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本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，提供了抗抑郁藥氟西汀的優(yōu)良腸溶制劑。

氟西汀(N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺)是一種抗抑郁藥，該藥 物公開于例如美國專利4314081和4626549。氟西汀的作用基于其選擇性抑制 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元攝取5-羥色胺的能力。在美國及其它許多國家均將氟西 汀用于治療抑郁癥、強迫觀念和行為疾患等。

在美國，現(xiàn)有的氟西汀藥物劑型包括膠囊和溶液劑，其中的氟西汀為鹽 酸鹽的形式。在美國專利4314081(第16欄，52-55行)還公開了氟西汀類化合 物的片劑。最近還公開了可分散片劑(參見EPO專利申請公開693281)。美國專 利4847092要求了氟西汀的緩釋制劑。美國專利4444778(第6欄，10行以下) 提供了5-羥色胺攝取抑制劑的片劑，該片劑是包衣的，從而可以延緩吸收和崩 解“以便在較長的時間內(nèi)提供持久的作用”。在WO?92/13452(控釋和緩釋-19頁) 和美國專利5356934(第4欄)提供了R-氟西汀的制劑。關(guān)于S-氟西汀的類似教 導(dǎo)參見美國專利5104899。

生產(chǎn)腸溶藥物制劑時，應(yīng)使該產(chǎn)物在通過患者的胃時不發(fā)生變化，而當(dāng) 其離開胃進入小腸時可迅速溶解并釋放活性成分。這種制劑已應(yīng)用了很長時 間，通常是片劑或微丸的形式，其中的活性成分是在片劑或微丸的內(nèi)部并包在 薄膜或被膜即“腸溶包衣”中，所述腸溶包衣在酸性環(huán)境如胃中不溶，而在近中 性環(huán)境如小腸中是可溶的。

在制備氟西汀的常規(guī)腸溶制劑中存在一些困難。具體地講，已發(fā)現(xiàn)氟西 汀可與許多腸溶包衣反應(yīng)形成溶解緩慢甚至不溶的包衣。在其它藥物如度洛西 汀、去甲替林、去甲丙咪嗪、舍曲林(sertraline)和帕羅西汀(paroxetine)中也觀察 到了與腸溶包衣的類似反應(yīng)。

目前作為候選的抗抑郁藥進行臨床評估的度洛西汀是(+)-N-甲基-3-(1-萘氧 基)-2-噻吩丙胺，通常以其鹽酸鹽的形式使用。在美國專利5508276中要求了 度洛西汀的腸溶包衣制劑，以防止該化合物在胃中發(fā)生酸降解。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，由于氟西汀的半衰期長，除每日給藥外的其它給藥方案也是有 效的，對于維持給藥尤其如此。例如，Burke等，Psychopharmacol.Bull.，31(3)， 524(1995)報道了在維持治療期間(即每日給藥8周后)，每周給藥60mg氟西汀 鹽酸鹽和每天給藥20mg的效果相同。Montgomery等，Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neuroscience，244(4)，211(1994)報道了每兩周給藥120mg氟西汀治療復(fù)發(fā) 的短暫抑郁時無效。Benazzi等，Pharmacopsychiatry，27(6)，246(1994)建議每周 使用20mg氟西汀以減少性功能障礙副作用。盡管上述研究中使用一?；驍?shù)粒 20mg的膠囊以提供指定的治療，但在例如南非也使用60mg的氟西汀鹽酸鹽膠 囊治療食欲過盛。

由于氟西汀的半衰期長，因此從表面上看無需制備氟西汀的長效制劑。然 而雖然已證實高劑量的氟西汀是有效的，但可能會有副作用如惡心，這可能是 由于服藥后的局部刺激或血漿濃度迅速增加所引起的。因此，現(xiàn)在認(rèn)為能在最 初平緩釋放氟西汀的高劑量(如60-120mg)氟西汀制劑將具有臨床優(yōu)越性，即該 制劑不僅可以方便有效地每周給藥一次，而且具有副作用少的優(yōu)點。

因此，需要能夠在上述的維持治療中提供方便的單劑量而不產(chǎn)生增加的不 利副作用的制劑。

本發(fā)明是在解決上述及其它問題的嘗試中完成的，并提供了優(yōu)良的氟西汀 腸溶制劑。

本發(fā)明提供腸溶氟西汀微丸，所述微丸含有a)由氟西汀和一種或多種可藥 用賦形劑組成的核芯；b)選擇性的隔離層；c)含有羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸 酯(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶層；d)選擇性的最外層。

