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5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)是通過多種受體發(fā)揮作用的主要神 經(jīng)遞質(zhì)。迄今為止，已經(jīng)鑒定至少15種不同的5-HT受體，大部分是 克隆cDNA的結(jié)果，已經(jīng)將這些受體分為7個家族(5-HT1至5-HT7) (Hoyer，D.等，Pharmacol.Biochem.Behav.2002，71，533-554)?？寺〉?15種5-HT受體中有14種在腦表達(dá)。5-HT涉及許多疾病，特別是中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述疾病包括：抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、進(jìn) 食障礙、強(qiáng)迫癥、學(xué)習(xí)記憶功能障礙、偏頭痛、慢性痛、感官知覺、 運(yùn)動活動、體溫調(diào)節(jié)、傷害感受、性行為、激素分泌和認(rèn)知。多種5-HT 受體的識別已經(jīng)為鑒定通過5-羥色胺能系統(tǒng)發(fā)揮作用的現(xiàn)有治療劑提 供了機(jī)會。結(jié)果是，已經(jīng)認(rèn)識到許多藥物具有非選擇性特性(Roth，B.L. 等，Neuroscientist?2000，6(4)，252-262)。例如，抗精神病藥氯氮平、氯 丙嗪、氟哌啶醇和奧氮平對多種5-羥色胺受體及其它受體家族具有親 和力。據(jù)報道抗抑郁藥(包括丙米嗪、nortriptaline、氟西汀和舍曲林) 也有類似性能。同樣，抗偏頭痛藥舒馬曲坦對幾種5-羥色胺受體具有 高親和力。雖然缺乏選擇性常促成良好的治療效果，但也可導(dǎo)致不良 的和劑量限制的副作用(Stahl，S.M.Essential?Psychopharmacology，第 2版，Cambridge?University?Press，Cambridge，U.K.，2000)。因此，抑制 5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取，連同阻斷5-HT2受體一起產(chǎn)生三環(huán)抗 抑郁藥的治療效應(yīng)。相反，阻斷組胺H1受體、毒蕈堿受體和α-腎上 腺素能受體可分別導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、視力模糊和直立性高血壓。同樣，認(rèn)為 非典型抗精神病藥(包括奧氮平和氯氮平)由于對5-HT2、D2和5-HT7 受體的作用而具有積極的治療效應(yīng)。相反，由于它們對一系列多巴胺 能、5-羥色胺能和腎上腺素能受體具有親和力，易出現(xiàn)副作用。
所以更具有選擇性的配體具有改善不良藥理作用和提供新療法 的潛能。更重要的是能獲得具有已知受體選擇性的化合物，可提供針 對多重治療機(jī)制和用單藥改善臨床效應(yīng)的前景。
用于治療胃腸疾病的4-苯基四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶已經(jīng)描述于美 國專利號5,137,890(Sanfilippo等)：

本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言顯而易見。根 據(jù)本公開(包括概述、詳述、背景、實施例和權(quán)利要求)，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員將能夠修改和變更各種條件和用法。本文描述的公布文件通 過引用全部結(jié)合到本文中。
本文描述的是能夠調(diào)節(jié)5-羥色胺受體活性的一系列嘧啶化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式(I)或(II)化合物：

其中
m是1、2或3；
n是1、2或3；
其中當(dāng)m和n都存在時，m+n大于或等于2，并小于或等于4；
Ra和Rb獨(dú)立是-H、-C1-7烷基或-C3-7環(huán)烷基，或者Ra和Rb與連接 的氮結(jié)合一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基， 其中Ra和Rb各任選和獨(dú)立被-C1-4烷基取代；
q是0或1；
A是＞NR1、＞CHNRcRd、＞CHOH或-CH2-，其中
R1選自-H、-C1-7烷基、-C3-7環(huán)烷基和芐基，其中烷基、環(huán)烷基或 芐基各任選被Re單-、二-、或三-取代；
Re選自-C1-4烷基、-C2-4鏈烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、鹵基、 -CF3、-OH、-OC1-4烷基、-OCF3、-N(Rf)Rg(其中Rf和Rg獨(dú)立是-H或 -C1-4烷基，或者Rf和Rg與連接的氮結(jié)合一起形成哌啶基、吡咯烷基、 嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基)、-C(O)N(Rf)Rg、-N(Rh)C(O)Rh、 -N(Rh)SO2C1-7烷基(其中Rh是-H或-C1-4烷基，或者相同取代基內(nèi)的兩 個Rh與連接的酰胺結(jié)合一起形成另外的脂族4-6元環(huán))、-S(O)0-2-C1-4 烷基、-SO2N(Rf)Rg、-SCF3、-C(O)C1-4烷基、-CN、-COOH和-COOC1-4 烷基；
Rc和Rd獨(dú)立選自-H、-C1-7烷基、-C3-7鏈烯基、-C3-7炔基、-C3-7 環(huán)烷基、-C1-7烷基C3-7環(huán)烷基和-C3-7環(huán)烷基C1-7烷基，或者Rc和Rd 與連接的氮結(jié)合一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或 哌嗪基，其中Rc和Rd各任選和獨(dú)立被Re取代；
R3是-C1-4烷基、-C1-4鏈烯基或芐基，各自任選被-C1-3烷基、-OH 或鹵基取代，或者兩個R3取代基結(jié)合一起形成任選被-C1-3烷基、-OH 或鹵基取代的C2-5亞烷基；
r是0或者小于或等于m+n+1的整數(shù)；
Ar是選自下列的芳基或雜芳基環(huán)：
a)苯基，任選被Ri單-、二-或三-取代或者在相鄰碳上被-OC1-4亞 烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或 -(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二-取代；
Ri選自-C1-7烷基、-C2-7鏈烯基、-C2-7炔基、-C3-7環(huán)烷基、鹵基、 -CF3、-OH、-OC1-7烷基、-OCF3、-OC3-7鏈烯基、-OC3-7炔基、-N(Rj)Rk (其中Rj和Rk獨(dú)立是-H或-C1-4烷基)、-C(O)N(Rj)Rk、-N(Rj)C(O)Rk、 -N(Rj)SO2C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rj)Rk、-SCF3、-C(O)C1-6 烷基、-NO2、-CN、-COOH和-COOC1-7烷基；
b)單環(huán)芳族烴基，所述烴基具有5個環(huán)原子，具有作為連接點(diǎn)的 碳原子，具有一個被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)置換的碳原子，具 有至多兩個任選被-N＝置換的其它碳原子，任選被Ri單-或二-取代；
c)單環(huán)芳族烴基，所述烴基具有6個環(huán)原子，具有作為連接點(diǎn)的 碳原子，具有1或2個被-N＝置換的碳原子，任選被Ri單-或二-取代； 和
d)被選自苯基、苯氧基、吡啶基、噻吩基、噁唑基和四唑基的取 代基取代的苯基或吡啶基，其中所產(chǎn)生的經(jīng)取代的部分任選進(jìn)一步被 Ri單-、二-或三-取代；
ALK是分支或不分支的C1-7亞烷基、C2-7亞烯基、C2-7亞炔基、 C3-7亞環(huán)烷基或C3-7亞環(huán)烯基，任選被Rm單-、二-或三-取代；
Rm選自鹵基、-CF3、-OH、-OC1-7烷基、-OC3-7環(huán)烷基、-OCF3、 -N(Rp)Rs(其中Rp和Rs獨(dú)立是-H或-C1-7烷基)、-C(O)N(Rp)Rs、 -N(Rt)C(O)Rt、-N(Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt是-H或-C1-7烷基)、 -S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rp)Rs、-SCF3、-CN、-NO2、-C(O)C1-7烷基、 -COOH和-COOC1-7烷基；
CYC是-H或是選自下列的環(huán)系統(tǒng)：
i)苯基，任選被Ru單-、二-或三-取代或者在相鄰碳上被-OC1-4亞 烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或 -(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二-取代；
Ru選自-C1-7烷基、-C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基、鹵基、-CF3、-OH、 -OC1-7烷基、-OC3-7環(huán)烷基、-O苯基、-O芐基、-OCF3、-N(Rv)Rw(其 中Rv和Rw獨(dú)立是-H或-C1-7烷基，或者Rv和Rw與連接的氮結(jié)合一起 形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中Rv和 Rw各任選和獨(dú)立被-OH或-C1-7烷基取代)、-C(O)N(Rv)Rw、 -N(Rx)C(O)Rx、-N(Rx)SO2C1-6烷基(其中Rx是-H或-C1-7烷基，或者相 同取代基內(nèi)的兩個Rx與連接的酰胺結(jié)合一起形成其它脂族4-6元環(huán))、 -N-(SO2C1-6烷基)2、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rv)Rw、-SCF3、-C(O)C1-6 烷基、-NO2、-CN、-COOH和-COOC1-7烷基；
ii)單環(huán)芳族烴基，所述烴基具有5個環(huán)原子，具有作為連接點(diǎn)的 碳原子，具有一個被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)置換的碳原子，具 有至多一個任選被-N＝置換的其它碳原子，任選被Ru單-或二-取代；
iii)單環(huán)芳族烴基，所述烴基具有6個環(huán)原子，具有作為連接點(diǎn)的 碳原子，具有1或2個被-N＝置換的碳原子，任選被Ru單-或二-取代； 和
iv)具有4-8個成員的非芳族雜環(huán)，所述環(huán)具有0、1或2個選自O(shè)、 S、-N＝、＞NH和＞N(C1-4烷基)的非相鄰雜原子成員，具有0、1或2 個雙鍵，具有0、1或2個羰基碳成員，任選具有形成橋的一個碳成 員，具有0-5個取代基Ru，其中當(dāng)q是0時，所述環(huán)具有作為連接點(diǎn) 的碳原子；
及其對映體、非對映體、水合物、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽、 酯和酰胺；
前提是在式(I)中：
(a)當(dāng)ALK是亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞異丙基，CYC是-H， Ar是苯基或單-取代的苯基，m是2，n是1，且A是＞NR1時，則R1 不是-C1-4烷基或芐基；
(b)當(dāng)q是0，CYC是苯基，Ar是苯基或3-氯苯基，m是2，且n 是1時，則A不是未被取代的-CH2-；且
(c)當(dāng)q是0，CYC是2-吡啶基，Ar是2-吡啶基，m是2，且n 是1時，則A不是未被取代的-CH2-。
式(I)和(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺的異構(gòu)形式包 括在本發(fā)明之內(nèi)，在本文提到一種這樣的異構(gòu)形式時，意思是指至少 一種這樣的異構(gòu)形式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚本發(fā)明化合物可以 例如以單種異構(gòu)形式存在，而其它化合物可采用區(qū)域異構(gòu)(regioisomer) 混合物的形式存在。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防由5-羥色胺受體、特別是5-HT7和/或 5-HT2受體亞型介導(dǎo)的疾病和病癥的方法。
本發(fā)明還涉及包含此類化合物的藥用組合物以及用此類組合物 治療或預(yù)防由5-羥色胺受體、特別是5-HT7和/或5-HT2受體亞型介導(dǎo) 的疾病的方法。
可將本發(fā)明化合物與其它治療劑組合作為聯(lián)合治療方法，包括與 選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)、抗精神病藥、去甲腎上腺素重 吸收抑制劑(NRI)、鎮(zhèn)靜藥、單胺氧化酶抑制劑(MAO)或三環(huán)抗抑郁藥 (TCA)組合使用。
從以下詳細(xì)描述和實施例以及附屬權(quán)利要求中將清楚本發(fā)明的 其它特征和優(yōu)點(diǎn)。
詳述
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式(I)或(II)化合物或其對映體、非對 映體、水合物、溶劑合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯，其中 m、n、Ra、Rb、q、A、R3、r、Ar、ALK和CYC具有上文限定的任 何含義及其等同物，或者至少一種下列規(guī)定及其等同物。在適合時， 這樣的規(guī)定可用于本文限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨福?br>優(yōu)選m是1，且n是1。
優(yōu)選m是1，且n是2。
優(yōu)選m是2，且n是1。
優(yōu)選m是2，且n是2。
優(yōu)選m是1，且n是3。
優(yōu)選m是3，且n是1。
優(yōu)選在式(II)中，n是1。
優(yōu)選在式(II)中，n是2。
優(yōu)選q是1。
優(yōu)選-N(Ra)Rb是氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲 基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)戊基氨基、哌 啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基。
更優(yōu)選-N(Ra)Rb是氨基、甲基氨基、二甲基氨基或N-甲基哌嗪基。
優(yōu)選A是＞NR1。
優(yōu)選R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、己基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基和芐基，各自任選被Re單-、二-或三-取代。
更優(yōu)選任選被Re取代的R1選自氫、甲基、乙基、異丙基和芐基。
甚至更優(yōu)選R1是氫或甲基。
優(yōu)選任選取代的R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、亞甲 基、烯丙基和芐基?；蛘?，兩個R3取代基結(jié)合一起形成亞乙基。
更優(yōu)選R3是甲基。
優(yōu)選r是0、1或2。
優(yōu)選任選取代的Ar選自：
a)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二噁烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯基，4-、5-、6-、7-二氫吲哚基，4-、5-、6-、7-異二氫 吲哚基，1，2，3，4-四氫-喹啉-4、5、6或7-基，1，2，3，4-四氫-異喹啉-4、5、 6或7-基，
b)呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、 1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，
c)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，和
d)聯(lián)苯基和4-四唑基苯基。
更優(yōu)選任選取代的Ar選自苯基、吡啶基、噻吩-2-基和噻吩-3-基。
具體Ar可選自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、 3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3- 溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯 基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 3-乙酰基苯基、4-乙?；交?，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氟 苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3-硝基苯基、4- 硝基苯基、3-氯代-4-氟苯基、3-氟代-4-氯苯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊 烯-4或5-基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基 -3-氟苯基、3，4-二羥基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲?；交?4-氟代-3-甲基苯基、2-苯氧基苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基- 呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、 5-氯噻吩-3-基、5-甲基噻吩-3-基、噁唑-2-基、4，5-二甲基-噁唑-2-基、 噻唑-2-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、4-吡 啶基、5-氟代-吡啶-2-基、4′-氯聯(lián)苯基和4-四唑基苯基。
優(yōu)選任選取代的ALK選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、 亞仲丁基(sec-butylene)、亞叔丁基(tert-butylene)、亞戊基、1-乙基亞丙 基、2-乙基亞丙基、2-乙基亞丁基、亞異丙基、亞丁-3-烯基、亞異丁 基、3-甲基亞丁基、亞烯丙基、亞丙-2-炔基、亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、 亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基和亞環(huán)庚基。
具體ALK可選自亞甲基、羥基亞甲基、氟亞甲基、二氟亞甲基、 三氟甲基亞甲基、2，2，2-三氟代-1-三氟甲基-亞乙基、甲氧基羰基甲基、 甲基氨基甲?；谆?、亞乙基、2-二甲基氨基亞乙基、2-氰基亞乙基、 2-甲氧基亞乙基、1-羧基-亞乙基、亞丙基、3-甲氧基羰基亞丙基、3- 羧基亞丙基、亞異丙基、1-氟代-1-甲基-亞乙基、1-羥基-1-甲基-亞乙 基、1-羧基-1-甲基-亞乙基、1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、亞丁基、 亞叔丁基、亞仲丁基、亞異丁基、4-羥基亞丁基、4-甲氧基羰基亞丁 基、4-羧基亞丁基、2-乙基亞丁基、亞異丁基、3-甲基亞丁基、亞丙-2- 炔基、亞丁-3-烯基、亞戊基、5-羥基亞戊基、亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、 亞環(huán)戊基、亞環(huán)戊烯基、3，3-二氟代-亞環(huán)戊基、3-羥基-亞環(huán)己基、4- 氟亞環(huán)己基、4，4-二氟代-亞環(huán)己基和1-甲基-亞環(huán)丙基。
優(yōu)選任選取代的CYC是氫或是選自下列的環(huán)系統(tǒng)：
i)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二噁烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯基，4-、5-、6-、7-二氫吲哚基，4-、5-、6-、7-異二氫 吲哚基，1，2，3，4-四氫-喹啉-4、5、6或7-基，1，2，3，4-四氫-異喹啉-4、5、 6或7-基，
ii)呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、 1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，
iii)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，和
iv)吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶基、氮雜環(huán) 庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和 哌啶酮基。
更優(yōu)選任選取代的CYC選自氫，苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基， 呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶基，哌啶-1、2、3或4-基，2-吡咯啉-2、 3、4或5-基，3-吡咯啉-2或3-基，2-吡唑啉-3、4或5-基，四氫呋喃 -3-基，四氫吡喃-4-基，嗎啉-2、3或4-基，硫代嗎啉-2、3或4-基， 哌嗪-1、2、3或4-基，吡咯烷-1、2或3-基和高哌啶基。
最優(yōu)選任選取代的CYC選自氫、苯基、吡啶基、噻吩-2-基、噻 吩-3-基、四氫吡喃基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基和哌啶 基。
具體CYC可選自氫，苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲 氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2- 氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-溴 苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4- 三氟甲基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-氰基苯基， 3-氰基苯基，4-氰基苯基，3-乙?；交?，4-乙?；交?，3，4-二氟苯 基，3，4-二氯苯基，2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4- 二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二甲基苯基，2，4，6-三氟 苯基，2，4，6-三氯苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氟代-3-甲基苯基，3- 硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲基-3-氟苯基，3，4-二甲基苯基，4-甲氧基 -3-氟苯基，4-甲氧基-2-甲基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，4-羧甲 氧基苯基，3-甲磺?；被?苯基，4-甲磺?；被?苯基，3-二甲磺酰 基氨基-苯基，4-二甲磺?；被?苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，5-氯 噻吩-2-基，苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4或5-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡 喃-2、3或4-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，5-羧基乙基-呋喃-2-基，哌啶 基，3，4-雙芐氧基苯基，2-羥基苯基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，4-羥 基-2-甲基苯基，4-羥基-3-氟苯基，3，4-二羥基苯基，1-哌啶基，4-哌啶 基和1-甲基-4-哌啶基。
在式(I)的一個實施方案中，CYC-(ALK)q-是-C3-8環(huán)烷基。
在式(I)的另一個實施方案中，CYC-(ALK)q-不是甲基、乙基、丙 基或異丙基，其中A是＞NR1。在式(I)的另一個實施方案中， CYC-(ALK)q-不是甲基、乙基、丙基或異丙基。在式(I)的另一個實施 方案中，m不是2。在式(I)的另一個實施方案中，A不是未被取代的 -CH2-，其中q是0。
式(I)和(II)化合物包括滿足任何一種本文指定的定義及其等同物 的組合的化合物。
應(yīng)理解在本文中，當(dāng)符號“＞”緊鄰原子之前使用時，意思是指緊接 著該符號后的原子是二價的。
應(yīng)理解本文提到的一些化合物呈手性和/或具有幾何異構(gòu)中心，例 如E-和Z-異構(gòu)體。本發(fā)明包括具備本發(fā)明化合物特征性活性的所有此 類旋光異構(gòu)體，包括非對映體和外消旋混合物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異 構(gòu)體及其混合物。此外，本文提到的某些化合物可以溶劑化以及未溶 劑化形式存在。應(yīng)理解本發(fā)明包括具備本發(fā)明化合物特征性活性的所 有此類溶劑化和非溶劑化形式。
已經(jīng)被修飾以便可用一些分析技術(shù)檢測的本發(fā)明化合物也在本 發(fā)明范圍之內(nèi)?？蓪⒈景l(fā)明化合物用放射性元素如125I、18F、11C、64Cu、 3H、14C等標(biāo)記，用于成像或?qū)颊哌M(jìn)行放射性治療。此類化合物的 實例是同位素標(biāo)記的化合物如18F同位素標(biāo)記的化合物，所述化合物 可用作檢測和/或成像技術(shù)(如正電子發(fā)射斷層攝影(PET)和單光子發(fā) 射計算機(jī)斷層攝影(SPECT))中的探針(probe)。優(yōu)選可將標(biāo)記18F或11C 的本發(fā)明化合物作為正電子發(fā)射斷層攝影(PET)分子探針用于研究5- 羥色胺介導(dǎo)的疾病?；蛘撸蓪?biāo)記14C的本發(fā)明化合物用于代謝研 究。此類化合物的另一種實例是同位素標(biāo)記的化合物，如氘和/或氚標(biāo) 記的化合物，可用于反應(yīng)動力學(xué)研究?？捎贸Ｒ?guī)化學(xué)使本文描述的化 合物與適當(dāng)?shù)墓倌芑派湫?a href='/zhuanli/list-20336-1.html' target='_blank'>試劑反應(yīng)，得到放射標(biāo)記的化合物。
優(yōu)選化合物是選自下列的嘧啶：
??實 ??例 ??化學(xué)名稱 ??1 ??2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??2 ??2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??3 ??2-仲丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸 ??鹽； ??4 ??2-仲丁基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸鹽； ??5 ??2-環(huán)丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸 ??鹽； ??6 ??2-環(huán)丁基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??7 ??2-環(huán)丙基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??8 ??2-芐基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??9 ??2-芐基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??10 ??2-芐基-4-(3，4-二氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶；
??11 ??2-芐基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??12 ??2-芐基-4-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??13 ??2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶； ??14 ??2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??15 ??4-[2-(4-氟代-芐基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4- ??基]-芐腈； ??16 ??4-[2-(4-氟代-芐基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-芐腈； ??17 ??2-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??18 ??2-環(huán)戊基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??19 ??2-環(huán)戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??20 ??4-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-芐腈； ??21 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸 ??鹽； ??22 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶； ??23 ??4-(3，4-二氯代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽 ??酸鹽； ??24 ??4-(3，4-二氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽 ??酸鹽； ??25 ??4-(3-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??26 ??4-(2-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??27 ??4-(2，4-二氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??28 ??2-異丙基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??29 ??4-(4-氯代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??30 ??2-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??31 ??2-異丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶；


