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本發(fā)明涉及持續(xù)釋放藥物組合物，它們的制備方法，以及它們的應(yīng) 用，特別是在改善包括人的動(dòng)物生長(zhǎng)特性方面的應(yīng)用。更特別的是，本 發(fā)明涉及持續(xù)釋放藥物組合物，它是生長(zhǎng)相關(guān)的藥物活性物質(zhì)。

已知現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中有許多藥物傳送系統(tǒng)。

例如，藥物控釋制劑應(yīng)用疏水性聚合物材料充當(dāng)載體，此材料在應(yīng) 用于活體后是非降解的。控制藥物從這種制劑中釋放的方法有兩種。一 種是應(yīng)用添加劑，諸如白蛋白；另一種是形成一個(gè)僅由疏水性聚合物組 成的外層。

但是，當(dāng)疾病指征需要血漿水平達(dá)到高閾值和/或需要傳送多種藥 物和/或需要在延長(zhǎng)的周期中保持高水平的持續(xù)釋放的時(shí)候，通?，F(xiàn)有 技術(shù)的已知藥物傳送系統(tǒng)不具有足夠的藥物運(yùn)載能力。

另外，現(xiàn)有技術(shù)中用于生產(chǎn)持續(xù)釋放植入物的技術(shù)采用基于擠塑系 統(tǒng)的聚硅氧烷為基料的工藝。

將這種技術(shù)放大為商業(yè)量時(shí)，出現(xiàn)了一些困難。將這種擠塑技術(shù)應(yīng) 用于諸如重組豬促生長(zhǎng)素(rPST)的藥物活性物質(zhì)時(shí)，也遇到一些難題。 例如，這些活性由于它們的化學(xué)組成干擾了聚硅氧烷的化學(xué)性質(zhì)，或者 出現(xiàn)溫度敏感性。

另外，還提出了持續(xù)釋放藥物傳送系統(tǒng)，例如用于傳送生長(zhǎng)激素的 系統(tǒng)。但是，給予持續(xù)或恒量的生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療，諸如Alza型滲透 泵系統(tǒng)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可對(duì)生長(zhǎng)有害，而且可導(dǎo)致接受這種治療的動(dòng)物出現(xiàn) 攝食減少以及其它負(fù)面結(jié)果。

這樣需要進(jìn)行每天注射或隔天注射，以提供脈沖治療。所以將這種 治療看作是次優(yōu)的而且是高勞動(dòng)強(qiáng)度的方法。

因此，本發(fā)明的目的是解決或者至少是改善現(xiàn)有技術(shù)中相關(guān)的困難 和不足。

因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供持續(xù)釋放傳送裝置，包括：

聚硅氧烷支持材料；

此聚硅氧烷材料中或上承載的藥用活性組合物；

此藥用活性組合物至少包括一個(gè)生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)的藥物組分； 它們的類似物或衍生物；

以及它們的載體。

出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的持續(xù)釋放傳送裝置可用于傳送藥物活性 物質(zhì)，例如生長(zhǎng)激素，而迄今為止生長(zhǎng)激素以持續(xù)釋放形式傳送被證明 是無(wú)效和/或次優(yōu)的方法。

這種持續(xù)釋放傳送裝置可采用涂層塑模棒或分散的基質(zhì)結(jié)構(gòu)。這種 持續(xù)釋放傳送裝置的類型可以是國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU02/00865、 PCT/AU02/00866和PCT/AU02/00868，以及澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng) PR9515中描述的那些，這些申請(qǐng)的申請(qǐng)人、全部公開文件在這里作為參 考文獻(xiàn)。

優(yōu)選持續(xù)釋放微型植入物或丸。

本發(fā)明持續(xù)釋放傳送裝置的裝載藥物活性物質(zhì)的量?jī)?yōu)選為藥物活 性組合物總重量的20％至65％，更優(yōu)選為25％至50％，最優(yōu)選約為30％至 40％。

優(yōu)選此持續(xù)釋放傳送裝置可提供藥物活性物質(zhì)約為零級(jí)的釋放。

如上所述，此藥物活性組合物至少包括一個(gè)生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)的 藥物組分。

此藥物組分可選自下列中的一種或多種：細(xì)胞因子、激素、激素(例 如生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放因子、降鈣素、促黃體生成激素、促黃體生 成激素釋放激素和胰島素)、生長(zhǎng)因子(例如生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、神經(jīng)生長(zhǎng)因 子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF))、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因 子和肝細(xì)胞增生因子；生長(zhǎng)因子、分泌生長(zhǎng)激素的活載體和活細(xì)胞，以 及編碼生長(zhǎng)激素的RNA和DNA。

更優(yōu)選的是此藥物活性物質(zhì)包括下列中的一種或多種：細(xì)胞因子、 造血因子、激素、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和肝 細(xì)胞增生因子；以及細(xì)胞粘附因子。

特別優(yōu)選重組豬促生長(zhǎng)素(rPST)。

根據(jù)應(yīng)用的指征和方式，本發(fā)明的藥物活性組合物可含有兩種或多 種藥物。

因此，藥物活性組分也可包括下列的一種或多種活性物質(zhì)：

丙酮血癥制劑????????????????????????合成代謝藥物

麻醉劑??????????????????????????????鎮(zhèn)痛劑

抗酸劑??????????????????????????????抗關(guān)節(jié)炎劑

抗體??????????????????????????????????抗驚厥劑

抗真菌劑??????????????????????????????抗組胺劑

抗感染劑??????????????????????????????抗炎劑

抗微生物劑????????????????????????????抗寄生蟲劑

抗原蟲劑??????????????????????????????抗?jié)儎?/p>

抗病毒藥物????????????????????????????行為調(diào)節(jié)藥物

生物制品??????????????????????????????血液和血液代用品

支氣管擴(kuò)張藥和祛痰劑??????????????????癌治療及相關(guān)藥物

心血管藥物????????????????????????????中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

抑球菌劑和殺球菌劑????????????????????避孕藥

造影劑????????????????????????????????糖尿病治療藥物

利尿劑????????????????????????????????生育藥物

補(bǔ)血藥????????????????????????????????止血劑

激素替代治療藥物??????????????????????免疫刺激劑

礦物質(zhì)????????????????????????????????肌松劑

天然產(chǎn)物??????????????????????????????滋補(bǔ)藥和營(yíng)養(yǎng)藥

肥胖治療藥物??????????????????????????眼科藥物

骨質(zhì)疏松癥治療藥物????????????????????非處方藥物(OTC)

疼痛治療藥物??????????????????????????呼吸治療藥物

鎮(zhèn)靜藥和安定藥????????????????????????移植產(chǎn)品

尿液酸化劑????????????????????????????疫苗和佐劑

維生素

可用于本發(fā)明持續(xù)釋放傳送裝置的水溶性藥物包括諸如肽、蛋白、 糖蛋白、多糖和核酸。

本發(fā)明特別適用的藥物是那些甚至極小量下也非常有活性的藥物， 以及要求持續(xù)長(zhǎng)期給藥的藥物。當(dāng)以實(shí)際增大的用量使用時(shí)，這些藥物 可用于迄今為止在較長(zhǎng)的時(shí)期中仍不能治療的疾病和相關(guān)指征。此藥物 的實(shí)例可以是，但不限于下列中的一種或多種：細(xì)胞因子(例如干擾素 和白介素)、造血因子(例如集落刺激因子和紅細(xì)胞生成素)、細(xì)胞粘 附因子；免疫抑制劑；酶(例如天冬酰胺酶、過(guò)氧化物歧化酶、組織纖 溶酶原啟動(dòng)因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、 包括骨代謝中涉及的蛋白和肽(例如BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白))、抗體等 等，它們的衍生物和類似物。

