首頁 /
專利庫 /
心理學(xué)與精神病學(xué) / 精神障礙 / 沖動(dòng)控制障礙 / 一類四氫原小檗堿類化合物，其制備方法、用途及藥物組合物
一類四氫原小檗堿類化合物，其制備方法、用途及藥物組合物
閱讀：176發(fā)布：2020-07-18
專利匯可以提供一類四氫原小檗堿類化合物，其制備方法、用途及藥物組合物專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 提供了一種由通式(I)表示的四氫原小檗 堿 類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、結(jié)晶 水 合物及 溶劑 合物。本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法以及其在制備 預(yù)防 和/或 治療 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 疾病 的藥物中的應(yīng)用。，下面是一類四氫原小檗堿類化合物，其制備方法、用途及藥物組合物專利的具體信息內(nèi)容。
1.一類由通式(I)表示的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，
其中，
R1～R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被?、被C1～C6烷磺?；〈陌被?、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷?；?、鹵代C1～C6烷?；?、磺酰氨基、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；?、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺?；?、鹵代C1～C6烷磺?；?、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲酰基C1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲?；鵆1～C6烷基；
或者R1、R2、R3、R4中任意兩個(gè)相鄰的取代基可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
R5～R6各自獨(dú)立地選自鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被⒈籆1～C6烷磺?；〈陌被⑶杌?、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷?；Ⅺu代C1～C6烷?；?、磺酰氨基、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；?、被C1～C6烷基取代的氨基甲?；?、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、鹵代C1～C6烷磺?；?、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；
且R1～R6中不能同時(shí)有4個(gè)或4個(gè)以上為C1～C6烷氧基；
通式(I)化合物中的C14位手性碳原子(*)的構(gòu)型為R型或S型；且通式(I)不包括以下化合物：
1)2,3,9,10-四甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
2)9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
3)2,3,10-三甲氧基-9-氨基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
4)3-甲氧基甲氧基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
5)2,9,10-三甲氧基-3-烯丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
6)2,3,9-三甲氧基-10-硝基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
7)2,3,10-三甲氧基-9-甲氧基羰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，其特征在于：
R1～R4各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、巰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、丙基、環(huán)丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲?；?、乙酰基、丙?；?、三氟乙?；?、磺酰氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N,N-二乙基氨基甲酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-NHCOCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
或者，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起可以形成含1～2個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～
6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
或者，R2、R3可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～2個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
或者，R3、R4可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～2個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
R5～R6各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、巰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、丙基、環(huán)丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲?；?、乙?；⒈；?、三氟乙?；?、磺酰氨基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲?；?、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-NHCOCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，其特征在于：R1～R6中有2個(gè)或3個(gè)為C1～C6烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，其特征在于：通式(I)化合物為如下通式(I-A)～(I-G)所示的化合物：
其中，
R1～R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被?、被C1～C6烷磺酰基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷?；?、鹵代C1～C6烷?；?、磺酰氨基、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、被C1～C6烷基取代的氨基甲?；Ⅳ然鵆1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、鹵代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷氧基羰基C1～C6烷氧基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；
或者，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起可以形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～
6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
或者，R2、R3可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
或者，R3、R4可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
R5～R6選自氰基、氨基甲?；?、C1～C6烷?；?、被C1～C6烷?；〈陌被?、被C1～C6烷磺酰基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、醛基、羥基C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、C1～C6烷基、氨基、羥基C1～C6烷氧基、C3～C6環(huán)烷氧基、C3～C5環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，其特征在于，通式(I)化合物選自通式(I-A-1)所示的化合物：
其中，R2選自鹵素、巰基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被⒈籆1～C6烷磺?；〈陌被⑶杌?、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷?；?、鹵代C1～C6烷酰基、磺酰氨基、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；?、被C1～C6烷基取代的氨基甲?；Ⅳ然鵆1～C6烷基、C1～C6烷磺?；Ⅺu代C1～C6烷磺?；?、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲?；鵆1～C6烷基；
優(yōu)選地，R2選自鹵素、巰基、鹵代C1～C4烷氧基、羥基C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、C3～C5環(huán)烷基、C3～C5環(huán)烷氧基、C2～C4鏈烯基、C2～C4鏈烯氧基、C2～C4炔基、C2～C4炔氧基、鹵代C1～C4烷基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、被C1～C4烷?；〈陌被⒈籆1～C4烷磺?；〈陌被⑶杌?、羧基、醛基、氨基C1～C4烷基、羥基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C1～C4烷?；?、鹵代C1～C4烷?；?、磺酰氨基、被C1～C4烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；⒈籆1～C4烷基取代的氨基甲?；Ⅳ然鵆1～C4烷基、C1～C4烷磺?；?、鹵代C1～C4烷磺?；?、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、被C1～C4烷?；〈陌被鵆1～C4烷基、C1～C4烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C4烷基或被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基；
更優(yōu)選地，R2選自氟、氯、溴、巰基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲?；?、乙?；?、丙?；?、三氟乙酰基、磺酰氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲?；?、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，其特征在于，通式(I)化合物選自如下化合物：
(1)(S)-2-甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(2)(S)-2-正丙基-3,9,10–三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(3)(S)-2-異丁基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(4)(S)-2-氰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(5)(S)-2-氨甲?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(6)(S)-2-甲酰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(7)(S)-2-羥甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(8)(S)-2-羧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(9)(S)-2-乙氧羰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(10)(S)-2-氨甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(11)(S)-2-乙酰氨基甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(12)(S)-2-乙?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(13)(S)-2-氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(14)(S)-2-乙酰氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(15)(S)-2-溴-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(16)(S)-2-氯-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(17)(S)-2-乙烯基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(18)(S)-2-羥乙基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(19)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(20)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氨甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(21)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-乙?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(22)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氨甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(23)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-乙酰氨基甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(24)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(25)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-羥甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(26)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(27)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(28)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(29)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(30)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-羥甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(31)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(32)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-乙酰氨基甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(33)(S)-2,10-二氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(34)(S)-2,10-二乙酰氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(35)2,3-二氰基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(36)2,3-氨二甲?；?9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(37)(S)-2,10-二氰基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(38)(S)-2,10-二氨甲?；?3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(39)2,3-二氨甲?；?9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(40)(S)-4,10,11-三甲氧基-3,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉-2(1H)-酮；