本發(fā)明還提供生產(chǎn)腸溶氟西汀微丸的方法，所述方法包括a)是供由氟西汀 和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)選擇性地在核芯上涂覆一層含有 一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；c)涂覆含有HPMCAS和一種或多種可藥 用賦形劑的腸溶層，其中HPMCAS以含水溶液或懸浮液的形式在流化床類型 的裝置上進行涂覆；d)選擇性地涂覆最外層。

在本申請文件中，除非另有說明，所有百分比、比、比例等表達(dá)方式均以 重量為單位。腸溶產(chǎn)物的比例是指除去了溶解或分散多種成分的水后的干燥形 式的。

本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有鹽酸鹽形式的氟西汀，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理 解，使用其它鹽的形式或游離堿的形式同樣可以達(dá)到本發(fā)明所述的有益效果。 此外，本發(fā)明還包括氟西汀或其鹽的溶劑化物以及氟西汀各異構(gòu)體即R-氟西汀 和S-氟西汀的游離堿、鹽和/或溶劑化物(參見，例如Robertson等，藥物化學(xué)雜 志，31，1412(1988))。雖然氟西汀鹽酸鹽是本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案，但在整個 說明書中，除非另有說明，術(shù)語“氟西汀”均包括上述所有形式。

本說明書中使用的術(shù)語“糖”指非還原糖。還原糖是可還原Fehling’s(或 Benedict’s)或Tollens’試劑的糖。所有單糖均是還原糖，除蔗糖外的大部分雙糖 也是還原糖。用作粘合劑或填充劑的一種常見的糖是乳糖。該賦形劑特別適用 于片劑，因其適于壓制、既是稀釋劑又是粘合劑而且便宜。但乳糖是還原糖， 已發(fā)現(xiàn)在室溫及加速穩(wěn)定性條件(加熱)下氟西汀均會與乳糖相互作用。因此， 在含有氟西汀的制劑中避免使用乳糖和其它還原糖是本發(fā)明的關(guān)鍵。正如以下 將要討論的，蔗糖是優(yōu)選的糖。

以下將分別討論微丸的各種成分和層，并同時討論添加各種成分逐步構(gòu) 建氟西汀微丸的方法。

優(yōu)選的微丸核芯通過將含有氟西汀的夾層涂覆在惰性核芯上進行制備。 所述惰性核芯是藥學(xué)領(lǐng)域中常用的，在所有工業(yè)國家均可很方便地購買到。最 優(yōu)選的核芯是由用于糖果和藥物生產(chǎn)的淀粉和蔗糖制備的核芯。然而，可使用 任何可藥用賦形劑制成的核芯，所述賦形劑包括例如微晶纖維素、植物膠、蠟 等。惰性核芯的主要特征是，相對于氟西汀和微丸中的其它賦形劑以及將要服 用該微丸的患者而言是惰性的。

當(dāng)然，核芯的大小取決于待生產(chǎn)微丸的所需大小。通常，該微丸可小至 0.1mm，或大至2mm。優(yōu)選的核芯為約0.3-約0.8mm，以便最終得到所需優(yōu)選 大小的、直徑為約0.5-約1.5mm的微丸。

通常優(yōu)選核芯具有相當(dāng)窄的粒徑分布，以改善加入的各種包衣的一致性 以及最終產(chǎn)品的均勻性。例如，核芯的粒徑范圍可以是18-20美國目、20-25 美國目、25-30美國目或30-35美國目，以得到各種絕對大小的可接受粒徑分布。

顯然，所用核芯的量取決于添加層的重量和厚度；通常，核芯占產(chǎn)物的 約10％-約70％。更優(yōu)選核芯占產(chǎn)物的約15％-約45％。

當(dāng)用惰性核芯生產(chǎn)微丸時，通常將氟西汀涂覆在核芯上以使最終藥物濃度 為產(chǎn)物的約10％-約25％。當(dāng)然，氟西汀的量取決于所需的藥物劑量以及使用者 所需的微丸量。氟西汀的劑量為20-100mg(堿當(dāng)量)，優(yōu)選80-90mg，微丸的 常量是通常裝入明膠膠囊中的量。通過比較明膠膠囊的體積和所需的劑量，藥 劑師即可確定出本發(fā)明產(chǎn)品中氟西汀的濃度范圍為約15％至約25％。

還應(yīng)注意氟西汀的粒徑。該化合物可析出相當(dāng)大的針狀結(jié)晶。用大的針 狀氟西汀對核芯進行包衣較為困難，建議在用于本發(fā)明的產(chǎn)品和方法之前通過 研磨或其它方法將氟西汀的粒徑降至低于約50μm。