干擾素可包括α、β、γ或任何其它干擾素，或者它們的任意組合。 同樣，白介素可為IL-1、IL-2、IL-3或任何其它白介素，集落刺激因 子可為多-CSF(多潛能CSF)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞CSF)、G-CSF(粒 細(xì)胞CSF)、M-CSF(巨噬細(xì)胞CSF)或任何其它CSF。其它的活性物質(zhì)可 包括疫苗抗原，包括活疫苗。

聚硅氧烷支持材料可由聚硅氧烷高彈體形成。聚硅氧烷支持材料可 包括液體聚硅氧烷。

聚硅氧烷支持材料可為任何適宜的形式。此持續(xù)釋放支持材料的形 式可為支持基質(zhì)或棒，優(yōu)選涂層塑模棒結(jié)構(gòu)。

可使用部分涂層棒。這種結(jié)構(gòu)允許對(duì)本發(fā)明的持續(xù)釋放傳送裝置的 釋放特性進(jìn)行進(jìn)一步的改變?？蓱?yīng)用偏心或不對(duì)稱棒，可任意為部分或 全部涂層。

在本發(fā)明的方法中，聚硅氧烷支持材料可由聚硅氧烷基質(zhì)聚合物形 成。這種聚硅氧烷基質(zhì)聚合物可為任何適宜的類型。優(yōu)選可生物配伍的 聚硅氧烷基質(zhì)聚合物?？砂ㄉ锕杞M分。優(yōu)選甲基/乙烯基硅氧烷聚 合物。

此聚硅氧烷基質(zhì)聚合物中可包括補(bǔ)強(qiáng)填充劑，例如熱解法二氧化 硅。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括熱解法二氧化硅的聚硅氧烷高彈體，其商品名為 CS10401或CS10701，以及它們的混合物(可由IMMIX?Technologies LLC，Cri-Sil?Division獲得)是適宜的。還發(fā)現(xiàn)商品名為CSM4050-1、 PLY-7511和MED?4104的聚硅氧烷高彈體(及其混合物)也是適宜的， 它們可由NuSil獲得。

此聚硅氧烷基聚合物組分的含量可約為持續(xù)釋放裝置總重量的15 至80％，優(yōu)選大于25％。此聚硅氧烷基質(zhì)聚合物也可為液體形式或“純 膠料”。根據(jù)用于形成和涂敷此持續(xù)釋放裝置的方法確定優(yōu)選項(xiàng)。多種 形式的混合是獲得所需物理性質(zhì)的典型方法。

注模法可應(yīng)用至多100％的液體聚硅氧烷基聚合物。壓塑法或傳遞模 塑法可應(yīng)用的液體聚硅氧烷組分約為0.5至20％(重量計(jì))，優(yōu)選約為 2.5至7.5％(重量計(jì))。

本發(fā)明的方法中應(yīng)用的交聯(lián)劑可為任何適宜的類型。可應(yīng)用硅氧烷 聚合物，例如部分甲基化聚硅氧烷聚合物。

因此，在本發(fā)明的另一方面，所提供的持續(xù)釋放組合物在單位劑型 中包括：

至少一種生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)的藥物組分；其類似物或衍生物；

以及它的非聚硅氧烷藥物載體。

申請(qǐng)人出人意料地發(fā)現(xiàn)可將持續(xù)釋放組合物配制為有效的單位劑 型，例如壓縮或擠塑片/植入物形式，而不需要包括聚硅氧烷組分。

可單獨(dú)使用這種持續(xù)釋放組合物，或者優(yōu)選與上述持續(xù)釋放傳送裝 置聯(lián)合使用。

這種持續(xù)釋放組合物可作為另一種組分包括在上述持續(xù)釋放藥包 中。

這種生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)藥物組分可如上面所述。此藥物組分可選 自下列一種或多種：激素(例如生長(zhǎng)激素，例如重組豬促生長(zhǎng)素rPST， 生長(zhǎng)激素釋放因子、降鈣素、促黃體生成激素、促黃體生成激素釋放激 素和胰島素)、生長(zhǎng)因子(例如生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞增生因子)。可應(yīng)用的生長(zhǎng)激素例 如為天然或合成的人、豬、牛、羊等的生長(zhǎng)激素。優(yōu)選重組豬促生長(zhǎng)素 (rPST)。

藥用載體可與上述微片植入物制備中應(yīng)用的藥用載體相同或類似。

優(yōu)選水溶性物質(zhì)或兩種或多種水溶性物質(zhì)的組合。蔗糖、氯化鈉或 脫氧膽酸鈉或者它們的混合物是優(yōu)選的載體。特別優(yōu)選氯化鈉或者蔗糖 和脫氧膽酸鈉(DCA)的混合物。

此持續(xù)釋放生長(zhǎng)組合物的形式可為壓縮片或擠壓棒，可任意選擇涂 敷棒或片。優(yōu)選微片植入物。聚硅氧烷涂層可用于此片或棒，但不是必 需的。

此壓縮片制劑可包括適宜的上述填充物或賦形劑。特別優(yōu)選潤(rùn)滑 劑，諸如硬脂酸鎂。

因此，此生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)組合物可包括：

約1％至20％堿金屬氯化物(重量計(jì))；

約0.5％至5％潤(rùn)滑劑(重量計(jì))；和

約75％至97.5％生長(zhǎng)激素(重量計(jì))。

此組合物可優(yōu)選地包括：

約5％至15％氯化鈉(重量計(jì))；

約0.5％至5％硬脂酸鎂(重量計(jì))；和

約80％至94.5％重組豬促生長(zhǎng)素。

可選擇持續(xù)釋放裝置的藥物載體以允許藥物活性組分在延長(zhǎng)的周 期中從此組合物中釋放。

此載體可包括水溶性物質(zhì)。水溶性物質(zhì)是控制水滲透進(jìn)藥物分散體 內(nèi)部的物質(zhì)。對(duì)水溶性物質(zhì)沒(méi)有任何限制，只要它在所給藥的動(dòng)物或人 的體溫下為固體(作為一種制劑形式)，并且它是生理上可接受的水溶 性物質(zhì)即可。

可應(yīng)用一種水溶性物質(zhì)，或者兩種或多種水溶性物質(zhì)的組合。此水 溶性物質(zhì)尤其可選自下列中的一種或多種：合成聚合物(例如聚乙二醇、 聚乙烯聚丙二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、葡聚糖、硫酸 軟骨素鈉)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、礦物鹽(例如氯化鈉)、 有機(jī)鹽(例如檸檬酸鈉)和蛋白(例如明膠和膠原，以及它們的混合物)。 優(yōu)選糖或鹽，或者它們的混合物，其中糖優(yōu)選甘露糖醇，鹽優(yōu)選氯化鈉。