(41)(S)-4,10,11-三甲氧基-3,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉-2(1H)-硫酮；
(42)(S)-4,10,11-三甲氧基-1,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；
(43)(S)-4,10,11-三甲氧基-1,6,7,9,14,14a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,2,3]三唑并[4,5-h]異喹啉；
(44)9,10-二甲氧基-1,5,6,8,13,13a-六氫咪唑并[4,5-g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；
(45)9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[4,5-g]異喹啉；
(46)9,10-二甲氧基-3,5,6,8,13,13a-六氫-2H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[4,5-g]異喹啉-2-酮；
(47)10,11-二甲氧基-4,6,7,9,14,14a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,4]惡嗪并[3,2-g]異喹啉-3(2H)-酮；
(48)10,11-二甲氧基-7,9,14,14a-四氫-6H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉；
(49)10,11-二甲氧基-6,7,14,14a-四氫-1H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉-
2(9H)-酮；
(50)11,12-二甲氧基-3,7,8,10,15,15a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,4]惡嗪并[2,3-h]異喹啉-2(1H)-酮；
(51)(S)-2-(二氟甲氧基)-3,9,10-三甲氧基-9-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(52)(S)-2-烯丙氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(53)(S)-2-環(huán)丙氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(54)(S)-2-環(huán)戊氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(55)(S)-3,9-二甲氧基-2,10-二羥乙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(56)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-羥乙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(57)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-環(huán)丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(58)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-環(huán)戊氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(59)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-環(huán)丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
(60)(S)-2-甲磺酰氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪。
7.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的四氫原小檗堿類化合物的制備方法，其選自如下方法之一：
方法一：以含有酚羥基取代的四氫原小檗堿為原料，和烷基化試劑經(jīng)烷基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物；
方法二：以含酚羥基取代的四氫原小檗堿(I-1a)～(I-4a)為原料，在堿存在下和磺?；噭┓磻?yīng)得到化合物(I-1b)～(I-4b)；(I-1b)～(I-4b)化合物和偶聯(lián)試劑經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到式(I-1)～(I-4)化合物，如反應(yīng)式1～4所示：
反應(yīng)式1
其中，R2選自氫、鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷酰基；R1、R3、R4選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
或者：
反應(yīng)式2
其中，R5選自鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；?；R1～R4選自氫或C1～C6烷氧基；R6為C1～C6烷氧基；
或者：
反應(yīng)式3
其中，R2、R6同時(shí)選自氫、鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；?；
R1、R3、R4選自氫或C1～C6烷氧基；R5為C1～C6烷氧基；
或者：
反應(yīng)式4
其中，R2、R3同時(shí)選自氫、鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；?br/>R1、R4選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
反應(yīng)式1～4中的L代表離去基團(tuán)，選自C1～C6烷基磺酰氧基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基；
方法三：以四氫原小檗堿I-5a為原料，經(jīng)多步反應(yīng)得到式(I-5)化合物，如反應(yīng)式5所示：
反應(yīng)式5
所述方法三包括以下步驟：
1)式(I-5a)化合物在堿存在下和磺?；噭┓磻?yīng)生成式(I-5b)化合物；
2)式(I-5b)化合物和偶聯(lián)試劑反應(yīng)得到式(I-5c)化合物；
3)式(I-5c)發(fā)生脫芐基反應(yīng)得到式(I-5d)化合物；
4)式(I-5d)在堿存在下在溶劑中發(fā)生烷基化反應(yīng)得到式(I-5)化合物；
其中，R6選自鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、被C1～C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；籖1、R3、R5選自氫或C1～C6烷氧基；R2為C1～C6烷氧基；L代表離去基團(tuán)，選自C1～C6烷基磺酰氧基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基；
方法四：以含酚羥基取代的四氫原小檗堿式(I-6a)～(I-9a)化合物為原料，經(jīng)硝化、還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)制備得到式(I-6)～(I-9)化合物，如以下反應(yīng)式6-9所示：
反應(yīng)式6
其中，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自： 所述取代
的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R3選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
或者：
反應(yīng)式7
其中，R2與R3與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自： 所述取代
的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R5～R6為C1～C6烷氧基；
或者，
反應(yīng)式8
其中，R3與R4與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
R5～R6為C1～C6烷氧基；
或者，
反應(yīng)式9
其中，R2與R3與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
R5～R6為C1～C6烷氧基；
方法五：以式(I-10a)或(I-7a)為原料，經(jīng)多步反應(yīng)分別制備得到式(I-10)或(I-11)化合物，如反應(yīng)式10和11所示：
反應(yīng)式10
其中，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代、硫代、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
L代表離去基團(tuán)，選自C1～C6烷基磺酰氧
基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基；R3選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
或者：
反應(yīng)式11
其中，R2與R3與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代、硫代、C1～C6烷基；
所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
L代表離去基團(tuán)，選自C1～C6烷基磺酰氧
基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基；R5～R6為C1～C6烷氧基；
所述方法五包括以下步驟：
1)式(I-10a)或(I-7a)化合物和硝化試劑發(fā)生鄰位硝化反應(yīng)生成式(I-10b)或(I-7b)化合物；
2)式(I-10b)或(I-7b)化合物和磺?；噭┰趬A存在下在合適的溶劑中反應(yīng)得到式(I-10c)或(I-11a)化合物；
3)式(I-10c)或(I-11a)化合物和卞胺發(fā)生Buchwald-Hartig反應(yīng)得到式(I-10d)或(I-
11b)化合物；
4)式(I-10d)或(I-11b)化合物發(fā)生還原反應(yīng)得到式(I-10e)或(I-11c)化合物；
5)式(I-10e)或(I-11c)化合物通過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式(I-10)或(I-11)化合物；
方法六：
由方法一至五所得到的式(I-1)～(I-11)化合物進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到。
8.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，在制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自精神分裂癥；
難控制的、難處理的或慢性精神分裂癥；情感紊亂；精神紊亂；情緒紊亂；I型雙極情感障礙；
II型雙極情感障礙；抑郁癥；內(nèi)因性抑郁癥；重性抑郁癥；難控制的抑郁癥；情緒惡劣性障礙；循環(huán)情感性障礙；恐慌發(fā)作；驚恐性障礙；社交恐懼癥；強(qiáng)迫性觀念與行為病癥；沖動(dòng)性病癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；焦慮癥；急性應(yīng)激障礙；癔病；神經(jīng)性厭食癥；適應(yīng)性障礙；認(rèn)知障礙；自閉癥；神經(jīng)性頭痛；狂躁癥；帕金森癥；亨廷頓舞蹈癥；阿爾茨海默癥；癡呆癥；記憶障礙；多動(dòng)癥；藥物成癮；睡眠障礙；注意力缺乏/亢進(jìn)類疾病和抽動(dòng)癥。
10.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述通式(I)所示的四氫原小檗堿類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物中的一種或幾種混合物，和任選的可藥用載體。
一類四氫原小檗堿類化合物，其制備方法、用途及藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的四氫原小檗堿類化合物，其制備方法、藥物組合物及其在制備治療與多巴胺和5-HT受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是帕金森癥、精神分裂癥、藥物成癮、多動(dòng)癥、偏頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
