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一類二苯甲基哌嗪類化合物及其制備方法和用途

閱讀：580發(fā)布：2020-07-17

專利匯可以提供一類二苯甲基哌嗪類化合物及其制備方法和用途專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 涉及一類如下通式I所示的二苯甲基哌嗪類化合物及其制備方法和用途。所述化合物是作用于外周型大麻素-1(CB1)受體的拮抗劑，由此可用于 治療 、 預(yù)防 和抑制由CB1受體介導(dǎo)的 疾病 ，具體可用于制備治療 肥胖癥 及其相關(guān)疾病。，下面是一類二苯甲基哌嗪類化合物及其制備方法和用途專利的具體信息內(nèi)容。

1.一類通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，
其中：
V為C＝O、C＝NH或C＝NMe；
W不存在或者為NH；
R1、R2和R2’分別獨(dú)立地為不存在，或者選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-3烷氧基甲基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺?；1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羥基、羥甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、甲硫基、羥乙基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；⒓谆酋；被酋；被?、硝基和氰基中；
R3表示氫原子、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧羰基取代的C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基取代的C1-4烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、金剛烷基、C6-20芳基、C6-20芳基取代的C1-4烷基、雜芳基或雜環(huán)基；所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基非必須地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-3烷氧基甲基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺?；1-3烷氧基羰基、苯基、羧甲基苯基、羧乙基苯基、苯氧基、羥基、羥甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、甲硫基、羥乙基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺?；?、氨基磺?；?、氨基、硝基或氰基取代；
R’和R”各自獨(dú)立地不存在，或者各自獨(dú)立地為C1-4烷基、羧基、羧基C1-4烷基、甲酰胺基、羥基或鹵素；
所述雜芳基為含有1～3個選自N、O和S中的相同或不同的雜原子的5～10元芳香
性基團(tuán)；
所述雜環(huán)基為含有1～3個選自N、O和S中的相同或不同的雜原子的5～10元非芳
香性基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中，
V為C＝O，W不存在，其它取代基的定義與權(quán)利要求1相同；或者，
V為C＝O，W為NH，其它取代基的定義與權(quán)利要求1相同；或者，
V為C＝NH，W為NH，其它取代基的定義與權(quán)利要求1相同；或者，
V為C＝NH；W不存在，其它取代基的定義與權(quán)利要求1相同；或者，
V為C＝NMe；W為NH，其它取代基的定義與權(quán)利要求1相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中，
R1、R2和R2’分別獨(dú)立地為C1-8烷基或鹵素；
R3表示C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧羰基取代的C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基取代的C1-4烷基、C6-20芳基或C6-20芳基取代的C1-4烷基，所述芳基非必須地被鹵素或C1-3烷氧基羰基取代；
R’和R”同時不存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中，所述化合物選自以下化合物中：
5.一種二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的制備方法，該方法包括：
以結(jié)構(gòu)式如下的A-5化合物為原料，
A-5化合物與R3取代的羧酸R3-COOH通過縮合反應(yīng)，或者A-5化合物與R3取代的酰鹵R3-COX反應(yīng)，制得通式化合物 其中R1、R2、R2’、R’、R”和R3的定義與
權(quán)利要求1相同；X為鹵素；
或者，
A-5化合物先經(jīng)過與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)，后在強(qiáng)堿條件下脫除苯甲?；?，再與碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)，然后再用R3-NH2通過親核取代反應(yīng)制得通式化合物其中R1、R2、R2’、R’、R”和R3的定義與權(quán)利要求1相同；
或者，
A-5化合物經(jīng)與甲基異硫氰酸酯CH3NCS反應(yīng)，再由碘甲烷進(jìn)行甲基化，然后再用R3-NH2通過親核取代反應(yīng)制得通式化合物 其中R1、R2、R2’、R’、R”和R3的定
義與權(quán)利要求1相同。
6.一種二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的制備方法，該方法包括：其中R1、R2、R2’、R3以及R’、R”的定義與權(quán)利要求1相同；X為氟、氯、溴或碘；
反應(yīng)路線1：
步驟d：由式(A-5)表示的化合物與R3取代的羧酸R3-COOH進(jìn)行縮合反應(yīng)制備由式(I-a)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺DMF或其混合物；縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDC、二異丙基碳化二亞胺DIC、二環(huán)己基碳化二亞胺DCC、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷PyBOP、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿鹽-六氟磷酸鹽HBTU或1-羥基-苯并-三氮唑HOBt；縮合反應(yīng)中所用到的有機(jī)堿為三乙胺、4-二甲基胺吡啶DMAP或二異丙基乙基胺DIPEA；
或者，由式(A-5)表示的化合物與R3取代的酰鹵R3-COX進(jìn)行反應(yīng)制備由式(I-a)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺DMF或其混合物；
反應(yīng)中所用到的有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶DMAP或二異丙基乙基胺DIPEA；
反應(yīng)路線2：
步驟d：由式(A-5)表示的化合物與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)制備由式(A-6)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺DMF或其混合物；反應(yīng)中非必須地用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶DMAP或二異丙基乙基胺DIPEA；
步驟e：由式(A-6)表示的化合物在強(qiáng)堿水溶液中脫除苯甲?；苽溆墒?A-7)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為水；反應(yīng)中使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；反應(yīng)溫度為
0～200℃；
步驟f：由式(A-7)表示的化合物與碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備由式(A-8)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃或其混合物；反應(yīng)溫度為0～200℃；
步驟g：由式(A-8)表示的化合物與R3取代的胺類化合物R3-NH2進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備由式(I-b)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為乙腈、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺DMF或其混合物；反應(yīng)中非必須地用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，該有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶DMAP或二異丙基乙基胺DIPEA；反應(yīng)溫度為0～200℃；
反應(yīng)路線3：
步驟d：由式(A-5)表示的化合物與甲基異硫氰酸酯CH3NCS反應(yīng)制備由式(A-9)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺DMF或其混合物；反應(yīng)中非必須地用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，該有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶DMAP或二異丙基乙基胺DIPEA；反應(yīng)溫度為0～200℃；
步驟e：由式(A-9)表示的化合物與碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備由式(A-10)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃或其混合物；反應(yīng)溫度為0～200℃；
步驟f：由式(A-10)表示的化合物與R3取代的胺類R3-NH2化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備由式(I-c)表示的化合物；反應(yīng)溶劑為乙腈、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺DMF或其混合物；反應(yīng)中非必須地用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，該有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶DMAP或二異丙基乙基胺DIPEA；反應(yīng)溫度為0～200℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的制備方法，其中，A-5化合物通過以下方法制備：其中R1、R2、R2’、R’、R”定義同權(quán)利要求1；X和Y各自獨(dú)立地為鹵素；
步驟a：將A-1化合物和A-2化合物通過格氏反應(yīng)偶聯(lián)得到A-3化合物，反應(yīng)溫
度-10℃～200℃；