此藥用載體可約為這種藥物活性組合物總重量的0％至30％，優(yōu)選約 為5％至15％(重量計(jì))。

這種持續(xù)釋放傳送裝置可包括另外的載體或賦形劑、填充物、增塑 劑、粘合劑、色素和穩(wěn)定劑。

適宜的填充物可選自滑石、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(微 晶或粉狀)及其混合物。

當(dāng)持續(xù)釋放傳送裝置的形式為生物可相容的制品時(shí)，例如為植入物 時(shí)，特別優(yōu)選鈣填充物，例如磷酸鈣。

適宜的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維 素及其混合物。

在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面，此持續(xù)釋放傳送裝置的形式可為生物可 相容的制品，它適于插入接受治療的動(dòng)物體內(nèi)。

此生物可相容的制品可包括醫(yī)療器械、儀器或修復(fù)裝置，或者它們 的部件。

例如，此生物可相容的制品可包括導(dǎo)管，或修復(fù)器械，或醫(yī)用植入 物，例如用于再造術(shù)、牙科手術(shù)或美容手術(shù)的。特別優(yōu)選用于置換或填 充骨或類似缺陷的植入物材料。

可以認(rèn)識(shí)到，通過(guò)將藥物活性組合物加入這種生物可相容的制品中 或加至這種生物可相容的制品上，則在插入的位點(diǎn)上可獲得持續(xù)的治療 作用。

例如，可包括生長(zhǎng)因子，例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)愈合過(guò)程，例 如在外科手術(shù)后。

本發(fā)明的持續(xù)釋放傳送裝置可以為棒樣形狀，例如它可選自環(huán)形圓 柱體、棱晶和橢圓圓柱體。當(dāng)用注射器類型器械應(yīng)用這種裝置時(shí)，優(yōu)選 環(huán)形圓柱體裝置，因?yàn)樽⑸淦黧w和注射針頭通常的形狀是環(huán)形圓柱體， 當(dāng)然也可使用其它形狀的物體。

在皮下給藥的情況下，本發(fā)明藥物制劑的大小可以相當(dāng)小，例如為 正常大小的1/4至1/10。例如應(yīng)用注射器類型的器械，外形可為環(huán)形圓 柱體，在此情況下的橫截面直徑優(yōu)選為0.2至15mm，更優(yōu)選1至4mm， 軸長(zhǎng)優(yōu)選約為1至40mm，優(yōu)選約為5至30mm，更優(yōu)選約為10至20mm。

外層厚度應(yīng)選做材料特性和所需要釋放率的函數(shù)，它可通過(guò)改變塑 模棒被涂敷的次數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)。外層厚度不是決定性的，只要可達(dá)到外層的 特殊函數(shù)即可。外層厚度優(yōu)選為0.05mm至3mm，更優(yōu)選為0.05mm至 0.25mm，尤其優(yōu)選0.05mm至0.1mm。

為了獲得長(zhǎng)期零級(jí)釋放，本發(fā)明持續(xù)釋放植入物可優(yōu)選具有雙層結(jié) 構(gòu)。

此藥物制劑的軸長(zhǎng)與內(nèi)層橫截面直徑的比率可在任何情況下為1或 更大，更優(yōu)選為2或更大，最優(yōu)選為3或更大。

在使用雙層結(jié)構(gòu)的情況下，可分別或同時(shí)制造包含藥物的內(nèi)層和不 透藥物的外層。已知聚硅氧烷是遇水可膨脹的，而且是可透氣的。

通過(guò)將此藥物制劑的一個(gè)末端浸泡在溶解外層材料的溶液中，然后 干燥，或者用外層材料制造的帽覆蓋此藥物制劑的一個(gè)末端，可制造在 一個(gè)末端具有開口端的藥物制劑。另外，制造可包括將內(nèi)層插入一個(gè)末 端封閉的外層套管(它們是分別生產(chǎn)的)，以及在所述的套管中形成內(nèi) 層。

本發(fā)明的另一方面還提供了方法，此方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物(包 括人)需要這種治療的病癥，或者此方法用于改善動(dòng)物的生理特性，這 種方法包括：

將持續(xù)釋放組合物應(yīng)用于此動(dòng)物，這種持續(xù)釋放組合物在單位劑型 中包括：

至少一種生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)的藥物組分，它們的類似物或衍生物； 以及

所用的非聚硅氧烷藥物載體。

這種方法優(yōu)選包括將持續(xù)釋放傳送裝置應(yīng)用于此動(dòng)物，這種持續(xù)釋 放傳送裝置包括：

聚硅氧烷支持材料；

此聚硅氧烷支持材料中或上承載的藥物活性組合物；

此藥物活性組合物包括至少一種生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)的藥物組分； 它們的類似物或衍生物；以及

所用的載體。

按照本發(fā)明這個(gè)方面的方法，特別適用于動(dòng)物的治療，以改善營(yíng)養(yǎng) 和/或生長(zhǎng)相關(guān)特征。因此，在本發(fā)明這個(gè)方面的優(yōu)選實(shí)施方案中提供 了一種治療動(dòng)物的方法，以改善其營(yíng)養(yǎng)和/或生長(zhǎng)相關(guān)特征，此方法包 括：

給予此動(dòng)物

持續(xù)釋放傳送裝置，它包括：

聚硅氧烷支持材料；和

此支持材料中或上承載的生長(zhǎng)相關(guān)藥物組合物，它包括：

至少一種生長(zhǎng)相關(guān)的藥物組分；和

所用的載體；

此持續(xù)釋放傳送裝置通常具有零級(jí)釋放

給予此動(dòng)物至少一個(gè)持續(xù)釋放傳送裝置，所選擇的大小和/或數(shù)目 是為了改善至少一種生長(zhǎng)相關(guān)的生理特性。

申請(qǐng)人出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用這種持續(xù)釋放組合物，可提高動(dòng)物的 營(yíng)養(yǎng)和/或生長(zhǎng)相關(guān)的特性，同時(shí)還減少或排除了現(xiàn)有技術(shù)中持續(xù)釋放 治療的一種或多種不利影響。例如，這種持續(xù)釋放傳送裝置可采用每周、 兩周、每月或至多6個(gè)月的給藥方案。

按照本發(fā)明的這個(gè)方面可改善的營(yíng)養(yǎng)和/或生長(zhǎng)相關(guān)特性包括下列 中的一種或多種：生長(zhǎng)率(包括飼料轉(zhuǎn)化率)、屠體質(zhì)量(包括背部脂 肪測(cè)量值)、血漿尿素濃度和血漿葡萄糖水平。

此持續(xù)釋放組合物可采取上述任何適宜的形式。如上所述，在本發(fā) 明這個(gè)方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，此傳送裝置包括一個(gè)或多個(gè)微植入物或 微丸。

可選擇微植入物或微丸的數(shù)目和/或大小，以改善上述一種或多種 特性。

例如，對(duì)于豬來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)選1至20個(gè)4mm×4cm，更優(yōu)選2 至10個(gè)4mm×4cm微植入物是適宜的。

可選擇的是，可應(yīng)用2至20個(gè)2mm×2cm，優(yōu)選5至20個(gè)2mm×2cm 微植入物。

最優(yōu)選的是，可應(yīng)用1至20個(gè)，優(yōu)選5至20個(gè)3mm×4cm微植入物。

按照本發(fā)明這個(gè)方面的藥物組合物的生長(zhǎng)相關(guān)藥物組分可為任何 適宜的類型，它包括分泌生長(zhǎng)激素的活載體和活細(xì)胞以及編碼生長(zhǎng)激素 的RNA和DNA。優(yōu)選地，生長(zhǎng)相關(guān)藥物組分包括生長(zhǎng)激素，更優(yōu)選包括 至少一種外源性生長(zhǎng)激素，它可選自同源、天然或合成生長(zhǎng)激素、它們 的類似物、衍生物或片段。

