油等植物油或如丙二醇等增溶劑中制成油基注射液。
另外，可以使用復(fù)方藥物代替化合物(I)及其鹽或前藥，得到本發(fā)明的用 于注射的乳液組合物。
按已知的方法，口服制劑可以通過例如一起壓制復(fù)方藥物與下列組分而 制備：賦形劑(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解劑(例如，淀粉，碳酸鈣等)， 粘合劑(例如，淀粉，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙 基纖維素等)或潤滑劑(例如，滑石，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000等)，然后在 需要時，為了遮味，用已知的涂布方法形成腸包衣或?qū)崿F(xiàn)緩釋。這種涂布可 以使用例如羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素， 聚乙二醇，Tween80，Pluronic?F68，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥 丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥甲基纖維素，Eudragid(由德國ROHME制造， 甲基丙烯酸與丙烯酸的共聚物)，染料(例如，鐵丹，二氧化鈦等)等。經(jīng)口給 藥的劑型可以是迅速釋放的劑型，也可以是緩慢釋放的劑型。
例如，當(dāng)制備栓劑時，還可以通過已知的方法將復(fù)方藥物制成油基或含 水的固體或者半固體或者液體的栓劑。油基栓劑的適當(dāng)基質(zhì)可以是例如高脂 肪的甘油酯(如可可油，WITEPSOL(由德國DYNAMITNOBEL制造)等)，中 等的脂肪酸(如MYGLYOL(由德國DYNAMIT?NOBEL制造)等)，植物油(如 芝麻油，大豆油，棉籽油等)等。含水基質(zhì)可以是例如聚乙二醇或丙二醇， 而含水凝膠基質(zhì)可以是例如天然樹膠，纖維素衍生物，乙烯聚合物，丙烯酸 聚合物等。
上述緩釋制劑的實例包括緩釋微膠囊等。
緩釋微膠囊可以通過已知的方法制備。例如，優(yōu)選形成并給藥下面[2] 中所示的緩釋制劑。
復(fù)方藥物可以形成經(jīng)口給藥的制劑如固體制劑(例如，粉末，顆粒，片 劑，膠囊)等，或者經(jīng)直腸給藥的制劑如栓劑等，這取決于藥物的種類。
在下文中，具體地解釋[1]復(fù)方藥物的注射液及其制備，[2]復(fù)方藥物的 緩釋制劑或快速釋放制劑及其制備，及[3]復(fù)方藥物的舌下片劑，口腔快速崩 解劑及其制備。
[1]注射液及其制備
優(yōu)選所包含的復(fù)方藥物溶解于水中的注射液。該注射液可以包含苯甲酸 鹽和/或水楊酸鹽。
注射液是通過將復(fù)方藥物及需要時的苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽溶解于水 而得到的。
上述苯甲酸和水楊酸鹽包括例如堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，堿土金屬鹽 如鈣鹽，鎂鹽等，銨鹽，甲葡胺鹽，及有機酸鹽如氨基丁三醇鹽等。
復(fù)方藥物在注射液中的濃度為約0.5～50?w/v％，優(yōu)選為約3～20w/v％。苯 甲酸鹽和/或水楊酸鹽的濃度優(yōu)選為0.5～50w/v％，更優(yōu)選為3～20w/v％，
注射液可以適當(dāng)?shù)匕⑸湟撼Ｓ玫奶砑觿绶€(wěn)定劑(抗壞血酸，焦 亞硫酸鈉等)，表面活性劑(聚山梨醇酯80，聚乙二醇等)，增溶劑(甘油，乙 醇等)，緩沖劑(磷酸或其堿金屬鹽，檸檬酸或其堿金屬鹽等)，等滲劑(氯化 鈉，氯化鉀等)，分散劑(羥丙基甲基纖維素，糊精)，pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸，氫氧 化鈉等)，防腐劑(對羥基苯甲酸乙酯，苯甲酸等)，增溶劑(例如，濃甘油， 甲葡胺等)，增溶劑(丙二醇，蔗糖等)，安慰劑(例如，葡萄糖，芐醇等)等。 一般地，這些添加劑是按注射液中常用的比例添加的。
優(yōu)選利用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液的pH至2～12，更優(yōu)選為2.5～8.0。
注射液可以通過將復(fù)方藥物及需要時的苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽以及需 要時的上述添加劑溶解于水中而得到。它們可以以注射液的常規(guī)生產(chǎn)方法中 的適宜方式按任何順序溶解。
優(yōu)選該注射用水溶液按與常規(guī)注射液相同的方式加熱，通過過濾而滅 菌，加熱而高壓滅菌等，以提供注射液。
優(yōu)選注射用水溶液通過在100～121℃下加熱5～30分鐘而進行高壓滅菌。
其可以制成抗菌溶液，以便可以用作用于多次細分給藥的制劑。
[2]緩釋制劑與快速釋放制劑及其制備
優(yōu)選這樣的緩釋制劑，其中含復(fù)方藥物的芯在需要時涂布成膜劑，如非 水溶性材料，可溶脹的聚合物等。例如，優(yōu)選每日一次的經(jīng)口給藥的緩釋制 劑。
用于成膜劑的非水溶性材料為例如纖維素醚如乙基纖維素，丁基纖維素 等，纖維素酯如乙酸纖維素，丙酸纖維素等，聚乙烯基酯如聚(乙酸乙烯酯)， 聚(丁酸乙烯酯)等；丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸 甲酯聚合物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂基乙酯/甲基丙烯酸氨 基烷基酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷酰胺共聚物，聚 (甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷 基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，特別是 Eudragits(Rohm?Pharma)如Eudragit?RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO， RS-PO(丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·三甲基氯甲基丙烯酸酯·銨乙基共聚 物)，Eudragit?NE-30D(甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物)等；氫化油如氫 化蓖麻油(例如，Lovely?Wax(Freund?Inc.)等)等；蠟如巴西棕櫚蠟，脂肪酸甘 油酯，石蠟等；聚甘油脂肪酸酯等。
作為可溶脹的聚合物，優(yōu)選具有酸性可離解基團并表現(xiàn)出pH-依賴的可 溶脹性的聚合物，并且優(yōu)選具有酸性可離解基團且在酸性范圍如在胃中幾乎 不表現(xiàn)出溶脹性但在中性范圍如在小腸和大腸中卻表現(xiàn)出溶脹性的聚合物。
具有酸性可離解基團并表現(xiàn)出pH-依賴的溶脹性的聚合物的實例包括 交聯(lián)型的聚丙烯酸聚合物如Carbomer?934P，940，941，974P，980，1342 等，聚卡波非，聚卡波非鈣(所有上述物質(zhì)均由BF?Goodrich制造)，HI-BIS- WAKO?103，104，105，304(均由Waco?Pure?Chemicals?Industries，Ltd.制造) 等。
用于緩釋制劑的成膜劑可進一步包含親水性物質(zhì)。
親水性物質(zhì)的實例包括任選具有硫酸基的多糖如支鏈淀粉，糊精，藻酸 的堿金屬鹽等；具有羥烷基或羧烷基的多糖如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖 維素，羧甲基纖維素鈉等；甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙 二醇等。
緩釋制劑的成膜劑的非水溶性材料的含量為約30～90％(w/w)，優(yōu)選為約 35～80％(w/w)，更優(yōu)選為約40～75％(w/w)，而可溶脹的聚合物的含量為約 3～30％(w/w)，優(yōu)選為約3～15％(w/w)。成膜劑可進一步包含親水性物質(zhì)，這 種情況下，成膜劑的親水性物質(zhì)的含量不大于約50％(w/w)，優(yōu)選為約 5～40％(w/w)，更優(yōu)選為約5～35％(w/w)。如本文所使用的，上述％(w/w)為相 對于成膜劑組合物的重量百分數(shù)，其中溶劑(例如，水，低級醇如甲醇、乙 醇等)已經(jīng)從成膜的液體制劑中去除。
緩釋制劑是這樣制備的，即按如下所述的示例制備包含藥物的核芯，并 用成膜的液體制劑涂布所得的核芯，所述成膜液體制劑是通過在溶劑中加熱 溶解或者溶解或分散非水溶性物質(zhì)，可溶脹的聚合物等而制備的。
I.含有藥物的核芯的制備
對于要用成膜劑涂布的含有藥物的核芯(下文中有時簡稱為核芯)的形 式?jīng)]有特別的限制，但優(yōu)選其形成顆粒如小粒，精細化的小粒等。
如果核芯是由小粒或精細化的小粒制成的，則其平均顆粒尺寸優(yōu)選為約 150～2000μm，更優(yōu)選為約500～1400μm。
核芯可以通過一般的制備方法制備。例如，將藥物與適宜的賦形劑，粘 合劑，崩解劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑等混合，并經(jīng)濕法擠出造粒，流態(tài)化床造粒 等。
核芯的藥物含量為約0.5～95％(w/w)，優(yōu)選為約5.0～80％(w/w)，更優(yōu)選為 約30～70％(w/w)。
