依他普侖氫溴酸鹽及其制備方法
閱讀：228發(fā)布：2020-05-19
專利匯可以提供依他普侖氫溴酸鹽及其制備方法專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且氫溴酸 鹽形式的依他普侖(S－西酞普蘭)，其制備方法及其藥物組合物。，下面是依他普侖氫溴酸鹽及其制備方法專利的具體信息內(nèi)容。
1.氫溴酸鹽形式的依他普侖(S-西酞普蘭)。
2.權利要求1的依他普侖，其是固態(tài)。
3.權利要求2的依他普侖氫溴酸鹽，其是晶體形式。
4.一種含權利要求1-3任一項的依他普侖氫溴酸鹽及藥學上可接 受的載體和稀釋劑的藥物組合物。
5.權利要求1-3任一項的依他普侖氫溴酸鹽在制備用于治療抑郁 的藥物組合物中的用途，所述抑郁的治療包括治療對用常規(guī)SSRIs進 行首次治療沒有反應的患者、神經(jīng)癥性障礙(例如一般焦慮癥、社交焦 慮障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙及恐慌發(fā)作，所述恐慌發(fā)作包 括驚恐性障礙、社交恐怖癥、特異性恐怖癥及angoraphobia)、急性 應激障礙、例如貪食癥、厭食癥和肥胖癥進食障礙、心境惡劣、月經(jīng) 前不快癥狀、認知障礙、沖動控制障礙、注意力不集中的過度反應癥 及藥物濫用。
本發(fā)明涉及氫溴酸鹽形式的依他普侖，其是公知的抗抑郁藥西酞 普蘭的S-對映體，即(S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃腈，以及其制備方法。
發(fā)明背景
西酞普蘭是一種公知的抗抑郁藥，其在市場上已銷售多年并且具 有下列結(jié)構：
它是一種選擇性、中樞作用血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制 劑，相應地具有抗抑郁活性。西酞普蘭在DE?2,657,013(相當于US 4,136,193)中被首次公開。
二醇，4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥 甲基)-芐腈，及其作為制備西酞普蘭的中間體的用途例如已經(jīng)在美國 專利號4,650,884中被公開。
下式的S-對映體(依他普侖)
及所述對映體的抗抑郁作用在美國專利號4,943,590中被公開。EP專 利申請號1,200,081描述了依他普侖治療神經(jīng)癥性障礙的用途，WO 02/087566描述了依他普侖用于治療對常規(guī)SSRIs沒有反應的抑郁癥 患者以及用于治療許多其它疾病的用途。
依他普侖的制備方法已經(jīng)在美國專利號4,943,590及其它許多專 利申請中被公開。
本申請還描述了油形式的依他普侖的游離堿，草酸鹽、依他普侖 的撲酸及L-(+)-酒石酸加成鹽。由于撲酸加成鹽的毒性，它們不合適 在藥物中使用。
目前已經(jīng)將依他普侖開發(fā)成一種抗抑郁藥，需要一種依他普侖的 可供選擇鹽。
在尋找適于藥物組合物的鹽的過程中，在不同的溶劑體系中以及 在不同的條件下研究了三十幾種有機和無機酸。這些酸得到具有中等 程度至高度吸濕性的油或無定形固體。從單有機羧酸中還沒有制得非 吸濕性的結(jié)晶固體，這些酸形成的主要是油。二-和三相有機酸得到的 是無定形固體。令人感興趣的是，與L-酒石酸形成的鹽是一種無定形 固體。
因此，已知的依他普侖的結(jié)晶的穩(wěn)定性非吸濕性鹽非常少。
與鹽酸和氫溴酸形成的結(jié)晶鹽迄今為止還沒有取得成功。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用氣態(tài)的氫溴酸鹽在無水條件下可以制備結(jié)晶的依 他普侖氫溴酸鹽。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及以氫溴酸鹽鹽形式的依他普侖(S-西酞普蘭)。
在一種特別的實施方案中，本發(fā)明涉及固體例如無定形或晶體形 式的依他普侖氫溴酸鹽。
在一種更特別的實施方案中，本發(fā)明涉及晶體形式的依他普侖氫 溴酸鹽。
本發(fā)明還涉及一種含依他普侖氫溴酸鹽及一種或多種藥學上可接 受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