優(yōu)選重組生長(zhǎng)激素，例如重組豬促生長(zhǎng)素(rPST)。

此生長(zhǎng)相關(guān)藥物組分可選擇地或另外可包括其它生長(zhǎng)激素和/或生 長(zhǎng)因子?？砂ㄉ鲜隹蛇x擇的其它藥物組分。

此生長(zhǎng)相關(guān)藥物組合物中所用的載體可以是任何適宜類型的載體。 載體可包括上述的鹽(NaCl)和/或糖組分。申請(qǐng)人已經(jīng)出人意料地發(fā) 現(xiàn)包括這種組分可有助于體內(nèi)這種生長(zhǎng)相關(guān)組分，例如生長(zhǎng)激素的作 用。盡管我們不希望受到理論的限制，但要求此載體可有助于保持生長(zhǎng) 激素在體內(nèi)的生物活性，并防止它在體內(nèi)聚集。

此載體可選擇地或另外可包括一種或多種重折疊劑。此重折疊劑可 為任何適宜的類型。

此重折疊劑可選自下列的一種或多種：尿素、陰離子表面活性劑和 陽(yáng)離子表面活性劑。優(yōu)選陽(yáng)離子表面活性劑。

此陽(yáng)離子表面活性劑可包括選自下列的陽(yáng)離子：

十六烷基三甲基銨陽(yáng)離子

十六烷基吡啶鎓陽(yáng)離子

十四烷基三甲基銨陽(yáng)離子

十二烷基三甲基銨陽(yáng)離子

混合的n-烷基二甲基苯甲基銨陽(yáng)離子

N，N-二甲基-N-[2-[2-[4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)苯氧基]乙氧基] 乙基]苯甲銨陽(yáng)離子

十二烷基二甲基胺氧化物

N-月桂酰肌氨酸鈉鹽

N-月桂酰-N-甲基?；撬徕c鹽

N-十二烷基-β-亞氨二丙酸鈉鹽

3-(N，N-二甲基十二烷基氨)丙磺酸鈉鹽

給藥方法可包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)注射，鼻內(nèi)插入或留置，直腸 內(nèi)插入或留置，例如可作為栓劑或者應(yīng)用于口腔給藥。

在優(yōu)選形式中，此持續(xù)釋放傳送裝置可采用治療包的形式，

因此，在本發(fā)明的這個(gè)方面提供了持續(xù)釋放治療包，它包括多個(gè)持 續(xù)釋放微植入物或微丸，所包裝的這些在單次治療中進(jìn)行傳送，

每個(gè)微植入物包括：

聚硅氧烷支持材料；和

在此聚硅氧烷支持材料中或上承載的藥物活性組合物；

此藥物活性組合物包括：

至少一個(gè)生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)藥物；它們的類似物或衍生 物；和

所用的載體；

每個(gè)植入物單個(gè)的大小和/或有效負(fù)荷不足以提供預(yù)定的所需要的 藥物活性物質(zhì)治療所選擇的生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)指征閾值的血液水平。

優(yōu)選將此多個(gè)持續(xù)釋放微植入物包裝在可生物降解的殼內(nèi)。

此持續(xù)釋放治療包可選擇地或另外包括：

包裝的用于單次治療傳送的至少一個(gè)持續(xù)釋放微片植入物，這個(gè)或 每個(gè)微片植入物包括持續(xù)釋放組合物，它在單位劑型中包括：

至少一種生長(zhǎng)和/或生殖相關(guān)藥物組分；它們的類似物或衍生物； 和

所用的非聚硅氧烷藥物載體；

這個(gè)或每個(gè)植入物相對(duì)于等量即時(shí)釋放治療來(lái)說(shuō)，其大小和/或有 效負(fù)荷均得到實(shí)質(zhì)性的減小。

這個(gè)或每個(gè)微片植入物的負(fù)荷優(yōu)選約為相同周期中等量即時(shí)釋放 治療的總負(fù)荷的30％至70％(重量計(jì))。

更優(yōu)選的是，當(dāng)使用多個(gè)持續(xù)釋放微片植入物時(shí)，每個(gè)植入物單個(gè) 的大小和/或有效負(fù)荷不足以提供預(yù)定的所需要的藥物活性物質(zhì)治療所 選擇指征閾值的血液水平。

在優(yōu)選的形式中，將此多個(gè)持續(xù)釋放微片植入物包裝在一個(gè)可生物 降解的殼內(nèi)。

所治療的動(dòng)物可選自小鼠、大鼠、羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、 狗、貓、雪貂、兔、袋類動(dòng)物、水牛、牦牛、鳥、人、雞、鵝、火雞、 嚙齒動(dòng)物、魚、爬行動(dòng)物等等。

本發(fā)明的方法特別適用于大型動(dòng)物，例如牛、羊、豬、狗和人，為 了成功地獲得生長(zhǎng)特性等的改善，這些動(dòng)物需要高劑量水平才能獲得必 要的藥物活性物質(zhì)閾值的血液水平。

現(xiàn)在引用所附的圖表和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更充分地描述。但是應(yīng) 當(dāng)理解到下面的描述僅是舉例說(shuō)明，而不是對(duì)上面本發(fā)明的概述進(jìn)行限 制。

?????????????????????????????實(shí)施例1

PST制劑的A部分制備如下。

首先，在兩輥磨上通過(guò)混合制備鉑母料(Pt?MB)：

7.0g?60硬度聚硅氧烷基材料(基質(zhì)1)

0.06g鉑催化劑組合物

用聚硅氧烷液體將此鉑催化劑組合物稀釋為1∶3。

這樣則完成了PST制劑的A部分。

然后PST制劑的B部分制備如下：

首先，在兩輥磨上混合下列成分：

23.5g?rPST(冷凍干燥的)

1.80g?Hydride?MB(它含有33％氫化物液體(重量計(jì)))

5.2g聚硅氧烷液體

17.5g含有20％(w/w)糖或鹽的40硬度聚硅氧烷基材料。

下面表1顯示用于生產(chǎn)每粒的每種成分的量：

??????????????????????????????????表1 制劑序號(hào) ????B側(cè) ????預(yù)混合基質(zhì) ????EX849基質(zhì) ????Pt?MB ????1 ????3.0g ????1.10g?80％w/w細(xì)鹽 ????0g ????0.30g ????2 ????3.0g ????1.10g?80％w/w細(xì)鹽 ????0g ????0.30g ????3 ????3.0g ????1.10g?80％w/w細(xì)鹽 ????0g ????0.30g ????4 ????3.5g ????0.64g?80％w/w細(xì)鹽 ????0.64g ????0.35g ????5 ????3.5g ????0.64g?80％w/w細(xì)鹽 ????0.64g ????0.35g ????6 ????3.5g ????0.64g?80％w/w細(xì)鹽 ????0.64g ????0.35g ????7 ????3.5g ????0.32g?80％w/w細(xì)鹽 ????0.96g ????0.35g ????8 ????3.5g ????0.32g?80％w/w細(xì)鹽 ????0.96g ????0.35g ????9 ????3.5g ????0.32g?80％w/w細(xì)鹽 ????0.96g ????0.35g ????10 ????3.5g ????1.28g?80％w/w細(xì)糖 ????0g ????0.35g ????11 ????3.5g ????0.64g?80％w/w粗鹽 ????0.64g ????0.35g ????12 ????3.5g ????0.64g?80％w/w粗鹽 ????0.64g ????0.35g ????13 ????3.5g ????1.28g?20％w/w?PEPPG ????0g ????0.35g ????14 ????3.5g ????1.28g?20％w/w?PEPPG ????0g ????0.35g