核芯所包含的賦形劑的實例包括糖如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等， 淀粉，結(jié)晶纖維素，磷酸鈣，玉米淀粉等。其中，優(yōu)選結(jié)晶纖維素和玉米淀 粉。
粘合劑的實例包括聚乙烯醇，羥丙基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷 酮，Pluronic?F68，阿拉伯樹膠，明膠，淀粉等。崩解劑的實例包括羧甲基纖 維素鈣(ECG505)，交聯(lián)羧基纖維素納(Ac-Di-Sol)，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 (Crospovidone)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)等。其中，優(yōu)選羥丙基纖維 素，聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羥丙基纖維素。潤滑劑和防凝聚劑的實例包 括滑石，硬脂酸鎂及其無機鹽，潤滑劑的實例包括聚乙二醇等。穩(wěn)定劑的實 例包括酸如酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸等。
除上述方法外，核芯還可以通過例如滾動造粒(其中一邊小份地添加藥 物、賦形劑、潤滑劑等的混合物或藥物，一邊將溶解于水、低級醇(例如甲 醇，乙醇等)等適宜溶劑中的粘合劑噴灑在核中心的惰性載體顆粒上)，盤式 涂布法，流態(tài)化床涂布法或熔體造粒法而制備。惰性載體顆粒的實例包括那 些由蔗糖，乳糖，淀粉，結(jié)晶纖維素和蠟制成的顆粒，并優(yōu)選其顆粒尺寸為 約100～1500μm。
為了使核芯中所包含的藥物與成膜劑分離，核芯的表面可以涂布保護 劑。該保護劑的實例包括前述的親水性物質(zhì)，非水溶性物質(zhì)等。作為保護劑， 優(yōu)選使用聚乙二醇，具有羥烷基或羧烷基的多糖，更優(yōu)選使用羥丙基甲基纖 維素和羥丙基纖維素。該保護劑可以包含作為穩(wěn)定劑的酸如酒石酸，檸檬酸， 琥珀酸，富馬酸，馬來酸等，及潤滑劑如滑石等。當(dāng)使用保護劑時，成膜劑 的涂布量為約1～15％(w/w)，優(yōu)選為約1～10％(w/w)，更優(yōu)選為約2～8％(w/w)， 相對于核芯。
保護劑可以通過常規(guī)涂布方法涂布。具體地，保護劑可以通過例如流態(tài) 化床涂布法，盤式涂布法等噴涂在核芯上。
II.用成膜劑涂布核芯
用成膜液體制劑涂布在前述I中獲得的核芯以提供緩釋制劑，所述成膜 液體制劑是通過加熱溶解或者溶解或分散前述非水溶性物質(zhì)，pH-依賴的可 溶脹的聚合物，以及親水性物質(zhì)于溶劑中而得到的。
為了將成膜液體制劑涂布在核芯上，例如可以使用噴涂法等。
適當(dāng)?shù)卮_定非水溶性材料，可溶脹的聚合物或親水性物質(zhì)在成膜液體制 劑中的組分比例，致使涂膜每個組分的含量分別為前述的含量。
成膜劑的涂布量為約1～90％(w/w)，優(yōu)選為約5～50％(w/w)，更優(yōu)選為約 5～35％(w/w)，相對于核芯(不包括保護劑的涂布量)。
作為成膜液體制劑的溶劑，可以單獨使用水和有機溶劑或者二者的混合 物?；旌衔镏兴c有機溶劑的混合比(水/有機溶劑：重量比)可以為1～100％， 優(yōu)選1～30％。對有機溶劑沒有特別的限制，只要它溶解非水溶性物質(zhì)。例如， 可以使用低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇等，低級烷酮如丙酮等，乙 腈，氯仿，二氯甲烷等。其中，優(yōu)選低級醇，特別優(yōu)選乙醇和異丙醇。優(yōu)選 使用水及水與有機溶劑的混合物作為成膜劑的溶劑。必要時，成膜的液體制 劑可以包含酸如酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸等，以使成膜的 液體制劑穩(wěn)定化。
當(dāng)采用噴涂時，該方法遵循常規(guī)的涂布方法，其具體地為通過例如流態(tài) 化床涂布法，盤式涂布法等將成膜液體制劑噴涂在核芯上的方法。必要時， 可以添加滑石，氧化鈦，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，輕質(zhì)無水硅酸等作為潤滑劑， 并可添加甘油脂肪酸酯，氫化蓖麻油，檸檬酸三乙酯，鯨蠟醇，硬脂醇等作 為增塑劑。
涂布成膜劑之后，可以根據(jù)需要添加抗靜電劑如滑石等。
快速釋放的制劑可以是液體(溶液，懸浮液，乳液等)或固體(顆粒，藥丸， 片劑等)。當(dāng)使用經(jīng)口給藥的藥劑，及不經(jīng)腸給藥的藥劑如注射液等時，優(yōu) 選經(jīng)口給藥的藥劑。
快速釋放制劑除了藥物活性成分之外一般可以包括常用于制藥領(lǐng)域中 的載體，添加劑和賦形劑(下文中有時簡稱為賦形劑)。對用于制劑的賦形劑 沒有任何具體的限制，只要其常用作制劑的賦形劑。例如，用于經(jīng)口給藥的 固體制劑的賦形劑包括乳糖，淀粉，玉米淀粉，結(jié)晶纖維素(由Asahi?Kasei Corporation制造，Avicel?PH101等)，粉末糖，顆粒糖，甘露醇，輕質(zhì)無水硅 酸，碳酸鎂，碳酸鈣，L-半胱氨酸等，優(yōu)選玉米淀粉和甘露醇等。這些賦形 劑可以單獨使用或者組合使用。賦形劑的含量為例如約4.5～99.4w/w％，優(yōu) 選為約20～98.5w/w％，更優(yōu)選為約30～97w/w％，相對于快速釋放制劑的總 量。
快速釋放制劑的藥物含量可根據(jù)下列范圍大致地確定：約0.5～95％，優(yōu) 選為約1～60％，相對于快速釋放制劑的總量。
當(dāng)快速釋放制劑為經(jīng)口給藥的固體劑型時，其除了上述組分外一般還包 含崩解劑。崩解劑的實例包括羧甲基纖維素鈣(ECG-505，由GOTOKU CHEMICAL?COMPANY?LTD.制造)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如Actisol，由 Asahi?Kasei?Corporation制造)，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(例如KollidonCL，由 BASF制造)，低取代的羥丙基纖維素(Shin-Etsu?Chemical?Co.，Ltd.)，羧甲基 淀粉(Matsutani?Chemical?Industry?Co.，Ltd.)，羧甲基淀粉鈉(Exprotab，由 Kimura?Sangyo制造)，部分的α淀粉(PCS，由Asahi?Kasei?Corporation制造) 等。例如，可以使用這樣的崩解劑，其能夠通過水吸收，溶脹，在構(gòu)成核芯 的活性成分與賦形劑之間通過與水接觸形成通道等使顆粒崩解。這些崩解劑 可以單獨使用，也可以組合使用。崩解劑的量可以根據(jù)所使用的復(fù)方藥物的 種類極其用量，釋放劑型的設(shè)計等而大致地確定。例如，為約0.05～30w/w％， 優(yōu)選為約0.5～15w/w％，相對于快速釋放制劑的總量。
當(dāng)快速釋放制劑為經(jīng)口給藥的固體劑型時，該經(jīng)口給藥的固體劑型除上 述組分外在需要時還可進一步包含固體劑型常用的添加劑。該添加劑的實例 包括粘合劑(例如，蔗糖，明膠，阿拉伯樹膠粉，甲基纖維素，羥丙基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，支鏈淀粉，糊精 等)，潤滑劑(例如，聚乙二醇，硬脂酸鎂，滑石，輕質(zhì)無水硅酸(例如， Aerosil(Nippon?Aerosil))，表面活性劑(例如，陰離子表面活性劑如烷基硫酸 鈉等，非離子表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸 酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等，等)，著色劑(例如，合成色料，焦糖，氧化 鐵紅，氧化鈦，核黃素)，必要時，矯正劑(例如，甜味劑，香料等)，吸收劑， 防腐劑，增濕劑，抗靜電劑等。作為穩(wěn)定劑，可以添加有機酸如酒石酸，檸 檬酸，琥珀酸，富馬酸等。
上述粘合劑優(yōu)選使用羥丙基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮等。
快速釋放制劑可以根據(jù)常規(guī)制備方法制備，包括混合前述的各組分，必 要時進一步捏合和成型。上述混合可以通過常規(guī)方法進行，如混合和捏合等。 具體地，例如當(dāng)快速釋放制劑形成顆粒時，使用垂直造粒機，通用捏合機(由 Hata?Tekkosho制造)，流態(tài)化床造粒機FD-5S(由Powrex?Corporation制造)等 進行混合，然后通過濕擠出造粒法、流態(tài)化床造粒法進行造粒，進而得到制 劑，如同前述緩釋制劑的核芯的制備一樣。
如此得到的快速釋放制劑和緩釋制劑就可以這樣使用。作為選擇，在根 據(jù)常規(guī)方法適當(dāng)分離劑型等的制劑和賦形劑之后，它們可以同時或以任選的 給藥時間間隔給藥。或者，它們可以制成經(jīng)口給藥的單一劑型(例如，小粒， 細分的小粒，片劑，膠囊等)，因為它們本身就是制劑或者合適時與賦形劑 一起用于制劑。兩種劑型轉(zhuǎn)化成小?；蚣毞值男×２⒁黄鹧b入一個膠囊中， 得到經(jīng)口給藥的制劑。
[3]舌下片劑，口腔快速崩解劑及其制備
舌下片劑，口腔制劑和口腔快速崩解劑可以是固體制劑如片劑等或者口 腔粘膜粘附片劑(薄膜)。