??69 ??2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-1，3，6-三氮雜-苯并環(huán)庚 ??烯鹽酸鹽； ??70 ??2，7-二芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸 ??鹽； ??71 ??2，7-二芐基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??72 ??2，7-二芐基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??73 ??2，7-二芐基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??74 ??7-芐基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 ??啶； ??75 ??7-芐基-2-異丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??76 ??2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽； ??77 ??2-芐基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽； ??78 ??2-芐基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??79 ??2-芐基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??80 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸 ??鹽； ??81 ??2-異丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??82 ??2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶 ??鹽酸鹽； ??83 ??2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-7-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 ??啶； ??84 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 ??啶鹽酸鹽； ??85 ??2-異丙基-7-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶； ??86 ??7-芐基-2-異丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽； ??87 ??7-芐基-2-異丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽 ??酸鹽；
??88 ??2-異丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶 ??鹽酸鹽； ??89 ??2-異丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽； ??90 ??2-異丙基-7-甲基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽； ??91 ??2-異丙基-7-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽 ??酸鹽； ??92 ??6-芐基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??93 ??6-芐基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-吡 ??啶并[4，3-d]嘧啶； ??94 ??6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??95 ??6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶； ??96 ??6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 ??并[4，3-d]嘧啶； ??97 ??6-芐基-4-(4-氯代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??98 ??6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-噻吩-3-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??99 ??6-芐基-4-(4′-氯代-聯(lián)苯基-4-基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫- ??吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??100 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶鹽酸鹽； ??101 ??4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶鹽酸鹽； ??102 ??2-異丙基-8-甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽
??酸鹽； ??103 ??2-異丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??104 ??2-異丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??105 ??2-異丙基-8-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??106 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶鹽酸 ??鹽； ??107 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫喹唑啉； ??108 ??[4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-7-基]-甲基-胺鹽 ??酸鹽； ??109 ??[4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-6-基]-甲基-胺鹽 ??酸鹽； ??110 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-7-酚； ??111 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉； ??112 ??(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺； ??113 ??2-芐基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-對甲苯基-嘧啶； ??114 ??[6-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺； ??115 ??2-(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基)-乙胺； ??116 ??[2-(4-氟代-芐基)-4-對甲苯基-嘧啶-5-基甲基]-二甲基-胺； ??117 ??4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??118 ??2-(3，3-二氟代-環(huán)戊基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??119 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(四氫-呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??120 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??121 ??2-(1-氟代-1-甲基-乙基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶；
??122 ??3-(4-氟代-苯基)-5-異丙基-4，6，12-三氮雜-三環(huán)[7.2.1.02，7]十二碳 ??-2，4，6-三烯； ??123 ??7-(4-氟代-苯基)-5-異丙基-4，6，13-三氮雜-三環(huán)[8.2.1.03，8]十三碳 ??-3，5，7-三烯； ??124 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??125 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(四氫-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??126 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??127 ??2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-丙-2- ??醇； ??128 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??129 ??2-環(huán)戊-3-烯基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??130 ??3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-環(huán)己 ??醇； ??131 ??4-(4-氟代-苯基)-2-哌啶-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??132 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??133 ??[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-苯基-甲 ??醇； ??134 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(氟代-苯基-甲基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??135 ??2-(二氟代-苯基-甲基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??136 ??4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??137 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧
??啶； ??138 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??139 ??4-(4-氟代-苯基)-2-鄰甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??140 ??3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-芐腈； ??141 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(2，2，2-三氟代-1-三氟甲基-乙基)-5，6，7，8-四氫- ??吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??142 ??4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??143 ??2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基 ??-丙酸； ??144 ??2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-丙酸； ??145 ??2-(4-氟代-環(huán)己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??146 ??2-(4，4-二氟代-環(huán)己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 ??[4，3-d]嘧啶； ??147 ??4-(4-氟代-苯基)-2-苯乙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??148 ??4-呋喃-2-基-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??149 ??2-異丙基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??150 ??4-呋喃-3-基-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??151 ??4-(5-氟代-吡啶-2-基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??152 ??2-異丙基-4-噁唑-2-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??153 ??4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??154 ??2-異丙基-4-噻唑-2-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??155 ??2-異丙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶； ??156 ??2-異丙基-4-(2H-吡唑-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶；
??157 ??2-異丙基-4-(1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??158 ??4-(4-氟代-苯基)-2，6-二異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶； ??159 ??6-乙基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶； ??160 ??6-環(huán)丙基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??161 ??6-環(huán)丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??162 ??6-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] ??嘧啶； ??163 ??6-丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 ??啶； ??165 ??4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶枸櫞 ??酸鹽； ??166 ??{2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-甲基-胺；和 ??167 ??{2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-二甲基-胺。
優(yōu)選化合物是4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見 的。根據(jù)本公開，包括概述、詳述、背景、實施例和權(quán)利要求，本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員將能夠修改和變更各種條件和用法。本文描述的公布 文件通過引用全部結(jié)合到本文中。當(dāng)使用化學(xué)符號時，應(yīng)理解從左至 右讀取，另外它們的空間定向不重要。
根據(jù)本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)和/或以下流程和實施例描述的方法可制 備上文描述的化合物。為了獲得本文的各種化合物，可應(yīng)用攜帶最終 所需取代基的原料，反應(yīng)流程可在適當(dāng)時保護(hù)或不保護(hù)。這可通過常 規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方式完成，如描述于″Protective?Groups?in?Organic Chemistry″，J.F.W.McOmie編輯，Plenum?Press，1973；和T.W.Greene &?P.G.M.Wuts，″Protective?Groups?in?Organic?Synthesis″，第3版，John Wiley?&?Sons，1999?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段脫除保 護(hù)基團(tuán)?；蛘撸谧罱K所需取代基的位置上，可能必須應(yīng)用合適的基 團(tuán)，所述基團(tuán)在反應(yīng)流程自始至終都可被攜帶，在適當(dāng)時用所需取代 基置換。此類化合物、前體或前藥也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。反應(yīng)可在溶 劑熔點(diǎn)至回流溫度之間，優(yōu)選在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。
式(I)和(II)嘧啶化合物可通過多種反應(yīng)流程制備。流程1-5描述獲 得式(I)和(II)化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚，對某些化合物而 言使用一種流程制備比使用其他流程制備更有利。除了下文顯示的流 程之外，可用備選方法制備式(I)或(II)化合物。此類方法描述于美國專 利申請號10/941,664(Carruthers等)，其通過引用結(jié)合到本文中。
???????????縮略詞列表
??術(shù)語 ??縮略詞 ??四氫呋喃 ??THF ??N，N-二甲基甲酰胺 ??DMF ??N，N-二甲基乙酰胺 ??DMA ??二甲亞砜 ??DMSO ??叔丁基氨基甲?；???Boc ??高壓液相層析 ??HPLC ??薄層層析 ??TLC ??N，N-二異丙基乙胺 ??DIEA ??1，2-二氯乙烷 ??DCE ??乙二醇二甲醚 ??DME ??乙?；???Ac ??二異丁基氫化鋁 ??DIBAL-H ??乙酸乙酯 ??EtOAc ??三氟乙酸 ??TFA ??甲磺酰氯 ??MsCl
????????????????????????流程1