步驟b：A-3化合物與鹵代試劑反應(yīng)制得A-4化合物，反應(yīng)溫度20℃～150℃；
步驟c：A-4化合物與哌嗪或氮原子單保護(hù)的取代哌嗪反應(yīng)制得A-5化合物，反應(yīng)溫度
0～200℃；
或者，
步驟a：由B-1化合物和B-2化合物通過傅-克酰基化反應(yīng)得到B-3化合物，反應(yīng)溫度
0～200℃；
步驟b：B-3化合物通過與甲酰胺反應(yīng)生成雙芳基甲酰胺，然后再經(jīng)鹽酸乙醇處理得到B-4化合物；
步驟c：B-4化合物與N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺反應(yīng)，在脫除4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基后，得到式A-5化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的制備方法，其中，A-5化合物通過以下方法制備：其中R1、R2、R2’、R’、R”定義同權(quán)利要求1；X和Y各自獨(dú)立地為鹵素；
反應(yīng)路線4：
步驟a：在無水非質(zhì)性溶劑中，使由式(A-1)表示的化合物和由式(A-2)表示的化合物通過格氏反應(yīng)制備由式(A-3)表示的化合物；所述格氏反應(yīng)使用的格氏試劑為由式(A-2)表示的鹵素取代的化合物與金屬鎂在無水非質(zhì)性溶劑中制備得到；反應(yīng)溶劑包括無水非質(zhì)性溶劑；反應(yīng)溫度為-10℃至200℃；
步驟b：在鹵代試劑的存在下，使由式(A-3)表示的化合物轉(zhuǎn)化為由式(A-4)表示的化合物的反應(yīng)；鹵代試劑包括氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷；反應(yīng)溶劑包括乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷；反應(yīng)溫度為20℃～150℃；
步驟c：使由式(A-4)表示的化合物與哌嗪或氮原子單保護(hù)的取代哌嗪反應(yīng)制備由式(A-5)表示的化合物；反應(yīng)溶劑包括丙酮、四氫呋喃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度為0～200℃；哌嗪基的保護(hù)基包括叔丁氧羰基Boc、芐氧羰基Cbz、芴甲氧羰基Fmoc或三氟乙酰基；
反應(yīng)路線5：
步驟a：由式(B-1)表示的化合物和由式(B-2)表示的化合物通過傅-克?；磻?yīng)制備由式(B-3)表示的化合物；傅-克?；磻?yīng)的溶劑包括非極性溶劑、極性溶劑或中等極性溶劑，或無溶劑進(jìn)行反應(yīng)；傅-克?；磻?yīng)所用的催化劑包括三氯化鋁、三氯化銻、三氯化鐵；反應(yīng)溫度為0～200℃；
步驟b：由式(B-3)表示的化合物通過與甲酰胺反應(yīng)生成雙芳基甲酰胺類化合物，反應(yīng)溫度為100～200℃，反應(yīng)時間為24小時；后再經(jīng)過鹽酸乙醇處理得到產(chǎn)物B-4；
步驟c：式(B-4)表示的化合物與N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺反應(yīng)生成含有4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基的化合物；反應(yīng)中需要有機(jī)堿，為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺DIPEA；反應(yīng)溫度為100～200℃；
然后，含有4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基的化合物脫除4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基，游離出哌嗪氮原子，從而得到由式(A-5)表示的化合物；脫除保護(hù)基的反應(yīng)條件為30％～45％氫溴酸/乙酸溶液，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間為48小時。
9.權(quán)利要求1所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備外周型大麻素-1受體拮抗劑的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備治療進(jìn)食障礙、體重減輕或控制、肥胖、物質(zhì)濫用、成癮性障礙、沖動行為、酒精中毒、煙草濫用、男性性功能障礙、炎癥、胃腸病和II型糖尿病的藥物中的用途。

說明書全文

一類二苯甲基哌嗪類化合物及其制備方法和用途

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明涉及一類外周型大麻素-1受體拮抗劑二苯甲基哌嗪類化合物及其制備方法；本發(fā)明還涉及此類化合物在制備用于治療由大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，具體涉及在制備治療肥胖癥及其相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

[0002] 國際肥胖小組和WHO報告，全世界目前大約有2.5億肥胖成人(占總?cè)丝诘?％)和5億超重者。2002年我國營養(yǎng)與健康調(diào)查資料表明，14.7％的中國人超重[體重指數(shù)2
(BMI；kg/m)≥25]，另有2.6％的中國人肥胖(BMI≥30)。發(fā)病年齡前移是肥胖癥發(fā)病率的又一特征，預(yù)測至2015年歐洲兒童中肥胖和超重人群將達(dá)到約45％。
[0003] 肥胖可以誘發(fā)一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，如冠心病、癌癥、腦血管意外疾病、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠性呼吸暫停等。此外，肥胖還與一些代謝綜合癥有關(guān)，如胰島素耐受性的II型糖尿病、高血壓、高甘油三酯癥、高尿酸癥、低HDL等。醫(yī)學(xué)界還把與肥胖有關(guān)的冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦血管意外稱為“死亡五重奏”，因此，科學(xué)地預(yù)防和治療肥胖，并開發(fā)出安全有效的減肥藥物一直以來都是制藥公司與研究機(jī)構(gòu)研究的熱點(diǎn)。
[0004] 超重的人群，對減肥藥物的安全性提出了更高的要求。但是，迄今為止臨床使用的治療肥胖癥的藥物不僅品種少，而且均具有明顯的副作用。目前研發(fā)中的新藥主要包括，大麻素-1(CB1)受體拮抗劑、黑皮質(zhì)素-4受體(melanocortin-4 receptor，MC4R)激動劑、5-羥色胺受體2C(5-HT2C receptor)激動劑、黑色素濃集激素受體1(melanin-concentrating hormone receptor 1，MCHR1)拮抗劑、胰高血糖素樣肽
1(glucagons-like peptide 1)類似物及其受體激動劑、瘦素(1eptin)類似物、神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)類似物等。上述研究中的新藥一部分作用于中樞，尚難以預(yù)測對中樞的副作用；另一部分為肽類，難以滿足減肥藥物口服要求。理想的新型減肥藥物應(yīng)能滿足持續(xù)減輕體重、便于口服、長期安全性好、改善肥胖引起的其他疾病傾向。因此，研究開發(fā)非中樞作用，對于有利于改善能量代謝失衡的減肥藥物具有重要的意義。
[0005] 2006年世界第三大制藥公司賽諾菲-安萬特公司(Sanofi-Aventis)研發(fā)的首個上市的選擇性CB1拮抗劑-利莫那班(Rimonabant)在歐洲獲得上市，應(yīng)用于肥胖的治療。但2007年6月初，美國FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會的14名委員一致反對批準(zhǔn)利莫那班在美國的上市申請，原因是在服用利莫那班的患者中出現(xiàn)了癲癇發(fā)作、抑郁、焦慮、失眠、攻擊性和自殺傾向等神經(jīng)和精神方面的副作用。同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在了默克和輝瑞的III期臨床候選藥物Taranabant和CP945598上。鑒于利莫那班在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用，2008年8月賽諾菲公司決定將利莫那班從歐盟撤市，同年10月默克和輝瑞相繼中止在研的III期臨床藥物。
[0006] 利莫那班的減肥效果主要是通過攝食中樞來實現(xiàn)的，對于它在中樞方面的副作用是可以理解的。但利莫那班還具有直接作用外周、參與調(diào)節(jié)心血管代謝因子的作用，其對糖化血紅蛋白(HbA1c)、HDL-膽固醇和甘油三酯的大部分有益的代謝效應(yīng)與其減輕體重的特性無關(guān)。因此開發(fā)出不通過血腦屏障或者較少通過血腦屏障，而大部分作用于外周分布的大麻素-1受體的調(diào)節(jié)劑類藥物對于代謝紊亂相關(guān)的多種疾病，尤其是肥胖有積極的治療意義。
[0007] 迄今為止，已經(jīng)陸續(xù)有選擇性的外周型CB1拮抗劑報道出來，以前的研究均采用同時作用于中樞和外周的CB1受體拮抗劑，在外周細(xì)胞、組織研究中獲得間接結(jié)果；或通過動物實驗結(jié)果推測其對外周能量代謝平衡的調(diào)控作用。由于缺乏直接的外周型CB1受體拮抗劑，難以通過動物試驗獲得可靠的研究結(jié)果，導(dǎo)致其對于外周能量代謝平衡的調(diào)控作用和抑制體重的作用，均為推測結(jié)果。因此，本發(fā)明的目的在于提供一類安全、有效的具有新型作用模式的肥胖癥治療藥物和其他由外周型大麻素-1(CB1)受體所介導(dǎo)的疾病的新的拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容

[0008] 本發(fā)明的一個目的在于提供一類作用于外周型大麻素-1(CB1)受體的拮抗劑，即由通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物，其可用于治療、預(yù)防和抑制由外周型大麻素-1(CB1)受體介導(dǎo)的疾??；
[0009] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物的方法；
[0010] 本發(fā)明的還一目的在于提供一種含有由通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物的藥物組合物；
[0011] 本發(fā)明的又一目的在于提供所述的由通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物的用途；所述的由通式I表示的化合物為作用于外周型大麻素-1(CB1)受體拮抗劑，其能阻止內(nèi)源性激動劑與大麻受體的結(jié)合從而阻斷該類內(nèi)源性激動劑的生物活性，因此，本發(fā)明的另一方面是使用至少一種本發(fā)明的化合物來阻斷大麻激動劑與CB1大麻受體的結(jié)合；該方法特別可用于治療由大麻素受體(特別是外周型大麻素-1(CB1)受體)拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。