每個(gè)植入物被“冷”壓縮塑模(＜20℃)，隨后將其在70℃的孵育 烤箱中放置15分鐘。這種熱處理對(duì)植入物的功效沒(méi)有任何明顯影響。 然后用液體聚硅氧烷浸涂所有的樣品，并在65℃干燥10分鐘。用液體 聚硅氧烷涂敷的過(guò)程可重復(fù)很多次，以獲得不同的釋放率。

????????????????????????實(shí)施例2

重復(fù)實(shí)施例1，以生產(chǎn)微型植入物，其尺寸為3mm×4cm，此組 合物顯示在下面表2中。

?????????????????????????????表2 ????NaCl ????PST ????NaCl ????聚硅氧烷 ????5％ ????122mg ????18.5mg ????229.4mg ????10％ ????121mg ????37.0mg ????210.00mg ????20％ ????110mg ????68.00mg ????153.00mg

??????????????????????????實(shí)施例3

將含有上述各種制劑的組合物的微型植入物經(jīng)皮下應(yīng)用于各種動(dòng) 物，包括豬、羊和牛。每天經(jīng)頸靜脈采集動(dòng)物的全血，到第14天將此 動(dòng)物處死。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行血漿尿素濃度和血漿葡萄糖濃度的血漿分 析。

每天通過(guò)測(cè)量攝食量、生長(zhǎng)率及通過(guò)血液采樣監(jiān)測(cè)豬，以計(jì)算食物 轉(zhuǎn)換率、血液尿素和葡萄糖水平。在第15天時(shí)通過(guò)超聲進(jìn)行背部脂肪 測(cè)量。結(jié)果見表3至表6。

??????????????????????表3血漿尿素濃度-mmol/L ????大小 ???(直徑3mm) 植入物 (％NaCl) ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????4×1cm ????5 ????7 ??6.8 ????3.9 ????3.6 ????4.6 ????7.1 ????4×1cm ????5 ????16 ??4.9 ????3.5 ????4.0 ????4.3 ????5.3 ????4×1cm ????5 ????44 ??5.4 ????3.9 ????4.7 ????5.9 ????6.7 ????4×1cm ????10 ????2 ??4.9 ????3.7 ????3.5 ????3.5 ????5.9 ????4×1cm ????10 ????4 ??5.7 ????3.3 ????3.2 ????3.2 ????5.4 ????4×1cm ????10 ????6 ??4.6 ????2.2 ????3.0 ????2.8 ????4.6 ????4×1cm ????20 ????8 ??5.8 ????2.5 ????2.8 ????3.6 ????5.0 ????4×1cm ????20 ????12 ??4.7 ????2.7 ????2.3 ????2.4 ????5.4 ????4×1cm ????20 ????14 ??6.6 ????3.5 ????4.4 ????5.1 ????2.9 ????均值 ??5.5 ????3.2 ????3.5 ????3.9 ????5.4 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ??1天 ??2天 ??4天 ??7天 ????2×2cm ????5 ????3 ??4.8 ??4.4 ??4.5 ??4.2 ??4.8 ????2×2cm ????5 ????5 ??5.0 ??3.8 ??4.4 ??4.6 ??3.7 ????2×2cm ????5 ????13 ??5.2 ??4.6 ??4.1 ??3.7 ??5.6 ????2×2cm ????10 ????21 ??5.9 ??3.7 ??3.8 ??3.2 ??5.9 ????2×2cm ????10 ????26 ??6.4 ??3.8 ??5.0 ??3.2 ??4.7 ????2×2cm ????10 ????35 ??6.7 ??5.4 ??5.2 ??4.1 ??5.4 ????2×2cm ????20 ????38 ??5.2 ??3.7 ??4.3 ??3.6 ??4.9 ????2×2cm ????20 ????40 ??5.6 ??4.6 ??5.8 ??6.0 ??4.3 ????2×2cm ????20 ????43 ??6.1 ??4.0 ??5.2 ??5.0 ??3.9 ????均值 ??5.7 ??4.2 ??4.7 ??4.2 ??4.8 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????4×2cm ????5 ????23 ??4.6 ????3.4 ????3.8 ????3.0 ????3.2 ????4×2cm ????5 ????32 ??4.9 ????3.9 ????3.9 ????4.1 ????5.5 ????4×2cm ????5 ????33 ??6.3 ????4.8 ????3.2 ????3.1 ????7.1 ????4×2cm ????10 ????37 ??6.9 ????4.8 ????4.1 ????3.4 ????3.8 ????4×2cm ????10 ????46 ??4.9 ????3.3 ????3.3 ????2.7 ????4.5 ????4×2cm ????20 ????36 ??6.7 ????3.6 ????3.2 ????2.8 ????3.2 ????均值 ??5.7 ????4.0 ????3.6 ????3.2 ????4.5 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????PST?inj ????17 ??5.2 ????4.1 ????3.7 ????5.6 ????5.5 ????PST?inj ????18 ??6.6 ????4.5 ????3.3 ????3.3 ????4.7 ????PST?inj ????24 ??4.5 ????3.9 ????4.0 ????3.7 ????3.8 ????PST?inj ????25 ??6.8 ????5.2 ????4.4 ????4.8 ????6.5 ????PST?inj ????27 ??4.4 ????3.1 ????3.5 ????3.3 ????4.4 ????PST?inj ????29 ??6.4 ????4.5 ????3.9 ????3.8 ????6.8 ????PST?inj ????30 ??6.3 ????4.3 ????4.2 ????4.0 ????6.6 ????PST?inj ????31 ??4.7 ????3.1 ????3.1 ????2.8 ????4.9 ????PST?inj ????47 ??6.9 ????4.8 ????3.7 ????3.8 ????4.6 ????均值 ??5.8 ????4.1 ????3.8 ????3.9 ????5.3 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????對(duì)照 ????1 ??4.6 ????5.8 ????5.3 ????4.8 ????4.7 ????對(duì)照 ????9 ??4.4 ????4.7 ????4.7 ????5.1 ????4.3 ????對(duì)照 ????10 ??8.2 ????8.5 ????8.3 ????8.8 ????8.6 ????對(duì)照 ????11 ??6.6 ????6.7 ????6.6 ????5.3 ????7.0 ????對(duì)照 ????20 ??6.8 ????7.5 ????6.6 ????7.0 ????8.2 ????對(duì)照 ????22 ??6.0 ????6.4 ????7.0 ????6.4 ????6.8 ????對(duì)照 ????34 ??3.9 ????4.6 ????4.9 ????5.0 ????5.6 ????對(duì)照 ????39 ??5.8 ????6.5 ????6.0 ????4.9 ????5.3 ????對(duì)照 ????42 ??5.5 ????5.6 ????6.8 ????6.0 ????6.5 ????均值 ??5.7 ????6.2 ????6.2 ????5.9 ????6.3