參考流程1，式(I)化合物可用β-酮酯(V)制備，其中G可以是A 或者A的被保護(hù)形式。當(dāng)A包含胺基時，可將胺部分適當(dāng)保護(hù)為烷基 胺或芐基胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它合適的基團(tuán)。優(yōu)選的胺保護(hù)基 團(tuán)包括氨基甲酸叔丁酯(Boc)或芐基。β-酮酯(V)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的方法獲得。使式(V)化合物與脒(VI)反應(yīng)，形成羥基嘧啶(VII)， 所述脒(VI)例如在室溫至溶劑回流溫度范圍的溫度下，在溶劑(如 tBuOH)中，在KOtBu或叔胺堿(如Et3N)的存在下制備。(還參閱：美 國專利申請60/326,662；Tetrahedron?1989，45(20)，6511)?？蓪⑧奏?VII) 轉(zhuǎn)化為用于過渡金屬催化的交叉偶合反應(yīng)的前體，所述反應(yīng)如Stille、 Suzuki、Negishi或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的此類偶合反應(yīng)。例如， 用POCl3、PCl3、PCl5、PBr3或POBr3處理可得到相應(yīng)的鹵代嘧啶， 其中Y是溴或氯。優(yōu)選在堿(如吡啶、Et3N、DIEA或KOtBu)的存在 下，在DCE、CH2Cl2、THF等中，用三氟甲磺酸化試劑(如三氟甲磺 酸酐或N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺))處理嘧啶(VII)，得到式(VII)的三 氟甲磺酸酯，其中Y是OTf。在堿(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、 KF、CsF或KOAc)的存在下，在溶劑(如THF、l，4-二氧六環(huán)、DMA、 DMF、DME、甲苯、甲苯/乙醇或甲苯/H2O混合物)中，在催化劑(如 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(Po-tol3)2、PdCl2(dppe)或PdCl2(dppf)) 的存在下，使鹵化物或三氟甲磺酸酯(VIII)與芳基硼酸(IX)或其硼酸酯 類似物偶合，得到嘧啶(X)。優(yōu)選催化劑是Pd(PPh3)4和PdCl2(dppf)， 包含或不包含添加劑如dppf和催化性Bu4NBr。優(yōu)選條件包括 PdCl2(dppf)、催化性dppf和K3PO4/1，4-二氧六環(huán)。
當(dāng)G包含保護(hù)基團(tuán)時，可將其用通常接受的方法脫除，或者可另 外轉(zhuǎn)化為式(I)的A。更具體來講，可將基團(tuán)如氨基甲酸叔丁酯用酸(如 三氟乙酸或HCl)在溶劑(如CH2Cl2、二氧六環(huán)、EtOH或MeOH)中處 理，得到式(I)化合物。當(dāng)G包含芐基時，可將所述基團(tuán)用標(biāo)準(zhǔn)方法脫 除，包括在溶劑(如EtOH)中在鈀催化劑(如Pd/C)的存在下氫化，或者 在DCE中與氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng)。
可用常規(guī)合成方法(如還原性氨化或烷基化法)將其中G是＞NH的 式(X)化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其中A是＞NR1的式(I)的其它實施方案。因 此，在溶劑(如CH2Cl2、DCE、THF、EtOH或MeOH)中，在催化劑存 在下，在還原劑(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或H2(g))的存在 下，用合適的醛處理胺(X)，得到其中A是＞NR1的式(I)化合物。本領(lǐng) 域技術(shù)人員清楚可能需要加入酸如AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或 HCl?；蛘?，可在堿(如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3)的存在 下，在溶劑(如DMF、DMA、THF或EtOH)中，用烷化劑(如烷基氯、 烷基溴、烷基碘、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯)處理其中G是＞NH 的化合物(X)，得到其中A是＞NR1的式(I)化合物。
在下列流程中，雖然已經(jīng)脫除式(I)和中間體的R3取代基以簡化結(jié) 構(gòu)描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚所示規(guī)程可獲得包含R3取代基的式(I) 化合物。
流程2

參考流程2，可根據(jù)流程1描述的方法制備式(X′)化合物，其中 PG是酮保護(hù)基團(tuán)。然后可將化合物(X′)轉(zhuǎn)化為式(I)的其它實施方案， 例如化合物(XII)、(XIII)和(XIV)。酮(XI)的還原性氨化可按照流程1 的描述完成?；蛘撸蓪⑼?XI)用常規(guī)方法(如NaBH4/EtOH或 DIBAL-H/THF)還原為相應(yīng)的仲醇(XIV)，或者通過氫化、Wolff-Kishner 還原或其它方案完全還原，形成碳環(huán)(XIII)。
???????????????????????流程3

按照流程3可得到式(II)化合物。首先在溶劑(如THF)中，在鈀催 化劑(如Pd(PPh3)2Cl2)、堿(如Et3N)、添加劑(如CuI)的存在下，使炔烴 (XV)(其中R是適當(dāng)保護(hù)的醇或胺)與合適的?；?XVI)偶合，形成 中間體炔酮。使所述酮在流程1描述的條件下與脒(VI)原位反應(yīng)，形 成嘧啶(XVII)。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫除醇和氨基保護(hù)基團(tuán)。雖然所得 游離胺本身是式(II)化合物，但可通過如流程2描述的還原性氨化進(jìn)一 步加工為式(II)的其它實施方案。當(dāng)釋放游離醇時，可通過1)形成合適 的離去基團(tuán)(烷基鹵、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)和2)用HN(Ra)Rb置換， 將所述醇轉(zhuǎn)化為-N(Ra)Rb。或者，可用疊氮化鈉處理，置換離去基團(tuán)。 接著在Staudinger條件下還原疊氮基，得到游離胺。在另一個實施方 案中，可用例如Dess-Martin?periodinane或Swern氧化條件將游離醇 氧化為相應(yīng)的醛，用流程1描述的還原性氨化法將所得醛轉(zhuǎn)化為 -N(Ra)Rb。
流程4

或者，可按照流程4制備式(II)化合物?？墒?a href='/zhuanli/list-13822-1.html' target='_blank'>丙烯酸酯(XVIII)與流 程1描述的脒(VI)縮合形成嘧啶(XIX)?？赏ㄟ^以下方法使側(cè)鏈酯基轉(zhuǎn) 化為n＝1的胺：還原為醇，并且1)氧化為相應(yīng)的醛，進(jìn)行還原性氨 化以引入-N(Ra)Rb取代基；或2)使醇活化為離去基團(tuán)如甲苯磺酸酯、 溴或氯，用合適的HN(Ra)Rb試劑置換。當(dāng)n＝2時，可通過肽偶合法 使酯轉(zhuǎn)化為酰胺，將酰胺還原為相應(yīng)的胺。當(dāng)n＝3時，可用本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的確認(rèn)方法引入兩個碳單元。
流程5

可按照流程5制備式(I)化合物，其中A是＞NH，m和n如式(I) 限定。酮(XX)可市售獲得，或者可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。 氮保護(hù)基團(tuán)可以是?；虬被柞；?如Boc基)。優(yōu)選氮保護(hù)基團(tuán)是 乙?；?。在標(biāo)準(zhǔn)去水條件下，通過與仲胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式(XXI)烯胺。 優(yōu)選在溶劑(如甲苯)中，用催化劑(如對甲苯磺酸)，使用Dean?Stark分 水器，與作為仲胺的哌啶反應(yīng)。優(yōu)選提高的溫度。在溶劑(如CH2Cl2) 中，在合適的堿(如Et3N)存在下，通過與?；?XVI)反應(yīng)，將烯胺轉(zhuǎn) 化為1，3-二酮(XXII)。還參閱：Breitenbucher等PCT國際申請 WO02/014314?？砂凑樟鞒?的描述與式(VI)的脒縮合形成嘧啶 (XXIII)。優(yōu)選在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，在溶劑(如叔戊醇)中， 在Et3N的存在下，完成縮合。可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件完成氮 保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)。優(yōu)選當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是乙酰基時，在回流溫度下，在 10％HCl水溶液的存在下進(jìn)行脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚可如流程 1描述，將流程5制備的式(I)化合物接著轉(zhuǎn)化為其中A是＞NR1的其它 實施方案。
可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式(I)或(II)化合物轉(zhuǎn)化為其相 應(yīng)的鹽。例如，可在溶劑(如MeOH)中用三氟乙酸、HCl或枸櫞酸處 理式(I)或(II)的胺，得到相應(yīng)的鹽形式。
根據(jù)上文描述的流程制備獲得的化合物可為單純的對映體、非對 映體或區(qū)域異構(gòu)體，或者為外消旋混合物或?qū)τ丑w、非對映體或區(qū)域 異構(gòu)體的混合物。當(dāng)獲得區(qū)域異構(gòu)體或非對映體混合物時，可用常規(guī) 方法(如層析或結(jié)晶)分離異構(gòu)體。當(dāng)獲得對映體的外消旋(1∶1)和非外 消旋(非1∶1)混合物時，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法離析 單純對映體。特別有用的分離方法可包括手性層析、重結(jié)晶、拆分、 形成非對映體鹽或者衍生為非對映體加成物然后分離。
本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥將 是很容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因 此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用式(I)或(II)化合物或 者用給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)或(II)化合物的化合物治療各種疾 病。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述于，例如″Design?of Prodrugs″，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985。除了鹽之外，本發(fā)明提 供所述化合物的酯、酰胺及其它保護(hù)或衍生形式。
用于治療時，本發(fā)明化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。然而，也 可使用非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽，例如用于制備或純化藥學(xué)上可 接受的化合物。所有鹽，無論是否藥學(xué)上可接受，都包括在本發(fā)明范 圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺指藥物化學(xué)人員顯而 易見的本發(fā)明化合物的鹽、酯和酰胺形式，也就是有利地影響所述本 發(fā)明化合物的藥動學(xué)特性并且非毒性的那些形式。藥物化學(xué)人員清楚 具有良好藥動學(xué)特性的那些化合物，也就是非毒性并且具有此類藥動 學(xué)特性以提供充分的可口性、吸收、分布、代謝和排泄的那些化合物。 在選擇時同樣重要的、本身更實際的其它因素是原料支出、結(jié)晶的容 易度、收率、所得大量藥物的穩(wěn)定性、吸濕性和流動性。
可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的酸的實例包括下列：乙酸、2，2- 二氯乙酸、?；被?、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、 (+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環(huán)拉酸、 環(huán)己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙 磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、 D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、 鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、 (-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、軟脂酸、 撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊 酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、 對甲苯磺酸、十一烯酸和纈草酸。
可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理，將包含酸性質(zhì)子的本發(fā)明化 合物轉(zhuǎn)化為其治療活性非毒性金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A式鹽形 式包括例如銨鹽；堿金屬鹽和堿土金屬鹽(如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽， 可通過用例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉 處理制備)；和用有機(jī)堿(如伯、仲和叔脂族和芳族胺，如L-精氨酸、 苯乙芐胺、芐星、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、 二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、 N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥基乙 基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、 吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、 N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇)制備 的胺鹽。參閱如S.M.Berge，等，″Pharmaceutical?Salts″，J.Pharm.Sci.， 1977，66：1-19，和Handbook?of?Pharmaceutical?Salts，Propertions， Selection，and?Use；Stahl，P.H.，Wermuth，CG.，Eds.；Wiley-VCH和 VHCA：Zurich，2002，其通過引用結(jié)合到本文中。
藥學(xué)上可接受的酯和酰胺具有合理的效益/危險比率、藥理學(xué)有效 并適合與患者的組織接觸，沒有異常毒性、刺激性或過敏反應(yīng)。代表 性的本發(fā)明藥學(xué)上可接受的酰胺包括用氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷 基)仲胺得到的酰胺。仲胺包括含有至少一個氮原子和任選1-2個其它 雜原子的5-或6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分。優(yōu)選用氨、C1-3烷基伯胺和二 (C1-2烷基)胺得到的酰胺。
代表性的本發(fā)明藥學(xué)上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、 苯基、取代的苯基和苯基C1-6烷基-酯。優(yōu)選酯包括甲酯。而且，合適 的酯的實例包括其中一個或多個羧基取代基被下列基團(tuán)置換的此類 酯：對甲氧基芐氧基-羰基、2，4，6-三甲基芐氧基-羰基、9-蒽氧基羰基、 CH3SCH2COO-、四氫呋喃-2-基氧基羰基、四氫吡喃-2-基氧基羰基、 呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰基甲氧基-羰基、對硝基芐氧基-羰基、4- 吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯代-乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、叔戊氧基-羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰 基、金剛烷基氧基羰基、2-芐氧基苯氧基羰基、4-甲基噻吩基氧基羰 基或四氫吡喃-2-基氧基羰基。
本發(fā)明化合物是5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑，這樣，所述化合物可用于 治療5-羥色胺介導(dǎo)的疾病。具體來講，所述化合物可用于治療或預(yù)防 CNS疾病，如睡眠障礙、抑郁癥/焦慮癥、廣泛性焦慮癥、精神分裂 癥、雙相型障礙、認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、帕金森 病、精神病、恐懼癥、強(qiáng)迫癥、心境障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激及其它應(yīng)激相 關(guān)性病癥、偏頭痛、疼痛、進(jìn)食障礙、肥胖癥、性功能障礙、代謝紊 亂、激素失調(diào)、與絕經(jīng)期有關(guān)的潮熱、酒精濫用、藥物濫用、包括藥 物成癮和酒精成癮在內(nèi)的成癮性疾病、惡心、炎癥、中樞介導(dǎo)性高血 壓、睡眠/喚醒紊亂、時差綜合征和晝夜節(jié)律異常。還可將化合物用于 治療和預(yù)防低血壓、外周血管疾病、心血管休克、腎臟疾病、胃動力 異常、腹瀉、痙攣性結(jié)腸、應(yīng)激性腸病、缺血、膿毒性休克、尿失禁 及其它與胃腸和血管系統(tǒng)有關(guān)的疾病。此外，可將本發(fā)明化合物用于 治療或預(yù)防包括青光眼、視神經(jīng)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜水腫和 年齡相關(guān)性黃斑變性在內(nèi)的眼部疾病的方法。
本發(fā)明化合物是5-HT7調(diào)節(jié)劑，許多是5-HT7拮抗劑。這樣，所 述化合物可用于治療或預(yù)防5-HT7-介導(dǎo)性疾病的方法。當(dāng)化合物具備 明顯的5-HT7拮抗劑活性時，特別可將它們用于治療或預(yù)防抑郁癥/ 焦慮癥、睡眠/喚醒紊亂、時差綜合征、偏頭痛、尿失禁、胃動力異常 和應(yīng)激性腸病的方法。
許多本發(fā)明化合物是5-HT2調(diào)節(jié)劑，許多是5-HT2拮抗劑。這樣， 可將化合物用于治療或預(yù)防5-HT2-介導(dǎo)性疾病和病癥的方法。當(dāng)化合 物具備明顯的5-HT2拮抗劑活性時，特別可將它們用于治療或預(yù)防抑 郁癥/焦慮癥、廣泛性焦慮癥、精神分裂癥、雙相型障礙、精神病、強(qiáng) 迫癥、心境障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、睡眠紊亂、性功能障礙、與絕經(jīng) 期有關(guān)的潮熱、進(jìn)食障礙、偏頭痛、成癮性疾病和外周血管疾病的方 法。
本發(fā)明化合物是5-HT6調(diào)節(jié)劑，許多是5-HT6拮抗劑。這樣，可 將化合物用于治療或預(yù)防5-HT6-介導(dǎo)性疾病的方法。當(dāng)化合物具備明 顯的5-HT6拮抗劑活性時，特別可將它們用于治療或預(yù)防精神分裂癥、 認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病和帕金森病的方法。
所述治療和預(yù)防方法包括給予患病的哺乳動物有效量的至少一 種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還包括用聯(lián)合療法治療或預(yù)防5-羥色胺介導(dǎo)性疾病或病癥 的方法，包括聯(lián)合給予至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種神經(jīng)活性 劑。合適的神經(jīng)活性劑包括：選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)、 抗精神病藥、去甲腎上腺素重吸收抑制劑(NRI)、鎮(zhèn)靜藥、單胺氧化酶 抑制劑(MAO)和三環(huán)抗抑郁藥(TCA)。在另一個實施方案中，本發(fā)明 包括包含至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種神經(jīng)活性劑的組合物。
可將本發(fā)明化合物以藥用組合物給藥，用于治療患5-羥色胺受體 介導(dǎo)性疾病的患者(人及其它哺乳動物)。因此，本發(fā)明涉及包含至少 一種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的組 合物還可包含至少一種其它治療劑(例如，用于聯(lián)合療法的組合制劑或 不同配方活性劑的組合)。
本發(fā)明還涉及使用或制備或配制此類藥用組合物的方法。所述藥 用組合物可用常規(guī)藥用賦形劑和劑型制備領(lǐng)域技術(shù)人員已知的調(diào)配 方法制備。預(yù)期本發(fā)明化合物可通過口服、胃腸外、直腸、局部或眼 部途徑或者通過吸入給藥。也可設(shè)計緩慢釋放活性劑的制劑。所述制 劑可采用片劑、膠囊劑、囊劑、小瓶(vials)、散劑、顆粒劑、錠劑、 重新配制的散劑、液體制劑或栓劑形式。雖然優(yōu)選化合物可通過靜脈 內(nèi)輸注給藥或局部給藥，但更優(yōu)選口服給藥。
口服給藥時，提供的本發(fā)明化合物可采用片劑或膠囊劑形式，或 者呈溶液、乳液或混懸液?？诜褂玫钠瑒┛砂ㄅc藥學(xué)上可接受的 賦形劑混合的活性劑，所述賦形劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、 潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。合適的惰性填充劑包括 碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基 纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等；典型液體口服賦形劑包括乙 醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉、微晶纖維 素和海藻酸是合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤滑劑(如果 存在)將通常是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，可將片劑用材料 如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣，以延緩在胃腸道的吸收， 或者可用腸溶衣包衣?？诜褂玫哪z囊劑包括硬膠囊(其中活性成分與 固體、半固體或液體稀釋劑混合)和軟膠囊(其中活性成分與水、油如 花生油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯混合物、聚 乙二醇400或丙二醇混合)。
口服給藥的液體可以是混懸液、溶液、乳液或糖漿劑，或者可以 是在使用前用水或其它合適的溶媒重新配制的干燥制品。此類液體組 合物可包含藥學(xué)上可接受的賦形劑如助懸劑(如山梨醇、甲基纖維素、 藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非 水性溶媒，包括油(如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防 腐劑(如對羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑如卵磷 脂；如果需要，還包含調(diào)味劑或著色劑。
也可將本發(fā)明化合物通過非經(jīng)口途徑給藥。可將組合物配制為栓 劑用于直腸給藥。胃腸外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑) 時，通常將本發(fā)明化合物提供在緩沖至適當(dāng)pH和等滲性的無菌水溶 液或混懸液中或者胃腸外可接受的油中。合適的水性溶媒包括Ringer′s 溶液和等滲氯化鈉。此類形式將采用單位劑量形式(如安瓿或一次性注 射裝置)、多劑量形式(如從中可抽取適當(dāng)劑量的小瓶)或者采用固體形 式或預(yù)濃縮劑(可用于制備注射用制劑)。本發(fā)明化合物的另一種給藥 方式可利用貼劑制劑完成透皮遞藥。本發(fā)明化合物還可用噴霧制劑通 過鼻或經(jīng)口途徑吸入給藥，所述制劑由本發(fā)明化合物和合適的載體組 成。
本領(lǐng)域已知確定本發(fā)明藥用組合物或藥物組合(無論是否配制在 同一組合物中)用于治療性(治療)或預(yù)防性(預(yù)防)目的的有效劑量的方 法。任何具體患者需要的具體劑量水平將取決于多種因素，包括受治 療疾病的嚴(yán)重度、給藥途徑和患者體重。對于治療性目的，“有效劑量” 或“有效量”指單獨(dú)或組合的各種活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動物 或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)效應(yīng)的量，所述效應(yīng)為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué) 博士或其他臨床醫(yī)生所尋求，包括受治療疾病或病癥癥狀的緩解。對 于預(yù)防性目的(即預(yù)防或抑制疾病的發(fā)生或進(jìn)展)，術(shù)語“有效劑量”或 “有效量”指單獨(dú)或組合的各種活性化合物或藥物在受試者中，如研究 者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)生所希望的，抑制疾病發(fā)生或進(jìn)展 的量，所述疾病的延緩至少部分是通過調(diào)節(jié)5-羥色胺受體介導(dǎo)。聯(lián)合 治療的方法包括同時給予包含所有活性劑的單種制劑；基本同時給予 一種以上的制劑；和給予兩種或多種單獨(dú)配制的活性劑。
預(yù)期日劑量(無論作為單劑量或作為分劑量給藥)將在每天 0.01-1000mg范圍，更通常為每天1-500mg，最通常為每天10-200mg。 以每單位體重劑量表示，預(yù)期典型劑量將為0.0001mg/kg-15mg/kg， 特別是0.01mg/kg-7mg/kg，最特別是0.15mg/kg-2.5mg/kg。
優(yōu)選每天口服劑量在約0.05-200mg/kg范圍，分為1-4次給藥。 一些本發(fā)明化合物的口服劑量可以在每天約0.05-約50mg/kg范圍， 其它化合物的劑量可以為每天0.05-約20mg/kg，還有其它化合物的劑 量可以為每天0.1-約10mg/kg。輸注劑量可為約1-1000μg/kg/min范 圍的與藥用載體混合的抑制劑，輸注時間可為幾分鐘-幾天。局部給藥 時，可將本發(fā)明化合物與藥用載體混合，藥物相對溶媒的濃度為約 0.1％-約10％。
實施例
下列實施例用于說明本發(fā)明。這些實施例不限制本發(fā)明。它們只 用于建議實施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可發(fā)現(xiàn)實施本發(fā)明的其 它方法，這對于他們是顯而易見的。然而，那些方法也被視為在本發(fā) 明的范圍之內(nèi)。
制備反相HPLC如下進(jìn)行：
方法A。儀器，Hewlett?Packard?Series?1100；柱，Agilent?ZORBAX Bonus?RP，5μm，4.6×250mm；流速，1mL/min；檢測，λ＝220?&?254 nm；梯度，經(jīng)20min，1-99％乙腈/水，0.05％三氟乙酸。
方法B。儀器，Hewlett?Packard?HPLC；柱，Agilent?ZORBAX Eclipse?XDB-C8，5μm，4.6×150mm；流速，1mL/min；檢測，λ＝220 &?254nm；梯度，8分鐘內(nèi)，1-99％乙腈/水，0.05％三氟乙酸。
質(zhì)譜按照說明用正或負(fù)模式的電噴射離子化(ESI)在Agilent系列 1100MSD上獲得。
薄層層析用Merck硅膠60F254?2.5cm×7.5cm?250μm或5.0cm× 10.0cm?250μm預(yù)涂布硅膠板進(jìn)行。制備薄層層析用EM?Science硅膠 60F254?20cm×20cm?0.5mm預(yù)涂布板進(jìn)行，濃縮區(qū)為20cm×4cm。
NMR譜在Bruker型DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或 DPX600(600MHz)波譜儀上進(jìn)行。以下是1H?NMR數(shù)據(jù)的格式：四甲 基甲硅烷參照物低場的化學(xué)位移ppm(多重性，偶合常數(shù)J(Hz)，積 分)。