[0002] 四氫原小檗堿類化合物(THPBs)是一類具有四個(gè)并環(huán)結(jié)構(gòu)的異喹啉類生物堿。該類天然生物堿具有廣泛的藥理活性，如拮抗DA受體、抗腫瘤、抗菌、抗心率失常、降血脂、抗抑郁、鎮(zhèn)痛等。例如延胡索乙素可用于鎮(zhèn)痛，催眠；番荔枝寧能夠鎮(zhèn)咳、平喘；紫堇堿(corydaline)具有乙酰膽堿酯酶抑制活性。部分四氫原小檗堿類化合物結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 精神分裂癥的腦區(qū)DA功能不平衡的病因論點(diǎn)指出，患者陽性癥狀的靶區(qū)在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，這些區(qū)域的D2受體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生陽性癥狀?；颊叩?a href='/zhuanli/list-20868-1.html' target='_blank'>陰性癥狀是由大腦皮層前額葉(mPFC)的D1受體功能低下造成，D1受體激動(dòng)劑能改善學(xué)習(xí)記憶障礙。因此，具有D1受體激動(dòng)和D2受體拮抗雙重作用的非經(jīng)典抗精神分裂藥，既匹配改善mPFC的D1受體功能低下，又匹配抑制皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)D2受體功能亢進(jìn)，是新型抗精神分裂藥的研究方向之一。金國章院士等研究的左旋千金藤啶堿(l-SPD)是國際上第一個(gè)具有D1激動(dòng)-D2拮抗雙重作用的抗精神分裂藥先導(dǎo)化合物。臨床初步試驗(yàn)證實(shí)，l-SPD具有非經(jīng)典抗精神分裂藥的作用特點(diǎn)，對(duì)精神分裂癥陰性癥狀改善較快，且無明顯EPS和鎮(zhèn)靜效應(yīng)。l-SPD還具有抗帕金森癥作用。單側(cè)6-OHDA損毀大鼠是帕金森癥的常用動(dòng)物模型。在0.5-8mg/kg劑量范圍內(nèi)，l-SPD能夠劑量依賴性誘導(dǎo)對(duì)側(cè)(the?intact?side)旋轉(zhuǎn)行為，盡管其最大旋轉(zhuǎn)響應(yīng)顯著低于D1激動(dòng)劑阿樸嗎啡(APO)。早期臨床試驗(yàn)表明，將l-SPD和抗帕金森癥藥物合用能夠顯著降低PD患者運(yùn)動(dòng)障礙副作用的發(fā)生。此外，有研究表明l-SPD能夠抑制嗎啡誘導(dǎo)的條件位置偏愛(conditioned?place?preference,CPP)的建立、維持和重建，具有治療阿片成癮的潛能。
[0005] l-SPD的衍生物左旋氯斯庫利啉(l-CSL)也具有D1激動(dòng)-D2拮抗雙重作用，且對(duì)多巴胺受體的活性更強(qiáng)，但兩者均存在口服生物利用度低，理化性質(zhì)差等問題，限制了其臨床應(yīng)用。因而以其為先導(dǎo)化合物的系列衍生物值得進(jìn)一步研究。
發(fā)明內(nèi)容
[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供由通式(I)表示的一類四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體，以及其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述通式(I)化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的的通式(I)化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物中的一種或幾種的混合物。
[0009] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述通式(I)化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物在制備治療與多巴胺和5-HT受體相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 基于上述目的，本發(fā)明涉及如通式(I)所示的四氫原小檗堿類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物：
[0011]
[0012] 其中，
[0013] R1～R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被?、被C1～C6烷磺?；〈陌被?、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、鹵代C1～C6烷?；?、磺酰氨基(-SO2NH2)、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲?；?、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺?；?、鹵代C1～C6烷磺?；⒈籆1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷酰基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲?；鵆1～C6烷基；
[0014] 或者R1、R2、R3、R4中任意兩個(gè)相鄰的取代基可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
[0015] R5～R6各自獨(dú)立地選自鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被?、被C1～C6烷磺?；〈陌被⑶杌?、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、鹵代C1～C6烷?；⒒酋０被?-SO2NH2)、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；?-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲?；?、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺?；?、鹵代C1～C6烷磺?；⒈籆1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷酰基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲?；鵆1～C6烷基；
[0016] 且R1～R6中不能同時(shí)有4個(gè)或4個(gè)以上為C1～C6烷氧基；
[0018] 1)2,3,9,10-四甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0019] 2)9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0020] 3)2,3,10-三甲氧基-9-氨基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0021] 4)3-甲氧基甲氧基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0022] 5)2,9,10-三甲氧基-3-烯丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0023] 6)2,3,9-三甲氧基-10-硝基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0024] 7)2,3,10-三甲氧基-9-甲氧基羰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪。
[0025] 優(yōu)選地，R1～R4各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、巰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、丙基、環(huán)丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲酰基、乙酰基、丙?；?、三氟乙酰基、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N,N-二乙基氨基甲?；?CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-NHCOCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
[0026] 或者，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起可以形成含1～2個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
[0027] 或者，R2、R3可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～2個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
[0028] 或者，R3、R4可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～2個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
[0029] R5～R6各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、巰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、丙基、環(huán)丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲?；?、乙?；?、丙?；?、三氟乙?；?、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲?；-甲基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲?；?CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-NHCOCH3、-CH2NHCOCH3、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2。
[0030] 優(yōu)選地，R1～R6中有2個(gè)或3個(gè)為C1～C6烷氧基；更優(yōu)選地，R1～R6中有2個(gè)或3個(gè)為甲氧基。
[0031] 優(yōu)選地，本發(fā)明通式(I)化合物，選自通式(I-A)～(I-G)所示的化合物：
[0032]
[0033] 其中，
[0034] R1～R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷酰基取代的氨基、被C1～C6烷磺酰基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷?；Ⅺu代C1～C6烷?；?、磺酰氨基(-SO2NH2)、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；?-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲?；Ⅳ然鵆1～C6烷基、C1～C6烷磺?；?、鹵代C1～C6烷磺?；?、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷氧基羰基C1～C6烷氧基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲?；鵆1～C6烷基；
[0035] 或者，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起可以形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
[0036] 或者，R2、R3可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
[0037] 或者，R3、R4可以與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；
[0038] R5～R6選自氰基、氨基甲?；1～C6烷?；⒈籆1～C6烷?；〈陌被⒈籆1～C6烷磺?；〈陌被?、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、醛基、羥基C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、C1～C6烷基、氨基、羥基C1～C6烷氧基、C3～C6環(huán)烷氧基、C3～C5環(huán)烷基。
[0039] 優(yōu)選地，通式(I)化合物選自通式(I-A-1)所示的化合物：
[0040]
[0041] 其中，R2選自鹵素、巰基、鹵代C1～C6烷氧基、羥基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6鏈烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、鹵代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷?；〈陌被?、被C1～C6烷磺?；〈陌被?、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷?；?、鹵代C1～C6烷?；?、磺酰氨基(-SO2NH2)、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、鹵代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷?；〈陌被鵆1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；
[0042] 優(yōu)選地，R2選自鹵素、巰基、鹵代C1～C4烷氧基、羥基C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、C3～C5環(huán)烷基、C3～C5環(huán)烷氧基、C2～C4鏈烯基、C2～C4鏈烯氧基、C2～C4炔基、C2～C4炔氧基、鹵代C1～C4烷基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、被C1～C4烷?；〈陌被?、被C1～C4烷磺?；〈陌被⑶杌?、羧基、醛基、氨基C1～C4烷基、羥基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C1～C4烷?；?、鹵代C1～C4烷?；?、磺酰氨基(-SO2NH2)、被C1～C4烷基取代的磺酰氨基、氨基甲?；?-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲?；?、羧基C1～C4烷基、C1～C4烷磺?；?、鹵代C1～C4烷磺?；?、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、被C1～C4烷酰基取代的氨基C1～C4烷基、C1～C4烷氧基羰基、氨基甲?；鵆1～C4烷基或被C1～C4烷基取代的氨基甲?；鵆1～C4烷基；
[0043] 更優(yōu)選地，R2選自氟、氯、溴、巰基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲?；?、乙?；⒈；?、三氟乙酰基、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；,N-二乙基氨基甲?；?CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2。
[0044] 優(yōu)選地，本發(fā)明的通式(I)化合物選自下列化合物中：