最后，本發(fā)明涉及權利要求1-2的依他普侖氫溴酸鹽在制備用于 治療抑郁的藥物組合物中的用途，所述抑郁的治療包括治療對用常規(guī) SSRIs進行首次治療沒有反應的患者、神經(jīng)癥性障礙(例如一般焦慮 癥、社交焦慮障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙及恐慌發(fā)作，所述 恐慌發(fā)作包括驚恐性障礙、社交恐怖癥、特異性恐怖癥及 angoraphobia)、急性應激障礙、例如貪食癥、厭食癥和肥胖癥進食障 礙、心境惡劣、月經(jīng)前不快癥狀、認知障礙、沖動控制障礙、注意力 不集中的過度反應癥及藥物濫用。
發(fā)明的詳細說明
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鹽形成對于水的存在是非常敏感的，因此應該在無水 條件下制備鹽。優(yōu)選地，按照如下制備鹽：將依他普侖溶解在一種無 水溶劑中，例如丙酮或較高分子量的酮，例如甲基異丁基酮。優(yōu)選地， 該無水溶劑是一種不易吸收水的溶劑。合適地以氣體的形式加入氫溴 酸。
制備結(jié)晶依他普侖氫溴酸鹽的另一種方法包括：在一種有機溶劑 (例如異丙醇)中，通過向該有機溶劑鼓入無水溴化氫氣體，制備溴化 氫的無水溶液或幾乎無水溶液。然后，將這種溶液的合適等分試樣加 入到依他普侖堿在一種有機溶劑中的溶液中。
制備結(jié)晶依他普侖氫溴酸鹽的第三種方法包括：將氫溴酸水溶液 加入到依他普侖游離堿中，制得該鹽，然后根據(jù)化學領域技術人員已 知的方法除去水(例如通過使用甲苯或異丙醇進行共沸蒸餾的方法進 行干燥，或者使用一種固體干燥劑進行干燥)。依他普侖游離堿可以是 固態(tài)、油或溶液。
實施例
A)用HCl氣體的實驗：在一個250ml圓底燒瓶中裝入5.7g 依他普侖游離堿和120ml異丙醇。攪拌混合物直到獲得均勻溶液為 止。將混合物冷卻至5℃，在冷卻下鼓入HCl氣體20分鐘。混合物放 在冰箱中過夜。沒有生成固體物質(zhì)。然后，將混合物在真空中濃縮至 一種油，接著將該油狀殘余物通過加熱至45℃溶于丙酮中(溶液是0.5 摩爾的丙酮溶液)。刮擦燒瓶使其開始成核，溶液變?yōu)?a href='/zhuanli/list-22879-1.html' target='_blank'>云狀。將溶液冷 卻至5℃過夜。過濾收集蓬松物質(zhì)，將其轉(zhuǎn)入一個茶色瓶中干燥(50℃ HI-VAC)至一種粉末。將這種粉末的樣品暴露于空氣中，當它從空氣中 吸收水份后，變?yōu)橐环N油。使用各種不同的溶劑試圖對該油進行重結(jié) 晶。但是這些試驗都沒有得到一種固體產(chǎn)品。
B)用HBr氣體進行的實驗：除將HBr氣體鼓入異丙醇溶液中外， 本實驗與上面實驗相同。在異丙醇中沒有生成固體物質(zhì)，但是溶劑變 為丙酮時(0.5摩爾溶液)，生成了一種灰白色的固體。收集該固體，用 冷的丙酮洗滌，得到一種結(jié)晶物質(zhì)。通過熔點、HPLC和HNMR確定該 結(jié)晶依他普侖氫溴酸鹽，并且其具有良好的純度。將該物質(zhì)的樣品暴 露于空氣中，發(fā)現(xiàn)它是不吸濕的。
C)用不同溶劑進行的實驗：這些實驗按照如下方法進行：向依 他普侖游離堿在干燥2-丙醇中的溶液(約20％w/w)中滴加0.9-1.0 當量的溶于干燥2-丙醇中的HBr(g)。通常在30分鐘內(nèi)，出現(xiàn)固體沉 淀。如果沉淀在2-丙醇之外的溶劑中產(chǎn)生，將所得混合物在減壓下蒸 發(fā)并加入合適的溶劑，再次蒸發(fā)，并在最終結(jié)晶前再一次向混合物中 加入合適的溶劑。
下表是不同溶劑的所得結(jié)果。
從不同溶劑中得到的依他普侖氫溴酸鹽沉淀 ??溶劑 ??收率 ??純度(HPLC) ??熔點 ??甲苯 ??81％ ??99.1％ ??131℃ ??MTBE/IPA(200∶55) ??72％ ??98.3％ ??132℃ ??IPA ??67％ ??99.4％ ??133℃ ??MTBE ??93.4％ ??99.2％ ??131.6℃ ??THF ??54.5％ ??99.95％ ??133.9℃ ??丁酮 ??30％ ??100％ ??133-134℃ ??正丁醇 ??67％ ??99.9％ ??133-134℃ ??異丁醇 ??66％ ??99.6％ ??133-134℃ ??叔丁醇/IPA(4∶1) ??82％ ??99.9％ ??133-134℃ ??2-丁醇 ??85％ ??100％ ??133-134℃ ??MIBK ??75％ ??100％ ??- ??2-甲基-THF ??84％ ??100％ ??- ??1，4-二噁烷 ??65％ ??100％ ??- ??乙醚 ??91％ ??100％ ??- ??EtOAc ??88％ ??100％ ??-