實施例1；2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。步驟A.2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶 鹽酸鹽。將Et3N(3.0mL，22.0mmol)加入4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸-1- 叔丁酯-3-乙酯(2.18g，8.05mmol)和2，2-二甲基-丙脒(propionamidine) 鹽酸鹽(1.0g，7.3mmol)的tert-BuOH(17mL)溶液內(nèi)。使反應(yīng)溶液回流 加熱48小時，冷卻至室溫并濃縮。使所得固體溶于CH2Cl2中，用水 洗滌。用CH2Cl2提取水層。將合并的有機(jī)層干燥和濃縮，得到黃色固 體，將其用Et2O研磨，得到1.74g(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體。 MS(ESI)：C16H25N3O3的精確質(zhì)量計算值，307.19；m/z實測值，308.4 [M+H]+.1H?NMR(CDCl3)：4.35(s，2H)，3.68-3.67(m，2H)，2.74-2.65(m， 2H)，1.49(s，9H)，1.37(s，9H).
步驟B.2-叔丁基-4-三氟甲磺?；趸?7，8-二氫-5H-吡啶并 [4，3-d]-嘧啶-6-羧酸叔丁酯。用10分鐘將Et3N(0.53mL，3.80mmol)和 三氟甲磺酸酐(0.64mL，3.8mmol)滴加入步驟A的產(chǎn)物(1.0g，3.25 mmol)在CH2Cl2(16mL)中的0℃溶液內(nèi)。在0℃2小時后，將混合物 用CH2Cl2稀釋，用水洗滌。用CH2Cl2提取水層。將合并的有機(jī)層干 燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(10-30％EtOAc/己烷)純化，得到 1.28g(91％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C17H24F3N3O3S的精確質(zhì)量計算值， 439.14；m/z實測值，440.3[M+H]+.1H?NMR(CDCl3)：4.56(s，2H)，3.77 (t，J＝5.7，2H)，2.99-2.95(m，2H)，1.50(s，9H)，1.36(s，9H).
步驟C.2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]-嘧 啶-6-羧酸叔丁酯。向步驟B的產(chǎn)物(0.17g，0.39mmol)內(nèi)加入4-氟苯基 硼酸(0.082g，0.586mmol)、K3PO4(0.124g，0.584mmol)、 Pd(Cl)2dppf·CH2Cl2(0.018g，0.022mmol)和dppf(0.008g，0.014 mmol)。將混合物用N2排空，加入二氧六環(huán)(4mL)，使混合物回流加 熱2小時。冷卻至室溫(rt)后，將混合物用Et2O稀釋，通過小SiO2塞 過濾，濃縮濾液。將所得殘留物用SiO2層析(5-30％EtOAc/己烷)純化， 得到0.134g(89％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C22H28FN3O2的精確質(zhì)量計 算值，385.22；m/z實測值，386.4[M+H]+.1H?NMR(CDCl3)：7.60(dd，J＝ 5.4，8.8，2H)，7.17-7.14(m，2H)，4.59(s，2H)，3.76(t，J＝6.1，2H)，3.09(t， J＝6.1，2H)，1.44(s，9H)，1.41(s，9H).
步驟D.2-叔丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4.3-d]-嘧 啶鹽酸鹽。向步驟D產(chǎn)物(0.130g，0.337mmol)的EtOAc溶液內(nèi)加入4 M?HCl/二氧六環(huán)。攪拌18小時后，除去揮發(fā)物，使固體分配在水與 EtOAc之間。將水層用1N?NaOH堿化，用EtOAc(2×)提取。將合并 的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(1-7％ 2M?NH3/MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.079g(82％)標(biāo)題化合物。將游離 堿在Et2O中用1M?HCl/Et2O處理后，得到相應(yīng)的HCl鹽。MS(ESI)： C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值285.16；m/z實測值，286.4[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)：9.74(s，2H)，7.71(dd，J＝5.5，8.6，2H)，7.42(d，J＝8.8， 2H)，4.31(m，2H)，3.49-3.48(m，2H)，3.16(t，J＝6.2，2H)，1.38(s，9H).

實施例2；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
步驟A.2-芐基-4-三氟甲磺?；趸?7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]- 嘧啶-6-羧酸叔丁酯。將KOtBu(0.408g，3.6mmol)加入2-芐基-4-羥基 -7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(2.0g，5.9mmol；按照 實施例1步驟A的描述用2-苯基-乙脒鹽酸鹽制備)在THF(15mL)中 的溶液內(nèi)。15分鐘后，用N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺)(1.18g，3.3mmol) 處理混合物，將混合物攪拌18小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc(2×) 提取。將合并的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(10-40％ EtOAc/己烷)純化，得到1.15g(81％)標(biāo)題化合物，被來自N-苯基-雙(三 氟甲磺酰亞胺)的副產(chǎn)物污染。
步驟B.2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6- 羧酸叔丁酯。按照實施例1步驟C的描述制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)： C25H26FN3O2的精確質(zhì)量計算值，419.20；m/z實測值，420.5[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.53(dd，J＝5.3，8.7，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.31- 7.28(m，2H)，7.23-7.14(m，3H)，4.55(s，2H)，4.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.1，2H)，3.00 (t，J＝6.0，2H)，1.43(s，9H).
步驟C.2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。 將步驟B產(chǎn)物(0.131g，0.312mmol)的CH2Cl2溶液用TFA處理。攪拌 4小時后后，將混合物濃縮，分配在飽和(satd.)NaHCO3水溶液與 CH2Cl2(2×)之間。將合并的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2 層析(1-7％2M?NH3/MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.084g(84％)標(biāo)題化合 物。MS(ESI)：C20H18FN3的精確質(zhì)量計算值，319.15；m/z實測值，320.4 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.51(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.41(d，J＝7.4，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.19 (m，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2H)，4.27(s，2H)，3.95(s，2H)，3.24(t，J＝6.1，2H)，2.97(t， J＝6.1，2H).
除非另有說明，否則實施例3-57的化合物用適當(dāng)?shù)摩?酮酯、脒鹽 酸鹽和芳基硼酸，按照實施例1和2描述的類似方法制備。

實施例3；2-仲丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值，285.16；m/z實測值，286.4 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.72(s，2H)，7.69(dd，J＝5.5，8.8，2H)，7.42(dd，J＝8.8，2H)，4.33-4.27 (m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.16(t，J＝6.4，2H)，2.96-2.88(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)， 1.66-1.56(m，1H)，1.26(d，J＝6.9，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H).

實施例4；2-仲丁基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽 酸鹽。
MS(ESI)：C21H21N3的精確質(zhì)量計算值，281.19；m/z實測值，282.5 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.69(s，2H)，7.52(d，J＝8.1，2H)，7.38(d，J＝7.4？，2H)，4.33-4.26(m， 2H)，3.52-3.54(m，2H)，3.15(t，J＝6.3，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.92(m，1H)，2.40(s， 3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.26(d，J＝6.9，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H).

實施例5；2-環(huán)丁基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H18FN3的精確質(zhì)量計算值，283.15；m/z實測值，284.3 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.72(m，2H)，7.70(dd，J＝5.5，8.8，2H)，7.44-7.40(m，2H)，4.32-4.26(m， 2H)，3.79-3.73(m，1H)，3.50-3.45(m，2H)，3.16(t，J＝6.4，2H)，2.42-2.27(m，4H)， 2.08-1.99(m，1H)，1.91-1.83(m，1H).

實施例6；2-環(huán)丁基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例7；2-環(huán)丙基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。MS(ESI)：C16H16FN3的精確質(zhì)量計算值，269.13；m/z實測值，270.3 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.81(m，2H)，7.67(dd，J＝5.4，8.6，2H)，7.40(dd，J＝8.8，2H)，4.26-4.22 (m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.11(t，J＝6.3，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.08-1.01(m，4H).

實施例8；2-芐基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C21H21N3的精確質(zhì)量計算值，315.17；m/z實測值，316.4 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.43-7.41(m，4H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.18(m，1H)，4.27(s，2H)，3.97 (s，2H)，3.23(t，J＝6.1，2H)，2.96(t，J＝6.1，2H)，2.40(s，3H).