[0045] (1)(S)-2-甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0046] (2)(S)-2-正丙基-3,9,10–三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0047] (3)(S)-2-異丁基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0048] (4)(S)-2-氰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0049] (5)(S)-2-氨甲酰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0050] (6)(S)-2-甲?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0051] (7)(S)-2-羥甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0052] (8)(S)-2-羧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0053] (9)(S)-2-乙氧羰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0054] (10)(S)-2-氨甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0055] (11)(S)-2-乙酰氨基甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0056] (12)(S)-2-乙?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0057] (13)(S)-2-氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0058] (14)(S)-2-乙酰氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0059] (15)(S)-2-溴-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0060] (16)(S)-2-氯-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0061] (17)(S)-2-乙烯基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0062] (18)(S)-2-羥乙基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0063] (19)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0064] (20)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氨甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0065] (21)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-乙酰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0066] (22)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氨甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0067] (23)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-乙酰氨基甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0068] (24)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-甲酰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0069] (25)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-羥甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0070] (26)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0071] (27)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0072] (28)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0073] (29)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0074] (30)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-羥甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0075] (31)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0076] (32)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-乙酰氨基甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0077] (33)(S)-2,10-二氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0078] (34)(S)-2,10-二乙酰氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪
[0079] (35)2,3-二氰基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0080] (36)2,3-氨二甲?；?9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0081] (37)(S)-2,10-二氰基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0082] (38)(S)-2,10-二氨甲酰基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0083] (39)2,3-二氨甲酰基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0084] (40)(S)-4,10,11-三甲氧基-3,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉-2(1H)-酮；
[0085] (41)(S)-4,10,11-三甲氧基-3,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉-2(1H)-硫酮；
[0086] (42)(S)-4,10,11-三甲氧基-1,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；
[0087] (43)(S)-4,10,11-三甲氧基-1,6,7,9,14,14a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,2,3]三唑并[4,5-h]異喹啉；
[0088] (44)9,10-二甲氧基-1,5,6,8,13,13a-六氫咪唑并[4,5-g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉；
[0089] (45)9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[4,5-g]異喹啉；
[0090] (46)9,10-二甲氧基-3,5,6,8,13,13a-六氫-2H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[4,5-g]異喹啉-2-酮；
[0091] (47)10,11-二甲氧基-4,6,7,9,14,14a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,4]惡嗪并[3,2-g]異喹啉-3(2H)-酮；
[0092] (48)10,11-二甲氧基-7,9,14,14a-四氫-6H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉；
[0093] (49)10,11-二甲氧基-6,7,14,14a-四氫-1H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉-2(9H)-酮；
[0094] (50)11,12-二甲氧基-3,7,8,10,15,15a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,4]惡嗪并[2,3-h]異喹啉-2(1H)-酮；
[0095] (51)(S)-2-(二氟甲氧基)-3,9,10-三甲氧基-9-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0096] (52)(S)-2-烯丙氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0097] (53)(S)-2-環(huán)丙氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0098] (54)(S)-2-環(huán)戊氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0099] (55)(S)-3,9-二甲氧基-2,10-二羥乙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0100] (56)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-羥乙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0101] (57)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-環(huán)丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0102] (58)(S)-2,3,10-三甲氧基-9-環(huán)戊氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0103] (59)(S)-2,3,9-三甲氧基-10-環(huán)丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪；
[0104] (60)(S)-2-甲磺酰氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪。
[0105] 本發(fā)明還提供了通式(I)化合物及其中間體的制備方法，所述制備方法可通過如下方法一至六之一進(jìn)行，本發(fā)明所用起始原料為商業(yè)購買或按照相似化合物的已知合成方法制備：
[0106] 方法一：以含有酚羥基取代的四氫原小檗堿為原料，和烷基化試劑經(jīng)烷基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。具體反應(yīng)條件可參考專利申請(qǐng)CN1900076A。所述烷基化試劑包括但不限于溴代環(huán)丙烷、溴代環(huán)戊烷、溴乙醇、氯乙醇、3-溴丙烯、一氯二氟甲烷。
[0107] 方法二：以含酚羥基取代的四氫原小檗堿(I-1a)～(I-4a)為原料，在堿存在下和磺?；噭┓磻?yīng)得到化合物(I-1b)～(I-4b)；(I-1b)～(I-4b)和偶聯(lián)試劑經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到式I-1～I(xiàn)-4化合物，如反應(yīng)式1～4所示：
[0108] 反應(yīng)式1
[0109]
[0110] 其中，R2選自氫、鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷酰基；R1、R3、R4選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
[0111] 或者：
[0112] 反應(yīng)式2
[0113]
[0114] 其中，R5選自鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；?；R1～R4選自氫或C1～C6烷氧基；R6為C1～C6烷氧基；
[0115] 或者：
[0116] 反應(yīng)式3
[0117]
[0118] 其中，R2、R6同時(shí)選自氫、鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；?；R1、R3、R4選自氫或C1～C6烷氧基；R5為C1～C6烷氧基；
[0119] 又或者：
[0120] 反應(yīng)式4
[0121]
[0122] 其中，R2、R3同時(shí)選自氫、鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、芐氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；籖1、R4選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
[0123] 反應(yīng)式1～4中的L代表離去基團(tuán)，如C1～C6烷基磺酰氧基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
[0124] 所述磺?；噭┻x自C1～C6烷基磺酰氯、C1～C6烷基磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、萘磺酰氯、萘磺酸酐，優(yōu)選甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。所述溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六環(huán)和氯仿。
[0125] 所述堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣中，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶中。
[0126] 所述偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑和堿存在下進(jìn)行。所述鈀催化劑選自醋酸鈀(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化鈀((Ph3P)2PdCl2)、雙(苯甲腈)氯化鈀((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、雙(三苯基膦)醋酸鈀((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化鈀((PdCl2(dppe)2))、雙(1,2-雙(二苯基膦)乙烷)鈀(Pd(dppe)2)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鈀(PdCl2(dippp))和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)；所述堿為雙(三甲硅基)氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀、氟化鈉、氟化四丁基銨(TBAF)、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種。所述反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要其不干擾反應(yīng)即可。如果有必要，可以加入合適的配體作為反應(yīng)促進(jìn)劑進(jìn)行上述反應(yīng)。合適的配體選自2,2'-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(BINAP)、三叔丁基(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、2-二環(huán)己基磷-2,4,
6-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽和三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。所述偶聯(lián)試劑包括但不限于C1～C6烷基硼酸、環(huán)丙基硼酸、芐胺、氰化鉀、氰化鋅、三丁基乙烯基錫、CO、CO2、甲酸、甲酸鈉、甲酸鋰、C1～C6烷基硫醇鈉、甲磺酸鈉。
6-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽和三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。所述偶聯(lián)試劑包括但不限于C1～C6烷基硼酸、環(huán)丙基硼酸、芐胺、氰化鉀、氰化鋅、三丁基乙烯基錫、CO、CO2、甲酸、甲酸鈉、甲酸鋰、C1～C6烷基硫醇鈉、甲磺酸鈉。