用氟西汀對核芯進行包衣的方便方法是“粉末包衣”法，在該方法中， 將核芯用粘稠液體或粘合劑潤濕，加入氟西汀粉末，然后將混合物干燥。該方 法通常在工業(yè)化藥物生產(chǎn)中使用，適宜的裝置是常用裝置。

事實上，在本發(fā)明方法的許多步驟中均使用了該裝置，因此將對其進行 詳細(xì)討論。以前，該方法在與糖包衣方法所用相似的常規(guī)包衣盤中進行。可使 用該方法制備微丸，但該裝置的氣流效率和干燥能力較低，從而限制了涂覆速 率，因此，為了盡可能地降低附聚作用就必需延長加工時間。

或者，可用流化床裝置(使用旋轉(zhuǎn)式加工機械)或旋轉(zhuǎn)臺裝置如Freund?CF- Granulator(Vector?Corporation，Marion，Iowa)制備本發(fā)明的產(chǎn)品。旋轉(zhuǎn)臺裝置一 般由底部為可旋轉(zhuǎn)平臺的圓筒組成。通過將顆粒在圓筒的固定壁和旋轉(zhuǎn)底部之 間摩擦使待包衣的顆粒產(chǎn)生運動?？捎脺?zé)岬目諝飧稍镱w粒，當(dāng)使用流化床時， 可在物質(zhì)上噴霧液體并平衡干燥速率。

當(dāng)準(zhǔn)備涂覆粉末包衣時，將微丸保持粘稠，向其中連續(xù)或周期性地加入 待粘附的粉末(該情況下為氟西汀)并使其粘附在粘稠的微丸上。當(dāng)涂覆了全部 的氟西汀后，停止噴霧并使顆粒在空氣流中干燥。如需要，還可以在氟西汀中 加入一些惰性粉末。

還可將其它固體與氟西汀一起加到層上?？呻S需要加入這些固體以便在包衣 過程中助流、減少靜電荷、有助于整體聚集并形成光滑的表面?？墒褂枚栊晕镔|(zhì) 如滑石、高嶺土和二氧化鈦，潤滑劑如硬脂酸鎂、微細(xì)二氧化硅、交聯(lián)吡咯烷酮 (crospovidone)以及非還原糖如蔗糖。所述物質(zhì)的量為產(chǎn)物1％的十分之幾至高達(dá) 產(chǎn)物的約20％。所述固體應(yīng)當(dāng)為粒徑低于50μm細(xì)顆粒，以形成光滑的表面。

通過噴霧藥物賦形劑將氟西汀粘附在核芯上，所述賦形劑在濕潤時發(fā)粘， 干燥后可形成非常致密的膜。藥學(xué)家熟知并經(jīng)常使用許多這樣的物質(zhì)，其中大 部分是聚合物。所述聚合物優(yōu)選包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙 烯吡咯烷酮。其它的物質(zhì)包括，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠和 明膠。粘附賦形劑的用量為產(chǎn)物的約4％至約12％，該用量很大程度上取決于 待粘附到核芯上的氟西汀的量。

還可以通過噴霧含有氟西汀的漿液將氟西汀聚集在核芯上，所述氟西汀 懸浮在氟西汀層的賦形劑的溶液中，所述賦形劑溶解或懸浮在足量的水中以使 所述漿液能夠進行噴霧?？蓪⒃摑{液用研磨懸浮液的機器研磨以降低氟西汀的 粒徑。以懸浮液的形式進行研磨的優(yōu)點在于，可避免研磨干粉藥物時形成粉塵 和污染的問題。涂覆該懸浮液的優(yōu)選方法是使用經(jīng)典的藥物流化床包衣裝置， 例如Wurster柱，該裝置由一垂直的圓筒組成，圓筒有一透氣的底部和緊靠底 部上方的向上的噴嘴，或置于產(chǎn)品上方的向下的噴嘴。向圓筒中加入待包衣的 顆粒，通過圓筒底部抽入足夠體積的空氣使顆粒懸浮，將待涂覆的液體噴霧在 顆粒上。流化空氣的溫度與噴霧速率相平衡，以便在包衣時微丸或片劑保持所 需的濕度和粘度水平。

另一方面，核芯可含有摻入了氟西汀的單層顆粒。所述核芯可通過藥學(xué) 領(lǐng)域、特別是制備壓片的顆粒材料所熟知的造粒技術(shù)進行制備。核芯的粒徑太 小，所以不能通過壓縮技術(shù)進行制備，但可將氟西汀混入藥物賦形劑中，然后 用水或溶劑將其潤濕、干燥、粉碎至尺寸范圍與上述惰性核芯相同的顆粒來制 備核芯?？赏ㄟ^擠壓和marumerization的方法完成上述過程。