作為舌下片劑，口腔迅速崩解劑，優(yōu)選包含復(fù)方藥物和賦形劑的制劑。 它可以包含助劑如潤滑劑，等滲劑，親水載體，水可分散的聚合物，穩(wěn)定劑 等。為了容易吸收和增強生物利用度，可以包含β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物 (例如，羥丙基-β-環(huán)糊精等)等。
上述賦形劑包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，結(jié)晶纖維素，輕質(zhì)無水 硅酸等。潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，硅膠等，特別優(yōu)選硬脂酸 鎂和硅膠。等滲劑包括氯化鈉，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖， saccharose，甘油，尿素等，特別優(yōu)選甘露醇。親水性載體包括可溶脹的親 水性載體如結(jié)晶纖維素，乙基纖維素，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，輕質(zhì)無水硅 酸，硅酸，磷酸氫鈣，碳酸鈣等，特別優(yōu)選結(jié)晶纖維素(例如，微結(jié)晶纖維 素等)。水可分散的聚合物的實例包括樹膠(例如，黃蓍膠，阿拉伯樹膠，瓜 爾膠)，海藻酸鹽(例如，海藻酸鈉)，纖維素衍生物(例如，甲基纖維素，羧 甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素)，明膠， 可溶性淀粉，聚丙烯酸(例如，卡波姆)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二 醇，聚乙烯吡咯烷酮，polycarbofil，抗壞血酸的棕櫚酸酯等，優(yōu)選羥丙基甲 基纖維素，聚丙烯酸，海藻酸鹽，明膠，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙二醇等。特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。穩(wěn)定劑的實例包括半胱氨酸，硫 代山梨糖醇，酒石酸，檸檬酸，碳酸鈉，抗壞血酸，甘氨酸，亞硫酸鈉等， 特別優(yōu)選檸檬酸和抗壞血酸。
舌下片劑，口腔快速崩解劑可以通過已知的方法混合復(fù)方藥物和賦形劑 而制備。需要時，可以包含上述助劑如潤滑劑，等滲劑，親水載體，水可分 散的聚合物，穩(wěn)定劑，著色劑，甜味劑，抗靜電劑等。同時或以一定時間間 隔混合上述各組分之后，將該混合物壓制成型，得到舌下片劑，口腔片劑或 口腔快速崩解劑。為了獲得適當(dāng)?shù)挠捕龋鶕?jù)需要在壓制成型之前和之后用 溶劑如水，醇等進行潤濕。成型之后對片劑進行干燥。
制備粘膜粘附片劑(薄膜)時，將復(fù)方藥物及上述的可水分散的聚合物(優(yōu) 選羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素)，賦形劑等溶解于水等溶劑中，并澆 注所得到的溶液，進而得到薄膜。另外，可以添加如增塑劑，穩(wěn)定劑，抗氧 劑，防腐劑，著色劑，緩沖劑，甜味劑等添加劑。為了賦予薄膜以適當(dāng)?shù)膹?性，可以添加聚乙二醇，丙二醇等二醇，并且可以添加生物粘附性聚合物(例 如，polycarbofil，carbopol)，以增加薄膜對口腔粘膜層的粘附性。澆注包括 將溶液倒在非粘性的表面上，用涂布工具如刮刀等以均勻的厚度(優(yōu)選約 10～1000μ)展開溶液，并干燥該溶液得到薄膜。如此得到的薄膜可以在室溫 下干燥，或在加熱下干燥，并切割成所需的表面積。
優(yōu)選的口腔快速崩解劑的實例為固體迅速擴散的藥劑，其具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 的復(fù)方藥物和水溶性或可水?dāng)U散的對復(fù)方藥物呈惰性的載體。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以 通過從固體組合物中升華溶劑而得到，所述固體組合物包括由溶解復(fù)方藥物 于適當(dāng)溶劑中而得到的溶液。
口腔快速崩解劑的組合物除復(fù)方藥物之外優(yōu)選包含基質(zhì)形成劑和第二 組分。
該基質(zhì)形成劑包括動物蛋白或植物蛋白如明膠，糊精，大豆，小麥，亞 麻籽蛋白等；橡膠物質(zhì)如阿拉伯樹膠，瓜爾膠，瓊脂，黃原膠等；多糖；海 藻酸；羧甲基纖維素；角叉菜膠；葡聚糖；果膠；合成的聚合物如聚乙烯吡 咯烷酮等；來源于明膠-阿拉伯樹膠復(fù)合物的材料等。另外，其實例還有糖 如甘露醇，葡萄糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；環(huán)糖如環(huán)糊精等；無機鹽如 磷酸鈉，氯化鈉，硅酸鋁等；具有2～12個碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨 酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羥脯氨酸，L-異亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基 丙氨酸等。
在制成固體之前，可以向溶液或懸浮液中引入一種或多種基質(zhì)形成劑。 這種基質(zhì)形成劑可以與表面活性劑或不與表面活性劑一起存在。基質(zhì)形成劑 可以形成基質(zhì)，并且有助于保持本發(fā)明的化合物或復(fù)方藥物在溶液或懸浮液 中的擴散。
該組合物可以包含第二組分如防腐劑，抗氧劑，表面活性劑，增稠劑， 著色劑，pH調(diào)節(jié)劑，香料，甜味劑，遮味劑等。適宜的著色劑包括紅色，黑 色和黃色的氧化鐵及Elis?and?Eberald的FD&C染料，如FD&C藍色No.2，F(xiàn)D&C 紅色No.40等。適宜的香料包括薄荷，覆盆子，甘草，桔子，檸檬，柚子， 焦糖，香草，櫻桃，葡萄香料以及它們的組合。適宜的pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸， 酒石酸，磷酸，鹽酸和馬來酸。適宜的甜味劑包括天冬酰苯丙氨酸甲酯，丁 磺胺K，thaumatin等。適宜的遮味劑包括碳酸氫鈉，離子交換樹脂，環(huán)糊精 夾雜化合物，吸附劑物質(zhì)及微膠囊化的阿樸嗎啡。
優(yōu)選的制劑為能夠在約1～60分鐘，優(yōu)選約1～15分鐘，更優(yōu)選約2～5分鐘 內(nèi)溶解90％或更多復(fù)方藥物(于水中)的制劑(上述舌下片劑，口腔制劑等)，以 及放入口腔后在1～60秒，優(yōu)選1～30秒，更優(yōu)選1～10秒內(nèi)崩解的口腔快速崩解 劑，其包含的復(fù)方藥物的比例一般為約0.1～50wt％，優(yōu)選為約0.1～30wt％。
上述賦形劑在整個制劑中的含量為約10～99wt％，優(yōu)選為約30～90wt％。 β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物相對于整個制劑的含量為0～約30wt％。潤滑劑相 對于整個制劑的含量為約0.01～10wt％，優(yōu)選為約1～5wt％。等滲劑相對于整 個制劑的含量為約0.1～90wt％，優(yōu)選為約10～70wt％，親水性載體相對于整 個制劑的含量為約0.1～50wt％，優(yōu)選為約10～30wt％，水可分散的聚合物相 對于整個制劑的含量為約0.1～30wt％，優(yōu)選為約10～25wt％。穩(wěn)定及相對于 整個制劑的含量為約0.1～10wt％，優(yōu)選為約1～5wt％，上述制劑可以根據(jù)需 要包含著色劑，甜味劑，抗靜電劑等。
盡管復(fù)方藥物的藥物組合物的劑量隨復(fù)方藥物的種類，病人年齡，體重 和病情，劑量形式，治療方式和周期而變化，但是對于病人(體重約60kg的 成人)來說，每天的復(fù)方藥物的量可以為例如一般約0.01～1000mg/kg，優(yōu)選 為約0.01～100mg/kg，更優(yōu)選為約0.1～100mg/kg，最優(yōu)選為約0.1～50mg/kg， 特別是約1.5～30mg/kg，一天內(nèi)所述日劑量可以通過靜脈一次給藥或分若干 份給藥。當(dāng)然，較低的日劑量可能就足夠了，也許需要過量的劑量，因為劑 量可能因上述因素而變化。
復(fù)方藥物的含量可以是任意的，只要副作用不導(dǎo)致問題。盡管復(fù)方藥物 的日劑量可能根據(jù)病情，年齡，性別，體重及給要目標(biāo)敏感性的差異，給藥 的時間和間隔，藥物制劑的特征，配藥，種類，活性成分的種類等而變化， 并且沒有特別的限制，但是對于經(jīng)口給藥的藥物的量一般為每1kg哺乳動物 體重約0.001～2000mg，優(yōu)選為約0.01～500mg，更優(yōu)選為約0.1～100mg，一 日之內(nèi)該劑量一般是一次給藥或分2～4份給藥。
當(dāng)本發(fā)明的組合物及復(fù)方藥物的藥物組合物組合給要時，它們可以同時 給藥，或者先給藥復(fù)方藥物的藥物組合物，然后給藥本發(fā)明的組合物。作為 選擇，可以先給藥本發(fā)明的組合物，然后再給藥復(fù)方藥物的藥物組合物。對 于交錯時間給藥而言，時間差異可根據(jù)要給藥的活性成分，劑型及給藥途徑 而變化。例如，當(dāng)先給藥復(fù)方藥物的藥物組合物時，本發(fā)明的組合物在給藥 復(fù)方藥物的藥物組合物之后的1分鐘～3天，優(yōu)選10分鐘～1天，更優(yōu)選15 分鐘～1小時內(nèi)給藥。當(dāng)先給藥本發(fā)明的組合物時，復(fù)方藥物的藥物組合物在 給藥本發(fā)明的組合物之后的1分鐘～1天，優(yōu)選10分鐘～6小時，更優(yōu)選15 分鐘～1小時內(nèi)給藥。
下面將參照參考例，實施例及實驗實施例進一步描述本發(fā)明，但是這些 參考例，實施例及實驗實施例不是用來限制本發(fā)明的。