實施例9；2-芐基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例10；2-芐基-4-(3，4-二氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例11；2-芐基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例12；2-芐基-4-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

實施例13；2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C20H17F2N3的精確質(zhì)量計算值，337.14；m/z實測值， 338.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.53-7.49(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.99-6.95(m， 2H)，4.23(s，2H)，3.96(s，2H)，3.25(t，J＝6.1，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H).

實施例14；2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例15；4-[2-(4-氟代-芐基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4-基]-芐腈。

實施例16；4-[2-(4-氟代-芐基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4- 基]-芐腈。

實施例17；2-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。
MS(ESI)：C18H20FN3的精確質(zhì)量計算值，297.16；m/z實測值，298.4 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.55(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.15(t，J＝8.8，2H)，3.97(s，2H)，3.36-3.28(m， 1H)，3.26(t，J＝6.1，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H)，2.12-1.64(m，8H).

實施例18；2-環(huán)戊基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C19H23N3的精確質(zhì)量計算值，293.19；m/z實測值，294.5 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.55(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.15(t，J＝8.8，2H)，3.97(s，2H)，3.36-3.27(m， 1H)，3.26(t，J＝6.1，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H)，2.12-1.64(m，8H).

實施例19；2-環(huán)戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例20；4-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-芐 腈。

實施例21；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C16H18FN3的精確質(zhì)量計算值，271.15；m/z實測值，272.4 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.75-7.70(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，4.47(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)， 3.37-3.32(m，2H)，3.30-3.22(m，1H)，1.39(d，J＝6.9，6H).

實施例22；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例23；4-(3，4-二氯代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C16H17Cl2N3的精確質(zhì)量計算值，321.08；m/z實測值， 322.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.86-7.84(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，4.47(s， 2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.29-3.21(m，1H)，1.38(d，J＝6.9，6H).

實施例24；4-(3，4-二氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C16H17F2N3的精確質(zhì)量計算值，289.14；m/z實測值， 290.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.67-7.62(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，4.48(s，2H)，3.71-3.67(m， 2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.29-3.21(m，1H)，1.38(d，J＝6.9，6H).

實施例25；4-(3-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例26；4-(2-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例27；4-(2，4-二氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例28；2-異丙基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例29；4-(4-氯代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例30；2-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例31；2-異丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例32；2-異丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例33；2-異丙基-4-(2-苯氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例34；2-異丁基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C15H19N3S的精確質(zhì)量計算值，273.13；m/z實測值，274.1 [M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.67(dd，J＝1.3，2.9，1H)，7.52(dd，J＝1.3，5.0，1H)，7.40(dd，J＝2.9， 5.0，1H)，4.11(s，2H)，3.2(t，J＝6.1，2H)，2.96(t，J＝6.1，2H)，2.80(d，J＝7.3，2H)， 2.35-2.25(m，1H)，0.98(d，J＝6.7，6H).

實施例35；2-異丁基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C15H19N3S的精確質(zhì)量計算值，273.13；m/z實測值，274.1 [M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.52(dd，J＝1.0，5.1，1H)，7.48(dd，J＝1.0，3.8，1H)，7.16(dd，J＝3.8， 5.1，1H)，4.22，(s，2H)，3.27(t，J＝6.0，2H)，2.96(t，J＝6.0，2H)，2.78(d，J＝7.3，2H)， 2.36-2.26(m，1H)，0.99(d，J＝6.7，6H).

實施例36；2-異丁基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
MS(ESI)：C16H20N4的精確質(zhì)量計算值，268.17；m/z實測值，269.2 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：8.75-8.74(m，2H)，7.44-7.43(m，2H)，3.97(s，2H)，3.28(t，J＝6.0，2H)，3.01 (t，J＝6.0，2H)，2.83(d，J＝7.3，2H)，2.34-2.23(m，1H)，0.98(d，J＝6.7，6H).

實施例37；4-(4-氟代-苯基)-2-異丁基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例38；2-異丁基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例39；4-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2-異丁基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例40；4-(2-異丁基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-芐 腈。

實施例41；2-異丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例42；2-仲丁基-4-(2-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值，285.16；m/z實測值，286.4 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.62(s，2H)，7.66-7.61(m，1H)，7.51-7.39(m，3H)，4.08-4.06(m，2H)， 3.55-3.47(m，2H)，3.17(dd，J＝6.3，2H)，2.93(tq，J＝6.9，7.4，1H)，1.86-1.75(m，1H)， 1.66-1.55(m，1H)，1.25(d，J＝6.9，3H)，0.82(t，J＝7.4，3H).

實施例43；2-仲丁基-4-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例44；2-仲丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例45；2-仲丁基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。
用5-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(J.Het.Chem. 1992，29(4)，779-786)代替4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯，按 照實施例1和2的描述制備下列實施例46-57。

實施例46；2-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C19H22FN3的精確質(zhì)量計算值，311.18；m/z實測值，312.4 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.46(dd，J＝5.4，8.6，2H)，7.14(dd，J＝8.7，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.18- 3.16(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.96-2.92(m，4H)，2.12-2.06(m，2H)，1.99-1.91(m， 2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.72-1.64(m，2H).

實施例47；2-環(huán)戊基-4-對甲苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮雜
MS(ESI)：C20H25N3的精確質(zhì)量計算值，307.2；m/z實測值，308.4 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.37(d，J＝8.1，2H)，7.26(m，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)， 3.07-3.05(m，2H)，2.94(m，4H)，2.41(s，3H)，2.11-2.05(m，2H)，2.0-1.93(m，2H)， 1.86-1.79(m，2H)，1.71-1.62(m，2H).

實施例48；2-環(huán)戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C20H25N3O的精確質(zhì)量計算值，323.2；m/z實測值，324.5 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.44(d，J＝8.9，2H)，6.98(d，J＝8.9，2H)，3.86(s，3H)，3.35-3.26(m，1H)， 3.17-3.15(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.87-1.80 (m，2H)，1.71-1.64(m，2H).

實施例49；4-(2-環(huán)戊基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜-4- 基)-芐腈。

實施例50；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮雜鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值，285.16；m/z實測值，286.2 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.76-7.71(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.63-3.59(m， 2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.42-3.34(m，3H)，1.45(d，J＝6.9，6H).

實施例51；4-(4-氯代-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮雜

實施例52；2-甲基-4-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜

實施例53；4-(3-氯代-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮雜

實施例54；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d] 氮雜
MS(ESI)：C21H20FN3的精確質(zhì)量計算值，333.16；m/z實測值，334.4 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.44-7.42(m，4H)，7.31-7.28(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)， 4.25(s，2H)，3.18-3.16(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.94-2.90(m，4H).

實施例55；2-芐基-4-對甲苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜 MS(ESI)：C22H23N3的精確質(zhì)量計算值，329.19；m/z實測值，330.5 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.45-7.43(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.22-7.19(m，1H)， 4.25(s，2H)，3.17-3.15(m，2H)，3.05-3.03(m，2H)，2.41(s，3H).

實施例56；2-芐基-4-(4-三氟甲基-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C22H20F3N3的精確質(zhì)量計算值，383.16；m/z實測值， 384.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.72(d，J＝8.1，2H)，7.55(d，J＝8.0，2H)，7.43(d，J＝7.5，2H)，7.31- 7.28(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，4.26(s，2H)，3.20-3.18(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)， 2.95-2.93(m，2H)，2.90-2.88(m，2H).

實施例57；2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶 并[4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C21H19F2N3的精確質(zhì)量計算值，351.15；m/z實測值， 352.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.44-7.41(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.01-6.95(m， 2H)，4.21(s，2H)，3.19-3.17(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.96-2.92(m，4H).

實施例58；2-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧 啶并[4，5-d]氮雜
向2-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜 (0.035g，0.112mmol)在MeOH(1mL)中的溶液內(nèi)加入甲醛(37％在 水中；0.10mL)和NaBH(OAc)3(0.032g，0.151mmol)。判斷反應(yīng)完成之 后，將混合物用1N?NaOH稀釋，用CH2Cl2(3×)提取。將合并的有機(jī) 層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(1-7％?2M NH3/MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.031g(87％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)： C20H24FN3的精確質(zhì)量計算值，325.20；m/z實測值，326.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.47(dd，J＝5.4，8.8，2H)，7.15(t， J＝8.7，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.20(dd，J＝4.1，6.3，2H)，2.97(dd，J＝4.2，5.9，2H)， 2.71-2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，2.41(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)， 1.87-1.79(m，2H)，1.73-1.63(m，2H).
用來自以上實施例的相應(yīng)的非甲基化氮雜為原料，按照實施例 58描述的類似方法制備下列實施例59-62的化合物。

實施例59；2-環(huán)戊基-7-甲基-4-對甲苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C21H27N3的精確質(zhì)量計算值，321.22；m/z實測值，322.5 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.39-7.37(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，3.35-3.26(m，1H)，3.20-3.18(m，2H)， 3.0-2.97(m，2H)，2.7-2.68(m，2H)，2.59(m，2H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)，2.12-2.04 (m，2H)，2.0-1.91(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.72-1.61(m，2H).

實施例60；2-環(huán)戊基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H- 嘧啶并[4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C21H27N3O的精確質(zhì)量計算值，337.22；m/z實測值， 338.5[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.44(d，J＝8.8，2H)，6.98(d，J＝8.8，2H)，3.86(s，3H)，3.34-3.26(m， 1H)，3.19(dd，J＝4.2，6.2，2H)，3.01(dd，J＝4.3，5.5，2H)，2.71-2.69(m，2H)，2.61(m， 2H)，2.41(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，2.0-1.91(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.71-1.63 (m，2H).

實施例61；2-芐基-7-甲基-4-對甲苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C23H25N3的精確質(zhì)量計算值，343.2；m/z實測值，344.5 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：7.43(d，J＝7.3，2H)，7.35(d，J＝8.0，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.19(m， 1H)，4.26(s，2H)，3.18-3.16(m，2H)，2.97-2.95(m，2H)，2.66-2.65(m，2H)，2.56(m， 2H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H).

實施例62；2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氫 -5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜
MS(ESI)：C22H21F2N3的精確質(zhì)量計算值，365.17；m/z實測值， 366.4[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.46-7.42(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.0-6.95(m， 2H)，4.22(s，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.67-2.65(m，2H)，2.58-2.55 (m，2H)，2.39(s，3H).

實施例63；2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-9-亞甲基 -6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜
向2-(4-氟代-芐基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，8，9-四氫-嘧啶并[4，5-d]氮 雜-7-羧酸叔丁酯的甲酸溶液內(nèi)加入多聚甲醛(10equiv.)。將混合物 在80℃加熱6小時。將混合物用水稀釋，用1M?NaOH堿化至pH～10。 將混合物用CH2Cl2提取，干燥和濃縮。SiO2(0-5％?2M NH3/MeOH/CH2Cl2)層析，得到所需化合物。還得到2-(4-氟代-芐 基)-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜MS (ESI)：C23H21F2N3的精確質(zhì)量計算值，377.17；m/z實測值，378.4 [M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)， 6.99-6.94(m，4H)，6.03-6.01(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)，4.25(s，2H)，3.51(s，2H)， 2.87-2.83(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)，2.41(s，3H).

實施例64；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-c] 氮雜鹽酸鹽。
步驟A.3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯和4-氧代- 氮雜環(huán)庚烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯。用30分鐘向3-氧代-哌啶-1- 羧酸叔丁酯(11.3g，56.7mmol)在Et2O(170mL)中的0℃溶液內(nèi)滴加 BF3·Et2O(7.2mL，56.7mmol)和重氮乙酸乙酯(7.2mL，68.0mmol)。又 1小時后，加入飽和NaHCO3水溶液，將溶液攪拌1小時，然后用Et2O (2×)提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。將所得殘留物 用SiO2層析(10-30％EtOAc/己烷)純化，得到5.48g(34％)3-氧代-氮雜 環(huán)庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯。此外，分離5.25g(32％)極性更 大的4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯。
步驟B.2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-c]氮 按照實施例1描述的方法，用3-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1，4-二羧酸 1-叔丁酯4-乙酯制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C21H20FN3的精確質(zhì)量計 算值，333.16；m/z實測值，334.4[M+H]+.
1H?NMR(DMSO- d6)：9.81(m，2H)，7.55(dd，J＝5.5，8.7，2H)，7.40-7.35(m，4H)，7.31-7.27(m，2H)， 7.22-7.19(m，1H)，4.46-4.43(m，2H)，4.21(s，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.00-2.93(m， 2H)，1.98-1.88(m，2H).
通過實施例64描述的類似方法，制備下列實施例65-68的化合物。

實施例65；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-c]氮雜鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值，285.16；m/z實測值，286.4 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.77(s，2H)，7.57(dd，J＝5.5，8.7，2H)，7.40-7.37(m，2H)，4.49-4.44(m， 2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，2.99-2.97(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.30 (d，J＝6.9，6H).

實施例66；2-異丙基-4-對甲苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-c] 氮雜鹽酸鹽。
MS(ESI)：C18H23N3的精確質(zhì)量計算值，281.19；m/z實測值，282.4 [M+H]+.
1H?NMR (DMSO-d6)：9.80(s，2H)，7.41(d，J＝8.0，2H)，7.35(d，J＝8.0，2H)，4.46(m，2H)， 3.50-3.36(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，3.90-2.98(m，2H)，2.8(s，3H)，1.98-1.90(m， 2H)，1.29(d，J＝6.9，6H).

實施例67；2-異丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并 [4，5-c]氮雜

實施例68；2-異丙基-4-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-c]氮雜

實施例69；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-1，3，6-三氮雜- 苯并環(huán)庚烯鹽酸鹽。
用4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯按照實施例64 的描述合成標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C21H20FN3的精確質(zhì)量計算值， 333.16；m/z實測值，334.4[M+H]+.
1H?NMR(DMSO-d6)：9.59(s， 2H)，7.66(dd，J＝5.5，8.8，2H)，7.42-7.27(m，6H)，7.22-7.19(m，1H)，4.29-4.26(m， 2H)，4.21(s，2H)，3.42-.36(m，2H)，3.22-3.20(m，2H)，2.01-1.95(m，2H).