MTBE＝甲基叔丁基醚；IPA＝異丙醇；MIBK＝甲基異丁基酮；THF＝四氫呋 喃；EtOAc＝乙酸乙酯。
試驗了其它溶劑，如乙腈、甲醇、乙醇和碳酸異丙烯酯，但是沒 有獲得晶體。
另一種方法是將所述的堿溶解在2-丙醇中，加入0.9-1.0當量的 含水氫溴酸，蒸除溶劑并通過共沸蒸餾(例如2-丙醇和甲苯)除去水。 這種方法似乎產(chǎn)率較低。
它是一種選擇性、中樞作用血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制 劑，相應地具有抗抑郁活性。西酞普蘭在DE?2,657,013(相當于US 4,136,193)中被首次公開。
二醇，4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥 甲基)-芐腈，及其作為制備西酞普蘭的中間體的用途例如已經(jīng)在美國 專利號4,650,884中被公開。
下式的S-對映體(依他普侖)
及所述對映體的抗抑郁作用在美國專利號4,943,590中被公開。EP專 利申請號1,200,081描述了依他普侖治療神經(jīng)癥性障礙的用途，WO 02/087566描述了依他普侖用于治療對常規(guī)SSRIs沒有反應的抑郁癥 患者以及用于治療許多其它疾病的用途。
依他普侖的制備方法已經(jīng)在美國專利號4,943,590及其它許多專 利申請中被公開。
本申請還描述了油形式的依他普侖的游離堿，草酸鹽、依他普侖 的撲酸及L-(+)-酒石酸加成鹽。由于撲酸加成鹽的毒性，它們不合適 在藥物中使用。
目前已經(jīng)將依他普侖開發(fā)成一種抗抑郁藥，需要一種依他普侖的 可供選擇鹽。
在尋找適于藥物組合物的鹽的過程中，在不同的溶劑體系中以及 在不同的條件下研究了三十幾種有機和無機酸。這些酸得到具有中等 程度至高度吸濕性的油或無定形固體。從單有機羧酸中還沒有制得非 吸濕性的結(jié)晶固體，這些酸形成的主要是油。二-和三相有機酸得到的 是無定形固體。令人感興趣的是，與L-酒石酸形成的鹽是一種無定形 固體。
因此，已知的依他普侖的結(jié)晶的穩(wěn)定性非吸濕性鹽非常少。
與鹽酸和氫溴酸形成的結(jié)晶鹽迄今為止還沒有取得成功。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用氣態(tài)的氫溴酸鹽在無水條件下可以制備結(jié)晶的依 他普侖氫溴酸鹽。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及以氫溴酸鹽鹽形式的依他普侖(S-西酞普蘭)。
在一種特別的實施方案中，本發(fā)明涉及固體例如無定形或晶體形 式的依他普侖氫溴酸鹽。
在一種更特別的實施方案中，本發(fā)明涉及晶體形式的依他普侖氫 溴酸鹽。
本發(fā)明還涉及一種含依他普侖氫溴酸鹽及一種或多種藥學上可接 受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
最后，本發(fā)明涉及權利要求1-2的依他普侖氫溴酸鹽在制備用于 治療抑郁的藥物組合物中的用途，所述抑郁的治療包括治療對用常規(guī) SSRIs進行首次治療沒有反應的患者、神經(jīng)癥性障礙(例如一般焦慮 癥、社交焦慮障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙及恐慌發(fā)作，所述 恐慌發(fā)作包括驚恐性障礙、社交恐怖癥、特異性恐怖癥及 angoraphobia)、急性應激障礙、例如貪食癥、厭食癥和肥胖癥進食障 礙、心境惡劣、月經(jīng)前不快癥狀、認知障礙、沖動控制障礙、注意力 不集中的過度反應癥及藥物濫用。
發(fā)明的詳細說明
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鹽形成對于水的存在是非常敏感的，因此應該在無水 條件下制備鹽。優(yōu)選地，按照如下制備鹽：將依他普侖溶解在一種無 水溶劑中，例如丙酮或較高分子量的酮，例如甲基異丁基酮。優(yōu)選地， 該無水溶劑是一種不易吸收水的溶劑。合適地以氣體的形式加入氫溴 酸。