1H?NMR譜是利用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物通過VARIAN?GEMINI?200 (200MHz)波譜儀測定的，并且以總的δ值(單位ppm)來表示。當(dāng)使用混合溶 劑時，括號中的數(shù)據(jù)為各溶劑的體積比，其中％是指重量百分比，除非另有 說明。硅膠色譜中的溶劑比表示要混合的各溶劑的體積比。
高極性非對映異構(gòu)體是指在相同條件(例如，使用乙酸乙酯/己烷作溶劑) 下通過正常相薄層色譜測定時具有較小Rf值的非對映異構(gòu)體，低極性的非 對映異構(gòu)體是指具有較大Rf值的非對映異構(gòu)體。
實施例中每個符號的意義如下：
s：單峰，d：雙重峰，t：三重峰，q：四重峰
dd：兩個雙重峰，tt：三個三重峰，m：多重峰，br：寬峰，J：耦合常 數(shù)
實施例
下面的參考例A可根據(jù)WO99/46424的參考例制備，而參考例B則可 根據(jù)WO99/46424的實施例制備。
[參考例A]
參考例A1?2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
參考例A2?2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
參考例A3?2-氯磺酰基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯
參考例A4?2-氯磺?；?1-環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯
參考例A5?6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉
參考例A6?1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑
參考例A7?1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑
參考例A8?4-芐氧基羰基氨基-3-氯苯甲酸甲酯
參考例A9?4-芐氧基羰基氨基-3-氯苯甲酸
參考例A10?N-(4-芐氧基羰基氨基-3-氯苯甲?；?甘氨酸叔丁酯
參考例A11?N-(4-氨基-3-氯苯甲?；?甘氨酸叔丁酯
參考例A12?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸
參考例A13?2-巰基-5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
參考例A14?2-氯磺?；?5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯
參考例A15?5-叔丁基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
參考例A16?5-叔丁基-2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
參考例A17?5，5-二甲基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
參考例A18?2-氯磺?；?5，5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯
[參考例B]
參考例B1?6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物1)
參考例B2?6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙 酯(化合物2)
參考例B3?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物3)
參考例B4?6-[N-(2，6-二異丙基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物4)
參考例B5?6-[N-(4-硝基苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 5)
參考例B6?6-(N-苯基氨磺?；?-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物6)
2-(N-苯基氨磺?；?-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物7)
參考例B7?2-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物9)
參考例B8?2-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮 1，1-二氧化物(化合物67)
2-[N-(4-甲氧基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物8)
參考例B9?6-[N-(2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 10)
參考例B10?6-[N-(3-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 11)
參考例B11?2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二 氧化物(化合物68)
6-[N-(4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物12)
2-[N-(4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物18)
參考例B12?6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物13)
參考例B13?6-[N-(2，3-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物14)
參考例B14?6-[N-(2，5-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物15)
參考例B15?6-[N-(3，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物16)
參考例B16?6-[N-(3，5-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物17)
參考例B17?1-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物19)
d-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物20)
參考例B18?6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物21)
參考例B19?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸甲酯(化合 物22)
參考例B20?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸丙酯(化合 物23)
參考例B21?6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸甲酯(化 合物24)
參考例B22?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸異丙酯(化 合物25)
參考例B23?6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物26)
參考例B24?6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物27)
參考例B25?6-[N-(2-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 28)
參考例B26?6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物29)
參考例B27?6-[N-(4-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 30)
參考例B28?6-[N-(2，3，4-三氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物31)
參考例B29?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸異丁酯(化 合物32)
參考例B30?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸丁酯(化合 物33)
參考例B31?6-[N-(4-溴-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物34)
參考例B32?6-[N-(2，4-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物35)
參考例B33?6-[N-(2-乙酰氧基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物36)
參考例B34?6-[N-(3-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 37)
