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化合物在抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的用途

閱讀：444發(fā)布：2020-05-12

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1.下述化合物或其藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物中的用途：
1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥用鹽為鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物中的用途，其中，所述藥物組合物含有下述化合物或其藥用鹽，以及一種或多種藥用輔料：
1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。
6.權(quán)利要求4的用途，其中所述藥用鹽為鹽酸鹽。

說明書全文

化合物在抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的用途

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及化合物在抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的用途，具體涉及1-(4-羥基哌啶-4-甲基)-哌啶-2(1H)-酮衍生物在抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的用途。

背景技術(shù)

[0002] 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic?stress?disorder，PTSD)是指個體在遭遇異乎尋常的威脅或?yàn)?zāi)難后延遲出現(xiàn)并長期持續(xù)的精神障礙，近年來，隨著全球范圍內(nèi)嚴(yán)重自然災(zāi)害、重大傳染病流行、突發(fā)事件不斷發(fā)生，PTSD已成為危害人類健康的重大疾病。
[0003] 目前治療PTSD一線用藥是以5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)為代表的抗抑郁劑，美國FDA批準(zhǔn)用于治療PTSD的藥物只有SSRIs類的舍曲林和帕羅西汀，遺憾的是，這些藥物存在有效率不高、起效延遲(2-4周以上)和不良反應(yīng)嚴(yán)重等問題，限制了其臨床應(yīng)用。
[0004] 目前國內(nèi)還沒有抗PTSD的藥物上市，開發(fā)抗PTSD是目前亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類如式I所示的兼具5-羥色胺1A受體(5-HT1A)激動和5-羥色胺重吸收抑制雙重活性的化合物，在對其進(jìn)行二次開發(fā)過程中，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗PTSD作用，本發(fā)明即是基于以上發(fā)現(xiàn)而完成。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明涉及式I所示化合物、或其互變異構(gòu)體、消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物中的用途，
[0008]
[0009] 其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’各自獨(dú)立地為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[0010] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
[0011] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1和R1’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R1和R1’均為H或至少一個為鹵素(例如氟)；優(yōu)選地，R1和R1’位于式I中苯基的2位或4位。
[0012] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2和R2’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R2和R2’至少一個為H；優(yōu)選地，R2和R2’位于式I中吡啶酮的4位或5位。
[0013] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R3和R3’均為H。
[0014] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽。
[0015] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述化合物為：
[0016] 1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。
[0017] 本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物中的用途，其中，所述藥物組合物含有式I所示化合物、或其互變異構(gòu)體、消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽，以及一種或多種藥用輔料，
[0018]
[0019] 其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’各自獨(dú)立地為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[0020] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1和R1’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R1和R1’均為H或至少一個為鹵素(例如氟)；優(yōu)選地，R1和R1’位于式I中苯基的2位或4位。
[0022] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2和R2’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R2和R2’至少一個為H；優(yōu)選地，R2和R2’位于式I中吡啶酮的4位或5位。
[0023] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R3和R3’均為H。
[0024] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽。
[0025] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述化合物為：
[0026] 1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。