制備結(jié)晶依他普侖氫溴酸鹽的另一種方法包括：在一種有機溶劑 (例如異丙醇)中，通過向該有機溶劑鼓入無水溴化氫氣體，制備溴化 氫的無水溶液或幾乎無水溶液。然后，將這種溶液的合適等分試樣加 入到依他普侖堿在一種有機溶劑中的溶液中。
制備結(jié)晶依他普侖氫溴酸鹽的第三種方法包括：將氫溴酸水溶液 加入到依他普侖游離堿中，制得該鹽，然后根據(jù)化學領域技術人員已 知的方法除去水(例如通過使用甲苯或異丙醇進行共沸蒸餾的方法進 行干燥，或者使用一種固體干燥劑進行干燥)。依他普侖游離堿可以是 固態(tài)、油或溶液。
實施例
A)用HCl氣體的實驗：在一個250ml圓底燒瓶中裝入5.7g 依他普侖游離堿和120ml異丙醇。攪拌混合物直到獲得均勻溶液為 止。將混合物冷卻至5℃，在冷卻下鼓入HCl氣體20分鐘。混合物放 在冰箱中過夜。沒有生成固體物質(zhì)。然后，將混合物在真空中濃縮至 一種油，接著將該油狀殘余物通過加熱至45℃溶于丙酮中(溶液是0.5 摩爾的丙酮溶液)。刮擦燒瓶使其開始成核，溶液變?yōu)?a href='/zhuanli/list-22879-1.html' target='_blank'>云狀。將溶液冷 卻至5℃過夜。過濾收集蓬松物質(zhì)，將其轉(zhuǎn)入一個茶色瓶中干燥(50℃ HI-VAC)至一種粉末。將這種粉末的樣品暴露于空氣中，當它從空氣中 吸收水份后，變?yōu)橐环N油。使用各種不同的溶劑試圖對該油進行重結(jié) 晶。但是這些試驗都沒有得到一種固體產(chǎn)品。
B)用HBr氣體進行的實驗：除將HBr氣體鼓入異丙醇溶液中外， 本實驗與上面實驗相同。在異丙醇中沒有生成固體物質(zhì)，但是溶劑變 為丙酮時(0.5摩爾溶液)，生成了一種灰白色的固體。收集該固體，用 冷的丙酮洗滌，得到一種結(jié)晶物質(zhì)。通過熔點、HPLC和HNMR確定該 結(jié)晶依他普侖氫溴酸鹽，并且其具有良好的純度。將該物質(zhì)的樣品暴 露于空氣中，發(fā)現(xiàn)它是不吸濕的。
C)用不同溶劑進行的實驗：這些實驗按照如下方法進行：向依 他普侖游離堿在干燥2-丙醇中的溶液(約20％w/w)中滴加0.9-1.0 當量的溶于干燥2-丙醇中的HBr(g)。通常在30分鐘內(nèi)，出現(xiàn)固體沉 淀。如果沉淀在2-丙醇之外的溶劑中產(chǎn)生，將所得混合物在減壓下蒸 發(fā)并加入合適的溶劑，再次蒸發(fā)，并在最終結(jié)晶前再一次向混合物中 加入合適的溶劑。
下表是不同溶劑的所得結(jié)果。
從不同溶劑中得到的依他普侖氫溴酸鹽沉淀 ??溶劑 ??收率 ??純度(HPLC) ??熔點 ??甲苯 ??81％ ??99.1％ ??131℃ ??MTBE/IPA(200∶55) ??72％ ??98.3％ ??132℃ ??IPA ??67％ ??99.4％ ??133℃ ??MTBE ??93.4％ ??99.2％ ??131.6℃ ??THF ??54.5％ ??99.95％ ??133.9℃ ??丁酮 ??30％ ??100％ ??133-134℃ ??正丁醇 ??67％ ??99.9％ ??133-134℃ ??異丁醇 ??66％ ??99.6％ ??133-134℃ ??叔丁醇/IPA(4∶1) ??82％ ??99.9％ ??133-134℃ ??2-丁醇 ??85％ ??100％ ??133-134℃ ??MIBK ??75％ ??100％ ??- ??2-甲基-THF ??84％ ??100％ ??- ??1，4-二噁烷 ??65％ ??100％ ??- ??乙醚 ??91％ ??100％ ??- ??EtOAc ??88％ ??100％ ??-
MTBE＝甲基叔丁基醚；IPA＝異丙醇；MIBK＝甲基異丁基酮；THF＝四氫呋 喃；EtOAc＝乙酸乙酯。
試驗了其它溶劑，如乙腈、甲醇、乙醇和碳酸異丙烯酯，但是沒 有獲得晶體。
另一種方法是將所述的堿溶解在2-丙醇中，加入0.9-1.0當量的 含水氫溴酸，蒸除溶劑并通過共沸蒸餾(例如2-丙醇和甲苯)除去水。 這種方法似乎產(chǎn)率較低。
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