[0012] 本發(fā)明的再一目的在于提供了由通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物用于治療大麻濫用、肥胖、戒煙及其相關(guān)性疾病等。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明提供一類具有如下結(jié)構(gòu)通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物，該化合物的所有立體異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物或水合物和晶形。
[0014]
[0015] 其中：
[0016] V為C＝O、C＝NH或C＝NMe；
[0017] W不存在或者為NH；
[0018] R1、R2和R2’分別獨(dú)立地為不存在，或者選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-3烷氧基甲基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羥基、羥甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、甲硫基、羥乙基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺?；?、氨基磺酰基、氨基、硝基和氰基中；優(yōu)選地，R1、R2和R2分別獨(dú)立地為C1-8烷基或鹵素；更優(yōu)選地，R1為C1-4烷基，R2和R2為氯。
[0019] R3表示氫原子、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧羰基取代的C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基取代的C1-4烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基、金剛烷基、C6-20芳基、C6-20芳基取代的C1-4烷基、雜芳基或雜環(huán)基；所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基非必須地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-3烷氧基甲基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺?；1-3烷氧基羰基、苯基、羧甲基苯基、羧乙基苯基、苯氧基、羥基、羥甲基、羧基、羧甲基、羧乙基、甲硫基、羥乙基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、甲基磺酰基、氨基磺?；被?、硝基或氰基取代；優(yōu)選地，R3表示C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧羰基取代的C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基取代的C1-4烷基、C6-20芳基或C6-20芳基取代的C1-4烷基，所述芳基非必須地被鹵素或C1-3烷氧基羰基取代；
[0020] R’和R”各自獨(dú)立地不存在，或者各自獨(dú)立地為C1-4烷基、羧基、羧基C1-4烷基、甲酰胺基、羥基或鹵素；優(yōu)選地，R’和R”同時不存在。
[0021] 所述雜芳基為含有1～3個選自N、O和S中的相同或不同的雜原子的5～10元芳香性基團(tuán)；例如噻吩基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基等。
[0022] 所述雜環(huán)基為含有1～3個選自N、O和S中的相同或不同的雜原子的5～10元非芳香性基團(tuán)。例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。
[0023] 在本發(fā)明的一個實施方式中，上述通式I中，V為C＝O，W不存在，其它取代基的定義與上述相同。
[0024] 在本發(fā)明的一個實施方式中，上述通式I中，V為C＝O，W為NH，其它取代基的定義與上述相同。
[0025] 在本發(fā)明的一個實施方式中，上述通式I中，V為C＝NH，W為NH，其它取代基的定義與上述相同。
[0026] 在本發(fā)明的一個實施方式中，上述通式I中，V為C＝NH；W不存在，其它取代基的定義與上述相同。
[0027] 在本發(fā)明的一個實施方式中，上述通式I中，V為C＝NMe；W為NH，其它取代基的定義與上述相同。
[0028] 對于通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物的藥學(xué)上可以接受的鹽，包括可藥用酸加成鹽，通過用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理式I化合物的游離堿，可以得到其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸；所述的有機(jī)酸，例如抗壞血酸、煙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸，丙酸、乙酸、甲磺酸等。
[0029] 通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物和它們的鹽可能存在有至少一個手性中心，因此可以作為立體異構(gòu)體存在，包括對映體和非對映體。本發(fā)明包括前述式I化合物的各R和S對映體和它們的鹽，和任意比例的這樣的對映體的混合物，包括含有基本上等量的兩個對映體的外消旋混合物。
[0030] 本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化的和與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水，乙醇等)溶劑化的形式存在。通常，對于本發(fā)明的目的，認(rèn)為溶劑化的形式等同于未溶劑化的形式。
[0031] 以下定義適用于整個說明書和附加的權(quán)利要求書。除非另作說明或指出，術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
[0032] 除非另作說明或指出，術(shù)語“烷氧基”表示基團(tuán)-O-烷基，其中烷基如上定義。
[0033] 除非另作說明或指出，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
[0034] 更優(yōu)選地，通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物選自以下化合物：
[0035]
[0036]
[0037] 及在適用情況下的光學(xué)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和外消旋物及其可藥用鹽、溶劑化物和晶形。
[0038] 本發(fā)明另外提供了通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物的制備方法。
[0039] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)通式I的化合物可通過下列合成途徑合成，該途徑包括類似于化學(xué)領(lǐng)域中所熟知者，特別是根據(jù)此述說明部分的方法。起始物質(zhì)一般可來自商業(yè)來源，諸如Aldrich化學(xué)公司(美國威斯康辛州密爾瓦基)取得，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法即可制備(如通過下列書籍中所概述的方法制備：Louis FFieser與Mary Fieser的“用于有機(jī)合成作用之試劑”第1-19冊(美國紐約Wiley公司1967-1999版本)；或“Beilsteins Handbuch der organischen Chemie”Auf 1.版第4冊及包括附刊(德國柏林Springer-Verlag公司出版及亦可經(jīng)由Beilstein線上資料庫取得)。
[0040] 除非另有說明，在下述反應(yīng)路線中，所述的化合物的各符號具有相同的含義。在反應(yīng)路線中的化合物包括其鹽，例如，如具有結(jié)構(gòu)式I的化合物定義的鹽類等。
[0041] 為了說明之用，下列所示的反應(yīng)流程圖提供用于合成本發(fā)明的化合物以及關(guān)鍵中間產(chǎn)物的可能途徑。有關(guān)個別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)的說明，請見后述的實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解可使用其他合成途徑合成本發(fā)明的化合物。雖然在流程圖中顯示的及在后述部分論及特定的起始物質(zhì)與試劑，但是它們可輕易地以其他起始物質(zhì)與試劑替代，而提供多種的衍生物及/或反應(yīng)條件。此外，鑒于本公開內(nèi)容，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)化學(xué)，而進(jìn)一步修飾通過此述方法所制備的眾多化合物。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的另一個目的，本發(fā)明提供了一種通式I表示的二苯甲基哌嗪類化合物的制備方法，該方法包括：
[0043] 以結(jié)構(gòu)式如下的A-5化合物為原料，
[0044]
[0045] A-5化合物與R3取代的羧酸R3-COOH通過縮合反應(yīng)，或者A-5化合物與R3取代的酰鹵R3-COX反應(yīng)，制得通式化合物 其中R1、R2、R2’、R’、R”和R3的定義同上；X為鹵素；
[0046] 或者，
[0047] A-5化合物先經(jīng)過與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)，后在強(qiáng)堿條件下脫除苯甲?；?，再與碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)，然后再用R3-NH2通過親核取代反應(yīng)制得通式化合物其中R1、R2、R2’、R’、R”和R3的定義同上；
[0048] 或者，
[0049] A-5化合物經(jīng)與甲基異硫氰酸酯CH3NCS反應(yīng)，再由碘甲烷進(jìn)行甲基化，然后再用R3-NH2通過親核取代反應(yīng)制得通式化合物 其中R1、R2、R2’、R’、R”和R3的定義同上；
[0050] 其中，A-5化合物按如下方法制得：
[0051]
[0052] 步驟a：將A-1化合物和A-2化合物通過格氏反應(yīng)偶聯(lián)得到A-3化合物，反應(yīng)溫度-10℃～200℃；
[0053] 步驟b：A-3化合物與鹵代試劑反應(yīng)制得A-4化合物，反應(yīng)溫度20℃～150℃；
[0054] 步驟c：A-4化合物與哌嗪或氮原子單保護(hù)的取代哌嗪反應(yīng)制得A-5化合物，反應(yīng)溫度0～200℃；
[0055] 其中R1、R2、R2’、R’、R”定義同上；X各自獨(dú)立地為鹵素。
[0056] 或者，
[0057] A-5化合物按如下方法制得：
[0058]
[0059] 步驟a：由B-1化合物和B-2化合物通過傅-克?；磻?yīng)得到B-3化合物，反應(yīng)溫度0～200℃；
[0060] 步驟b：B-3化合物通過與甲酰胺反應(yīng)生成雙芳基甲酰胺，然后再經(jīng)鹽酸乙醇處理得到B-4化合物；
[0061] 步驟c：B-4化合物與N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺反應(yīng)，在脫除4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基后，得到式A-5化合物；
[0062] 其中，R1、R2、R2’、R’、R”定義同上；X和Y各自獨(dú)立地為鹵素。
[0063] 具體地，制備方法可以為：
[0064] 反應(yīng)路線1：