平均血液尿素水平??與陰性對(duì)照比較 P值 ? T檢驗(yàn) ? (雙側(cè)) ????1cm ????0.62 ????0.00001 ????0.00002 ????0.00314 ????0.15210 ????2cm ????0.846 ????0.0005 ????0.003 ????0.004 ????0.015 ????2×2cm ????0.9543 ????0.0014 ????0.0001 ????0.0003 ????0.0426 ????PST?inj ????0.97794 ????0.00047 ????0.00001 ????0.00124 ????0.11997

???????????????????????表4??血漿葡萄糖-mmol/L ????大小 ??(直徑3mm) ??植入物 ??(％NaCl) ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????4×1cm ????5 ????7 ??5.4 ????6.7 ????6.0 ????6.8 ????5.0 ????4×1cm ????5 ????16 ??5.1 ????5.7 ????5.1 ????5.8 ????4.6 ????4×1cm ????5 ????44 ??6.0 ????6.1 ????5.6 ????6.4 ????5.6 ????4×1cm ????10 ????2 ??5.8 ????6.8 ????7.8 ????9.8 ????6.5 ????4×1cm ????10 ????4 ??5.2 ????6.2 ????6.2 ????6.0 ????5.2 ????4×1cm ????10 ????6 ??5.4 ????5.3 ????6.0 ????6.3 ????4.8 ????4×1cm ????20 ????8 ??5.8 ????7.6 ????6.7 ????7.2 ????5.6 ????4×1cm ????20 ????12 ??5.3 ????7.5 ????7.5 ????8.4 ????5.2 ????4×1cm ????20 ????14 ??4.8 ????6.7 ????5.6 ????6.2 ????5.6 ????均值 ??5.4 ????6.5 ????6.3 ????7.0 ????5.4 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????2×2cm ????5 ????3 ??5.6 ????5.3 ????5.8 ????7.2 ????5.1 ????2×2cm ????5 ????5 ??5.3 ????5.7 ????5.4 ????6.0 ????5.0 ????2×2cm ????5 ????13 ??5.3 ????6.1 ????5.5 ????6.8 ????5.0 ????2×2cm ????10 ????21 ??5.2 ????6.4 ????6.1 ????6.9 ????5.1 ????2×2cm ????10 ????26 ??5.4 ????6.4 ????6.9 ????9.2 ????9.0 ????2×2cm ????10 ????35 ??6.0 ????6.1 ????6.1 ????7.0 ????6.3 ????2×2cm ????20 ????38 ??5.7 ????5.7 ????5.4 ????6.5 ????5.9 ????2×2cm ????20 ????40 ??6.6 ????7.2 ????6.1 ????7.2 ????8.8 ????2×2cm ????20 ????43 ??5.4 ????6.0 ????5.6 ????5.8 ????5.7 ????均值 ??5.6 ????6.1 ????5.9 ????7.0 ????6.2 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????4×2cm ????5 ????23 ??5.7 ????6.4 ????6.0 ????7.6 ????6.5 ????4×2cm ????5 ????32 ??5.6 ????6.1 ????6.4 ????5.9 ????5.6 ????4×2cm ????5 ????33 ??5.8 ????7.0 ????6.8 ????8.8 ????6.0 ????4×2cm ????10 ????37 ??4.8 ????6.2 ????5.7 ????8.0 ????6.4 ????4×2cm ????10 ????46 ??5.1 ????5.8 ????6.3 ????6.3 ????5.1 ????4×2cm ????20 ????36 ??5.4 ????8.5 ????6.6 ????8.5 ????6.8 ????均值 ??5.4 ????6.7 ????6.3 ????7.5 ????6.1 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ??0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????PST?inj ????17 ??5.0 ????5.0 ????5.0 ????5.5 ????4.9 ????PST?inj ????18 ??5.2 ????5.9 ????5.7 ????6.2 ????5.1 ????PST?inj ????24 ??4.9 ????5.2 ????5.0 ????5.4 ????5.0 ????PST?inj ????25 ??5.4 ????5.2 ????5.9 ????5.8 ????5.0 ????PST?inj ????27 ??5.4 ????4.5 ????5.3 ????5.8 ????4.9 ????PST?inj ????29 ??4.8 ????5.5 ????5.5 ????6.0 ????5.1 ????PST?inj ????30 ??5.4 ????5.5 ????5.7 ????6.3 ????5.3 ????PST?inj ????31 ??5.6 ????6.0 ????6.0 ????6.5 ????5.1 ????PST?inj ????47 ??5.1 ????5.5 ????5.6 ????5.7 ????5.8 ????均值 ??5.2 ????5.3 ????5.5 ????5.9 ????5.1 ????大小 ??植入物 ??Pen?No ????0天 ????1天 ????2天 ????4天 ????7天 ????對(duì)照 ????1 ????5.1 ????4.6 ????4.8 ????5.6 ????5.9 ????對(duì)照 ????9 ????5.3 ????5.1 ????5.1 ????6.3 ????5.1 ????對(duì)照 ????10 ????5.3 ????5.4 ????5.4 ????5.3 ????5.3 ????對(duì)照 ????11 ????5.9 ????5.4 ????5.2 ????4.8 ????5.3 ????對(duì)照 ????20 ????4.7 ????4.6 ????5.1 ????4.8 ????4.8 ????對(duì)照 ????22 ????4.8 ????4.6 ????4.8 ????5.4 ????4.9 ????對(duì)照 ????34 ????5.9 ????5.4 ????5.4 ????5.7 ????5.2 ????對(duì)照 ????39 ????5.0 ????5.1 ????4.9 ????5.2 ????5.1 ????對(duì)照 ????42 ????5.5 ????5.4 ????5.3 ????5.4 ????7.8 ????均值 ????5.3 ????5.0 ????5.1 ????5.4 ????5.5

?????????????????表5??第15天的PST背部脂肪測(cè)量(mm) ????對(duì)照 ????PST ???4×cm ????1cm ????2cm ????1 ????14 ????17 ????9 ????23 ????11 ????2 ????11 ????3 ????12.5 ????9 ????15.5 ????18 ????12 ????32 ????11.5 ????4 ????9.5 ????5 ????10.5 ????10 ????15 ????24 ????10.5 ????33 ????9.5 ????6 ????9 ????13 ????12.5 ????11 ????14.5 ????25 ????13.5 ????37 ????11.5 ????8 ????10 ????21 ????12 ????20 ????14.5 ????27 ????11.5 ????46 ????13 ????12 ????12 ????26 ????13 ????22 ????12.5 ????29 ????12.5 ????14 ????14 ????35 ????13.5 ????34 ????10 ????30 ????12.5 ????7 ????13 ????39 ????14 ????31 ????10 ????16 ????13.5 ????42 ????11 ????47 ????10.5 ????均值 ????13.4 ????11.3 ????11.3 ????11.5 ????12.3 ????SD ????1.9 ????1.4 ????1.25 ????1.91 ????1.03 ????P值 ????0.016 ????0.04 ????0.05 ????0.21