[0027] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述藥用輔料是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時，使用的的賦形劑和附加劑，是指除活性成分外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料除了賦型、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。根據(jù)其來源可分為天然物、半合成物和全合成物。根據(jù)其作用與用途可分為：溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、濕潤劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏著劑、抗氧劑、螯合劑、滲透促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等；根據(jù)其給藥途徑可分為口服、注射、黏膜、經(jīng)皮或局部給藥、經(jīng)鼻或口腔吸入給藥和眼部給藥等。同一藥用輔料可用于不同給藥途徑的藥物制劑，且有不同的作用和用途。
[0028] 所述藥物組合物可根據(jù)給藥途徑制成各種適宜的劑型。其中，所述的藥物組合物或適宜的劑型可以含有0.01mg至1000mg的本發(fā)明化合物、或其互變異構(gòu)體、消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽，適宜含有0.1mg至800mg，優(yōu)選含有0.5-500mg，優(yōu)選含有1至350mg，優(yōu)選5-250mg，優(yōu)選5-150mg，優(yōu)選5-100mg，優(yōu)選5-50mg，優(yōu)選5-25mg，優(yōu)選5-10mg。
[0029] 當(dāng)口服用藥時，所述藥物組合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、口服溶液劑、口服混懸劑和口服乳劑等。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉?？诜鞈覄﹦t通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。任選地，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
[0030] 當(dāng)經(jīng)皮或局部施用時，所述藥物組合物可制成適當(dāng)?shù)?a href='/zhuanli/list-21151-1.html' target='_blank'>軟膏、洗劑或搽劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于：礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或搽劑可使用的載體包括但不限于：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
[0031] 所述藥物組合物還可以注射劑形式用藥，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
[0032] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，進(jìn)行合適的體外或體內(nèi)測定來確定本發(fā)明藥物組合物的效果以及給藥是否適用于治療個體所患疾病或醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)。這些測定的實(shí)例在下文非限制性實(shí)施例結(jié)合具體疾病或醫(yī)學(xué)治療進(jìn)行了描述。示例性的治療方案為每天兩次、每天一次、每兩天一次、每周一次或每月一次給藥。通常多次給予所述制劑，單次劑量之間的間隔可以是每天、每周、每月或每年?；蛘?，可以以緩釋制劑的形式給予所述制劑，在這種情況下，需要較少的給藥頻率。劑量和頻率根據(jù)制劑在受試者中的半衰期而不同。也可以根據(jù)是預(yù)防性處理還是治療性處理而不同。在預(yù)防性應(yīng)用中，以相對低頻率的間隔長期給予相對低的劑量。在治療性應(yīng)用中，有時需要以相對短的間隔給予相對高的劑量，直至疾病的進(jìn)展被延緩或停止，并優(yōu)選地直至個體表現(xiàn)出疾病癥狀的部分或完全改善，在此之后，可以給予患者預(yù)防方案。
[0033] 在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，足以實(shí)現(xiàn)預(yù)防或治療效果的本發(fā)明化合物的有效量為約0.001mg/Kg/天至約10,000mg/Kg/天；優(yōu)選0.01mg/Kg/天至約1000mg/Kg/天。
[0034] 在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，足以實(shí)現(xiàn)預(yù)防或治療效果的本發(fā)明化合物YL-0919的有效量為0.5mg/Kg/天-50mg/Kg/天；優(yōu)選0.5mg/Kg/天-25mg/Kg/天；例如0.625mg/Kg/天、1.25mg/Kg/天、2.50mg/Kg/天、5.00mg/kg。
[0035] 本發(fā)明的另一方面涉及一種預(yù)防或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的方法，其包括，給有此需要的受試者施用有效量的如式I所示化合物、或其互變異構(gòu)體、消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽，
[0036]
[0037] 其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’各自獨(dú)立地為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[0038] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
[0039] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1和R1’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R1和R1’均為H或至少一個為鹵素(例如氟)；優(yōu)選地，R1和R1’位于式I中苯基的2位或4位。
[0040] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2和R2’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R2和R2’至少一個為H；優(yōu)選地，R2和R2’位于式I中吡啶酮的4位或5位。
[0041] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R3和R3’均為H。
[0042] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽。
[0043] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述化合物為：
[0044] 1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。
[0045] 本發(fā)明還涉及式I所示化合物、或其互變異構(gòu)體、消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽，其用于預(yù)防或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，