[0127] 方法三：以四氫原小檗堿(I-5a)為原料，經(jīng)多步反應(yīng)得到式(I-5)化合物，如反應(yīng)式5所示：
[0128] 反應(yīng)式5
[0129]
[0130] 所述方法三包括以下步驟：
[0131] 1)式(I-5a)化合物在堿存在下和磺?；噭┓磻?yīng)生成式(I-5b)化合物；
[0132] 2)式(I-5b)化合物和偶聯(lián)試劑反應(yīng)得到式(I-5c)化合物；
[0133] 3)式(I-5c)發(fā)生脫芐基反應(yīng)得到式(I-5d)化合物；
[0134] 4)式(I-5d)在堿存在下在溶劑中發(fā)生烷基化反應(yīng)得到式(I-5)化合物；
[0135] 其中，R6選自鹵素、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、被C1～C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、C1～C6烷?；?；R1、R3、R5選自氫或C1～C6烷氧基；R2為C1～C6烷氧基；L代表離去基團(tuán)，如C1～C6烷基磺酰氧基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
[0136] 其中，步驟1)中的磺酰化試劑選自C1～C6烷基磺酰氯、C1～C6烷基磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、萘磺酰氯、萘磺酸酐，優(yōu)選甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。所述溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六環(huán)和氯仿。所述堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣中，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶中。
[0137] 步驟2)偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑和堿存在下進(jìn)行。所述鈀催化劑選自醋酸鈀(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化鈀((Ph3P)2PdCl2)、雙(苯甲腈)氯化鈀((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、雙(三苯基膦)醋酸鈀((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化鈀(PdCl2(dppe)2)、雙(1,2-雙(二苯基膦)乙烷)鈀(Pd(dppe)2)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鈀(PdCl2(dippp))和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)；所述堿為雙(三甲硅基)氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀、氟化鈉、氟化四丁基銨(TBAF)、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種。所述反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要其不干擾反應(yīng)即可。如果有必要，可以加入合適的配體作為反應(yīng)促進(jìn)劑進(jìn)行上述反應(yīng)。合適的配體為2,2'-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(BINAP)、三叔丁基(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽和三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。
[0138] 步驟3)脫芐基反應(yīng)可以采用氫化催化法或酸解法，氫化催化法以Pd/C、氫氧化鈀或氫氧化鈀炭等為催化劑，氫氣為還原劑；酸解法可在鹽酸、氫溴酸或乙酸中進(jìn)行。使用氫化催化法或酸解法進(jìn)行脫芐基反應(yīng)在甲醇、乙醇、異丙醇等低級(jí)醇或低級(jí)醇-水混合溶劑或乙酸乙酯中進(jìn)行，在20～100℃范圍內(nèi)常壓反應(yīng)；
[0139] 步驟4)烷基化反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六環(huán)和氯仿。所述堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶。所述烷基化試劑包括但不限于碘甲烷、溴乙烷、2-溴丙烷、2-氯丙烷、溴代正丁烷、溴代正戊烷、溴代正己烷。
[0140] 方法四：以含酚羥基取代的四氫原小檗堿式(I-6a)～(I-9a)化合物為原料，經(jīng)硝化、還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)制備得到式(I-6)～(I-9)化合物，如以下反應(yīng)式6-9所示：
[0141] 反應(yīng)式6
[0142]
[0143] 其中，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R3選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R3選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
[0144] 或者：
[0145] 反應(yīng)式7
[0146]
[0147] 其中，R2與R3與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自：
所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R5～R6為C1～C6烷氧基；
所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R5～R6為C1～C6烷氧基；
[0148] 或者，
[0149] 反應(yīng)式8
[0150]
[0151] 其中，R3與R4與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自： R5～R6為C1～C6烷氧基；
[0152] 或者，
[0153] 反應(yīng)式9
[0154]
[0155] 其中，R2與R3與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自： R5～R6為C1～C6烷氧基；
[0156] 所述硝化反應(yīng)中硝化試劑可選自各種濃度的硝酸，濃硫酸與硝酸的混合物，硝酸、硝酸鈉與濃硫酸的混合物，硝酸鉀與濃硫酸的混合物，亞硝酸鈉與濃硫酸的混合物，醋酸與硝酸的混合物，優(yōu)選醋酸和硝酸的混合物，當(dāng)硝化試劑為混合物時(shí)，對(duì)混合比例不做限制，反應(yīng)溫度在-20℃～室溫之間。
[0157] 所述還原反應(yīng)以Pd/C為催化劑，在甲醇、乙醇、異丙醇等低級(jí)醇或低級(jí)醇-水混合溶劑中進(jìn)行，在0～40℃范圍內(nèi)常壓氫化1～10h。
[0158] 所述關(guān)環(huán)反應(yīng)在關(guān)環(huán)試劑存在下，在有或無堿存在下進(jìn)行，所述關(guān)環(huán)試劑包括但不限于光氣、三光氣、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、尿素、四溴化碳、甲酸、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、乙酰氯、氯乙酰氯、溴乙酰溴、溴乙酰氯等。所述堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和碳酸氫鈉，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶；反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。
[0159] 方法五：以式(I-10a)或(I-7a)化合物為原料，經(jīng)多步反應(yīng)制備得到式(I-10)或(I-11)化合物，如反應(yīng)式10～11所示：
[0160] 反應(yīng)式10
[0161]
[0162] 其中，R1與R2與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自： L代表離去基團(tuán)，如C1～C6烷基磺酰氧
基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；R3選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；R3選自氫或C1～C6烷氧基；R5和R6為C1～C6烷氧基；
[0163] 或者：
[0164] 反應(yīng)式11
[0165]
[0166] 其中，R2與R3與相鄰的苯環(huán)一起形成含1～4個(gè)取代基取代的或未取代的苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、巰基、氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基；所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子；具體的，所述苯并[5～6元單環(huán)雜環(huán)]選自： L代表離去基團(tuán)，如C1～C6烷基磺酰氧
基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；R5～R6為C1～C6烷氧基；
基、鹵代C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；R5～R6為C1～C6烷氧基；
[0167] 所述方法五包括以下步驟：
[0168] 1)式(I-10a)或(I-7a)化合物和硝化試劑發(fā)生鄰位硝化反應(yīng)生成式(I-10b)或(I-7b)化合物；
[0169] 2)式(I-10b)或(I-7b)化合物和磺?；噭┰趬A存在下在合適的溶劑中反應(yīng)得到式(I-10c)或(I-11a)化合物；
[0170] 3)式(I-10c)或(I-11a)化合物和卞胺發(fā)生Buchwald-Hartig反應(yīng)得到式(I-10d)或(I-11b)化合物；
[0171] 4)式(I-10d)或(I-11b)化合物發(fā)生還原反應(yīng)得到式(I-10e)或(I-11c)化合物；
[0172] 5)式(I-10e)或(I-11c)化合物通過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式(I-10)或(I-11)化合物。
[0173] 在上述方法中，
[0174] 步驟1)中的硝化試劑可為濃硫酸與硝酸的混合物，硝酸、硝酸鈉與濃硫酸的混合物，硝酸鉀與濃硫酸的混合物，亞硝酸鈉與濃硫酸的混合物，醋酸與硝酸的混合物，優(yōu)選醋酸和硝酸的混合物，對(duì)混合比例不做限制，反應(yīng)溫度在-20℃～室溫之間，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘～12小時(shí)。
[0175] 步驟2)中的磺酰化試劑選自C1～C6烷基磺酰氯、C1～C6烷基磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、萘磺酰氯、萘磺酸酐，優(yōu)選甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。所述溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六環(huán)和氯仿。所述堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣中，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶。
[0176] 步驟3)偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑和堿存在下進(jìn)行。所述鈀催化劑選自醋酸鈀(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化鈀((Ph3P)2PdCl2)、雙(苯甲腈)氯化鈀((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、雙(三苯基膦)醋酸鈀((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化鈀((PdCl2(dppe)2))、雙(1,2-雙(二苯基膦)乙烷)鈀(Pd(dppe)2)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鈀(PdCl2(dippp))和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)；所述堿為雙(三甲硅基)氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀、氟化鈉、氟化四丁基銨(TBAF)、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種。所述反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要其不干擾反應(yīng)即可。如果有必要，可以加入合適的配體作為反應(yīng)促進(jìn)劑進(jìn)行上述反應(yīng)。合適的配體為2,2'-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(BINAP)、三叔丁基(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽和三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。
[0177] 步驟4)還原反應(yīng)以Pd/C、氫氧化鈀或氫氧化鈀炭為催化劑，甲酸銨或氫氣為還原劑，在甲醇、乙醇、異丙醇等低級(jí)醇或低級(jí)醇-水混合溶劑中進(jìn)行，在20～100℃范圍內(nèi)常壓反應(yīng)。
[0178] 步驟5)關(guān)環(huán)反應(yīng)在關(guān)環(huán)試劑存在下，在有或無堿存在下進(jìn)行，所述關(guān)環(huán)試劑包括但不限于光氣、三光氣、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、尿素、甲酸、亞硝酸鈉、二硫化碳、硫光氣、原乙酸三乙酯、氯乙酸、溴乙酸、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、氯乙酰胺等。所述堿選自無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和碳酸氫鈉中，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶中；反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。
[0179] 方法六：
[0180] 由方法一至五所得到的式I-1～I(xiàn)-11化合物進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到。
[0181] 所述官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)如通過氧化水解反應(yīng)、硼氫化-氧化反應(yīng)、縮合?；磻?yīng)、還原反應(yīng)、?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、格氏反應(yīng)、氯代反應(yīng)或溴代反應(yīng)等。