參考例B35?6-[N-(2，3-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物38)
參考例B36?6-[N-(2-乙基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物 39)
參考例B37?6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1- 羧酸乙酯(化合物40)
參考例B38?6-[N-(2，5-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物41)
參考例B39?6-[N-(2-三氟甲氧基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物42)
參考例B40?6-[N-(2，4，5-三氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物43)
參考例B41?6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙 酯(化合物44)
參考例B42?6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物45)
參考例B43?6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物46)
參考例B44?6-[N-(2，6-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合 物47)
參考例B45?6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙 酯(化合物48)
參考例B46?6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1- 羧酸乙酯(化合物49)
參考例B47?6-[N-(2-三氟甲基苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物50)
參考例B48?6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物51)
參考例B49?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸芐酯(化合 物52)
參考例B50?6-[N-[4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)胍基甲基]苯基]氨磺酰 基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物53)
參考例B51?6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸 乙酯(化合物54)
參考例B52?6-[N-(2-氯-4-氰基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物55)
參考例B53?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸2-羥乙酯 (化合物56)
參考例B54?6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-環(huán)己 烯-1-羧酸乙酯(化合物57)
參考例B55?2-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(化合 物66)
5-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(化合物58)
參考例B56[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-基]羰氧基乙酸 叔丁酯(化合物59)
參考例B57[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-基]羰氧基乙酸 (化合物60)
參考例B58?7-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(化合 物61)
參考例B59??6-[N-[2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基甲酰基)苯基]氨磺 ?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物62)
參考例B60?6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲?；?苯基]氨磺酰 基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物63)
參考例B61?5-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(化 合物64)
參考例B62?2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻 唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(化合物69)
參考例B63?7-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(化 合物65)
參考例B64?2-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，7a-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮- 1，1-二氧化物(化合物70)
參考例B65?6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物29)
參考例B66?1-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物71)
d-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)
參考例B67?6-[N-(2-溴-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物73)
參考例B68?6-[N-(4-溴-2-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(化 合物74)
參考例B69?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-3-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙 酯的高極性非對映異構(gòu)體(化合物75)和低極性非對映異構(gòu)體(化合物76)
參考例B70?6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-3-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙 酯的高極性非對映異構(gòu)體(化合物77)和低極性非對映異構(gòu)體(化合物78)
參考例B71?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-3-叔丁基-1-環(huán)己烯-1-羧酸 乙酯的高極性非對映異構(gòu)體(化合物79)和低極性非對映異構(gòu)體(化合物80)
參考例B72?6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-3-叔丁基-1-環(huán)己烯-1-羧酸 乙酯的高極性非對映異構(gòu)體(化合物81)和低極性非對映異構(gòu)體(化合物82)
參考例B73?6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-3，3-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧 酸乙酯(化合物83)
參考例B74?6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-3，3-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧 酸乙酯(化合物84)
參考例B75?3-溴-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 (化合物85)
此外，具體實例見表1～5。
[表1] [表2] [表3] [表4] [表5]
實施例1
1)參考例B66的化合物72???????????100mg
2)大豆油????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂??????????????1.2g
4)甘油??????????????????????????2.25g
5)MilliQ?????????????????總量???100ml