[0046]
[0047] 其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’各自獨(dú)立地為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[0048] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
[0049] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1和R1’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R1和R1’均為H或至少一個為鹵素(例如氟)；優(yōu)選地，R1和R1’位于式I中苯基的2位或4位。
[0050] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2和R2’各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；優(yōu)選地，R2和R2’至少一個為H；優(yōu)選地，R2和R2’位于式I中吡啶酮的4位或5位。
[0051] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R3和R3’均為H。
[0052] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽。
[0053] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述化合物為：
[0054] 1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮。
[0055] 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic?stress?disorder，PTSD)主要是指個體在遭遇異乎尋常的威脅或?yàn)?zāi)難后延遲出現(xiàn)并長期持續(xù)的精神障，其主要癥候群有：(1)創(chuàng)傷性再體驗(yàn)癥狀，主要表現(xiàn)為：反復(fù)闖入性地痛苦地回憶起創(chuàng)傷事件；反復(fù)而痛苦地夢及此事件；似乎創(chuàng)傷事件正在重現(xiàn)的動作或感受；暴露于作為此創(chuàng)傷事件的象征或很相像的內(nèi)心或外界跡象之時，出現(xiàn)強(qiáng)烈的心理痛苦煩惱；暴露于作為此創(chuàng)傷事件的象征或很相像的內(nèi)心或外界跡象之時，出現(xiàn)生理反應(yīng)；(2)回避和麻木類癥狀，主要表現(xiàn)為：努力避免有關(guān)此創(chuàng)傷事件的思想、感受或談話；努力避免會促使回憶起此創(chuàng)傷事件的活動、地點(diǎn)或人物；不能回憶此創(chuàng)傷事件的重要方面；明顯地減少參加有意義活動或沒興趣參加；有脫離他人或覺得他人很陌生的感受；情感范圍有所受限；對未來沒有遠(yuǎn)大設(shè)想；(3)警覺性增高，主要表現(xiàn)為：難以入睡或睡得不深；易激惹或易發(fā)怒；難以集中注意力；(3)其它癥狀，例如濫用成癮性物質(zhì)、具有攻擊性行為、自殺或自殺行為等。本發(fā)明的式I化合物可用于緩解或消除上述某一或某些癥狀。
[0056] 發(fā)明詳述
[0057] 如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
[0058] 如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“C1-C6烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。C1-C6烷基的優(yōu)選實(shí)例包括C1-C4烷基。本發(fā)明所述的“C1-C4烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-4個碳原子的烷基，其包括但不限于上述實(shí)例中的含有1-4個碳原子的具體實(shí)例。
[0059] 如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指以C1-C6烷基-O-方式形成的基團(tuán)，其中“C1-C6烷基”的定義如前文所述。
[0060] 如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“藥用鹽”是指本發(fā)明化合物中存在的堿性官能團(tuán)(例如-NH2等)與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)陰離子(酸)形成的鹽，例如本發(fā)明化合物與無機(jī)酸或有機(jī)羧酸形成的鹽。
[0061] 因此，本發(fā)明化合物的“藥用鹽”包括但不限于，氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；無機(jī)酸鹽，如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；低級烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對苯磺酸鹽等；有機(jī)酸鹽，如醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等；氨基酸鹽，如甘氨酸鹽、三甲基甘氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等。
[0062] 如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“受試者”是指動物，特別是哺乳動物，優(yōu)選人。
[0063] 如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“有效量”是指，足以獲得或至少部分獲得期望的效果的量。例如，預(yù)防有效量是指，足以預(yù)防，阻止，或延遲疾病的發(fā)生的量；治療有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并發(fā)癥的量。測定這樣的有效量完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。例如，對于治療用途有效的量將取決于待治療的疾病的嚴(yán)重度，患者自己的免疫系統(tǒng)的總體狀態(tài)，患者的一般情況例如年齡、體重和性別，藥物的施用方式，以及同時施用的其他治療等等。
[0064] 本發(fā)明的有益效果
[0065] 本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，如式I所示化合物(例如化合物YL-0919)具有顯著的抗PTSD活性，并且具有起效快、無性功能障礙等優(yōu)點(diǎn)。附圖說明
[0066] 圖1顯示了分別連續(xù)灌胃給予雄性大鼠YL-0919(1.25、2.5和5.0mg/Kg/天)、維拉唑酮(2mg/Kg/天)以及氟西汀(10mg/Kg/天)13天后對大鼠性功能的影響結(jié)果；其中，圖A為對大鼠爬跨潛伏期的影響結(jié)果；圖B為對大鼠爬跨次數(shù)的影響結(jié)果；圖C為對大鼠插入潛伏期的影響結(jié)果；圖D為對大鼠插入次數(shù)的影響結(jié)果；Veh為對照組，F(xiàn)LX為氟西汀組，Vila為維拉唑酮組。