還可將氟西汀與常規(guī)藥物成分以所需濃度混合，然后通過常規(guī)方法或R.E. Sparks等的方法(美國專利5019302和5100592，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)將 該混合物制成所需大小的核芯來制備微丸的核芯。

在含氟西汀的核芯和腸溶層之間無需分隔層，但優(yōu)選含有該分隔層。需 要時，分隔層的功能是為腸溶層的涂覆提供光滑的基質(zhì)，延長微丸抵抗酸性條 件的時間，并通過抑制藥物與腸溶層內(nèi)腸溶聚合物之間的相互作用而提高穩(wěn)定 性。

分隔層的光滑功能是純機械的，其目的是改善腸溶層的涂覆，避免因核 芯的突起及不規(guī)則而在腸溶層上形成薄的點。因此，如果將核芯制得越光滑越 規(guī)則，分隔層所需的物質(zhì)就越少，當(dāng)氟西汀的顆粒極細(xì)并且制備的核芯非常接 近真正的球形時，就可以完全不需要分隔層的光滑特征。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在分隔層中加入可藥用的非還原糖時，微丸對酸性條件的 抵抗能力出人意料的明顯增加。因此，可將這些糖加入核芯上所涂覆的分隔層 中，可以以粉末混合物的形式加入，也可溶解作為噴霧液體的一部分加入。含 糖分隔層可減少為達(dá)到給定的耐酸水平所需的腸溶聚合物的量。因此明顯降低 了所配制產(chǎn)品的成本。使用較少量的腸溶聚合物降低了原料成本和加工時間， 并且還減少了可與氟西汀反應(yīng)的聚合物的量。對核芯/腸溶層之間相互作用的抑 制作用是機械的。分隔層在物理上避免了核芯和腸溶層內(nèi)的成分直接接觸。在 某些情況下，分隔層還起到溶于產(chǎn)品中水分的核芯或腸溶層成分遷移的擴散屏 障的作用。分隔層還可通過二氧化鈦、氧化鐵等試劑使其不透明而起到光屏障 的作用。

通常，分隔層由粘接或聚合材料以及作為填料的細(xì)微粉末固體賦形劑組 成。當(dāng)在分隔層中使用糖時，將糖以含水溶液的形式使用并且所述糖構(gòu)成了將 分隔層粘合在一起的粘接層的部分或全部。除糖外或作為糖的替代品，還可在 分隔層中使用聚合材料。例如，可使用少量的羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基纖維素等以增加分隔層的粘附力和粘接力。

還優(yōu)選在分隔層中使用填料賦形劑以增加該分隔層的光滑度和堅固性。 細(xì)的粉末滑石、二氧化硅等物質(zhì)被廣泛地用作藥物賦形劑，在此情況下可方便 地加入以填充分隔層并使其光滑。

通常，當(dāng)使用糖時，分隔層中糖的含量為產(chǎn)品的約2％至約10％，聚合或 其它粘接材料的含量為約0.1-約5％。以最終產(chǎn)品的重量計，填料如滑石的含 量為約5-約15％。

通過噴霧糖或聚合材料的含水溶液并按照制備氟西汀層所述在填料中涂 粉來制備分隔層。然而，如果將填料以懸浮液的形式充分分散在糖和/或聚合材 料的溶液中，然后用以上制備帶有氟西汀層的核芯所述的裝置將該懸浮液噴霧 到核芯上并干燥，則可以改善分隔層的光滑度和均勻性。

腸溶層含有腸溶聚合物，必需對該聚合物進行選擇以滿足以上所討論的 與氟西汀的配伍性。所述聚合物必需是在聚合物的每單位重量或重復(fù)單元中僅 有少量羧酸基團的聚合物。優(yōu)選的腸溶聚合物是羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯 (HPMCAS)，該產(chǎn)品含有不少于4％且不多于28％的琥珀?；?，并且琥珀酰基 是該化合物中所含的唯一游離羧基。參見日本藥物成分標(biāo)準(zhǔn)1991，1216-21 頁，標(biāo)準(zhǔn)號19026。HPMCAS可從Shin-Etsu化學(xué)有限公司(日本，東京)得 到，商標(biāo)為AQOAT。該產(chǎn)品有兩種粒徑級別和三種分子量范圍。本發(fā)明的實 施例中使用的是L級的，數(shù)均分子量為93000，但預(yù)計也可使用其它的級別。