[0182] 所述氧化水解反應(yīng)在氧化劑和堿存在下進(jìn)行，所述氧化水解體系包括但不限于：過氧化氫/氫氧化鈉、過氧化氫/氫氧化鉀、過氧化氫/碳酸鉀、過氧化氫/碳酸鈉等。
[0183] 所述硼氫化-氧化反應(yīng)為烯烴基團(tuán)先與硼試劑加成，再被氧化水解成醇；所述硼試劑包括但不限于：硼烷、9-BBN等；所述氧化水解體系包括但不限于：過氧化氫/氫氧化鈉、過氧化氫/氫氧化鉀、過氧化氫/碳酸鉀、過氧化氫/碳酸鈉等。
[0184] 所述縮合酰化反應(yīng)在縮合劑存在下進(jìn)行，所述縮合劑包括但不限于：N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等。
[0186] 所述?；磻?yīng)在?；噭┐嬖谙逻M(jìn)行，所述?；噭┌ǖ幌抻冢阂阴Ｂ?、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、甲磺酰氯等。
[0187] 所述酯化反應(yīng)體系包括但不限于：氯化亞砜/甲醇、氯化亞砜/乙醇等。
[0188] 所述氯代反應(yīng)在氯代試劑存在下進(jìn)行，所述氯代試劑包括但不限于：氯化亞砜、五氯化磷和N-氯代丁二酰亞胺(NCS)等。
[0189] 所述格氏反應(yīng)在格氏試劑存在下進(jìn)行，所述格氏試劑包括但不限于：甲基溴化鎂、甲基氯化鎂、甲基碘化鎂等。
[0190] 所述溴代反應(yīng)在溴代試劑存在下進(jìn)行，所述溴代試劑包括但不限于：單質(zhì)溴、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)等。
[0191] 本發(fā)明中所述“藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽”為通式(I)表示的化合物與如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機(jī)酸形成的鹽，與如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸、檸檬酸等有機(jī)酸形成的鹽，或者與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氨水等堿形成的鈉、鉀、鈣或氨鹽?！八帉W(xué)上可接受的鹽”也包括它們的溶劑合物，溶劑合物的例子有，水合物、醇合物等。
[0192] 本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的通式(I)所示的四氫原小檗堿類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0193] 本發(fā)明還提供一種用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，這種方法包括向人或動(dòng)物施用上述本發(fā)明的通式(I)表示的四氫原小檗堿類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物中的一種或幾種的混合物。
[0194] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述通式(I)所示的四氫原小檗堿類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物中的一種或幾種混合物，和任選的可藥用載體。所述藥物組合物可用于治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
[0195] 本發(fā)明還提供一種制備所述藥物組合物的方法，包括將上述通式(I)所示的四氫原小檗堿類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物中的一種或幾種的混合物與可藥用載體混合。
[0196] 在本發(fā)明的藥物組合物中，根據(jù)治療目的可以選擇多種藥物制劑形式，一般包括：片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸液、溶液、霜?jiǎng)?a href='/zhuanli/list-21151-1.html' target='_blank'>軟膏、粉劑、栓劑、氣霧劑和注射劑等。
[0197] 上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自：精神分裂癥；難控制的、難處理的或慢性精神分裂癥；情感紊亂；精神紊亂；情緒紊亂；I型雙極情感障礙；II型雙極情感障礙；抑郁癥；內(nèi)因性抑郁癥；重性抑郁癥；難控制的抑郁癥；情緒惡劣性障礙；循環(huán)情感性障礙；恐慌發(fā)作；驚恐性障礙；社交恐懼癥；強(qiáng)迫性觀念與行為病癥；沖動(dòng)性病癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；焦慮癥；急性應(yīng)激障礙；癔??；神經(jīng)性厭食癥；適應(yīng)性障礙；認(rèn)知障礙；自閉癥；神經(jīng)性頭痛；狂躁癥；帕金森癥；亨廷頓舞蹈癥；阿爾茨海默癥；各種癡呆癥；記憶障礙；多動(dòng)癥；藥物成癮；睡眠障礙；注意力缺乏/亢進(jìn)類疾病和抽動(dòng)癥等。
[0198] 在通式(I)中的各基團(tuán)的定義如下：
[0199] 術(shù)語鹵素通常是指氟、氯、溴及碘；優(yōu)選為氟、氯或溴；更優(yōu)選為氟或氯；
[0200] C1～C6烷基指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基或正己基等，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；
[0201] 鹵代C1～C6烷基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基的氫原子被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，例如三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯氟甲基、氯乙基、溴丙基、2-氯丁基或五氟乙基等；
[0202] C1～C6烷氧基指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基或正己氧基等，優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；
[0203] 鹵代C1～C6烷氧基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的氫原子被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，例如-OCF3、-OCH2CH2Cl、-OCHBrCH2Cl或-OCF2CF3等；
[0204] C1～C6烷硫基指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基或正己硫基等，優(yōu)選為甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基或叔丁硫基；
[0205] C2～C6鏈烯基指含有1～3個(gè)雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基，既包括順式構(gòu)型也包括反式構(gòu)型，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基或2-乙基-1-丙烯基等；
[0206] C2～C6炔基指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如，乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-戊炔基或2-己炔基等；
[0207] C2～C6鏈烯氧基是指含有1～3個(gè)雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯氧基，如乙烯氧基、1-丙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-戊烯氧基、1,3-戊二烯氧基或2-戊烯氧基等；
[0208] C2～C6炔氧基指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔氧基，例如，乙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-甲基-2-丙炔氧基、2-戊炔氧基或2-己炔氧基等；
[0209] C1～C6烷?；负?-6個(gè)碳原子的直連或支鏈烷?；缂柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、叔丁酰基或己?；?；
[0210] 鹵代C1～C6烷酰基是指含有1-6個(gè)碳原子的直連或支鏈烷?；械臍湓颖?個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，例如三氟乙?；?；
[0211] 被C1～C6烷基取代的氨基甲?；侵赴被柞；系臍湓颖?個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)Et、-CONEt2或-CONMe2等；
[0212] 被C1～C6烷基取代的磺酰氨基是指磺酰氨基上的氫原子被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-SO2NHMe或-SO2NHEt等；
[0213] 羥基C1～C6烷基指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的一個(gè)碳原子與羥基連接，如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH或-CH2CH(CH3)CH2OH等；
[0214] 氨基C1-C6烷基指與含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的一個(gè)碳原子與氨基連接，如-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2等；
[0215] 被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基是指氨基上的氫原子被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-CH2NHMe或-CH2CH2NEt2等；
[0216] 氨基甲?；鵆1～C6烷基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的一個(gè)碳原子與氨基甲?；聂驶歼B接，例如-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH(CONH2)CH3或-CH2CH2CH2CONH2等；
[0217] 被C1～C6烷基取代的氨基甲?；鵆1～C6烷基是指氨基甲?；鵆1～C6烷基上的氨基氫原子被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-CH2CONHMe、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONMe2或-CH2CONEt2等；
[0218] 氰基C1～C6烷基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的一個(gè)碳原子與氰基連接，如氰基甲基(-CH2CN)、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基或5-氰基戊基等；
[0219] 羧基C1～C6烷基指與含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的一個(gè)碳原子與羧基連接，如羧基甲基(-CH2COOH)、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基或5-羧基戊基等；
[0220] C1～C6烷磺?；侵负?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷磺?；缂谆酋；⒁一酋；虮酋；龋?/div>
[0221] 鹵代C1～C6烷磺?；侵负?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷磺酰基上的氫原子被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，例如三氟甲磺?；?；
[0222] 被C1～C6烷基取代的氨基是指氨基上的氫原子被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-NHMe或-NEt2等；
[0223] 被C1～C6烷?；〈陌被侵赴被系臍湓颖?個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷?；〈?，例如-NHCOMe或-NHCOEt等；
[0224] 被C1～C6烷磺?；〈陌被侵赴被系臍湓颖?個(gè)或2個(gè)相同或不同的C1～C6烷磺酰基取代，例如-NHSO2Me或-NHSO2Et等；
[0225] C3-C6環(huán)烷基是指含有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；
[0226] C3-C6環(huán)烷氧基是指含有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基氧基，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
[0227] 本發(fā)明化合物具有以下有益效果：
[0228] 1)本發(fā)明化合物對(duì)多巴胺D1受體和/或多巴胺D2受體具有良好的活性；部分化合物對(duì)多巴胺D1受體或多巴胺D2受體拮抗作用的IC50甚至達(dá)到1～10nM水平；本發(fā)明化合物對(duì)5-HT受體也具有一定的活性。
[0229] 2)本發(fā)明部分化合物具有多巴胺D2受體激動(dòng)和拮抗雙重作用，為D2受體調(diào)節(jié)劑，可較好地用于治療與多巴胺D2受體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
[0230] 3)本發(fā)明化合物不含酚羥基，溶解度好、理化性質(zhì)好、代謝性質(zhì)好，口服生物利用度高，藥效維持時(shí)間長。
[0231] 4)本發(fā)明化合物不僅活性強(qiáng)，而且口服有效，具有藥效劑量低、毒副作用小等特點(diǎn)，可用于治療與多巴胺受體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森氏癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁、焦慮、躁狂、多動(dòng)癥、藥物成癮或偏頭痛，具有良好的臨床應(yīng)用前景。附圖說明
[0233] 圖2為實(shí)施例60單次給藥對(duì)戊巴比妥鈉處理的PCPA大鼠失眠模型睡眠時(shí)間的影響的柱狀圖。
具體實(shí)施方式
[0234] 實(shí)施例1(S)-2-甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0235]
[0236] 化合物1-a的制備可參考本申請(qǐng)人專利CN102399166B。
[0237] 步驟1：
[0238] 取1-a(300mg，0.72mmol)溶于DMF(4mL)中，加入硫酸二甲酯(0.07mL，0.72mmol)，鈉氫(69mg，2.88mmol)，攪拌反應(yīng)6h。加入二氯甲烷萃取，飽和氯化銨溶液洗滌，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析得1-b(60mg，收率19％)。1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ2.53-2.79(m,3H),3.03-3.23(m,3H),3.42-3.56(m,2H),3.84(s,6H),3.87(s,3H),4.22(d,1H),5.14(s,2H),6.64(s,1H),6.74(s,1H),6.81(m,2H),7.29-7.49(m,5H).ESI-MS?m/z?432.3(M+H)+.