具體實(shí)施方式

[0067] 下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0068] 制備例1?鹽酸1-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-甲基)-吡啶-2(1H)-酮(YL-0919)的制備[0069] 可參照中國發(fā)明專利CN201010290350.8實(shí)施例1中方法制備，其中，YL-0919化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0070]
[0071] 效果例1?YL-0919對時間依賴性敏化(time?dependent?sensitization，TDS)動物模型的行為學(xué)效應(yīng)
[0072] 1.實(shí)驗(yàn)材料
[0073] 實(shí)驗(yàn)動物：SD大鼠，雄性，SPF級，初始體重160-180g；購自斯貝福(北京)實(shí)驗(yàn)動物科技有限公司，許可證：SCXK(京)2011-0004。
[0074] 受試樣品：YL-0919(純度≥99.8％)、陽性藥舍曲林(Ser，購自于Sigma公司)。
[0075] 2.實(shí)驗(yàn)方法
[0076] 環(huán)境適應(yīng)：在適應(yīng)環(huán)境的7天之內(nèi)，每天輕柔抓取大鼠3分鐘，減少無關(guān)應(yīng)激刺激對后續(xù)實(shí)驗(yàn)操作的影響。實(shí)驗(yàn)過程中，保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境的相對安靜。
[0077] 模型的制備：具體步驟包括：大鼠固定2h(置于圓錐形的聚乙烯固定盒中，僅尾巴可以活動)后進(jìn)行強(qiáng)迫游泳(游泳缸為24厘米的半徑，50厘米的高度)，水深為缸高度的2/3，水溫(24℃)，時間為20min?；謴?fù)15分鐘后，暴露于麻醉乙醚中直至失去知覺。7天之后再次進(jìn)行強(qiáng)迫游泳(同前)。
[0078] 分組：空白對照組；模型對照組；模型+Ser(15mg/kg)；模型+YL-0919(0.625、1.25、2.50、5.00mg/kg)。
[0079] 給藥：訓(xùn)練完成之后的第2天起開始給藥，給藥方式為灌胃(i.g.)，給藥體積為2mL/kg，1次/天，其中空白對照組和模型對照組分別給予相同體積的生理鹽水。
[0080] 行為學(xué)檢測：
[0081] 開場活動：YL-0919給藥9天進(jìn)行。采用傳統(tǒng)圓形開場，直徑80cm，高30cm，目測觀察大鼠5min的活動情況。觀察指標(biāo)包括主要是水平爬格和站立次數(shù)。實(shí)驗(yàn)在弱光照明的條件下進(jìn)行。結(jié)果見表1。
[0082] 僵住行為檢測：YL-0919給藥11天后，將大鼠置于電擊裝置中(通過有蓋的籠子(60×21×30cm3)作為不可逃避的電擊箱，各箱均通過一主控器與微機(jī)相連，箱底部的不銹鋼柵(1.5cm間隔)傳送無法逃避的足部電擊)。3min后，給與不可逃避的足底電擊1次(0.8mA，4s)。24h后將大鼠再次置于接受過電擊的裝置中，檢測僵住行為持續(xù)時間(指動物除了呼吸完全不動的時間)。結(jié)果見表2。
[0083] 大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)：YL-0919給藥14天后進(jìn)行大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)。十字迷宮裝置包括兩個50×10cm的相對開臂(open?arms)和兩個50×10×40cm的相對閉臂(closed?arms)，閉臂上部是敞開的。迷宮中央有一10×10cm的開闊部，迷宮離地面50cm。將大鼠置于迷宮中央，頭朝開臂，觀察者距離迷宮中心至少1m。分別記錄5min內(nèi)大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)和在開臂滯留時間分別占總次數(shù)(進(jìn)入開臂和閉臂次數(shù)之和)和總時間(在開臂與閉臂滯留時間之和)的百分比。結(jié)果見表3。
[0084] 3.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理及結(jié)果