可將腸溶聚合物用含水懸浮液、在水或有機溶劑中的溶液或以粉末的形式 作為包衣進行涂覆。目前，用有機溶劑進行涂覆完全不適合于制藥工業(yè)，因為 溶劑成本高，溶劑蒸汽難以處理或難以回收蒸發(fā)的溶劑。因此，文中沒有詳細(xì) 討論使用有機溶劑涂覆腸溶層，但藥物學(xué)家可以理解，如果情況需要的話，這 種涂覆方法是完全可行的。

還可根據(jù)Shin-Etsu化學(xué)有限公司所述的方法(Obara等，Poster?PT6115， AAPS年會，Seattle，WA，1996年10月27-31日)涂覆腸溶聚合物。當(dāng)以粉末的 形式涂覆腸溶聚合物時，可以在向片劑或微丸上噴霧增塑劑的同時將腸溶聚合 物以固態(tài)直接加入片劑或微丸中。然后通過熟化將固體腸溶顆粒沉積物轉(zhuǎn)變成 膜。通過向包衣的片劑或微丸上噴少量水并隨后將該片劑或微丸短時間加熱來 完成熟化。可以使用與以上制備帶有氟西汀層的核芯所述的同樣類型的裝置完 成該涂覆腸溶包衣的方法。

當(dāng)以含水懸浮液的形式涂覆腸溶聚合物時，常見的問題是難以得到均勻一 致的膜。因此，最好是購買細(xì)顆粒級的聚合物或在涂覆前將聚合物顆粒研磨至 極細(xì)?？梢詫⒏稍锞酆衔镌诳諝鉀_擊研磨機中研磨或制備成懸浮液，將聚合物 以漿液的形式研磨。通常優(yōu)選漿液研磨，尤其是可使用該方法在同一步驟中研 磨腸溶層的填料部分。應(yīng)將腸溶聚合物的平均粒度降低至約1μm至約5μm的 范圍內(nèi)，優(yōu)選不大于3μm。

當(dāng)以懸浮液的形式涂覆腸溶聚合物時，非常重要的是要確保懸浮液保持均 勻，并且避免聚合物易于聚集的條件。這些預(yù)防措施包括：對懸浮液進行溫和 地攪拌，攪拌不能太劇烈，以防止形成泡沫；確保懸浮液不會在例如噴嘴或過 大的傳遞管內(nèi)的渦流內(nèi)停止不動。如果懸浮液的溫度太高，懸浮液形式的聚合 物通常會發(fā)生聚集，因此，各種情況下的臨界溫度可以低達(dá)30℃。由于在常 規(guī)的流化床類型的裝置中，噴嘴和管暴露在熱空氣中，因此必需注意確保懸浮 液能夠迅速地流過裝置以冷卻管子和噴嘴。特別是當(dāng)使用HPMCAS時，應(yīng)在 涂覆前將懸浮液冷卻至低于20℃，在泵人懸浮液之前先向管和噴嘴內(nèi)泵入少 量冷水使其冷卻，并且在保證噴霧速率的條件下使用直徑盡可能小的供料管， 以使懸浮液可在管內(nèi)迅速流動。

在本發(fā)明中，優(yōu)選在任何可能的情況下以含水溶液的形式涂覆腸溶聚合 物。在HPMCAS的情況下，可通過中和聚合物使其溶解，優(yōu)選用氨中和。可 僅僅通過加入氨來中和聚合物，優(yōu)選以氫氧化銨水溶液的形式加入聚合物的水 懸浮液中；在約pH5.7-5.9完全中和，導(dǎo)致聚合物的完全溶解。當(dāng)加入不足量 的氨使聚合物部分中和時，也可得到很好的結(jié)果。在這種情況下，未中和的聚 合物仍保持懸浮的形式，懸浮在中和了的聚合物的溶液中。如上所述，當(dāng)使用 該方法時，控制聚合物的粒徑是非常重要的。與使用懸浮的聚合物相比，使用 中和了的聚合物更容易得到光滑、一致的腸溶層，使用部分中和的聚合物時可 以得到中等程度的光滑度和一致性。特別是將腸溶層涂覆在非常光滑的分隔層 上時，用部分中和的腸溶聚合物可以得到非常好的結(jié)果。