[0065] 具有結(jié)構(gòu)式(I-a)的化合物可利用在下述反應(yīng)路線1中描述的方法進(jìn)行制備。其中R1、R2、R2’、R3以及R’、R”的定義如上所述；也可看到結(jié)構(gòu)式(I-a)也就是通式I中的V為C＝O，W不存在時的化合物。
[0066]
[0067] 反應(yīng)路線1
[0068] 步驟d：由式(A-5)表示的化合物與R3取代的羧酸(R3-COOH)進(jìn)行縮合反應(yīng)制備由式(I-a)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物；縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿鹽-六氟磷酸鹽(HBTU)或1-羥基-苯并-三氮唑(HOBt)；縮合反應(yīng)中所用到的有機(jī)堿實例為三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二異丙基乙基胺(DIPEA)；
[0069] 或者，由式(A-5)表示的化合物與R3取代的酰鹵(R3-COX)進(jìn)行反應(yīng)制備由式(I-a)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其優(yōu)選為二氯甲烷；反應(yīng)中所用到的有機(jī)堿實例為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二異丙基乙基胺(DIPEA)，尤其優(yōu)選為三乙胺；反應(yīng)溫度為0～
200℃，尤其優(yōu)選為0℃～室溫。其中，X為鹵素。
[0070] 反應(yīng)路線2：
[0071] 具有結(jié)構(gòu)式(I-b)的化合物可利用在下述反應(yīng)路線2中描述的方法進(jìn)行制備。其中R1、R2、R2’、R3以及R’、R”的定義如上所述；也可看到結(jié)構(gòu)式(I-b)也就是通式I中的V為C＝NH，W為NH時的化合物。
[0072]
[0073] 反應(yīng)路線2
[0074] 步驟d：由式(A-5)表示的化合物與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)制備由式(A-6)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其優(yōu)選為四氫呋喃與丙酮；反應(yīng)中可能用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，實例為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二異丙基乙基胺(DIPEA)；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為室溫～80℃。
[0075] 步驟e：由式(A-6)表示的化合物在強(qiáng)堿水溶液中脫除苯甲?；苽溆墒?A-7)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為水，反應(yīng)中使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，實例為氫氧化鈉；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為室溫～110℃。
[0076] 步驟f：由式(A-7)表示的化合物與碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備由式(A-8)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為丙酮、乙腈、四氫呋喃或其混合物，尤其優(yōu)選為丙酮、乙腈；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為室溫～80℃。
[0077] 步驟g：由式(A-8)表示的化合物與R3取代的胺類化合物R3-NH2進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備由式(I-b)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為乙腈、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其優(yōu)選為乙腈；反應(yīng)中可能用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，實例為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二異丙基乙基胺(DIPEA)；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為70～90℃。
[0078] 反應(yīng)路線3：
[0079] 具有結(jié)構(gòu)式(I-c)的化合物可利用在下述反應(yīng)路線3中描述的方法進(jìn)行制備。其中R1、R2、R2’、R3以及R’、R”的定義如上所述；也可看到結(jié)構(gòu)式(I-c)也就是通式I中的V為C＝NMe，W為為NH時的化合物。
[0080]
[0081] 反應(yīng)路線3
[0082] 步驟d：由式(A-5)表示的化合物與甲基異硫氰酸酯(CH3NCS)反應(yīng)制備由式(A-9)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其優(yōu)選為四氫呋喃與二氯甲烷；反應(yīng)中可能用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，實例為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二異丙基乙基胺(DIPEA)；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為室溫～50℃。
[0083] 步驟e：由式(A-9)表示的化合物與碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備由式(A-10)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為丙酮、乙腈、四氫呋喃或其混合物，尤其優(yōu)選為丙酮、乙腈；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為室溫～80℃。
[0084] 步驟f：由式(A-10)表示的化合物與R3取代的胺類R3-NH2化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備由式(I-c)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例為乙腈、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其優(yōu)選為乙腈；反應(yīng)中可能用到有機(jī)堿作為催化劑來提高反應(yīng)效率，實例為吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二異丙基乙基胺(DIPEA)；反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為70～90℃。
[0085] 反應(yīng)路線4：
[0086] 合成結(jié)構(gòu)式I的化合物的關(guān)鍵中間體A-5可利用在下述反應(yīng)路線4中描述的方法進(jìn)行制備。其中R1、R2、R2’以及R’、R”的定義如上所述，X為氟、氯、溴或碘。
[0087]
[0088] 反應(yīng)路線4
[0089] 步驟a：在無水非質(zhì)性溶劑中，使由式(A-1)表示的化合物和由式(A-2)表示的化合物通過格氏反應(yīng)制備由式(A-3)表示的化合物。所述格氏反應(yīng)使用的格氏試劑為由式(A-2)表示的鹵素取代的化合物與金屬鎂在無水非質(zhì)性溶劑，如四氫呋喃、乙醚、異丙醚等，尤其優(yōu)選為四氫呋喃溶液中制備得到；
[0090] 由式(A-1)表示的化合物的實例包括苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、2，5-二氯苯甲醛等芳香醛。由式(A-2)表示的化合物的實例包括溴苯、4-氯溴苯、4-甲基溴苯。在無水非質(zhì)性溶劑中，通過將式(A-1)和式(A-2)通過格氏反應(yīng)偶聯(lián)，反應(yīng)溶劑的實例包括無水非質(zhì)性溶劑，如四氫呋喃、乙醚、異丙醚等，尤其優(yōu)選為四氫呋喃，反應(yīng)溫度的實例包括-10℃至200℃，尤其優(yōu)選為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的格式反應(yīng)的一般條件，該步驟包括得到的由式(A-3)表示的產(chǎn)物通過柱層析或重結(jié)晶等常用有機(jī)化合物純化方法進(jìn)行純化。
[0091] 步驟b：在鹵代試劑的存在下，使由式(A-3)表示的化合物轉(zhuǎn)化為由式(A-4)表示的化合物的反應(yīng)。
[0092] 鹵代試劑的實例包括氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等，尤其優(yōu)選為氯化亞砜。反應(yīng)溶劑的實例包括乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，尤其優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷。反應(yīng)溫度為20℃～150℃，尤其優(yōu)選為室溫～100℃。
[0093] 步驟c：使由式(A-4)表示的化合物與哌嗪或氮原子單保護(hù)的取代哌嗪反應(yīng)制備由式(A-5)表示的化合物。反應(yīng)溶劑的實例包括丙酮、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，尤其優(yōu)選為乙腈。反應(yīng)溫度為0～200℃，尤其優(yōu)選為70℃。哌嗪基的保護(hù)基包括叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙?；瘸Ｓ冒被Ｗo(hù)基，步驟c同樣包括脫除這些保護(hù)基團(tuán)的常見方法以得到由式(A-5)表示的化合物。
[0094] 反應(yīng)路線5：
[0095] 合成結(jié)構(gòu)式I的化合物的關(guān)鍵中間體A-5也可利用在下述反應(yīng)路線5中描述的方法進(jìn)行制備。其中R1、R2、R2’以及R’、R”的定義如上所述，X和Y各自獨(dú)立地為氟、氯、溴或碘。
[0096]
[0097] 反應(yīng)路線5
[0098] 步驟a：由式(B-1)表示的化合物和由式(B-2)表示的化合物通過傅-克酰基化反應(yīng)制備由式(B-3)表示的化合物。
[0099] 由式(B-1)表示的化合物的實例包括苯甲酰氯、對甲基苯甲酰氯等芳基甲酰鹵，特別優(yōu)選為苯甲酰氯和對甲基苯甲酰氯。由式(B-2)表示的化合物的實例包括2，4-二氯苯等取代芳香化合物，特別優(yōu)選為2，4-二氯苯。傅-克?；磻?yīng)的溶劑包括非極性溶劑，如二硫化碳、四氯化碳等，或極性溶劑，如硝基甲烷等，或中等極性溶劑，如二氯甲烷，或無溶劑反應(yīng)，本例中特別優(yōu)選為無溶劑反應(yīng)。傅-克?；磻?yīng)所用的催化劑實例包括三氯化鋁、三氯化銻、三氯化鐵等，特別優(yōu)選為三氯化鋁。反應(yīng)溫度的實例為0～200℃，特別優(yōu)選為100℃，該步驟包括得到的由式(B-3)表示的產(chǎn)物通過柱層析或重結(jié)晶等常用有機(jī)化合物純化方法進(jìn)行純化。