將參考例B66的化合物72(646.71mg)溶解于大豆油(120g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.)。在60℃下，將甘油(13.5g，Wako?Pure Chemical?Industries，Ltd.)和純化的蛋黃卵磷脂(7.33g，Asahi?Kasei?Corporation) 溶解/分散于MilliQ水(375ml)中。將這些混合物混合并用均質(zhì)器 Polytron(ULTRA?TURRAX)以16000/分鐘的轉(zhuǎn)速粗略地乳化1分鐘。在量筒 中用MilliQ水將體積調(diào)整至600ml。利用高壓均質(zhì)器納米化器(Nanomizer) 以1000kgf/cm2的壓力經(jīng)過30次往復(fù)，將粗乳液精細地乳化。用鹽酸或氫 氧化鈉將所得乳液組合物的pH調(diào)整至2.95，3.50，3.95，5.11，5.44，6.23， 7.50，8.95和9.56，并分別分配在試管中。氮置換之后，將試管密封。試管 在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液組合物。 已經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有191nm的平均顆粒尺寸。
實施例2
1)參考例B66的化合物72?????????500mg
2)大豆油??????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂????????????1.2g
4)甘油????????????????????????2.25g
5)MilliQ??????????????總量????100ml
將參考例B66的化合物72(1080.38mg)溶解于大豆油(40.01g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(4.53g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)和純化的蛋黃卵磷脂(2.47 g，Asahi?Kasei?Corporation?Lot?99111561)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。 將這些混合物混合并用均質(zhì)器Polytron(ULTRA?TURRAX)以16000/分鐘的轉(zhuǎn) 速粗略地乳化1分鐘。在量筒中用MilliQ水將體積調(diào)整至200ml。利用高壓 均質(zhì)器納米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的壓力經(jīng)過40分鐘，將粗乳液 精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的5.03mg/ml，且pH為4.53。已經(jīng) 溶解了化合物72的分散相具有206nm的平均顆粒尺寸。
實施例3
1)參考例B66的化合物72???????????1000mg
2)大豆油????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂??????????????1.2g
4)甘油??????????????????????????2.25g
5)MilliQ????????????????總量????100ml
將參考例B66的化合物72(2149.30mg)溶解于大豆油(40.03g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(4.51g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)和純化的蛋黃卵磷脂(2.47 g，Asahi?Kasei?Corporation?Lot?99111561)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。 將這些混合物混合并用均質(zhì)器Polytron(ULTRA?TURRAX)以16000/分鐘的轉(zhuǎn) 速粗略地乳化1分鐘。在量筒中用MilliQ水將體積調(diào)整至200ml。利用高壓 均質(zhì)器納米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的壓力經(jīng)過40分鐘，將粗乳液 精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的10.38mg/ml，且pH為4.26。已 經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有199nm的平均顆粒尺寸。
實施例4
1)參考例B66的化合物72????????????????????????2000mg
2)大豆油?????????????????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂???????????????????????????1.2g
4)甘油???????????????????????????????????????2.25g
5)MilliQ???????????????????????????????總量??100ml
將參考例B66的化合物72(4243.0mg)溶解于大豆油(40.03g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(4.53g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)和純化的蛋黃卵磷脂(2.49 g，Asahi?Kasei?Corporation?Lot?99111561)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。 將這些混合物混合并用均質(zhì)器Polytron(ULTRA?TURRAX)以16000/分鐘的轉(zhuǎn) 速粗略地乳化1分鐘。在量筒中用MilliQ水將體積調(diào)整至200ml。利用高壓 均質(zhì)器納米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的壓力經(jīng)過40分鐘，將粗乳液 精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的20.51mg/ml，且pH為3.76。已 經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有225nm的平均顆粒尺寸。
實施例5
1)參考例B66的化合物72????????????2500mg
2)大豆油?????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂???????????????1.2g
4)甘油???????????????????????????2.25g
5)MilliQ??????????????????總量???100ml
將參考例B66的化合物72(1051.27mg)溶解于大豆油(8.02g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?990825)。在60℃下，將甘油(0.92g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)和純化的蛋黃卵磷脂(0.49 g，Asahi?Kasei?Corporation?Lot?98070161)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。將 這些混合物混合并用均質(zhì)器Polytron(KINEMATICA)以20000/分鐘的轉(zhuǎn)速粗 略地乳化1分鐘。利用高壓均質(zhì)器MicronLab40(APV?Gaulin)以1500bar的 壓力經(jīng)過10次往復(fù)，將粗乳液精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm 膜過濾器(Millipore?Sterivex-HV)，并以2.5ml裝填在3.5P的小瓶中。氮置 換之后，將小瓶密封。小瓶在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具 有上述配方的乳液組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的26.78mg/ml， 且pH為3.92。已經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有220nm的平均顆粒尺寸。
實施例6
1)參考例B66的化合物72?????????3000mg
2)大豆油??????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂????????????1.2g
4)甘油????????????????????????2.25g
5)MilliQ??????????????總量????100ml
將參考例B66的化合物72(1262.02mg)溶解于大豆油(8.03g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?990825)。在60℃下，將甘油(0.90g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)和純化的蛋黃卵磷脂(0.49 g，Asahi?Kasei?Corporation?Lot?98070161)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。這 些混合物混合并用均質(zhì)器Polytron(KINEMATICA)以20000/分鐘的轉(zhuǎn)速粗略 地乳化1分鐘。利用高壓均質(zhì)器MicronLab40(APV?Gaulin)以1500bar的壓 力經(jīng)過10次往復(fù)，將粗乳液精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm 膜過濾器(Millipore?Sterivex-HV)，并以2.5ml裝填在3.5P的小瓶中。氮置 換之后，將小瓶密封。小瓶在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具 有上述配方的乳液組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的30.86mg/ml， 且pH為3.85。已經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有258nm的平均顆粒尺寸。