實施例70；2，7-二芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d] 嘧啶鹽酸鹽。
用1-芐基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽，按照實施例1步驟A-C 的描述合成標(biāo)題化合物。用SiO2層析(2M?NH3/MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行純 化。MS(ESI)：C27H24FN3的精確質(zhì)量計算值，409.2；m/z實測值，410.5 [M+H]+.
1H?NMR(MeOH-d4)： 7.74-7.70(m，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.56-7.53(m，3H)，7.36-7.18(m，7H)，4.59(s， 2H)，4.49(br?s，2H)，4.29(s，2H).
用實施例70描述的類似方法制備實施例71-75的化合物。

實施例71；2，7-二芐基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 啶。

實施例72；2，7-二芐基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶。

實施例73；2，7-二芐基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。

實施例74；7-芐基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。

實施例75；7-芐基-2-異丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 啶。

實施例76；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 啶鹽酸鹽。
向2，7-二芐基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽 酸鹽在EtOH中的溶液內(nèi)加入10％Pd/C(1當(dāng)量)，然后加入1，4-環(huán)己 二烯(5當(dāng)量)。將混合物在85℃加熱5小時，過濾和濃縮。使殘留物 溶于CH2Cl2中，用Dowex?550A樹脂處理。1小時后，過濾除去樹脂， 濃縮濾液。SiO2(2M?NH3/MeOH/CH2Cl2)層析，得到標(biāo)題化合物。MS (ESI)：C20H18FN3的精確質(zhì)量計算值，319.15；m/z實測值，320.4[M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.70-7.67(m，2H)，7.36-7.35(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.20-7.17(m， 1H)，4.42(s，2H)，4.26(s，2H)，3.48(t，J＝6.1，2H)，3.09(t，J＝6.1，2H).
用實施例76描述的類似方法制備實施例77-81的化合物。

實施例77；2-芐基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽 酸鹽。
MS(ESI)：C21H21N3的精確質(zhì)量計算值，315.17；m/z實測值，316.4 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.55-7.54(m，2H)，7.44-7.36(m，4H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.19(m， 1H)，4.46(s，2H)，4.29(s，2H)，3.48(t，J＝6.1，2H)，3.12(t，J＝6.1，2H)，2.44(s，3H).

實施例78；2-芐基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶。

實施例79；2-芐基-4-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d] 嘧啶。

實施例80；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d] 嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C16H18FN3的精確質(zhì)量計算值，271.15；m/z實測值，272.4 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.74-7.72(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，4.48(s，2H)，3.51(t，J＝6.0，2H)， 3.26-3.20(m，1H)，3.12(t，J＝6.0，2H)，1.37(d，J＝7.2，6H).

實施例81；2-異丙基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶。
用實施例58描述的類似方法制備實施例82-85的化合物。

實施例82；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C21H20FN3的精確質(zhì)量計算值，333.16；m/z實測值，334.4 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.70-7.68(m，2H)，7.36-7.17(m，7H)，4.70-4.60(m，1H)，4.45-4.35(m， 1H)，4.25(s，2H)，3.76(br?s，1H)，3.11-3.01(m，4H).

實施例83；2-芐基-4-(4-氟代-苯基)-7-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶。

實施例84；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值，285.16；m/z實測值，286.3 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.74-7.71(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.49-4.37(m， 1H)，3.79(br?s，1H)，3.43-3.32(m，2H)，3.25-3.19(m，1H)，3.13(s，3H)，3.09-2.99(m， 1H)，1.35(d，J＝6.6，6H).

實施例85；2-異丙基-7-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧 啶。

實施例86；7-芐基-2-異丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
步驟A.4-(7-芐基-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 噻吩-2-甲醛。按照實施例1步驟A-C的描述制備標(biāo)題化合物。
步驟B.7-芐基-2-異丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[3，4-d]-嘧啶。向步驟A產(chǎn)物(0.230g)在乙二醇中的溶液內(nèi)加入水合 肼(0.1mL)。將混合物在200℃加熱1小時，然后加入KOH(0.150g)， 繼續(xù)加熱6小時。讓混合物冷卻，然后用水稀釋，用Et2O提取。將合 并的有機(jī)提取物干燥，濃縮為0.210g淡黃色固體。SiO2(EtOAc/己烷) 層析，得到0.146g標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C22H25N3S的精確質(zhì)量計算 值，363.18；實測值m/z?364.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.85-7.84(m，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.56-7.55(m，3H)，7.37-7.36 (m，1H)，4.60(br?s，2H)，4.44(br?s，2H)，3.46-3.32(m，2H)，3.22-3.17(m，1H)，2.55(s， 3H)，1.34(d，J＝7.2，6H).

實施例87；7-芐基-2-異丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-甲氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
按照實施例86描述的方法制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C21H23N3S 的精確質(zhì)量計算值，349.16；m/z實測值，350.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：8.29-8.28(m，1H)，7.72-7.69(m，4H)，7.56-7.55(m，3H)，4.65(s， 2H)，4.59(br?s，2H)，3.89(br?s，1H)，3.57-3.32(m，4H)，1.40(d，J＝6.6，6H).

實施例88；2-異丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
將7-芐基-2-異丙基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.133g)在1，2-二氯乙烷(7mL)中的溶液用氯甲酸1- 氯乙酯(0.105mL)處理。將混合物在95℃加熱16小時，濃縮，溶于 MeOH中，在50℃再加熱2小時。將混合物濃縮，SiO2(2M NH3/MeOH/CH2Cl2)層析。MS(ESI)：C15H19N3S的精確質(zhì)量計算值， 273.13；m/z實測值，274.3[M+H]+.
1H?NMR(MeOH-d4)：7.81-7.80(m，1H)，7.36-7.35(m，1H)，4.42(s，2H)，3.55 (t，J＝6.0，2H)，3.25(t，J＝6.0，2H)，3.19(m，1H)，2.55(s，3H)，1.35(d，J＝7.2，6H).

實施例89；2-異丙基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶 鹽酸鹽。
按照實施例88描述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS(ESI)：C14H17N3S的精確質(zhì)量計算值，259.11；m/z實測值， 260.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：8.16-8.15(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，4.49(s，2H)，3.57(1，J＝6.0， 2H)，3.31-3.23(m，3H)，1.39(d，J＝7.2，6H).
按照實施例58描述的類似方法制備下列實施例90-91。

實施例90；2-異丙基-7-甲基-4-(5-甲基-噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C16H21N3S的精確質(zhì)量計算值，287.15；m/z實測值，288.3 [M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.79(s，1H)，7.36(s，1H)，4.65-4.54(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.83 (br?s，1H)，3.41(br?s，1H)，3.27(br?s，1H)，3.20-3.13(m，4H)，2.55(s，3H)，1.34(d，J＝ 7.2，6H).

實施例91；2-異丙基-7-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C15H19N3S的精確質(zhì)量計算值，273.13；m/z實測值，274.3 [M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：8.27(t，J＝1.8，1H)，7.71(d，J＝1.8，2H)，4.82-4.71(m，1H)，4.63- 4.49(m，1H)，3.95-3.81(m，1H)，3.57-3.41(m，1H)，3.34-3.32(m，1H)，3.16(s，3H)， 1.41(d，J＝6.6，6H).
用1-芐基-5-甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯代替1-芐基-3-氧代-哌 啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽，按照實施例70描述的類似方法制備下列實施 例92-99的化合物。

實施例92；6-芐基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例93；6-芐基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基 -5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例94；6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例95；6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例96；6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8- 四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例97；6-芐基-4-(4-氯代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例98；6-芐基-2-異丙基-8-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例99；6-芐基-4-(4′-氯代-聯(lián)苯基-4-基)-2-異丙基-8-甲基 -5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
按照實施例76描述的類似方法制備下列實施例100-105的化合 物。

實施例100；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H20FN3的精確質(zhì)量計算值，285.16；m/z實測值，286.4 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.69-7.66(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，4.56-4.53(m，1H)，4.32-4.29(m， 1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，3.26-3.24(m，1H)，1.55 (d，J＝7.2，3H)，1.37(d，J＝6.6，6H).

實施例101；4-(3-氯代-4-氟代-苯基)-2-異丙基-8-甲基-5，6，7，8-四氫 -吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C17H19ClFN3的精確質(zhì)量計算值，319.13；m/z實測值， 320.3[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.79-7.77(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，4.56-4.54 (m，1H)，4.32-4.29(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.26-3.20(m，1H)， 1.54(d，J＝7.2，3H)，1.36(d，J＝7.2，6H).

實施例102；2-異丙基-8-甲基-4-對甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶鹽酸鹽。
MS(ESI)：C18H23N3的精確質(zhì)量計算值，281.19；m/z實測值，282.4 [M+H]+.
1H?NMR (MeOH-d4)：7.57-7.56(m，2H)，7.45-7.44(m，2H)，4.59-4.56(m，1H)，4.35-4.33(m， 1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，2.46(s，3H)，1.58(d，J ＝7.2，3H)，1.41(d，J＝6.6，6H).

實施例103；2-異丙基-8-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例104；2-異丙基-8-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例105；2-異丙基-8-甲基-4-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例106；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d] 嘧啶鹽酸鹽。
步驟A.6-芐基-2-異丙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酚。向 1-芐基-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(美國專利號3,312,716；0.568 g，2.30mmol)在tert-BuOH中的溶液內(nèi)加入鹽酸異丁脒 (isobutyramidine)(0.282g，2.30mmol)和KOtBu(0.516g，4.6mmol)。在 100℃加熱6小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮，用水稀釋，用Et2O 洗滌。丟棄有機(jī)層。將水層調(diào)節(jié)至pH?7，用Et2O提取。然后將有機(jī) 層干燥和濃縮，得到0.145g(23％)標(biāo)題化合物，為不需再純化即可使 用的黃色固體。
步驟B和C.按照實施例1步驟B和C描述的方法制備標(biāo)題化合 物。MS(ESI)：C22H22FN3的精確質(zhì)量計算值，347.18；m/z實測值，348.3 [M+H]+.
1H?NMR(MeOH-d4)：7.99-7.96(m，2H)，7.61-7.60(m，2H)，7.53- 7.51(m，3H)，7.34-7.32(m，2H)，5.09(br?s，2H)，4.71(br?s，4H)，3.31-3.25(m，1H)， 1.38(d，J＝7.2，6H).

實施例107；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫 -喹唑啉。
步驟A.4-乙氧基-2-氧代-環(huán)己-3-烯羧酸乙酯。向LDA(192mmol) 在THF(200mL)中的-78℃溶液內(nèi)滴加3-乙氧基-環(huán)己-2-烯酮(23mL)。 在-78℃攪拌1小時后，加入氰甲酸乙酯(16mL)。將混合物在-78℃ 攪拌4小時，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。將混合物濃縮，用NH4Cl (300mL)水溶液稀釋，傾入水中。將所得固體抽濾收集，先后用己烷 和水洗滌，然后干燥和濃縮，得到17.1g褐色固體。TLC(SiO2，33％ EtOAc/己烷)：Rf＝0.43。
步驟B.7-氧代-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。向步驟A產(chǎn) 物(25.4g，來自迭代反應(yīng))在甲苯(500mL)中的溶液內(nèi)加入乙二醇(8.5 mL)和p-TsOH(1.9g)。用裝備Dean-Stark分水器的燒瓶使混合物回流 加熱4小時。然后將混合物冷卻和濃縮。SiO2(0-15％EtOAc/己烷)層 析，得到7.76g所需化合物。TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.42。
步驟C.2-異丙基-7-(2-[1，3]二氧戊環(huán))-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-酚。 按照實施例1步驟A描述的方法制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)： C13H18N2O3的精確質(zhì)量計算值，250.13；m/z實測值，251.3[M+H]+。
步驟D.三氟代-甲磺酸2-異丙基-7-(2-[1，3]二氧戊環(huán))-5，6，7，8-四氫 -喹唑啉-4-基酯。按照實施例1步驟B描述的方法制備標(biāo)題化合物。 TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.46。MS(ESI)：C14H17F3N2O5S的 精確質(zhì)量計算值，382.08；m/z實測值，383.2[M+H]+。
步驟E.4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7-(2-[1，3]二氧戊環(huán))-5，6，7，8-四 氫-喹唑啉。按照實施例1步驟C描述的方法制備標(biāo)題化合物。TLC (SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.40。MS(ESI)：C19H21FN2O2的精確質(zhì) 量計算值，328.16；m/z實測值，329.3[M+H]+。
步驟F.4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，8-二氫-6H-喹唑啉-7-酮。向步 驟E產(chǎn)物(1.15g)在THF(70mL)中的溶液內(nèi)加入1M?HCl(6mL)。將 混合物在60℃加熱10小時，冷卻至室溫，傾入350mL水中。將水 性混合物用1M?NaOH堿化至pH～9，用CH2Cl2提取。將有機(jī)層干燥 和濃縮，得到0.98g所需化合物，不需純化即可用于下一步。MS(ESI)： C17H17FN2O的精確質(zhì)量計算值，284.13；m/z實測值，285.3[M+H]+。
步驟G.4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫-喹 唑啉。向步驟F產(chǎn)物(0.128g)在MeOH(4mL)中的溶液內(nèi)加入溴甲酚 綠(0.003g)、吡咯烷(0.06mL)和NaBH3CN(0.20g)。向該混合物內(nèi)加 入1M?HCl/MeOH，直至顏色持久變?yōu)辄S色。30分鐘后，將混合物用 1M?NaOH猝滅，傾入水(50mL)中。將混合物用CH2Cl2提取，干燥和 濃縮。SiO2(0-5％2M?NH3/MeOH/CH2Cl2)層析，得到0.015g所需化 合物。MS(ESI)：C21H26FN3的精確質(zhì)量計算值，339.21；m/z實測值， 340.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.59-7.54(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，3.76-3.68(m， 1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.28-3.14(m，2H)，3.0-2.93(m，1H)，2.88- 2.70(m，4H)，2.36-2.23(m，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.98-1.87(m，2H).

實施例108；[4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-7-基]- 甲基-胺鹽酸鹽。
按照實施例107描述的方法制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C18H22FN3 的精確質(zhì)量計算值，299.18；m/z實測值，300.4[M+H]+.
1H NMR(MeOH-d4)：7.80-7.72(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，3.81-3.71(m，1H)，3.65-3.56 (m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)， 2.85(s，3H)，2.42-2.33(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.43-1.38(m，6H).

實施例109；[4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-6-基]- 甲基-胺鹽酸鹽。
用1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-酮，按照實施例107描述的方法制備標(biāo) 題化合物。MS(ESI)：C18H22FN3的精確質(zhì)量計算值，299.18；m/z實測值， 300.4[M+H]+.
1H?NMR(MeOH-d4)：7.87-7.82(m，2H)， 7.40-7.35(m，2H)，3.59-3.52(m，1H)，3.41-3.24(m，4H)，3.20-3.13(m，1H)，2.76(s， 3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.45(d，J＝6.9，3H)，1.44(d，J＝6.9，3H).

實施例110；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-7-酚。
向4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，8-二氫-6H-喹唑啉-7-酮(0.126g)在 EtOH(3mL)中的溶液內(nèi)加入NaBH4(0.053g)。16小時后，將混合物 用1M?NaOH(5mL)和水(10mL)處理。將混合物攪拌30分鐘，然后 用CH2Cl2提取。將有機(jī)層干燥和濃縮。SiO2(10-35％EtOAc/己烷)層 析，得到0.98g標(biāo)題化合物。TLC(SiO2，50％EtOAc/己烷)：Rf＝0.18. MS(ESI)：C17H19FN2O的精確質(zhì)量計算值，286.15；m/z實測值，287.3 [M+H]+.

實施例111；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉。
在吡咯烷的存在下，用10％Pd/C使4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，8- 二氫-6H-喹唑啉-7-酮?dú)浠玫降拇我a(chǎn)物即為標(biāo)題化合物。MS(ESI)： C17H19FN2的精確質(zhì)量計算值，270.15；m/z實測值，271.3[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.59-7.55(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，3.21- 3.13(m，1H)，2.95-2.91(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.77-1.72(m， 2H)，1.35(d，J＝6.9，6H).