[0100] 步驟b：由式(B-3)表示的化合物通過與甲酰胺反應(yīng)生成雙芳基甲酰胺類化合物，反應(yīng)溫度為100～200℃，尤其優(yōu)選為180℃，反應(yīng)時間為24小時。后再經(jīng)過鹽酸乙醇處理得到產(chǎn)物B-4。
[0101] 步驟c：式(B-4)表示的化合物與N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺反應(yīng)生成含有4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基的化合物。反應(yīng)中需要有機(jī)堿，實例為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺(DIPEA)，尤其優(yōu)選為二異丙基乙基胺(DIPEA)，反應(yīng)溫度為100～200℃，尤其優(yōu)選為120℃。
[0102] 然后，含有4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基的化合物脫除4-甲基苯磺酰胺保護(hù)基，游離出哌嗪氮原子，從而得到由式(A-5)表示的化合物。脫除保護(hù)基的反應(yīng)條件為30％～45％氫溴酸/乙酸溶液，反應(yīng)溫度為0～100℃，尤其優(yōu)選為室溫，反應(yīng)時間為48小時。
[0103] 初步研究表明，以下的疾病、病癥和/或障礙由大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)：進(jìn)食障礙(例如狂飲性進(jìn)食障礙、厭食癥和貪食癥)、體重減輕或控制(例如卡路里或食物攝入減少和/或食欲抑制)、肥胖、物質(zhì)濫用、成癮性障礙、沖動行為、酒精中毒(例如酒精濫用、成癮和/或依賴，包括治療戒酒、渴望減少和酒精攝入復(fù)發(fā)預(yù)防)、煙草濫用(例如抽煙成癮、停止和/或依賴，包括用于渴望減少的治療和抽煙的復(fù)發(fā)預(yù)防)、男性性功能障礙(例如勃起困難)、炎癥、胃腸病(例如胃腸運(yùn)動或腸推進(jìn)功能障礙)和II型糖尿病。因此，本文公開的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物(包括其中所用的組合物和方法)可用于治療由大麻素受體(特別是外周型CB1受體)拮抗劑所介導(dǎo)的疾病、病癥和/或障礙。
[0104] 因此，本發(fā)明的化合物是適用治療由大麻素-1受體拮抗劑所調(diào)控的疾病、病況及/或機(jī)能失調(diào)。
[0105] 本發(fā)明的另一方面是一種治療動物的由大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法，所述方法包括給需要這種治療的動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或含有有效量的本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
[0106] 本發(fā)明的另一實施方案是提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、賦形劑、稀釋劑或載劑。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的藥物組合物可包括一種或多種本發(fā)明的化合物，即4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、8a、8b、8c、8d、8e、8f、8g、11a、11b、11c、11d、11e、11f或11g，以及這些化合物的任意組合。
[0107] 進(jìn)一步地，本發(fā)明藥物組合物還可以包括：減肥藥劑、尼古丁受體部分激動劑。更進(jìn)一步地，本發(fā)明藥物組合物還可以包括至少一種脂肪酶抑制劑或具有降脂作用的藥物；其中所述脂肪酶抑制劑可以為奧利司他或泥泊司他汀等；所述具有降脂作用的藥物可以為煙酸。
[0108] 典型的配方是通過混合本發(fā)明的化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑而制備之。適宜的載劑、稀釋劑或賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質(zhì)、明膠、油、溶劑、水等的物質(zhì)。所用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑，將依施用本發(fā)明的化合物的方式與目的而定。一般以本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為可安全(GRAS)地投藥至一哺乳類動物的溶劑為基礎(chǔ)，而選擇溶劑。一般而言，安全的溶劑是無毒性含水溶劑諸如水，以及其他可溶于水或與水混溶的無毒性溶劑。適宜的含水溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。該配方也可包括一種或多種緩沖劑、安定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、香料劑、調(diào)味劑及其他已知的添加劑，以提供該藥物之一優(yōu)美的呈現(xiàn)形式(亦即本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)組合物)，或協(xié)助該藥學(xué)產(chǎn)物(亦即藥物)之制造。
[0109] 該配方可使用常規(guī)的溶解混合程序而制備。例如，在上述的一種或多種賦形劑的之存在下，將塊狀的藥物物質(zhì)(亦即本發(fā)明的化合物或該化合物的穩(wěn)定化形式(如與一環(huán)糊精衍生物或其他已知的復(fù)合劑的絡(luò)合物)溶于一適宜溶劑中。典型地將本發(fā)明的化合物配制成藥學(xué)劑型，以提供該藥物的容易控制的劑量，及提供患者一種雅致與容易處理的產(chǎn)物。
[0110] 供施用的藥學(xué)組合物(或配方)可依該藥物的投藥方式，而以多種方式包裝。一般而言，用于分配的物件包括一容器，其中存放一適宜形式的藥學(xué)配方。適宜的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括諸如瓶(塑料與玻璃瓶)、小藥囊、安瓿瓶、塑料袋、金屬圓筒等的物質(zhì)。此外，在容器上可置有一標(biāo)示，以說明該容器的內(nèi)容物。該標(biāo)記也可包含適宜的警告訊息。
[0111] 本發(fā)明的化合物能以介于每日約0.7毫克至約7000毫克范圍的劑量水平投藥至患者。就體重約70公斤的一正常成年人而言，典型的充分劑量是介于每公斤體重約0.01毫克至約100毫克的范圍。然而，依所治療個體的年齡與體重、所規(guī)劃的投藥途徑、所投藥的特定化合物等而定，該一般劑量范圍可能需要一些變動。用于一特定病患的劑量范圍與最佳劑量的判定，是位于獲益于本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員之能力范圍之內(nèi)。亦察知本發(fā)明的化合物可用于持續(xù)釋出型、控制釋出型與延遲釋出型配方中，該等形式亦為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。
[0112] 依據(jù)本發(fā)明的方法，對于需要該項治療的個體投予本發(fā)明的一種化合物，或投予本發(fā)明的一種化合物與至少一種附加藥劑的組合，優(yōu)選為一種藥學(xué)組合物的形式。就本發(fā)明的組合方面而言，本發(fā)明的化合物與至少一種其他藥劑(如減肥藥劑、尼古丁受體部分激動劑)可分開投藥，或以同時包含二者的藥學(xué)組合物投藥。一般而言，優(yōu)選為口服投藥。然而，若所治療的個體無法吞咽，或在口服投藥受阻或非所欲的其他情況下，則可能適宜進(jìn)行胃腸外或透皮投藥。依據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)本發(fā)明的一種化合物與至少一種其他藥劑之一組合是一起投藥時，該投藥作用可在時間上依序或同時進(jìn)行，而一般以同時進(jìn)行為優(yōu)選。
就依序進(jìn)行的投藥作用而言，本發(fā)明的化合物與該附加藥劑能以任一順序投藥。一般而言，該投藥作用優(yōu)選為口服投藥。該投藥作用特別優(yōu)選為口服及同時進(jìn)行的投藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與該附加藥劑是依序投藥時，各自的投藥可通過相同或不同的方法進(jìn)行。
[0113] 依據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明的一種化合物或本發(fā)明的一種化合物與至少一種其他藥劑的組合(在此稱作“組合”)，優(yōu)選是以藥學(xué)組合物的形式投藥。因此，本發(fā)明的化合物或組合能以任一已知的口服、直腸、透皮、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如粉末、油膏或液滴)、頰或鼻劑型，而分開或一起投藥至一病患。
[0114] 適用于非經(jīng)腸注射的組合物，一般包括藥學(xué)上可接受的無菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及用于重組成為無菌的可注射性溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水或非水載劑或稀釋劑(包括溶劑與載體)，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及其適宜的混合物；植物油(諸如橄欖油)；及可注射性有機(jī)酯諸如油酸乙酯。例如可通過使用一涂層諸如卵磷脂，在分散液的情況下，維持所需的顆粒尺寸，及通過使用表面活性劑，而維持適宜的流動性。
[0115] 這些組成物亦可含有賦形劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑?？赏ㄟ^各種的殺細(xì)菌劑與殺真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，而避免微生物污染該組合物。包括等滲壓劑諸如糖類、氯化鈉等，可能亦為所欲的?？赏ㄟ^使用能延遲吸收的藥劑，諸如單硬脂酸鋁與明膠，而延長可注射式藥學(xué)組合物之吸收。
[0116] 用于口服投藥的固態(tài)劑型可包括膠囊、片劑、粉末及顆粒。在該等的固態(tài)劑型中，本發(fā)明的化合物或組合是與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或載劑混合。適宜的賦形劑、稀釋劑或載劑包括諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣的物質(zhì)，或(a)填料或增量劑(如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等)；(b)粘合劑(如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠等)；(c)濕潤劑(如甘油等)；(d)崩解劑(如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的絡(luò)合硅酸鹽、碳酸鈉等)；(e)溶液阻滯劑(如石蠟等)；(f)加速吸收劑(如季銨化合物等)；(g)潤濕劑(如乙?；?、單硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附劑(如高嶺土、膨潤土等)；及/或i)潤滑劑(如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等)。在膠囊與片劑的情況下，該劑型亦可包括緩沖劑。類似類型的固態(tài)組合物亦可作為軟式與硬式填充明膠膠囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑。