所有植入豬與陰性對(duì)照相比，背部脂肪的均值為11.6cm，P值＝ 0.01。

每個(gè)植入組與陽(yáng)性對(duì)照相比，P值＞0.05。

?????????????????????????表6??飼料轉(zhuǎn)化率 ?????????????0天至7天-1cm ???????????????0天至14天-1cm ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????7 ????13.54 ????5.6 ????2.42 ????7 ????26.66 ????6.8 ????3.92 ????16 ????14.63 ????5.2 ????2.81 ????16 ????29.6 ????10.6 ????2.79 ????44 ????15.99 ????6 ????2.67 ????44 ????32.8 ????11.8 ????2.78 ????2 ????18.95 ????9.4 ????2.02 ????2 ????38.87 ????14.8 ????2.63 ????4 ????15.79 ????8.8 ????1.79 ????4 ????34.59 ????15.8 ????2.19 ????6 ????13.54 ????6.4 ????2.12 ????6 ????28.77 ????11 ????2.62 ????8 ????17.32 ????9 ????1.92 ????8 ????36.65 ????13.6 ????2.69 ????12 ????16.72 ????7.6 ????2.20 ????12 ????39.28 ????14.6 ????2.69 ????14 ????11.63 ????3.8 ????3.06 ????14 ????22.67 ????5.8 ????3.91 ????均值 ????15.35 ????6.87 ????2.33 ????均值 ????32.21 ????11.64 ????2.91 ??????????????0天至7天-2cm ??????????????0天至14天-2cm ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????3 ????13.21 ????6.2 ????2.13 ????3 ????27.23 ????11.8 ????2.31 ????5 ????11.57 ????4.2 ????2.75 ????5 ????22.44 ????7 ????3.21 ????13 ????15.56 ????7.4 ????2.11 ????13 ????33.26 ????12.4 ????2.68 ????21 ????12.71 ????7.2 ????1.77 ????21 ????29.33 ????12.8 ????2.29 ????26 ????14.46 ????8.4 ????1.72 ????26 ????32.43 ????14.2 ????2.28 ????35 ????16.35 ????6.4 ????2.55 ????35 ????33.13 ????12.8 ????2.59 ????38 ????16 ????6.4 ????2.50 ????38 ????33.2 ????14.2 ????2.34 ????40 ????21.65 ????10.6 ????2.04 ????40 ????45.05 ????17.2 ????2.62 ????43 ????16.27 ????6.6 ????2.47 ????43 ????30.33 ????9.6 ????3.16 ????均值 ????15.32 ????7.04 ????2.23 ????均值 ????31.82 ????12.44 ????2.61 ?????????????0天至7天-4×2cm ????????????????0天至14天-4×2cm ??Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ??23 ????19.87 ????9 ????2.21 ????23 ????40.97 ????17.2 ????2.38 ??32 ????19 ????8.4 ????2.26 ????32 ????38.35 ????16.4 ????2.34 ??33 ????18.89 ????10.2 ????1.85 ????33 ????36.99 ????15.4 ????2.40 ??37 ????17.69 ????9.2 ????1.92 ????37 ????35.87 ????15 ????2.39 ??46 ????15.64 ????8.8 ????1.78 ????46 ????35.05 ????15 ????2.34 ??36 ????16.46 ????7.8 ????2.11 ????36 ??均值 ????17.925 ????8.90 ????2.02 ????均值 ????37.45 ????15.80 ????2.37 ?????????????????0天至7天-PST注射劑 ??????????????0天至14天-PST注射劑 ??Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ??17 ????14.61 ????5.4 ????2.71 ????1?7 ????30.61 ????14 ????2.19 ??18 ????12.81 ????5.6 ????2.29 ????1?8 ????25.28 ????11.6 ????2.18 ??24 ????17.9 ????10.8 ????1.66 ????24 ????38.25 ????20.2 ????1.89 ??25 ????15.93 ????7.8 ????2.04 ????25 ????30.6 ????14.2 ????2.15 ??27 ????14.67 ????7.2 ????2.04 ????27 ????32.36 ????17.4 ????1.86 ??29 ????16.7 ????9.4 ????1.78 ????29 ????32.71 ????16.2 ????2.02 ??30 ????17.28 ????9.2 ????1.88 ????30 ????34.14 ????18.8 ????1.82 ??31 ????17.56 ????7.2 ????2.44 ????31 ????35.54 ????16.6 ????2.14 ??47 ????15.96 ????7.8 ????2.05 ????47 ????30.45 ????13.8 ????2.21 ??均值 ????15.94 ????7.82 ????2.10 ????均值 ????32.22 ????15.87 ????2.05 ??????????????0天至7天-對(duì)照 ?????????????0天至14天-對(duì)照 ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????Pen?No ????飼料 ????體重 ????FCR ????1 ????15.36 ????4.6 ????3.34 ????1 ????32.66 ????11.8 ????2.77 ????9 ????15.71 ????7.2 ????2.18 ????9 ????32.31 ????13.4 ????2.41 ????10 ????21.22 ????6.4 ????3.32 ????10 ????43.28 ????14.2 ????3.05 ????11 ????20.82 ????7.4 ????2.81 ????11 ????42.46 ????13.6 ????3.12 ????20 ????20.92 ????7.8 ????2.68 ????20 ????41.24 ????14.4 ????2.86 ????22 ????20.89 ????8.6 ????2.43 ????22 ????42.71 ????16.6 ????2.57 ????34 ????19.13 ????8 ????2.39 ????34 ????39.82 ????18 ????2.21 ????39 ????16.91 ????3.4 ????4.97 ????39 ????33.14 ????10.2 ????3.25 ????42 ????19.26 ????7.6 ????2.53 ????42 ????36.32 ????15 ????2.42 ????均值 ????18.91 ????6.78 ????2.96 ????均值 ????38.22 ????14.13 ????2.74

根據(jù)液體聚硅氧烷涂層的數(shù)目，已經(jīng)開發(fā)出可以控釋的新制劑。這 些制劑見表7中。

?????????????????????????表7

PST的新制劑??1cm×4植入物(直徑3mm)的體外釋放數(shù)據(jù)。每 天rPST的釋放量(mg)。 2天 ?3天 ?4天 ?7天 ?9天 ?14天 ?15％NaCl?1層聚硅氧烷 1.857 ?0.961 ?2.669 ?4.236 ?5.23 ?4.15 ?10％NaCl?1層聚硅氧烷 1.919 ?1.218 ?3.382 ?5.369 ?6.628 ?5.26 ?5％NaCl?1層聚硅氧烷 1.379 ?0.354 ?0.984 ?1.562 ?1.929 ?1.531 ?10％NaCl?2層聚硅氧烷 1.302 ?0.231 ?0.642 ?1.019 ?1.258 ?0.998 ?10％NaCl?3層聚硅氧烷 1.534 ?15％甘露糖醇1層聚硅氧烷 1.981 ?0.879 ?2.44 ?3.873 ?4.782 ?3.795 ?10％甘露糖醇1層聚硅氧烷 1.703 ?0.457 ?1.27 ?2.016 ?2.486 ?1.975 ?5％甘露糖醇1層聚硅氧烷 0.917 ?0.056 ?0.156 ?0.258 ?0.307 ?0.2043 ?10％甘露糖醇2層聚硅氧烷 1.657 ?0.097 ?0.271 ?0.43 ?0.53 ?0.421 ?10％甘露糖醇3層聚硅氧烷 1.672 ?0.231 ?0.642 ?1.019 ?1.258 ?0.998 ?5％NaCl?5％甘露糖醇1層 2.058 ?0.334 ?0.927 ?1.472 ?1.817 ?1.442 ?5％NaCl?10％甘露糖醇1層 2.906 ?0.93 ?2.583 ?4.1 ?5.062 ?4.017 ?10％NaCl?5％甘露糖醇1層 3.029 ?0.961 ?2.669 ?4.236 ?5.23 ?4.14 ?7.5％NaCl?7.5％甘露糖醇1層 2.674 ?0.93 ?2.583 ?4.1 ?5.062 ?4.017 ?7.5％NaCl?7.5％甘露糖醇2層 1.749 ?0.57 ?1.584 ?2.514 ?3.104 ?2.463 ?7.5％NaCl?7.5％甘露糖醇3層 1.873 ?0.159 ?0.442 ?0.702 ?0.866 ?0.687