實施例7
1)參考例B66的化合物72??????????1000mg
2)大豆油???????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂?????????????1.2g
4)甘油?????????????????????????2.25g
5)MilliQ?????????????????????????????總量????100ml
將參考例B66的化合物72(2149.32mg)溶解于大豆油(40.00g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(4.51g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)和純化的蛋黃卵磷脂(2.48 g，Q.P.CorporationPL-100M?Lot?DE7032)溶解/分散于MilliQ水(125ml)中。 將這些混合物混合并用均質(zhì)器Polytron(ULTRA?TURRAX)以16000/分鐘的轉(zhuǎn) 速粗略地乳化1分鐘。在量筒中用MilliQ水將體積調(diào)整至200ml。利用高壓 均質(zhì)器納米化器(Nanomizer)以1000kgf/cm2的壓力經(jīng)過40分鐘，將粗乳液 精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的10.11mg/ml，且pH為4.22。已 經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有190nm的平均顆粒尺寸。
實施例8
1)參考例B66的化合物72?????????????????????????1000mg
2)大豆油??????????????????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂????????????????????????????1.2g
4)甘油????????????????????????????????????????2.25g
5)磷脂酸??????????????????????????????????????20mg
6)MilliQ???????????????????????????????總量???100ml
將參考例B66的化合物72(403.72mg)溶解于大豆油(8.01g， YOSHIHARA?0IL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(0.90g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SER4725)，純化的蛋黃卵磷脂(0.49g， Asahi?Kasei?Corporation?Lot?NY000102)和磷脂酸(8.18mg，Sigma?Lot 77H8071)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。將這些混合物混合并用均質(zhì)器 Polytron(KINEMATICA)以20000/分鐘的轉(zhuǎn)速粗略地乳化1分鐘。利用高壓 均質(zhì)器MicronLab40(APV?Gaulin)以1500bar的壓力經(jīng)過10次往復(fù)，將粗乳 液精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的10.68mg/ml，且pH為4.09。已 經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有215nm的平均顆粒尺寸。
實施例9
1)參考例B66的化合物72?????????????????????????1000mg
2)大豆油??????????????????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂????????????????????????????1.2g
4)甘油????????????????????????????????????????2.25g
5)磷脂酰絲氨酸????????????????????????????????20mg
6)MilliQ??????????????????????????????總量????100ml
將參考例B66的化合物72(400.62mg)溶解于大豆油(8.06g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(0.90g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SEJ4177)，純化的蛋黃卵磷脂(0.49g， Asahi?Kasei?Corporation?Lot?NY000102)和磷脂酰絲氨酸(8.02mg，Sigma?Lot 80K1453)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。將這些混合物混合并用均質(zhì)器 Polytron(KINEMATICA)以20000/分鐘的轉(zhuǎn)速粗略地乳化1分鐘。利用高壓 均質(zhì)器MicronLab40(APV?Gaulin)以1500bar的壓力經(jīng)過10次往復(fù)，將粗乳 液精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的10.45mg/ml，且pH為4.02。已 經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有242nm的平均顆粒尺寸。
實施例10
1)參考例B66的化合物72???????????????????????????1000mg
2)大豆油????????????????????????????????????????20g
3)純化的蛋黃卵磷脂??????????????????????????????1.2g
4)甘油??????????????????????????????????????????2.25g
5)磷脂酰肌醇????????????????????????????????????20mg
6)MilliQ????????????????????????????????總量????100ml
將參考例B66的化合物72(401.06mg)溶解于大豆油(8.01g， YOSHIHARA?OIL?MILL，LTD.Lot?000508)。在60℃下，將甘油(0.91g， Wako?Pure?Chemical?Industries，Ltd.Lot?SEJ4177)，純化的蛋黃卵磷脂(0.49g， Asahi?Kasei?Corporation?Lot?NY000102)和磷脂酰肌醇(8.09mg，Sigma?Lot 49H8006)溶解/分散于MilliQ水(30ml)中。將這些混合物混合并用均質(zhì)器 Polytron(KINEMATICA)以20000/分鐘的轉(zhuǎn)速粗略地乳化1分鐘。利用高壓 均質(zhì)器MicronLab40(APV?Gaulin)以1500bar的壓力經(jīng)過10次往復(fù)，將粗乳 液精細地乳化。所得乳液組合物通過孔徑0.45μm的膜過濾器(Millipore Sterivex-HV)，并以2ml裝填在2ml的安瓿中。氮置換之后，將安瓿加熱密 封。安瓿在高壓滅菌器中于121℃滅菌15分鐘，得到具有上述配方的乳液 組合物?；衔?2的濃度穩(wěn)定在加料時的10.44mg/ml，且pH為4.21。已 經(jīng)溶解了化合物72的分散相具有244nm的平均顆粒尺寸。
實驗實施例1
將在實施例1中得到的乳液組合物通過高壓液相色譜(HPLC)進行分析。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物72的分解產(chǎn)物苯胺的產(chǎn)率取決于所調(diào)節(jié)的pH(圖1)。苯 胺分解產(chǎn)物在2.95～5.44的pH范圍很少產(chǎn)生，但其產(chǎn)率在6.23～9.56的pH 范圍隨pH的增加而增加。所述產(chǎn)率是指苯胺的HPLC峰面積相對于化合物 72的HPLC峰面積與苯胺的HPLC峰面積的總和。
實驗實施例2?抑制NO產(chǎn)生的作用