[0117] 能以涂層或殼層制備諸如片劑、糖錠劑、膠囊與顆粒的固態(tài)劑型，諸如藥學(xué)制備領(lǐng)域中所熟知的腸溶膜或其他涂層。它們還可含有遮光劑，及可為延遲方式釋出本發(fā)明的化合物及/或附加藥劑之該種組合物?？墒褂玫那度胧浇M合物的實例，包括聚合性物質(zhì)與蠟。若適宜，該藥物亦也為與上所提及的一種或多種賦形劑的微包膠形式。
[0118] 用于口服投藥的液態(tài)劑型包括藥學(xué)上可接受的乳化液、溶液、懸浮液、糖漿液與酏劑。除了本發(fā)明的化合物或組合之外，該液態(tài)劑型可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑諸如乙醇、異丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油類(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氫糠基醇；聚乙二醇與脫水山梨糖醇的脂肪酸酯；或這些物質(zhì)的混合物等。
[0119] 除了這些惰性稀釋劑之外，該組合物也可包括賦形劑，諸如潤濕劑、乳化劑與懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑與香料劑。
[0120] 就懸浮液而言，除了本發(fā)明的化合物或組合之外，可進(jìn)一步含有載劑諸如懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇與脫水山梨醣醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
[0121] 用于直腸或陰道投藥之組合物優(yōu)選包括栓劑，可通過將本發(fā)明的化合物或組合與適宜的非刺激性賦形劑或載劑混合而制備，賦形劑或載劑諸如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在一般室溫為固態(tài)而在體溫為液態(tài)，及因此可在直腸或陰道中熔化而釋出活性化合物。
[0122] 本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與減肥藥的組合用于局部投藥之劑型，可包括油膏、粉末、噴劑及吸入劑。該藥物可在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑以及所需要的任一防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用配方、眼用油膏、粉末與溶液，亦意欲涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0123] 下列段落是說明用于人類以外的動物的例示性配方、劑量等。能以口服或非口服方式(如通過注射)，進(jìn)行本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物與減肥藥的組合的給藥。
[0124] 投予本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與減肥藥的組合的數(shù)量，借此達(dá)到有效劑量。一般而言，以口服方式投藥至動物之每日劑量，是介于約0.01與約1000毫克/公斤體重之間，優(yōu)選介于約0.01與約300毫克/公斤體重之間。
[0125] 已知地，本發(fā)明的化合物(或組合)可置入飲水中，借此隨同每日的飲水供應(yīng)而攝入治療劑量的該化合物。該化合物可直接計量置入飲水中，優(yōu)選以液態(tài)水溶性濃縮物(諸如水溶性鹽的水溶液)的形式。
[0126] 可通過將藥物分散于一種藥學(xué)上可接受的油諸如花生油、芝麻油、玉米油等中，而制備糊狀配方。
[0127] 可通過將本發(fā)明的一種化合物或組合與一種稀釋劑諸如碳蠟、棕櫚蠟等混合，而制備含有有效量的本發(fā)明的一種化合物、藥學(xué)組合物或組合的丸劑；亦可添加一種潤滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，以增進(jìn)制丸制程。
[0128] 本發(fā)明也涵蓋經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，除了一個或多個原子是被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)之一原子所置換的事實之外，其是與此述者相同?？杉{入本發(fā)明的化合物中的同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 31 32 35 18
位素，其分別諸如：氫、氫、碳、碳、碳、氮、氮、氧、氧、氧、磷、磷、 硫、
123 125 36
氟、 碘、 碘及 氯。
[0129] 某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)用于化合物和3 14
/或底物組織分布試驗。特別優(yōu)選氚化(即 H)和碳-14(即 C)同位素，因為它們?nèi)菀字?br>2
備和檢測。而且，較重的同位素如氘(即 H)進(jìn)行取代可以提供由較大的代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的某些治療優(yōu)點(diǎn)(例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減小)，因而在某些情況下可能是優(yōu)選的。
15 13 11 18
正電子發(fā)射同位素，例如 O、N、C和 F用于正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)研究，以檢查底物受體占用率。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物一般可以遵循類似于在方案和/或下文實施例中所公開的方法，通過用同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑來制備。
附圖說明
[0130] 圖1小鼠經(jīng)口服給藥化合物4a后腦-血漿中藥物濃度隨時間變化圖。
[0131] 圖2小鼠經(jīng)口服給藥化合物4a后腦-血漿藥物濃度比值圖。

具體實施方式

[0132] 通過下列實施例說明本發(fā)明的實施方案。然而，應(yīng)了解本發(fā)明的實施方案不受限于該等實施例中的特定細(xì)節(jié)，因為鑒于本發(fā)明的公開內(nèi)容，其他變化對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知和顯而易見的。
[0133] 提供以下實驗例以進(jìn)一步闡明本發(fā)明并將不構(gòu)成對其范圍的限制。
[0134] 實驗樣品分析所用儀器及試劑
[0135] 核磁共振譜(1H NMR，13C NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振儀測定(溶劑為CDCl3，內(nèi)標(biāo)為TMS)。LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型質(zhì)譜儀測定。熔點(diǎn)由上海精密科學(xué)儀器有限公司的SGW X-4型熔點(diǎn)儀測定(溫度計讀數(shù)未經(jīng)校正)。柱層析分離所用硅膠為青島海洋化工廠產(chǎn)品(200～300目)。TLC硅膠板為煙臺化工生產(chǎn)的HSF-254薄層層析預(yù)制板，采用紫外燈，碘缸顯色。紫外燈為上海顧村電光儀器廠ZF-1型三用紫外分析儀。合成中所用原料均為市售產(chǎn)品。
[0136] 實施例1：
[0137]
[0138] a)化合物3的制備
[0139] 將氯化亞砜(2.5mL，0.035mol)慢慢滴入至1，1-(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇(7.7g，0.029mol)在二氯甲烷(30mL)的溶液中，室溫攪拌2小時后，減壓蒸去二氯甲烷及少量過量的氯化亞砜，得到中間體2。此中間體不經(jīng)純化，溶解于50毫升乙腈中，加入哌嗪(12.0g，0.15mol)，70℃反應(yīng)過夜。減壓蒸去乙腈后，加入1NNaOH水溶液50毫升，二氯甲烷萃取，有機(jī)相分別用水和飽和鹽水各洗一次后，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶液后得產(chǎn)物3，為黃色固體6.6g，收率68.1％。1
[0140] H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.05-7.10(m，2H)，4.69(s，1H)，3.16(m，2H)，2.65(m，2H)，2.52(m，2H)，2.38(m，2H)
[0141] ESI-MS(m/z)：334.9(M+1，100％)
[0142] b)化合物4a的制備
[0143] 在平行反應(yīng)器中，分別稱取化合物3(0.20g，0.60mmol)和鄰苯二甲酸單乙酯(0.117mg，0.60mmol)于反應(yīng)管中，溶于5毫升二氯甲烷后，加入三乙胺(0.082mL，0.60mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.082mL，
0.72mmol)，1-羥基-苯并-三氮唑(0.082mL，0.72mmol)室溫攪拌過夜，反應(yīng)液直接用30毫升二氯甲烷萃取，有機(jī)層分別用水和飽和鹽水各洗一次后，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化得產(chǎn)物，洗脫條件為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～
2∶1，得化合物4a為白色無定形固體236.3mg，收率77.4％。
1
[0144] H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.52(m，1H)，7.29(m，5H)，7.10(m，2H)，4.76(s，1H)，4.36(m，2H)，3.73(m，2H)，3.16(m，
2H)，2.12-2.61(m，4H)，2.29(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
[0145] ESI-MS(m/z)：511(M+1，100％)
[0146] 化合物4b-4h的制備與實施例1中化合物4a的制備方法相同，制得了在表1中列出的實施例化合物。只是分別用鄰苯二甲酸單甲酯、鄰苯二甲酸單異丙酯、間苯二甲酸單甲酯、對苯二甲酸單甲酯、鄰氨基環(huán)己酸甲酯、間氨基環(huán)己酸甲酯、對氨基環(huán)己酸甲酯代替了實施例1中的鄰苯二甲酸單乙酯，表1中實施例化合物經(jīng)質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
[0147] 表1
[0148]
[0149]
[0150]
[0151] 實施例2：
[0152]
[0153] a)化合物6的制備
[0154] 苯甲酰氯(115μL，1mmol)加入硫氰酸銨(380mg，5mmol)的丙酮溶液中回流15min，待體系溫度降至室溫后，稱取實施例1中的化合物3(0.5g，1.5mmol)于反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)1h。冷卻，過濾，旋干溶劑后得到化合物5，然后加入10N NaOH(5ml)溶液回流反應(yīng)
1h，冷卻后過濾即得化合物6為黃色固體130mg，收率33％。未經(jīng)純化直接投下步。
[0155] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，2H)，7.77(m，1H)，7.27-7.41(m，4H)，7.08(m，2H)，4.67(m，1H)，3.52(m，4H)，2.60(m，4H)，2.40(s，3H).