????????????????????????實(shí)施例4

重組豬促生長(zhǎng)素(rPST)壓縮片植入物的實(shí)驗(yàn)室級(jí)制劑

壓片步驟如下：

·在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯容器(聚乙烯蓋)中稱量這種“基質(zhì) 制劑”的重量，并記錄此重量；

·計(jì)算硬脂酸鎂的需要量，并在此聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯容器中 稱重；

·通過(guò)約15分鐘的鼓轉(zhuǎn)，將此制劑混合；

·制備片劑(詳細(xì)方法如下)；和

·壓片(描述如下)后，將這些片劑置于聚乙烯樣品瓶中，密封， 貼標(biāo)簽(注明樣品號(hào)、研究號(hào)、樣品類型、收集日期和保存條件)，并 保存在貯藏室中(4℃)。

壓片方案包括：

·將粉末填滿模槽；

·壓縮粉末；

·重復(fù)上面步驟，直到達(dá)到需要的填充量(約5、10、30、40、60 和70mg)；

·升高低位沖頭，從模槽中推出全片(或它們的部分)。

沖壓壓力：約1200psi

條件：????溫度＝20℃

??????????濕度＝環(huán)境濕度

片性質(zhì)：

大小：????標(biāo)定約2.95mm直徑×長(zhǎng)度(在mm內(nèi))

每片質(zhì)量：約5mg/1.0mm片

在壓片前，用研缽和研棒精細(xì)地研磨氯化鈉(NaCl)。 這些片批次的詳細(xì)情況見表8。

?????????????????????????????表8 批次ID rPST-NaCl質(zhì)量(g) (％rPST-NaCl) ?硬脂酸鎂質(zhì)量(g) 片數(shù)據(jù) 1 2.217(97.3) Smart?Tab?M ?0.062 154片 平均長(zhǎng)度＝3mm/片 平均質(zhì)量＝14.8mg/片 Pure?rPST?13mg/片 2 2.325(97.3) Smart?Tab?A ?0.065 144片 平均長(zhǎng)度＝3.4mm/片 平均質(zhì)量＝16.6mg/片 Pure?rPST?13mg/片 (PST純度僅為90％)

通過(guò)皮下注射將許多壓縮片植入豬體內(nèi)。表9顯示改善的飼料轉(zhuǎn)化 率、脂肪減少等的結(jié)果。

?????????????????????????????????????表9 ????????????????????0-7天 豬數(shù)目 植入物大小 ????PST ????飼料攝取 ????(kgs) ????體重增加 ????(kgs) ????FCR 1組 PST注射劑A ????6 ????5mg/天 ????16.33 ????8.30 ????1.97 2組 PST注射劑M ????6 ????5mg/天 ????16.78 ????9.43 ????1.78 8組 假手術(shù)對(duì)照(Sham Control) ????6 ????- ????17.18 ????6.03 ????2.85 4組 Smart?Tab?M ????6 ????13mg ????3×每周 ????13.95 ????7.53 ????1.85 5組 Smart?Tab?A ????6 ????14mg ????3×每周 ????16.77 ????8.00 ????2.10

??????????????????????????????實(shí)施例5

改變植入物數(shù)量，經(jīng)過(guò)7、14和21天重復(fù)實(shí)施例4中豬的實(shí)驗(yàn)。 結(jié)果見表10和11。

???????????????????????????????????表10 ????0-7天 豬數(shù)目 ??天數(shù) 植入物大小 ??PST 飼料攝取 ??(kgs) ????體重增加 ????(kgs) ??FCR ?P2mm ??P2?mm ??變化 ??4組 ??Smart?Tab?M ????6 ??0-7 ??3×13mg ??13.95 ????7.53 ??1.85 ?10.2 ??-0.1 ??5組 ??Smart?Tab?A ????6 ??0-7 ??3×14mg ??16.77 ????8.00 ??2.10 ?11.0 ??+0.8 ??8組 ??假手術(shù)對(duì)照 ????6 ??- ??17.18 ????6.03 ??2.85 ?12.2 ??+0.9 ????7-14天 ??豬數(shù)目 ??天數(shù) ??植入物大小 ??PST ??飼料攝取 ??(kgs) ??體重增加 ??(kgs) ??FCR ??P2mm ???P2mm ??變化 4組 Smart?Tab?M ????6 ??7-14 ??1×6.5mg ??14.59 ??4.53 ??2.69 ??10.7 ??+0.5 5組 Smart?Tab?A ????6 ??7-14 ??3×14mg ??17.68 ??7.27 ??2.43 ??12.2 ??+1.2 8組 假手術(shù)對(duì)照 ????6 ??- ??18.10 ??6.63 ??2.73 ??12.9 ??+0.7 ??????????????????14-21天 ??豬數(shù)目 天數(shù) ????植入物大小 ????PST ????飼料攝取 ????(kgs) ????體重增加 ????(kgs) ??FCR ???P2mm ??P2mm ??變化 4組 Smart?Tab?M ????6 14-21 ????1×13mg ????16.75 ????6.97 ??2.40 ??11.3 ??+0.8 5組 Smart?Tab?A ????6 14-21 ????3×14mg ????19.50 ????7.47 ??2.61 ??12.1 ??-0.1 8組 假手術(shù)對(duì)照 ????6 ????- ????18.64 ????7.00 ??2.66 ??13.1 ??+0.2

?????????????????????????????????????????表11 ????0-21天 ??豬數(shù)目 ??天數(shù) ????植入物大小 ????PST ????飼料攝取 ????(kgs) ????體重增加 ????(kgs) ??FCR ??P2mm ??P2mm ??變化 4組 Smart?Tab?M ????6 ??0-7 ??7-14 ??14-21 ????3×13mg ????1×1.6mg ????1×13mg ????45.30 ????18.27 ??2.51 ??11.3 ??+1.0 5組 Smart?Tab?A ????6 ??0-7 ??7-14 ??14-21 ????3×14mg ????3×14mg ????3×14mg ????53.91 ????22.73 ??2.37 ??12.1 ??+1.8 8組 假手術(shù)對(duì)照 ????6 ??- ????- ????53.91 ????19.67 ??2.74 ??13.1 ??+1.8

出人意料地是，對(duì)于Smart?Tab?M制劑，應(yīng)用單個(gè)13mg植入物的 飼料轉(zhuǎn)化率約等于每天注射方案。

應(yīng)用Smart?Tab?M制劑可獲得最佳的脂肪減少(根據(jù)P2測(cè)量)。

可理解到，在本說(shuō)明書中公開和定義的本發(fā)明可擴(kuò)展到所有可選擇 的組合物上，此組合物是正文或圖表提及或明確的兩種或多種單個(gè)特性 的組合物。所有這些不同的組合物構(gòu)成本發(fā)明的各種可選擇的方面。

也可理解到，本說(shuō)明書中所用的名詞“包含”(或其文法上的異體 詞)相當(dāng)于名詞“包括”，而不應(yīng)當(dāng)將其理解為排除其它成分或特征。