利用小鼠巨噬細胞系RAW264.7作為iNOS-可誘導(dǎo)的細胞，并檢測試驗 化合物的抑制NO產(chǎn)生的百分比。將試驗化合物以10mM的濃度溶解于N，N- 二甲基甲酰胺，并用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋至0.1mM的濃度。通過10倍 系列稀釋，用培養(yǎng)基進一步調(diào)整該濃度，以便能夠獲得10μM至10nM的 最終濃度，并將試驗化合物添加至培養(yǎng)基中。在實驗的前一天，用10％的非 活化的胎牛血清于RPMI-1640中的培養(yǎng)基將細胞調(diào)整至5×105/ml，并以每 孔1×105細胞/0.2ml的量在96-孔板上培養(yǎng)。在37℃和5％CO2/95％空氣的 氣氛下培養(yǎng)過夜之后，加入按上述調(diào)整的試驗化合物，然后分別以5ng/ml 和1U/ml的最終濃度加入LPS和干擾素-γ。進一步培養(yǎng)過夜之后，檢測培 養(yǎng)物上清液的亞硝酸根離子(NO的穩(wěn)定代謝物)濃度，并將其作為NO產(chǎn)生 的指數(shù)。亞硝酸根離子的濃度是這樣測定的，將25μl濃度為20μg/ml的2，3- 二氨基萘(DAN)加至50μl的培養(yǎng)物上清液中，然后在室溫下培養(yǎng)10分鐘， 然后加入25μl濃度為0.5N的NaOH，然后測定450nm(激勵波長：365nm) 處的熒光。結(jié)果示于表6中。IC50代表抑制50％NO產(chǎn)生的試驗化合物的濃 度。
????????????????????????表6 ??化合物編號 ????IC50(μM) ????1 ????0.12-0.32 ????2 ????1.1 ????3 ????0.013-0.039 ????4 ????2.6 ????5 ????3.7 ????6 ????0.59 ????7 ????4.0 ????8 ????4.8 ????9 ????4.1 ????10 ????0.058 ????11 ????0.31 ????12 ????0.18 ????13 ????0.46 ????14 ????0.59 ????15 ????0.28 ????16 ????0.18 ????17 ????2.6 ????18 ????4.4 ????19 ????2.0 ????20 ????0.005 ????21 ????2.4 ????22 ????0.18 ????23 ????0.027 ????24 ????0.78 ????25 ????0.32 ????26 ????3.3 ????27 ????0.25 ????28 ????0.029 ????29 ????0.0093 ????30 ????0.54 ????31 ????0.23 ????32 ????0.23 ????33 ????0.26 ????34 ????0.35 ????35 ????0.082 ????36 ????1.5 ????37 ????0.13 ????38 ????0.041 ????39 ????0.32 ????40 ????2.5 ????41 ????0.24 ????42 ????1.1 ????43 ????0.073 ????44 ????3.7 ????45 ????0.027 ????46 ????0.054 ????47 ????0.048 ????48 ????3.8 ????49 ????5.6 ????50 ????2.0 ????51 ????4.0 ????52 ????4.3 ????53 ????2.4 ????54 ????2.3 ????55 ????3.3 ????56 ????1.0 ????57 ????4.6 ????58 ????0.39 ????59 ????0.54 ????60 ????7.9 ????61 ????2.8 ????62 ????3.8 ????63 ????8.4 ????64 ????0.25 ????65 ????0.32 ????66 ????8.1 ????67 ????6.0 ????68 ????5.1 ????69 ????6.8 ????70 ????0.35
在表6中，化合物1試驗7次而化合物3試驗9次，并示出了IC50的最 小值和最大值。
任何試驗化合物均表現(xiàn)出通過RAW264.7細胞對NO產(chǎn)生的有效抑制作 用，揭示本發(fā)明打唑衍生物具有優(yōu)異的抑制NO產(chǎn)生的作用。
實驗實施例3??抑制細胞因子產(chǎn)生的作用
利用小鼠巨噬細胞系RAW264.7，檢測試驗化合物抑制細胞因子產(chǎn)生的 百分數(shù)。將試驗化合物以10mM的濃度溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，并用 RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋至0.1mM的濃度。通過10倍系列稀釋，用培養(yǎng)基進 一步調(diào)整該濃度，以便能夠獲得10μM至10nM的最終濃度，并將試驗化 合物添加至培養(yǎng)基中。在實驗的前一天，用10％的非活化的胎牛血清于 RPMI-1640培養(yǎng)基將細胞調(diào)整至5×105/ml，并以每孔1×105細胞/0.2ml的 量在96-孔板上培養(yǎng)。在37℃和5％CO2/95％空氣的氣氛下培養(yǎng)過夜之后， 加入按上述調(diào)整的試驗化合物，然后分別以5ng/ml和1U/ml的最終濃度加 入LPS和干擾素-γ。進一步培養(yǎng)過夜之后，測定培養(yǎng)物上清液的TNF-α和IL-6 的濃度。利用1.0μg/ml的LPS在不存在干擾素-γ和其它條件都相同的情況 下測定IL-1α。利用Amersham制造的試劑盒測定每種細胞因子。結(jié)果示于 表7中。IC50代表抑制50％細胞因子產(chǎn)生的試驗化合物的濃度。
??????????????????????表7 化合物編號 ??????????????IC50(μM) ???TNF-α ????IL-1α ????IL-6 ????1 ????0.20 ????0.53 ????0.39 ????0.061 ????0.014
在表7中，TNF-α和IL-6試驗兩次并示出它們的IC50值。
實驗實施例4?對血液中氮氧化物濃度增加的作用
當(dāng)因?qū)Ω腥镜鹊姆佬l(wèi)機制或免疫異常而在體內(nèi)產(chǎn)生NO時，容易代謝成 亞硝酸和硝酸，導(dǎo)致血液中氮氧化物(NOx)濃度的增加。因此，使用實驗動 物測定試驗化合物對血液中NOx濃度增加的作用。
購買雌性BALB/c小鼠(6周齡)并適應(yīng)環(huán)境1周，然后分組，每組6～8 只。在治療組中，經(jīng)口給藥30mg/kg的試驗化合物，其懸浮于0.5％的甲基 纖維素水溶液中。在對照組中，類似地給藥賦形劑。1小時之后，通過腹膜 內(nèi)將LPS(10mg/kg)給藥于治療組和對照組的每一動物，并在給藥LPS之后 6小時采集血樣并測定血清中硝酸根離子+亞硝酸根離子的濃度。利用硝 酸鹽還原酶將硝酸根離子轉(zhuǎn)化成亞硝酸根離子，并將利用上述DAN通過熒 光法得到的測量值表示成總的硝酸根離子濃度。表8中示出了治療組與對照 組相比的抑制百分數(shù)。
??????????????表8 化合物編號 ????血液中NOx的抑制(％) ????1 ????76 ????3 ????90
實驗實施例5??對血液中細胞因子濃度增加的作用
因?qū)Ω腥镜鹊姆佬l(wèi)機制或免疫異常，在體內(nèi)產(chǎn)生各種細胞因子。因此， 使用實驗動物測定試驗化合物對血液中細胞因子濃度增加的作用。
購買雌性BALB/c小鼠(6周齡)并適應(yīng)環(huán)境1周，然后分組，每組6～8 只。在治療組中，經(jīng)口給藥30mg/kg的試驗化合物，其懸浮于0.5％的甲基 纖維素水溶液中。在對照組中，類似地給藥賦形劑。1小時之后，通過腹膜 內(nèi)將LPS(10mg/kg)給藥于治療組和對照組的每一動物，并在給藥LPS之后 1小時采集血樣并測定血清中TNF-α的濃度。利用給藥LPS之后6小時采集 的血樣中的血清測定IL-1α，IL-1β和IL-6的濃度。表9中示出了治療組與對 照組相比的抑制百分數(shù)。每種細胞因子均采用Amersham制造的試劑盒進行 測定。
????????????????????????表9? ??化合物編號 ????????????血液中細胞因子的抑制(％) ??TNF-α ??IL-1α ??IL-1β ????IL-6 ????1 ????98 ????97 ????73 ????89
從前述表6至表9可以明顯看出，上述化合物(Ie)具有優(yōu)異的抑制NO產(chǎn)生的作用，抑制細胞因子產(chǎn)生的作用，抑制血液中氮氧化物濃度增加的作 用以及抑制血液中細胞因子濃度增加的作用。
實驗實施例6??長期穩(wěn)定性
測量實施例7得到的乳液組合物在25℃下3個月之后的藥物濃度，平 均顆粒尺寸，pH和苯胺的產(chǎn)率。結(jié)果示于表10中。
??????????????????????????????表10 ???藥物濃度 ???(mg/ml) ??平均顆粒 ??尺寸(nm) ????pH 苯胺的產(chǎn)率(％) ??初始 ????10.11 ????190 ????4.22 ????0.719 ?3個月 ????10.10 ????197 ????4.26 ????0.780
從表10可以看出，初始值沒有任何變化，因而具有優(yōu)異的長期穩(wěn)定性。
在前述表6至表10中，化合物編號是指表1至表5中的化合物編號。
工業(yè)實用性
本發(fā)明的組合物具有調(diào)整到不大于6的pH。因此，作為主要成分的本 發(fā)明的或其鹽或前藥，以及本發(fā)明的組合物即使在高壓滅菌器中滅菌之后仍 具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
而且，本發(fā)明的組合物可以增加本發(fā)明的或其鹽和前藥的濃度，并且通 過控制分散相顆粒的顆粒尺寸增強在血液中的保持力，血管滲透性以及到炎 性位置的遷移性。結(jié)果，本發(fā)明的或其鹽或前藥的藥物動力學(xué)和生物分布可 以得到提高而且能夠命中目標(biāo)，這反過來可以使給藥更有效并且能夠抑制副 作用。因此，本發(fā)明的組合物可用于治療目標(biāo)疾病，尤其是通過靜脈給藥。