中和的程度可以改變，只要不會對結(jié)果或操作的容易程度產(chǎn)生不利影響 即可。例如，在本發(fā)明中，優(yōu)選中和約25％至約100％。另一個優(yōu)選的條件是 中和約45％至約100％，又一個優(yōu)選條件是中和約65％至約100％。另一個優(yōu) 選的中和方式是中和約25％至約65％。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在干燥后，得到的 產(chǎn)物中的腸溶聚合物的中和程度低于涂覆時。當(dāng)涂覆中和或部分中和的 HPMCAS時，最終產(chǎn)物中的HPMCAS約0％至約25％被中和，更優(yōu)選約0％ 至約15％被中和。

大部分腸溶聚合物需要添加增塑劑以得到最佳的結(jié)果。在HPMCAS的情 況下，優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯，其用量最高為含水懸浮液中腸溶聚合物 量的約15％-30％。當(dāng)使用中和的HPMCAS時，可使用較低濃度的增塑劑或不 用增塑劑。

通常還使用次要成分，例如消泡劑、當(dāng)聚合物為懸浮液形式時使用的懸 浮劑、以及有助于膜光滑的表面活性劑。例如，通?？梢允褂镁酃柩跬橄輨?、 表面活性劑如聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸鈉等以及懸浮劑如羧甲基纖維素、 植物膠等，其用量一般最高為產(chǎn)物的1％。

通常，在腸溶層中加入粉末狀賦形劑如滑石、單硬脂酸甘油酯或水合二 氧化硅，以增加層的厚度、使其堅固、減少靜電荷以及降低顆粒的粘結(jié)力?？?將含量為最終產(chǎn)物的約1％至約10％的上述固體加入腸溶聚合物混合物中，而 腸溶聚合物本身的含量通常為約5％至約25％，更優(yōu)選為約10％至約20％。

按照以上討論的一般方法，用流化床類型的裝置在噴霧腸溶聚合物溶液或 懸浮液的同時用溫?zé)岬目諝飧稍铮瑢⒛c溶層涂覆到微丸上。干燥空氣的溫度和 流動的微丸物料的溫度應(yīng)保持在生產(chǎn)腸溶聚合物時所建議的溫度范圍內(nèi)。

并非在每種情況下都需要在腸溶層上涂覆最外層，但最外層通?？梢愿纳?產(chǎn)品的外觀及產(chǎn)品的處理、貯藏和可機械加工特性，此外還可帶來其它益處。 最簡單的最外層是少量的、約不到1％的抗靜電成分如滑石或二氧化硅，這些 物質(zhì)僅僅是簡單地粉涂在微丸的表面。另一種簡單的最外層是少量的、約1％ 的蠟如蜂蠟，所述蠟熔融在流動的微丸物料上以進一步使微丸光滑、減少靜電 荷、防止微丸粘結(jié)在一起的趨勢并增加表面的疏水性。

更復(fù)雜的最外層可構(gòu)成最后一層由組分噴霧形成的層。例如，可以涂覆聚 合材料如羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的薄層，涂覆量為約2％至約10 ％。聚合材料還可帶有遮光劑、增容劑(如滑石)或著色材料、特別是不透明的 細(xì)微著色劑如紅色或黃色氧化鐵的懸浮液。該層可在胃中迅速溶解，露出腸溶 層保護氟西汀，但最外層改善了藥品的外觀并可保護產(chǎn)品防止機械損傷。

待涂覆到本發(fā)明產(chǎn)品上的最外層與藥學(xué)領(lǐng)域中常用來使腸溶產(chǎn)品光滑、密 封和著色的涂層基本屬于同一類型，并可以通過常規(guī)方法配制和涂覆。

以下實施例提供本發(fā)明范圍內(nèi)的多種不同腸溶細(xì)粒的制備。這些實施例的 目的是進一步向讀者說明本發(fā)明的腸溶微丸及其生產(chǎn)方法；本發(fā)明范圍內(nèi)的其 它改變對于藥物學(xué)家是顯而易見的，其制備也是藥物學(xué)家所熟知的。

對于每一實施例，首先給出的是原料表，其表示的是制備一單位劑量的細(xì) 粒時所用的各組分的量。在原料表后將描述制備方法，給出在各生產(chǎn)階段所用 的裝置和批量大小。