實施例112；(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺。
步驟A.2-芐基-4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-6-對甲苯基-嘧啶。向 Pd(PPh3)2Cl2(0.285g，0.41mmol)和CuI(0.148g，0.777mmol)在THF (50mL)中的溶液內(nèi)加入Et3N(1.5mL，11.0mmol)、對甲苯酰氯(1.3mL， 10.0mmol)和四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(1.4mL，10.0mmol)。攪拌 2.5小時后，加入2-苯基乙脒鹽酸鹽(2.0g，11.7mmol)在THF/MeOH (1∶1，10mL)中的溶液，接著加入MeOH(5mL)和Na2CO3(3.2g，30.0 mmol)。將反應(yīng)混合物回流加熱15小時，冷卻至室溫，用Et2O稀釋， 通過硅藻土小墊過濾。將濾液濃縮，SiO2層析(10-45％EtOAc/己烷) 純化，得到2.0g(53％)標(biāo)題化合物。
1H?NMR(CDCl3)：8.02-8.00(m，2H)，7.68(s，1H)， 7.46-7.44(m，2H)，7.30-7.27(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，4.87(d，J＝14.7，1H)，4.77 (t，J＝3.5，1H)，4.62(d，J＝15.1，1H)，4.31(s，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.57-3.52(m， 1H)，2.41(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.66-1.55(m，3H).
步驟B.(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基)-甲醇。向步驟A產(chǎn)物(2.0g， 5.3g)在MeOH(30mL)中的溶液內(nèi)加入p-TsOH·H2O。18小時后，將 反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc(2×)提取。將合并的有 機(jī)層干燥和濃縮，得到1.53g(99％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C19H18N2O 的精確質(zhì)量計算值，290.14；m/z實測值，291.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：8.00-7.98(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，7.32-7.28(m，4H)， 7.23-7.20(m，1H)，4.74(d，J＝4.8，2H)，4.33(s，2H)，3.62(t，J＝5.1，1H)，2.42(s， 3H).
步驟C.(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺。向步驟B 產(chǎn)物(0.102g，0.35mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液內(nèi)加入Dess-Martin periodinane(0.228，0.53mmol)。30分鐘后，將混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，用CH2Cl2(2×)提取。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，通過 SiO2(25％EtOAc/己烷)小塞過濾。將濾液濃縮，得到2-芐基-6-對甲苯 基-嘧啶-4-甲醛(0.55g，54％)。向該醛在CH2Cl2(3mL)中的溶液內(nèi)加入 二甲胺(2M在THF中；0.15mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(0.058mg， 0.27mmol)。15小時后，將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用1N?NaOH洗滌。 將水層用CH2Cl2(1×)提取。將合并的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留 物用SiO2層析(1-7％2M?NH3/MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.050g(79％) 標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C21H23N3的精確質(zhì)量計算值，317.19；m/z實測 值，318.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：8.02(d， J＝8.2，2H)，7.66(s，1H)，7.22(d，J＝7.5，2H)，7.31-7.26(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)， 4.33(s，2H)，3.58(s，2H)，2.41(s，3H)，2.32(s，6H).
通過適當(dāng)改變?nèi)〈凑諏嵤├?12描述的類似方法制備實施 例113-114的化合物。

實施例113；2-芐基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-對甲苯基-嘧啶。
MS(ESI)：C24H28N4的精確質(zhì)量計算值，372.23；m/z實測值，373.5 [M+H]+.
1H?NMR (CDCl3)：8.02-7.99(m，2H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.22- 7.18(m，1H)，4.32(s，2H)，3.66(s，2H)，2.58-2.50(m，8H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H).

實施例114；[6-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺。 按照實施例112步驟A描述的方法，將丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn) 化為[6-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁 酯。將該酯用實施例1步驟D描述的方法脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。 MS(ESI)：C15H18FN3的精確質(zhì)量計算值，259.15；m/z實測值，260.3 [M+H]+.
1H?NMR(DMSO- d6)：9.45(s，2H)；8.31-8.28(m，2H)，8.10(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，4.35(t，J＝6.0， 2H)，3.26-3.18(m，1H)，2.69(t，J＝5.4，3H)，1.37(d，J＝6.9，6H).

實施例115；2-(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基)-乙胺。
步驟A和B.2-(2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基)-乙醇。按照實施例 112步驟A和B描述的方法，用2-(3-丁炔氧基)四氫-2H-吡喃制備標(biāo) 題化合物。MS(ESI)：C20H20N2O的精確質(zhì)量計算值，304.16；m/z實測 值，305.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.2，2H)，7.42-7.42(m，2H)， 7.34-7.29(m，4H)，7.25-7.22(m，1H)，4.31(s，2H)，3.98(t，J＝5.3，2H)，2.97(t，J＝ 5.3，2H)，2.42(s，3H).
步驟C.4-(2-疊氮基-乙基)-2-芐基-6-對甲苯基-嘧啶。向步驟B產(chǎn) 物(0.150g，0.493mmol)在THF(2.5mL)中的0℃溶液內(nèi)先后加入MsCl (0.042mL，0.54mmol)和Et3N(0.76mL，0.54mmol)。1小時后，加入 EtOAc，將混合物用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到甲磺酸2-(2-芐基-6- 對甲苯基-嘧啶-4-基)-乙酯(0.185g)。向該甲磺酸酯(0.120g，0.32mmol) 在DMF(1mL)中的溶液內(nèi)加入疊氮化鈉(0.105g，1.6mmol)。將燒瓶 在40℃加熱10小時，然后冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc(3×)提 取。將合并的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(5-15％ EtOAc/己烷)純化，得到0.080g(76％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C20H19N5 的精確質(zhì)量計算值，329.16；m/z實測值，330.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝ 8.2，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.19(m，2H)，4.31 (s，2H)，3.76(t，J＝6.8，2H)，3.02(t，J＝6.8，2H)，2.42(s，3H).
步驟D。向步驟C產(chǎn)物(0.066g，0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液 內(nèi)加入PPh3(0.059g，2.2mmol)。18小時后，加入水(0.10mL)，將混 合物攪拌48小時。將混合物用水稀釋，用CH2Cl2(2×)提取。將合并 的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(5-15％EtOAc/己烷) 純化，得到0.060g(99％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C20H21N3的精確質(zhì)量 計算值，303.17；m/z實測值，304.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：7.98-7.96(m，2H)，7.45-7.44(m， 2H)，7.36(s，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，4.31(s，2H)，3.13(t，J＝6.5， 2H)，2.91(t，J＝6.5，2H)，2.42(s，3H).

實施例116；[2-(4-氟代-芐基)-4-對甲苯基-嘧啶-5-基甲基]-二甲基 -胺。步驟A.2-(4-氟代-芐基)-4-對甲苯基-嘧啶-5-羧酸乙酯。向3-二甲 基氨基-2-(4-甲基-苯甲?；?-丙烯酸乙酯(Tetrahedron，2002，58， 8581-8589；0.567g，2.15mmol)在EtOH(10mL)中的溶液內(nèi)加入2-(4- 氟代-苯基)-乙脒鹽酸鹽(0.405g，2.15mmol)和Et3N(0.90mL，6.5 mmol)。使混合物回流加熱18小時，然后用水稀釋，用EtOAc(2×) 提取。將合并的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(5-20％ EtOAc/己烷)純化，得到0.560g(74％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)： C21H19FN2O2的精確質(zhì)量計算值，350.14；m/z實測值，351.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：8.97(s， 1H)，7.51(d，J＝8.2，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.27-7.26(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)， 4.32(s，2H)，4.23(q，J＝7.1，2H)，2.42(s，3H)，1.16(t，J＝7.1，3H).
步驟B.[2-(4-氟代-芐基)-4-對甲苯基-嘧啶-5-基]-甲醇。向步驟A 產(chǎn)物(0.606g，1.73mmol)在THF(8mL)中的0℃溶液內(nèi)加入DIBAL-H (1.5M在甲苯中；2.5mL，3.8mmol)。讓混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8 小時。將混合物用20％酒石酸鈉鉀水溶液稀釋，用EtOAc(2×)提取。 將合并的有機(jī)層干燥和濃縮。將所得殘留物用SiO2層析(40-60％ EtOAc/己烷)純化，得到0.330g(62％)標(biāo)題化合物。MS(ESI)： C19H17FN2O的精確質(zhì)量計算值，308.13；m/z實測值，309.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：8.77(s， 1H)，7.58(d，J＝8.0，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝7.9，2H)，6.99-6.96(m，2H)， 4.70(s，2H)，4.29(s，2H)，2.42(s，3H).
步驟C。按照實施例112步驟C描述的方法制備標(biāo)題化合物。 MS(ESI)：C21H22FN3的精確質(zhì)量計算值，335.18；m/z實測值，336.4 [M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)：8.67(s，1H)，7.69(d，J＝8.1，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.29 (d，J＝7.9，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.29(s，2H)，3.36(s，2H)，2.42(s，3H)，2.22(s， 6H).

實施例117；4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。按照上述實施例的描述制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)：C19H16FN3的 精確質(zhì)量計算值，305.35；m/z實測值，306.4[M+H]+.
1H?NMR(CDCl3)： 8.48-8.46(m，2H)，7.66(dd，J＝5.4，8.7，2H)，7.49-7.45(m，3H)，7.21-7.17，(m，J＝ 8.7，2H)，4.06(s，2H)，3.31(t，J＝6.1，2H)，3.08(t，J＝6.1，2H).
按照上述實施例描述的方法可制備下列實施例118-163。

實施例118；2-(3，3-二氟代-環(huán)戊基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例119；4-(4-氟代-苯基)-2-(四氫-呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例120；4-(4-氟代-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例121；2-(1-氟代-1-甲基-乙基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫 -吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例122；3-(4-氟代-苯基)-5-異丙基-4，6，12-三氮雜-三環(huán) [7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯。

實施例123；7-(4-氟代-苯基)-5-異丙基-4，6，13-三氮雜-三環(huán) [8.2.1.03，8]十三碳-3，5，7-三烯。

實施例124；4-(4-氟代-苯基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例125；4-(4-氟代-苯基)-2-(四氫-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例126；4-(4-氟代-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例127；2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-丙-2-醇。

實施例128；4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氫 -吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例129；2-環(huán)戊-3-烯基-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例130；3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-環(huán)己醇。

實施例131；4-(4-氟代-苯基)-2-哌啶-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例132；4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例133；[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-苯基-甲醇。

實施例134；4-(4-氟代-苯基)-2-(氟代-苯基-甲基)-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例135；2-(二氟代-苯基-甲基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例136；4-(4-氟代-苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

實施例137；4-(4-氟代-苯基)-2-(3-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例138；4-(4-氟代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例139；4-(4-氟代-苯基)-2-鄰甲苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例140；3-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-芐腈。

實施例141；4-(4-氟代-苯基)-2-(2，2，2-三氟代-1-三氟甲基-乙 基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例142；4-(4-氟代-苯基)-2-(1-甲基-環(huán)丙基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例143；2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-2-甲基-丙酸。

實施例144；2-[4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2- 基]-丙酸。

實施例145；2-(4-氟代-環(huán)己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例146；2-(4，4-二氟代-環(huán)己基)-4-(4-氟代-苯基)-5，6，7，8-四氫- 吡啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例147；4-(4-氟代-苯基)-2-苯乙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例148；4-呋喃-2-基-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

實施例149；2-異丙基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例150；4-呋喃-3-基-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

實施例151；4-(5-氟代-吡啶-2-基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例152；2-異丙基-4-噁唑-2-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

實施例153；4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例154；2-異丙基-4-噻唑-2-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧 啶。

實施例155；2-異丙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例156；2-異丙基-4-(2H-吡唑-3-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例157；2-異丙基-4-(1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶。

實施例158；4-(4-氟代-苯基)-2，6-二異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并 [4，3-d]嘧啶。

實施例159；6-乙基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。

實施例160；6-環(huán)丙基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例161；6-環(huán)丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例162；6-環(huán)戊基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶。

實施例163；6-丁基-4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶。
實施例164；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶的備選制備。
步驟A.1-(3，4，5，6，3′，6′-六氫-2H，2′H-[1，4′]聯(lián)吡啶基-1′-基)-乙酮。將 1-乙酰基-哌啶-4-酮(100g，0.71mol)和甲苯(1L)裝入配備Dean-Stark 分水器和回流冷凝器的燒瓶內(nèi)。加入哌啶(63.4g，0.75mol)和對甲苯磺 酸一水合物(0.27g，1.4mmol，0.2mol％)，使所得溶液回流加熱8小時。 將混合物冷卻至室溫和濃縮，得到直接用于下一反應(yīng)的粗產(chǎn)物。
步驟B.1-[5′-(4-氟代-苯甲?；?-3，4，5，6，3′，6′-六氫-2H，2′H-[1，4′]聯(lián) 吡啶基-1′-基]-乙酮。將粗1-(3，4，5，6，3′，6′-六氫-2H，2′H-[1，4′]聯(lián)吡啶基-1′- 基]-乙酮在CH2Cl2(1.5L)中的溶液用Et3N(108mL，0.78mol)處理，然 后冷卻至0℃。用1小時加入4-氟苯甲?；?107g，0.68mol)的CH2Cl2 (150mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮，得到 直接用于下一反應(yīng)的粗材料。HPLC：RT＝7.52min。MS(ESI)： C19H23FN2O2的精確質(zhì)量計算值，330.17；m/z實測值，331.0[M+H]+.
步驟C.1-[4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶-6-基]-乙酮。將粗1-[5′-(4-氟代-苯甲?；?-3，4，5，6，3′，6′-六氫 -2H，2′H-[1，4′]聯(lián)吡啶基-1′-基]-乙酮在叔戊醇(1.5L)中的溶液用Et3N (108mL，0.78mol)和2-甲基丙脒鹽酸鹽(82.6g，0.67mol)處理。使反應(yīng) 混合物回流加熱16小時，然后冷卻至室溫。濃縮混合物，將殘留物 用水(2L)稀釋，用EtOAc(2×)提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)和 濃縮，得到粗標(biāo)題化合物，不需再純化即可用于下一反應(yīng)。HPLC：RT＝ 8.11min。MS(ESI)：C18H20FN3O的精確質(zhì)量計算值，313.16；m/z實測 值，314.0[M+H]+.1H?NMR(CDCl3；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)：
7.60-7.50(m， 2H)，7.24-7.12(m，2H)，4.71(s，1.4H)，4.56(s，0.6H)，3.93(t，J＝6.2，0.6H)，3.80(t，J ＝6.2，1.4H)，3.18(sept，J＝6.8，1H)，3.07(t，J＝6.2，1.4H)，3.02(t，J＝6.2，0.6H)， 2.15(s，2.1H)，2.00(s，0.9H)，1.34(d，J＝6.8，6H).
步驟D。使粗1-[4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-7，8-二氫-5H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮在10％HCl水溶液(800mL)中的混合物回流加 熱2小時，然后冷卻至室溫。將水溶液用EtOAc(400mL)洗滌，然后 用NaOH顆粒(～120g)堿化至pH＞12。將堿性溶液用CH2Cl2(2×500 mL)提取。將合并的有機(jī)層用1N?NaOH(400mL)洗滌，干燥(MgSO4) 和濃縮，得到粗產(chǎn)物(100g)，不需再純化即可用于下一反應(yīng)。HPLC：RT ＝6.89min.MS(ESI)：C16H18FN3的精確質(zhì)量計算值，271.15；m/z實測 值，271.9[M+H]+.
實施例165；4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d] 嘧啶，枸櫞酸鹽。
將粗4-(4-氟代-苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶(實 施例164)在EtOH(1L)中的溶液用枸櫞酸(71g，0.37mol)處理。將溶液 溫?zé)嶂?0℃形成均勻溶液，然后冷卻至室溫，攪拌16小時。將混合 物用Et2O(750mL)稀釋，攪拌1小時。將沉淀的白色固體過濾收集， 用冷EtOH(約100mL)洗滌。使白色固體在55℃真空烘箱中干燥，得 到灰白色固體(157.3g，50％總收率)。HPLC：RT＝6.86min。MS(ESI)： C16H18FN3的精確質(zhì)量計算值，271.15；m/z實測值，271.9[M+H]+.
1H?NMR(D2O)：7.49- 7.43(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，4.28(s，2H)，3.60(t，J＝6.5，2H)，3.20(t，J＝6.5， 2H)，3.11(sept，J＝6.9，1H)，2.77(d，J＝15.4，2H)，2.65(d，J＝15.4，2H)，1.23(d，J＝ 6.9，6H).13C?NMR(D2O)：176.59，172.69，171.99，162.59(d，JC-F＝11.6)，160.67， 159.41，129.42，128.53(d，JC-F＝8.8)，115.91，113.89(d，JC-F＝22.4)，71.78，41.61， 40.10，38.77，34.78，25.33，18.64.
按照上述實施例描述的類似方法制備實施例166-167的化合物。

實施例166；{2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-甲基 -胺。
MS(ESI)：C17H22FN3的精確質(zhì)量計算值，287.18；m/z實測值，288.7 [M+H]+.