[0239] 步驟2：
[0240] 取1-b(60mg，0.14mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入鈀碳(10mg)，加氫反應(yīng)10h。過濾，母液濃縮，石油醚打漿得1-c(12mg，收率25％)。1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ2.57-2.71(m,2H),2.80(dd,1H),3.07-3.29(m,3H),3.47-3.57(d,2H),3.84(s,6H),3.87(s,3H),4.24(d,
1H),6.59(s,1H),6.78(d,1H),6.81(s,1H),6.87(d,1H).ESI-MS?m/z?342.33(M+H)+.[0241] 步驟3：
1H),6.59(s,1H),6.78(d,1H),6.81(s,1H),6.87(d,1H).ESI-MS?m/z?342.33(M+H)+.[0241] 步驟3：
[0242] 取1-c(1g，2.9mmol)，加入二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.82ml，5.8mmol)，冰浴下緩慢滴入Tf2O(0.58ml，3.48mmol)，滴完室溫?cái)嚢?h。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到1-d(0.8g，收率57％)。
[0243] 步驟4：
[0244] 取1-d(150mg，0.317mmol)置于三口瓶中，加入甲基硼酸(76mg，1.27mmol)，碳酸鉀(175mg，1.27mmol)，四(三苯基磷)鈀(79mg，0.063mmol)，1,4-二氧六環(huán)(3mL)，氮?dú)庵脫Q后100℃回流過夜。反應(yīng)液過濾，濃縮濾液，柱層析得到標(biāo)題化合物(10mg，收率9％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.20(s,3H),2.57-2.86(m,3H),3.11-3.34(m,3H),3.48-3.58(m,2H),
3.81(s,3H),3.84(s,6H),4.24(d,1H),6.56(s,1H),6.78(d,1H),6.87(d,1H),7.01(s,1H).ESI-MS?m/z?340.1(M+H)+.
3.81(s,3H),3.84(s,6H),4.24(d,1H),6.56(s,1H),6.78(d,1H),6.87(d,1H),7.01(s,1H).ESI-MS?m/z?340.1(M+H)+.
[0245] 實(shí)施例2(S)-2-正丙基-3,9,10–三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0246]
[0247] 參照實(shí)施例1的產(chǎn)物的合成方法，由1-d和丙基硼酸制備得到標(biāo)題化合物，即將甲基硼酸(76mg，1.27mmol)替換為丙基硼酸(111.6mg，1.27mmol)，收率：25％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,3H),1.54-1.65(m,2H),2.52-2.90(m,5H),3.11-3.35(m,3H),3.49-3.63(m,2H),3.80(s,3H),3.85(s,6H),4.27(d,1H),6.58(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.00(s,1H).ESI-MS?m/z?368.2(M+H)+.
[0248] 實(shí)施例3(S)-2-異丁基-3,9,10–三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0249]
[0250] 參照實(shí)施例1的產(chǎn)物的合成方法，由1-d和異丁基硼酸制備得到標(biāo)題化合物，即將甲基硼酸(76mg，1.27mmol)替換為異丁基硼酸(129.5mg，1.27mmol)，收率：28％。ESI-MS?m/z?382.29(M+H)+.
[0251] 實(shí)施例4(S)-2-氰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0252]
[0253] 取1-d(660mg，1.39mmol)，加入DMAc(15ml)，氰化鋅(328mg，2.78mmol)，鋅粉(28mg，0.41mmol)，DPPF(155mg，0.27mmol)，Pd2(dba)3(80mg，0.13mmol)，160℃加熱過夜。濃縮DMAc，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(450mg，收率92％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42-2.62(m,2H),2.81(d,1H),2.97-3.20(m,2H),3.35-3.50(m,3H),3.72(s,3H),3.77(s,3H),3.88(s,3H),4.07(d,1H),6.87(兩個(gè)d峰)，
7.01(s,1H),7.74(s,1H).ESI-MS?m/z?350.7(M+H)+.
7.01(s,1H),7.74(s,1H).ESI-MS?m/z?350.7(M+H)+.
[0254] 實(shí)施例5(S)-2-氨甲?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0255]
[0256] 取實(shí)施例4的產(chǎn)物(320mg，0.91mmol)，加入DMSO(3ml)、雙氧水(3ml)，氫氧化鈉(75mg，1.82mmol)，70℃加熱2h。用飽和氯化銨溶液調(diào)節(jié)pH弱堿性，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(130mg，收率38％)。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ2.59-2.95(m,3H),3.11-3.29(m,2H),3.40-3.61(m,3H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.95(s,3H),4.21(d,1H),6.91(m,3H),7.97(s,1H).ESI-MS?m/z?369.1(M+H)+.
[0257] 實(shí)施例6(S)-2-甲?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0258]
[0259] 取實(shí)施例4的產(chǎn)物(500mg，1.42mmol)，加入二氯甲烷(2ml)，冰浴下加入DIBAL(2.8ml)，保持冰浴反應(yīng)3h。用1M的鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5左右，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(390mg，收率77％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59-2.87(m,3H),3.17-3.28(m,2H),3.39(dd,1H),3.48-3.61(m,2H),3.85(s,6H),3.92(s,3H),
6.73(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.75(s,1H),10.42(s,1H).
6.73(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.75(s,1H),10.42(s,1H).
[0260] 實(shí)施例7(S)-2-羥甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0261]
[0262] 取實(shí)施例6的產(chǎn)物(390mg，1.10mmol)，加入甲醇(3ml)和硼氫化鈉(84mg)，室溫下攪拌30min。濃縮甲醇，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(210mg，收率53％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41-2.75(m,3H),2.91-3.17(m,2H),3.24-3.47(m,3H),3.72(s,3H),3.74(s,3H),3.77(s,3H),4.07(d,1H),4.45(d,1H),4.94(t,1H),6.67(s,1H),6.88(s,2H),7.28(s,1H).ESI-MS?m/z?355.6(M+H)+.
[0263] 實(shí)施例8(S)-2-羧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0264]
[0265] 取實(shí)施例4的產(chǎn)物(400mg，1.14mmol)，加入30％的過氧化氫溶液(10ml)，10M的氫氧化鈉溶液(5ml)，乙醇(5ml)，加熱回流72h。濃縮大部分溶劑，用濃鹽酸調(diào)pH弱酸性，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物(150mg，收率35％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.59-2.89(m,3H),3.17-3.32(m,2H),3.42(dd,1H),3.50-3.63(m,2H),3.85(s,6H),4.07(s,3H),4.26(d,1H),6.77-6.83(m,2H),6.88(d,1H),8.10(s,1H).ESI-MS?m/z?369.5(M+H)+,367.8(M-H)-.