?????????????????????實施例1

?????????????????90mg氟西汀堿/膠囊 原料表 核芯

蔗糖-淀粉小糖丸(nonpareils)，30-35目??????134.15mg 氟西汀層

氟西汀????????????????????????????????????100.58mg

蔗糖??????????????????????????????????????25.72mg

羥丙甲基纖維素????????????????????????????12.89mg 分隔層

羥丙甲基纖維????????????????????????9.45mg

蔗糖????????????????????????????????28.24mg

滑石，500目?????????????????????????50.21mg 腸溶層

HPMCAS-LF???????????????????????????65.66mg

檸檬酸三乙酯????????????????????????13.14mg

滑石，500目?????????????????????????19.66mg 最外層

著色混合物白(HPMC+二氧化鈦)?????????43.02mg

HPMC????????????????????????????????10.78mg

滑石????????????????????????????????痕量

????????????????????????????????????513.50mg

通過將氟西汀鹽酸鹽以25％(重量)懸浮在由6.4％(重量)蔗糖和3.2％(重量) 羥丙甲基纖維素(HPMC)組成的粘合劑溶液中來構(gòu)建氟西汀層。然后將得到的 懸浮液通過MS-12型Coball?Mill(Fryma?Mashinen?AG，Rheinfelden，Switzerland) 以降低藥物的粒徑。在裝有Wurster柱的流化床干燥器中，將研磨過的懸浮液 涂覆到1.5kg蔗糖淀粉小糖丸上。在涂覆了所需量的氟西汀鹽酸鹽懸浮液后， 將氟西汀核芯微丸在流化床干燥器中徹底干燥。

然后以含水懸浮液的形式將分隔層涂覆到氟西汀核芯微丸上，所述分隔 層由滑石(12％w/w)、蔗糖(6.75％w/w)和羥丙甲基纖維素(2.25％w/w)組成。在 涂覆了所需量的懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中徹底干燥。

通過加入0.47％(w/w)的氫氧化銨將腸溶包衣含水懸浮液完全中和，所述 懸浮液由羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯型LF?6％(w/w)、滑石1.8％(w/w)、檸檬 酸三乙酯1.2％(w/w)組成。將腸溶包衣懸浮液涂覆到氟西汀分隔層包衣的微丸 上。在涂覆了所需量的腸溶包衣懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中徹底干燥 并加入少量滑石以減少靜電荷。

然后涂覆最外層，所述最外層由著色混合物白(由二氧化鈦和羥丙甲基纖 維素組成)8％(w/w)和羥丙甲基纖維素2％(w/w)組成。在涂覆了所需量的顏色包 衣懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中徹底干燥并加入少量滑石以減少靜電 荷。分析所得微丸中的氟西汀含量并將其填充到膠囊中以得到含90mg氟西汀 堿的膠囊。

?????????????????????實施例2

?????????????????90mg氟西汀堿/膠囊 原料表 核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，33-35目?????????????????134.19mg 氟西汀層

氟西汀鹽酸鹽?????????????????????????????100.62mg

蔗糖?????????????????????????????????????25.77mg

羥丙甲基纖維素???????????????????????????12.89mg 分隔層

羥丙甲基纖維素???????????????????????????6.12mg

蔗糖?????????????????????????????????????18.27mg

滑石，500目??????????????????????????????32.49mg 腸溶層

HPMCAS-LF????????????????????????????????74.89mg

檸檬酸三乙酯?????????????????????????????14.96mg

滑石，500目??????????????????????????????21.77mg 最外層

著色混合物白(HPMC+二氧化鈦)??????????????43.02mg

HPMC?????????????????????????????????????10.78mg

滑石?????????????????????????????????????痕量

?????????????????????????????????????????493.65mg

基本按照實施例1所用的方法制備該產(chǎn)品。

????????????????????????實施例3

????????????????????90mg氟西汀堿/膠囊 原料表 核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目?????????????????121.01mg 氟西汀層

氟西汀鹽酸鹽?????????????????????????100.60mg

蔗糖?????????????????????????????????25.75mg

羥丙甲基纖維素???????????????????????12.85mg 分隔層

羥丙甲基纖維素???????????????????????9.48mg

蔗糖?????????????????????????????????28.38mg

滑石，500目??????????????????????????50.45mg 腸溶層

HPMCAS-LF????????????????????????????66.78mg

檸檬酸三乙酯?????????????????????????13.36mg

滑石，500目??????????????????????????20.01mg 最外層

著色混合物白(HPMC+二氧化鈦)??????????44.30mg

HPMC?????????????????????????????????11.09mg

滑石?????????????????????????????????痕量

?????????????????????????????????????504.06mg

基本按照實施例1所用的方法制備該產(chǎn)品，所不同的是該方法的規(guī)模放 大，用25kg蔗糖-淀粉小糖丸開始制備。

更概括地講，本發(fā)明提供如下配方：

????????????????????90mg氟西汀堿/膠囊 原料表 核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目?????????????100-150mg 氟西汀層