實施例167；{2-[2-叔丁基-6-(4-氟代-苯基)-嘧啶-4-基]-乙基}-二甲 基-胺。
MS(ESI)：C18H24FN3的精確質(zhì)量計算值，301.20；m/z實測值，302.7 [M+H]+.
測定方法
體外藥理學(xué)
將藥物儲備液(10mM)制備在DMSO中(DMSO的終測定濃度不 超過0.4％)。在測定緩沖液中制備藥物稀釋液。
通過非線性回歸分析(GraphPad?Prism)產(chǎn)生和擬合S形(sigmoidal) 抑制曲線。根據(jù)Cheng-Prussoff方程(Biochem.Pharmacol.1973，22， 3099-3108)IC50/(1+[S]/Kd)計算Ki值，其中使用以下數(shù)值：5-HT7([S]＝ 1nM；Kd＝0.42)；5-HT2A([S]＝1nM；Kd＝0.4nM)；5-HT2B([S]＝4 nM；Kd＝3.5nM)；5-HT2C([S]＝3nM；Kd＝3nM)；5-HT6([S]＝1.7nM； Kd＝1.7nM)。
測定1-4所得待測化合物的數(shù)據(jù)在下文表1列出。
1.對5-HT 7 受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力
通過單純競爭放射性配體結(jié)合測定評估本發(fā)明描述的化合物對 5-HT7受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力。本測定在用HEK-293細(xì)胞制備的膜上 進(jìn)行，所述細(xì)胞已經(jīng)穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染大鼠5-HT7a受體(GB：NM022938)。將 細(xì)胞從培養(yǎng)板刮下，懸浮于Tris-HCl?50mM?pH?7.5中，離心(1000rpm， 5min)收集。使細(xì)胞沉淀物(pellet)在50mM?Tris-HCl(pH?7.5)、5mM EDTA中勻漿化(Polytron，15s，設(shè)定5)。離心(15,000rpm，25min)后， 使膜(135μg蛋白/mL)再懸浮于相同緩沖液中，在濃度增加的待測化合 物的存在下，與1nM[3H]5-CT在室溫下培養(yǎng)60分鐘。在10μM?5-HT 的存在下確定非特異性結(jié)合。用細(xì)胞收集器(Packard)通過快速過濾停 止培養(yǎng)。用TopCount-NXT(Packard)對放射性計數(shù)。將實驗重復(fù)3次。
2.對5-HT 2A 受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力
用[3H]酮色林(ketanserine)作為放射性配體，通過競爭性放射性配 體結(jié)合測定評估化合物對大鼠5-HT2A受體的親和力。該測定在大鼠皮 質(zhì)的膜上進(jìn)行(Schotte，A.等Psychopharmacology?1996，124，57-73)。使 腦組織(大鼠皮質(zhì))在每單位濕重組織20體積的Tris-HCl緩沖液(50 mM，pH?7.4)中勻漿化。將全部膜組分離心收集，接著離心洗滌(25,000 g，25min，4℃)。使膜再懸浮于含1nM[3H]酮色林的Tris-HCl緩沖液 (50mM，pH?7.4)中。在10μM利培酮的存在下評估非特異性結(jié)合。通 過用預(yù)浸泡在0.1％聚乙烯亞胺中的Whatman?GF/B濾器速濾，用1mL pH?7.4的冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌1次，終止培養(yǎng)。
3.對5-HT 2 受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力
用人重組5-HT2A(GB：X57830)、5-HT2B(GB：Z36748)和5-HT2C (GB：M81778)受體進(jìn)行受體結(jié)合。用[3H]酮色林(h5-HT2A)或[3H]美舒 麥角(mesulergine)(h5-HT2B和h5-HT2C)，通過競爭性放射性配體結(jié)合測 定評估化合物對3種不同的人5-HT2受體亞型的親和力。該測定在由 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染h5-HT2A的NIH3T3或者穩(wěn)定轉(zhuǎn)染h5-HT2B和h5-HT2C的CHO 制備的膜上進(jìn)行。
4.對5-HT 6 受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力
用人重組5-HT6(GB：BC0794995)受體進(jìn)行受體結(jié)合。用[3H]LSD 通過競爭性放射性配體結(jié)合測定評估化合物對人5-HT6受體的親和 力。該測定在由穩(wěn)定轉(zhuǎn)染h5-HT6的HEK-293制備的膜上進(jìn)行。在1μM 氯氮平的存在下評估非特異性結(jié)合。
表1.結(jié)合親和力(nM)
??Ex. ??Ki ??5-HT7 ??Ki ??5-HT2A ??Ki ??5-HT2B ??Ki ??5-HT2C ??Ki ??5-HT6 ??1 ??540 ??4 ??70 ??90 ??NT ??2 ??＞10000 ??20 ??5000 ??510 ??NT ??3 ??＞10000 ??11 ??2250 ??1020 ??＞10000
??4 ??＞10000 ??20 ??250 ??200 ??NT ??5 ??＞10000 ??13 ??350 ??250 ??NT ??6 ??＞10000 ??50 ??200 ??300 ??NT ??7 ??＞10000 ??25 ??900 ??900 ??NT ??8 ??1000 ??20 ??1000 ??320 ??200 ??9 ??5000 ??1350 ??＞10000 ??7500 ??NT ??10 ??＞10000 ??200 ??＞10000 ??5000 ??NT ??11 ??＞10000 ??100 ??＞10000 ??2000 ??NT ??12 ??＞10000 ??300 ??＞10000 ??5000 ??NT ??13 ??＞10000 ??12.5 ??2200 ??1000 ??NT ??14 ??＞10000 ??30 ??4000 ??4000 ??NT ??15 ??＞10000 ??1000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??16 ??＞10000 ??2000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??17 ??＞10000 ??4 ??250 ??70 ??NT ??18 ??525 ??10 ??80 ??60 ??330 ??19 ??＞10000 ??100 ??140 ??200 ??NT ??20 ??＞10000 ??700 ??1200 ??＞10000 ??NT ??21 ??＞10000 ??25 ??1185 ??1170 ??＞10000 ??22 ??＞10000 ??32 ??500 ??1300 ??NT ??23 ??＞10000 ??500 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??24 ??＞10000 ??240 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??25 ??＞10000 ??300 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??26 ??＞10000 ??300 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??27 ??＞10000 ??60 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??28 ??＞10000 ??100 ??400 ??3000 ??NT ??29 ??＞10000 ??240 ??1600 ??2000 ??＞10000 ??30 ??＞10000 ??800 ??1000 ??2500 ??NT ??31 ??＞10000 ??70 ??2000 ??＞10000 ??NT ??32 ??＞10000 ??2000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??33 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??34 ??＞10000 ??150 ??400 ??1000 ??NT ??35 ??500 ??70 ??400 ??2000 ??NT ??36 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT
??37 ??＞10000 ??40 ??400 ??1000 ??NT ??38 ??＞10000 ??40 ??50 ??800 ??NT ??39 ??＞10000 ??150 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??40 ??＞10000 ??500 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??41 ??＞10000 ??2000 ??5000 ??5000 ??NT ??42 ??＞10000 ??120 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??43 ??＞10000 ??200 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??44 ??＞10000 ??400 ??500 ??1000 ??NT ??45 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??46 ??120 ??14 ??30 ??200 ??100 ??47 ??30 ??2.5 ??1 ??22 ??12 ??48 ??40 ??20 ??3 ??100 ??24 ??49 ??300 ??50 ??25 ??400 ??200 ??50 ??240 ??3.7 ??20 ??80 ??260 ??51 ??＞10000 ??470 ??140 ??9000 ??NT ??52 ??＞10000 ??725 ??1150 ??9000 ??NT ??53 ??＞10000 ??1000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??54 ??5000 ??0.55 ??30 ??20 ??30 ??55 ??35 ??0.42 ??2.5 ??16 ??8.5 ??56 ??180 ??0.80 ??22 ??38 ??30 ??57 ??550 ??0.70 ??40 ??50 ??80 ??58 ??＞10000 ??2 ??40 ??30 ??100 ??59 ??100 ??1.5 ??7.8 ??29 ??20 ??60 ??400 ??6 ??10 ??60 ??60 ??61 ??250 ??1.9 ??15 ??35 ??20 ??62 ??5275 ??0.75 ??21 ??21 ??27 ??63 ??＞10000 ??1.5 ??62 ??46 ??60 ??64 ??＞10000 ??10 ??1300 ??70 ??1300 ??65 ??＞10000 ??20 ??300 ??570 ??＞10000 ??66 ??300 ??8 ??30 ??145 ??NT ??67 ??5400 ??56 ??80 ??495 ??NT ??68 ??＞10000 ??80 ??660 ??7100 ??NT ??69 ??＞10000 ??140 ??＞10000 ??650 ??7100
??70 ??＞10000 ??117 ??＞10000 ??3733 ??250 ??71 ??＞10000 ??1027 ??4333 ??3583 ??300 ??72 ??＞10000 ??130 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??73 ??＞10000 ??140 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??74 ??＞10000 ??47 ??1900 ??＞10000 ??NT ??75 ??5000 ??70 ??3000 ??＞10000 ??NT ??76 ??150 ??9 ??315 ??75 ??300 ??77 ??22 ??15 ??200 ??130 ??400 ??78 ??400 ??25 ??900 ??380 ??NT ??79 ??300 ??115 ??435 ??900 ??NT ??80 ??＞10000 ??11 ??158 ??940 ??2800 ??81 ??＞10000 ??25 ??450 ??6000 ??NT ??82 ??＞10000 ??2 ??500 ??20 ??230 ??83 ??＞10000 ??30 ??1000 ??300 ??230 ??84 ??＞10000 ??14 ??400 ??5000 ??NT ??85 ??＞10000 ??82 ??1150 ??＞10000 ??NT ??86 ??9000 ??100 ??4100 ??＞10000 ??NT ??87 ??＞10000 ??600 ??2000 ??＞10000 ??NT ??88 ??550 ??13 ??60 ??185 ??NT ??89 ??＞10000 ??25 ??40 ??1400 ??NT ??90 ??2300 ??17 ??130 ??1000 ??NT ??91 ??＞10000 ??75 ??200 ??9000 ??NT ??92 ??＞10000 ??300 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??93 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??94 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??95 ??＞10000 ??2000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??96 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??97 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??98 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??99 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??100 ??＞10000 ??14 ??900 ??300 ??NT ??101 ??＞10000 ??400 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??102 ??＞10000 ??20 ??150 ??230 ??370
??103 ??＞10000 ??40 ??1000 ??1000 ??NT ??104 ??＞10000 ??700 ??500 ??3000 ??NT ??105 ??＞10000 ??40 ??100 ??400 ??NT ??106 ??＞10000 ??90 ??6300 ??＞10000 ??NT ??107 ??＞10000 ??12 ??275 ??500 ??4000 ??108 ??＞10000 ??18 ??42 ??1000 ??NT ??109 ??＞10000 ??400 ??＞10000 ??＞10000 ??＞10000 ??110 ??＞10000 ??220 ??1200 ??4000 ??NT ??111 ??＞10000 ??300 ??3500 ??＞10000 ??NT ??112 ??＞10000 ??130 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??113 ??＞10000 ??650 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??114 ??＞10000 ??35 ??300 ??1000 ??NT ??115 ??5000 ??1000 ??5000 ??＞10000 ??NT ??116 ??＞10000 ??2000 ??＞10000 ??＞10000 ??NT ??117 ??＞10000 ??50 ??1000 ??4000 ??NT ??166 ??NT ??11 ??18 ??170 ??NT ??167 ??460 ??7 ??14 ??200 ??NT
NT＝未測
5.5-HT 2 受體的體外功能測定(細(xì)胞內(nèi)鈣)
用基于熒光成像讀板器(FLIPR)的鈣測定法，確定這些化合物對不 同5-HT2受體亞型的體外功能特性，所述測定已有描述(Porter，R.H. 等Br.J.Pharmacol.1999，128，13-20；Jerman，J.C.等Eur.J.Pharmacol. 2001，414，23-30)。5-HT2受體與Gq家族G蛋白關(guān)聯(lián)，然后激活磷脂 酶C，誘導(dǎo)磷酸肌醇代謝，增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。將與上一部分(受體結(jié) 合)描述相同的細(xì)胞系用于FLIPR實驗。所得待測化合物的數(shù)據(jù)在表2 顯示。
表2。
??Ex. ??pKb ??5-HT2A ??pKb ??5-HT2B ??pKb ??5-HT2C ??13 ??7.1 ??5 ??NT ??17 ??8.1 ??5.4 ??NT
??18 ??7.6 ??6.7 ??NT ??21 ??7.5 ??5 ??5 ??50 ??8.3 ??8.3 ??NT ??57 ??8.2 ??6.9 ??NT ??62 ??8.8 ??7.3 ??NT ??63 ??7.8 ??6.3 ??NT ??64 ??7.1 ??5 ??NT ??69 ??6 ??5 ??NT ??76 ??7 ??5 ??NT ??78 ??7.1 ??5 ??NT ??82 ??8.1 ??5.4 ??NT ??100 ??7 ??5 ??NT
NT＝未測