[0156] ESI-MS(m/z)：394(M+1，100％)
[0157] b)化合物7的制備
[0158] 稱取實施例2中的化合物6(379mg，1mmol)于反應(yīng)瓶中，溶于8毫升丙酮后，加入碘甲烷(187ml，3mmol)，升溫至回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去溶劑及多余的碘甲烷，得到化合物7為黃色無定形固體。粗品320mg，收率81％。
[0159] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.27(m，4H)，6.80(s，1H)，4.66(m，1H)，3.50(m，4H)，2.58(m，4H).
[0160] ESI-MS(m/z)：394(M+1，100％)
[0161] c)化合物8a的制備
[0162] 稱取實施例2中的化合物7(379mg，1mmol)溶于2ml乙腈，加入正丙胺(1.1mmol)后回流反應(yīng)過夜。旋干溶劑后硅膠柱層析(DCM∶MeOH＝10∶1)得到化合物8a為淡黃色固體210mg，收率50％。
[0163] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.24(m，4H)，7.12(m，2H)，4.79(s，1H)，3.45(m，4H)，3.24(m，2H)，2.51(m，4H)，2.30(s，3H)，1.62(m，2H)，
0.88(m，3H).
[0164] ESI-MS(m/z)：419(M+1，100％)
[0165] 化合物8b-8g的制備與實施例2中化合物8a的制備方法相同，制得了在表2中列出的實施例化合物。只是分別用正丁胺、正辛胺、環(huán)己甲基胺、環(huán)庚甲基胺、芐胺、對氟芐胺代替了實施例2中的正丙胺，表2中實施例化合物經(jīng)質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
[0166] 表2
[0167]
[0168]
[0169]
[0170] 實施例3：
[0171]
[0172] a)化合物9的制備
[0173] 稱取化合物3(0.30g，0.4mmol)于反應(yīng)管中，溶于5毫升四氫呋喃后，加入52.8mg(0.4mmol)甲基異硫氰酸酯后，室溫攪拌過夜，減壓蒸去反應(yīng)液四氫呋喃得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化，洗脫條件為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得產(chǎn)物為白色固體116.4mg，收率76.2％。
[0174] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.43(m，15H)，4.42(d，J＝5.5Hz，2H)，4.22(s，1H)，3.38(m，4H)，2.38(m，4H)
[0175] ESI-MS：m/z 386.0(M+1，100％)
[0176] b)化合物10的制備
[0177] 稱化合物9(407mg，1mmol)于反應(yīng)瓶中，溶于8毫升丙酮后，加入碘甲烷(187ml，3mmol)，升溫至回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去溶劑及多余的碘甲烷，得到化合物10為黃色無定形固體。粗品320mg，收率81％。
[0178] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.56(m，19H)，4.27(s，1H)，3.49-3.53(m，4H)，2.43-2.47(m，4H)
[0179] ESI-MS：m/z 396.9(M+1，100％)
[0180] c)化合物11a的制備
[0181] 稱取實施例3中的化合物10(421mg，1mmol)溶于2ml乙腈，加入正辛胺(142mg，1.1mmol)后回流反應(yīng)過夜。旋干溶劑后硅膠柱層析(DCM∶MeOH＝10∶1)得到化合物
11a為淡黃色固體210mg，收率50％。
[0182] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.27(m，4H)，7.10(m，2H)，4.79(s，1H)，3.48(m，4H)，3.26(m，2H)，3.01(m，3H)，2.51(m，4H)，2.30(s，3H)，
1.71(m，2H)，1.28(m，12H)，0.88(m，3H).
[0183] ESI-MS(m/z)：503(M+1，100％)
[0184] 化合物11b-11g的制備與實施例3中化合物11a的制備方法相同，制得了在表3中列出的實施例化合物。只是分別用正丙胺、異丙胺、正丁胺，環(huán)己胺、環(huán)己甲基胺、芐胺代替了實施例3中的正辛胺，表3中實施例化合物經(jīng)質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
[0185] 表3
[0186]
[0187]
[0188]
[0189] 實施例4：
[0190] 本實施例如下所示提供了合成一系列具有通式I結(jié)構(gòu)的重要中間體二苯甲基哌嗪，其中哌嗪環(huán)上無取代基(R’＝R”＝H)的合成路線，其中R1、R2、R2’的定義如前所述。
[0191]
[0192] 系列A化合物合成通用路線：
[0193] 在三頸瓶中，上裝有冷凝管、滴液漏斗，在氬氣氛下置入相對于具有通式12的醛摩爾比為1.3的鎂屑及一小粒碘，后滴加入相對于具有通式12的醛摩爾比為1.1的具有通式13的溴代芳香烴在無水四氫呋喃的溶液，格氏反應(yīng)引發(fā)后控制反應(yīng)慢慢回流，滴畢將反應(yīng)加熱回流30分鐘后，冰浴冷卻后滴加入具有通式12的醛在四氫呋喃中的溶液，滴畢將反應(yīng)加熱回流30分鐘后，加入氯化銨飽和水溶液猝滅反應(yīng)，反應(yīng)液用乙醚萃取3次，乙醚層分別用水和飽和鹽水各洗一次后，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得產(chǎn)物為系列A化合物，產(chǎn)物無需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0194] 化合物A：1，1-(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇
[0195] 反應(yīng)原料分別為2，4-二氯苯甲醛和4-甲基溴苯；
[0196] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.12-7.15(m，2H)，6.10(s，1H)，2.32(s，3H)；
[0197] 系列B化合物合成通用路線：
[0198] 將化合物A溶解于二氯甲烷后，加入摩爾比為1.2的氯化亞砜，室溫或加熱攪拌2小時后，經(jīng)薄層層析檢測反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸去二氯甲烷與過量的氯化砜后得產(chǎn)物化合物B，產(chǎn)物無需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0199] 系列C化合物合成通用路線：
[0200] 將系列B中的化合物溶解于乙腈中，冰浴下加入摩爾比為5.0的無水哌嗪后，于70℃反應(yīng)過夜，減壓蒸去乙腈，剩余物加入碳酸鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取2次，后將1mol/L的鹽酸水溶液加入至上述乙酸乙酯溶液中，使產(chǎn)物溶解至水相，該水相再用乙酸乙酯洗2次后，用6mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為10左右，水相用二氯甲烷萃取2次后，合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用水和飽和鹽水各洗一次后，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得產(chǎn)物為的化合物C，產(chǎn)物無需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0201] 化合物C：1-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪
[0202] 反應(yīng)原料來自系列B化合物的1，1-(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)氯甲烷；
[0203] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.05-7.10(m，2H)，4.69(s，1H)，3.16(m，2H)，2.65(m，2H)，2.52(m，2H)，2.38(m，2H)
[0204] ESI-MS：m/z 334.9(M+1，100％)
[0205] 藥理試驗實施例
[0206] 如下顯示本發(fā)明以上化合物的藥理實驗實施例。
[0207] 藥理試驗實施例1：全細(xì)胞結(jié)合篩選模型
[0208] 大麻受體可與特異性的配體結(jié)合。[3H]-CP55940是用同位素標(biāo)記的特異性大麻受3
體激動劑，若待測化合物能與大麻受體結(jié)合，則會導(dǎo)致與其結(jié)合的[H]-CP55940數(shù)量的減少，在適當(dāng)?shù)膬x器上能夠定量這種變化。根據(jù)此原理，建立起全細(xì)胞結(jié)合篩選模型(whole cell binding screening assay)。
[0209] 用人源大麻受體(hCB1，hCB2)轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢癌細(xì)胞(CHO)，通過抗生素G418篩選建立穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞系CHO-hCB1/hCB2。將穩(wěn)轉(zhuǎn)的CHO-hCB1/hCB2細(xì)胞3萬個/孔種到96孔板中，過夜，使得檢測時每孔的細(xì)胞約在4～6萬個/孔。第二天換成無血清的培養(yǎng)基，饑餓3小時。將無血清的培養(yǎng)基換成含1％BSA的培養(yǎng)基，將待測化合物加入培養(yǎng)液中，
37℃孵育10分鐘。加入同位素，室溫放置8小時。整個體系最終為：根據(jù)實驗需要調(diào)整濃度
3
的待測化合物，1％DMSO，1％BSA，1.7nM[H]-CP55940，最終體積100uL，8小時后，將液體吸去，以磷酸緩沖液PBS(NaCl 137mM，KCl 2.7mM，Na2HPO4 10mM，KH2PO41.76mM)沖洗5次細(xì)胞，加入50μL細(xì)胞裂解液(NaCl 137mM，KCl 2.7mM，Na2HPO4 10mM，KH2PO4 1.76mM，1％SDS)，振蕩5分鐘。將50uL液體加入標(biāo)準(zhǔn)透明底96孔微孔板(isoplate)中，加入150uL閃爍液Optiphase Supermix，振蕩5分鐘，在Microbeta liquid scintillation&luminescence counter儀上讀數(shù)。(結(jié)果見下表5)
[0210] 藥理試驗實施例2：大鼠藥代動力學(xué)試驗
[0211] 1、給藥
[0212] 將60只雄性C57BL/6小鼠隨機(jī)分為2組，每組30只，用于靜注和口灌給予化合物4a，兩組給藥劑量分別為靜注5mg/kg和口灌10mg/kg。口灌組給藥前禁食12小時，實驗中隨機(jī)抽取部分小鼠稱重，得體重平均值約22g。
[0213] 2、樣品采集
[0214] (1)血漿樣品：給藥前記為零時刻，分別在給藥后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h通過摘除眼球取血0.5mL于肝素化離心管內(nèi)，然后8000rpm離心6min分離上層血漿，凍存于-20℃至檢測。
[0215] (2)腦組織樣品：上述小鼠采集完血液樣品后，立即頸椎脫臼處死，剪開頭部皮膚，取出腦組織，生理鹽水沖洗后，用濾紙吸干，置于離心管內(nèi)，-20℃凍存至檢測。
[0216] 3、質(zhì)譜條件
[0217] (1)色譜條件：色譜柱：Sepax GP-C18，5μm，100×2.1mm；流動相：0.1％甲酸∶甲醇∶乙腈＝15∶70∶15；流速：300μL/min；柱溫：25℃。
[0218] (2)質(zhì)譜參數(shù)：掃描類型：正離子多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)；離子源：Turbo噴霧；離子化模式：電噴霧電離(ESI)；離子噴霧電壓：4500v；溫度：450℃；其它參數(shù)見下表4。
[0219] 表4
[0220]藥物名稱 Q1 Q3 Dell time DP(v) FP(v) EP(v) CE(v) CXP(v)
4a 473.2 249.1 200ms 71 200 10 39 15
喹硫平 384.2 253.2 200ms 50 200 10 31 15
[0221] 4、標(biāo)準(zhǔn)曲線及質(zhì)控樣品制備
[0222] (1)血漿樣品：精確稱取5mg藥品置于25mL容量瓶中，加入甲醇至刻度得200μg/mL的儲備液。將該儲備液用甲醇稀釋得一系列濃度為5，2.5，0.5，0.25，0.05，0.025和0.005μg/mL的工作液。取100μL血漿，分別加入上述工作液20μL，即可得到濃度為1000，
500，100，50，10，5和1ng/mL的校準(zhǔn)溶液。按同樣方法，可以制得濃度為800，200，和2.5ng/mL的質(zhì)控樣品溶液。
[0223] (2)腦組織樣品：稱取空白腦組織于勻漿器內(nèi)，按1∶5加入生理鹽水勻漿。取100μL腦勻漿液，分別加入濃度為5/6，2.5/6，0.5/6，0.25/6，0.05/6和0.025/6μg/mL工作液20μL，即可得到濃度為1000，500，100，50，10和5ng/g的校準(zhǔn)溶液。按同樣方法，可以制得濃度為800，200和8ng/g的質(zhì)控樣品溶液。
[0224] 5、樣品處理方法
[0225] (1)血漿樣品：取血漿樣品100μL，加入20μL甲醇，500μL 50ng/mL的喹硫平甲醇溶液，混旋1min，15000rpm離心5min，取上清液2.5μL，LC/MS/MS進(jìn)樣分析。
[0226] (2)腦組織樣品：稱取部分腦組織于勻漿器內(nèi)，按1∶5加入生理鹽水勻漿。取腦勻漿液100μL，加入20μL甲醇，500μL 50ng/mL的喹硫平甲醇溶液，混旋1min，15000rpm離心5min，取上清液5μL，LC/MS/MS進(jìn)樣分析。
[0227] 實驗結(jié)果見圖1和圖2
[0228] 從圖1和圖2中可以看出，化合物4a在體內(nèi)降解速度較慢，10mg/kg口灌給藥后，腦-血漿藥物濃度比值在6小時內(nèi)在0-0.1之內(nèi)，血漿AUC(0-∞)/腦AUC(0-∞)為1∶0.1，實現(xiàn)了化合物中樞較低分布，大部分作用于外周的目的。
[0229] 藥理學(xué)數(shù)據(jù)：以下表5中將公布部分用實施例1～實施例3得到的一組本發(fā)明化合物的藥理學(xué)試驗結(jié)果，測試中采用的對照為賽諾菲-圣彼拉堡(Sanofi-Synthelabo)公司開發(fā)的一種選擇性內(nèi)源性大麻素CB1受體拮抗劑利莫那班(Rimonabant)：
[0230] 表5
[0231]
[0232] 可以看出，陽性化合物利莫那班(Rimonabant)在CB1受體上的Ki值為28nmol，與文獻(xiàn)報道的相近，說明該方法能夠較好的重復(fù)文獻(xiàn)方法，在該體系上所得到的活性結(jié)果具有較高可信度?？傮w看來，受體親和實驗表明本發(fā)明化合物對人源大麻素-1受體具有很強(qiáng)的結(jié)合活性，綜合考慮化合物藥代動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)結(jié)果顯示出化合物在中樞呈現(xiàn)較低分布，基本能夠達(dá)到作用于外周型大麻素-1受體的拮抗劑或者反向激動劑的目的。
[0233] 上述例子僅作為說明的目的，本發(fā)明的范圍并不受此限制。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說進(jìn)行修改是顯而易見的，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求范圍的限制。
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