[0085] 結(jié)果以 表示，應(yīng)用GrphPad-Prism?5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析。
[0086] 表1.YL-0919對TDS大鼠開場活動的影響(第9天)
[0087]
[0088]
[0089] 注：結(jié)果以 表示。
[0090] 表2.YL-IPA08對TDS大鼠僵住時間的影響(第12天)
[0091]
[0092] 注：結(jié)果以 表示；#P<0.05，##P＜0.001與模型組比較,*＊＊P＜0.001與空白對照組比較。
[0093] 表3.YL-0919對TDS大鼠高架十字迷宮行為學(xué)的影響(第14天)
[0094]
[0095]
[0096] 結(jié)果以 表示；#P＜0.05與溶劑組比較，*P＜0.05，*＊P＜0.01與模型組比較。
[0097] 4.結(jié)論
[0098] 研究表明，在小鼠PTSD行為學(xué)模型上，YL-0919連續(xù)灌胃均顯示具有顯著的抗PTSD的活性。并且，在兩周之內(nèi)即可觀察到明顯的治療效果，提示其具有較快的起效時間。
[0099] 效果例2?YL-0919對雄性大鼠性功能的影響
[0100] 本實(shí)驗(yàn)采用交配行為實(shí)驗(yàn)評價YL-0919對雄性大鼠性功能的影響，并與維拉唑酮和氟西汀進(jìn)行比較。
[0101] 實(shí)驗(yàn)動物：SD大鼠，雄性，SPF級，初始體重160-180g；購自斯貝福(北京)實(shí)驗(yàn)動物科技有限公司，許可證：SCXK(京)2011-0004。
[0102] 受試樣品：YL-0919(純度≥99.8％)、維拉唑酮(Vila)以及氟西汀(FLX)。
[0103] 分組：溶媒組(生理鹽水)；維拉唑酮組(2mg/Kg)；氟西汀組(10mg/Kg)；YL-0919組(1.25、2.5和5.0mg/Kg)。
[0104] 1.實(shí)驗(yàn)方法
[0105] 分別灌胃(i.g.)給予大鼠生理鹽水、維拉唑酮(2mg/Kg)、氟西汀(10mg/Kg)以及YL-0919(1.25、2.5和5.0mg/Kg)，給藥體積為2mL/kg，1次/天，連續(xù)給藥13天。
[0106] 交配行為實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)于下午4:00開始進(jìn)行，室內(nèi)環(huán)境為安靜，暗光觀察，將雄鼠放入40×60×40cm矩形樹脂玻璃盒中適應(yīng)5min后再放入發(fā)情雌鼠，觀察交配行為，30min/次，測試指標(biāo)如下：
[0107] 1)爬跨潛伏期(Mount?latency)
[0108] 2)插入潛伏期(Intromission?latency)
[0109] 3)爬跨次數(shù)(Number?of?mounts)
[0110] 4)插入次數(shù)(Number?of?intromissions)
[0111] 2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0112] 雄性大鼠連續(xù)灌胃給藥13d后，與對照組比較，氟西汀(10mg/kg/天)不僅顯著延長爬跨潛伏期和插入潛伏期，而且顯著減少爬跨次數(shù)和插入次數(shù)，提示慢性給予氟西汀導(dǎo)致較為嚴(yán)重的性功能障礙，而YL-0919(1.25-5mg/kg/天)和維拉唑酮(2mg/kg/天)對雄性大鼠交配行為均無影響，提示YL-0919慢性給藥不導(dǎo)致性功能缺陷。
[0113] 盡管本發(fā)明的具體實(shí)施方式已經(jīng)得到詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，根據(jù)已經(jīng)公開的所有教導(dǎo)，可以對本發(fā)明的細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改和替換，這些改變均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的全部范圍由所附權(quán)利要求及其任何等同物給出。
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