氟西汀鹽酸鹽?????????????????????????100.5-100.8mg

蔗糖?????????????????????????????????20-30mg

羥丙甲基纖維素???????????????????????10-15mg 分隔層

羥丙甲基纖維素???????????????????????4-12mg

蔗糖?????????????????????????????????15-35mg

滑石，500目?????????????????????????25-60mg 腸溶層

HPMCAS-LF???????????????????????????60-90mg

檸檬酸三乙酯????????????????????????10-20mg

滑石，500目?????????????????????????15-25mg 最外層

著色混合物白(HPMC+二氧化鈦)?????????35-55mg

HPMC????????????????????????????????5-15mg

滑石????????????????????????????????痕量

根據(jù)上述實施例制備微丸，并用藥學(xué)領(lǐng)域常用的方法充分檢測用各批次 的微丸填充的膠囊。穩(wěn)定性實驗的結(jié)果表明，微丸和膠囊具有足夠的貯藏穩(wěn)定 性，從而可以向常規(guī)藥物一樣銷售和使用。

實驗還表明，所述微丸和膠囊通過了在胃的一般條件下的常規(guī)腸溶保護 實驗。實驗還表明，當(dāng)所述微丸接觸到小腸的一般條件時，可迅速釋放所含的 氟西汀。因此，本發(fā)明還解決了以前在制備其它氟西汀微丸時所遇到的問題。

本發(fā)明的制劑可用于治療患有如下疾病的患者：抑郁(包括大抑郁(單獨發(fā) 作、復(fù)發(fā)、憂郁癥的)、非典型性抑郁、精神抑郁、亞綜合征性抑郁(subsyndromal)、 激越性抑郁、運動阻抑性抑郁、與癌癥共病態(tài)的抑郁、糖尿病或心肌梗塞后并 發(fā)的抑郁、更年期抑郁、雙相性精神障礙、精神病抑郁癥、內(nèi)因抑郁癥以及反 應(yīng)性抑郁)、強迫觀念和行為疾患或食欲過盛。此外，還可將該制劑用于治療患 有如下疾病的患者：疼痛(單獨給藥或與嗎啡、可待因或右丙氧芬一起給藥)、 強迫性人格障礙、創(chuàng)傷后精神緊張癥、高血壓、動脈粥樣硬化、焦慮、神經(jīng)性 厭食癥、恐慌癥、社交恐慌、口吃、睡眠障礙、慢性疲乏癥、早老性癡呆、酗 酒、食欲障礙、體重減少、廣場恐懼、改善記憶、記憶缺失、戒煙、尼古丁戒 斷綜合征、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的情緒和/或食欲波動、與經(jīng)前期綜合征有關(guān)的 情緒抑郁和/或食糖癮、情緒波動、食欲波動或因尼古丁戒斷再犯趨向引起的波 動、晝夜節(jié)律障礙、邊緣人格障礙、疑病、經(jīng)前期綜合征(PMS)、后黃體期焦 慮癥、經(jīng)前期焦慮癥、拔毛癖、其它抗抑郁藥中斷后的癥狀、攻擊/間歇易怒癥 (aggressive/intermittent?explosive?disorder)、強迫性賭博、強迫性花費、強迫性性 行為、應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、性交障礙、精神分裂癥、早泄或精神 病學(xué)癥狀如緊張、焦慮、憤怒、被拒敏感以及缺乏智能或體能。

很容易理解，氟西汀的具體給藥量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)所有的相關(guān)條件如待治 療的疾病、患者的性別、體重、年齡及其它體格特點來確定，盡管如此，對于 上述疾病所提出的許多優(yōu)選給藥方案仍使用60-120mg劑量的氟西汀。例如， 通常首先以20mg/天的劑量對患者治療約2個月，然后轉(zhuǎn)換為例如60-120mg(優(yōu) 選90mg)/周的維持劑量。同樣，為了治療例如食欲過盛，患者的起始劑量可以 是60mg/天，然后將劑量維持在90-120mg/周。在最初的劑量滴定過程中于(例如 從20mg/天增加至60或90mg/天，或從60mg降至20mg)或?qū)τ陔S后的給藥方 案轉(zhuǎn)換(例如從起始治療轉(zhuǎn)換為維持治療)，本發(fā)明的制劑允許醫(yī)生能夠指定、 藥商能夠提供、患者能夠得到可以以不同劑量使用的單一制劑。

除上述僅含氟西汀作為活性成分的膠囊外，還可將氟西汀、特別是其鹽 酸鹽與歐洲專利申請公開687472中所記載的吲哚洛爾一起制備成聯(lián)合給藥產(chǎn) 品。這些活性成分的含量通常為約60-120mg氟西汀鹽酸鹽和1-60mg吲哚洛 爾。