[0266] 實(shí)施例9(S)-2-乙氧羰基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0267]
[0268] 取實(shí)施例8的產(chǎn)物(137mg，0.37mmol)，加入乙醇(3ml)，室溫下加入氯化亞砜(0.08ml，1.11mmol)，加熱回流2h，濃縮溶劑，加入二氯甲烷-飽和碳酸氫鈉溶液萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(50mg，收率34％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(t,3H),2.57-2.87(m,3H),3.14-3.27(m,2H),3.33(dd,1H),3.48-3.60(m,2H),3.85(s,6H),3.88(s,3H),4.24(d,1H),4.36(q,2H),6.71(s,1H),6.78(d,1H),6.89(d,1H),7.71(s,1H).ESI-MS?m/z?398.1(M+H)+.
[0269] 實(shí)施例10(S)-2-氨甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0270]
[0271] 取實(shí)施例4的產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)，加入THF(2ml)和硼烷-四氫呋喃溶液(1.2ml)，加熱回流過夜。加入1M鹽酸調(diào)PH＝2左右，100℃加熱1h。用碳酸氫鈉溶液調(diào)PH弱堿性，二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(50mg，收率33％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.98(d,1H),3.26(t,1H),3.69-4.04(m,13H),4.24-4.79(m,3H),6.96(s,1H),6.97(d,1H),7.08(d,1H),7.63(s,1H),8.42(brs,2H),12.08(s,1H).ESI-MS?m/z?355.0(M+H)+.
[0272] 實(shí)施例11(S)-2-乙酰氨基甲基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0273]
[0274] 取實(shí)施例10的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)，加入二氯甲烷(1.5ml)，三乙胺(0.09ml，0.63mmol)，醋酐(0.04ml，0.42mmol)，室溫下攪拌1h。加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(20mg，收率24％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97(s,3H),2.56-2.85(m,
3H),3.12-3.37(m,3H),3.47-3.59(m,2H),3.85(s,9H),4.24(d,1H),4.41(d,2H),6.01(brs,1H),6.62(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.17(s,1H).ESI-MS?m/z?397.0(M+H)+.[0275] 實(shí)施例12(S)-2-乙?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
3H),3.12-3.37(m,3H),3.47-3.59(m,2H),3.85(s,9H),4.24(d,1H),4.41(d,2H),6.01(brs,1H),6.62(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.17(s,1H).ESI-MS?m/z?397.0(M+H)+.[0275] 實(shí)施例12(S)-2-乙?；?3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0276]
[0277] 取實(shí)施例4的產(chǎn)物(250mg，0.71mmol)，加入1M甲基溴化鎂(5ml)，加熱回流過夜。加入1M鹽酸調(diào)pH＝2，室溫下攪拌2h。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(20mg，收率7％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.57-2.86(m,3H),2.62(s,3H),3.15-3.31(m,3H),3.39(dd,1H),3.48-3.62(m,2H),3.85(s,6H),3.90(s,3H),4.26(d,
1H),6.71(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.70(s,1H).ESI-MS?m/z?368.2(M+H)+.[0278] 實(shí)施例13(S)-2-氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪鹽酸鹽(I-A類)
1H),6.71(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.70(s,1H).ESI-MS?m/z?368.2(M+H)+.[0278] 實(shí)施例13(S)-2-氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪鹽酸鹽(I-A類)
[0279]
[0280] 步驟1：
[0281] 取1-d(2g，4.22mmol)置于雙頸瓶中，加入碳酸銫(3.4g，10.5mmol)，醋酸鈀(189mg，0.84mmol)，BINAP(789mg，1.26mmol)和甲苯(15ml)，氮?dú)庵脫Q15min，注入卞胺(0.92ml，8.44mmol)，110℃過夜反應(yīng)。濃縮甲苯，加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，過濾除去不溶物，濾液加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到13-a(400mg，收率22％)。ESI-MS?m/z?430.8(M+H)+.
[0282] 步驟2：
[0283] 取13-a(400mg，0.93mmol)，加入甲醇(5ml)、鈀碳(40mg)和甲酸銨(293mg，4.65mmol)，加熱回流2h。過濾掉鈀碳，濃縮甲醇，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到油狀物，加入HCl-EtOH成鹽，得到標(biāo)題化合物，黃色固體(225mg，收率
64％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.98(d,1H),3.17(t,1H),3.48(m,2H),3.69-3.96(m,
11H),4.38(d,1H),4.62(d,1H),4.75(d,1H),6.94-7.15(m,3H),7.45(s,1H),9.75(brs,+
2H),11.99(s,1H).ESI-MS?m/z?341.3(M+H) .
64％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.98(d,1H),3.17(t,1H),3.48(m,2H),3.69-3.96(m,
11H),4.38(d,1H),4.62(d,1H),4.75(d,1H),6.94-7.15(m,3H),7.45(s,1H),9.75(brs,+
2H),11.99(s,1H).ESI-MS?m/z?341.3(M+H) .
[0284] 實(shí)施例14(S)-2-乙酰氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪鹽酸鹽(I-A類)
[0285]
[0286] 參照實(shí)施例11的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例13的產(chǎn)物和醋酐制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例10的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)替換為實(shí)施例13的產(chǎn)物(72mg，0.21mmol)，收率：38％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19(s,3H),2.61-2.93(m,3H),3.15-3.31(m,2H),3.39(dd,
1H),3.51-3.69(m,2H),3.83(s,6H),3.86(s,3H),6.60(s,1H),6.78(d,1H),6.87(d,1H),
7.72(brs,1H),8.32(s,1H).ESI-MS?m/z?383.1(M+H)+.
1H),3.51-3.69(m,2H),3.83(s,6H),3.86(s,3H),6.60(s,1H),6.78(d,1H),6.87(d,1H),
7.72(brs,1H),8.32(s,1H).ESI-MS?m/z?383.1(M+H)+.
[0287] 實(shí)施例15(S)-2-溴-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0288]
[0289] 步驟1：
[0290] 取1-d(300mg，0.63mmol)，加入氯化鋰(135mg，3.15mmol)，四(三苯基磷)鈀(80mg，0.063mmol)，六丁基二錫(0.65ml，1.26mmol)和1,4-二氧六環(huán)(2ml)，氮?dú)庵脫Q，加熱回流過夜。濃縮溶劑，加入二氯甲烷、水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到15-a(132mg，收率33％)。ESI-MS?m/z?615.4(M+H)+.
[0291] 步驟2：
[0292] 取15-a(110mg，0.17mmol)，加入二氯甲烷(3ml)，冰浴條件下加入NBS(40mg，0.22mmol)，攪拌5min。加入二氯甲烷、水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(56mg，收率77％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.56-2.87(m,3H),3.09-3.31(m,3H),
3.48-3.58(m,2H),3.85(s,6H),3.88(s,3H),4.24(d,1H),6.65(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.42(s,1H).ESI-MS?m/z?403.6(M+H)+.
3.48-3.58(m,2H),3.85(s,6H),3.88(s,3H),4.24(d,1H),6.65(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.42(s,1H).ESI-MS?m/z?403.6(M+H)+.
[0293] 實(shí)施例16(S)-2-氯-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0294]
[0295] 參照實(shí)施例15的產(chǎn)物的合成方法，由15-a和NCS反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將NBS(40mg，0.22mmol)替換為NCS(29mg，0.22mmol)，收率：35％。ESI-MS?m/z?360.7(M+H)+.[0296] 實(shí)施例17(S)-2-乙烯基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0297]
[0298] 取1-d(800mg，1.69mmol)，加入干燥的DMF(15ml)，氯化鋰(270mg，5.07mmol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(25mg，0.03mmol)，三丁基乙烯基錫(0.6ml，2.02mmol)，氮?dú)庵脫Q，加熱回流過夜。濃縮DMF，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(275mg，收率46％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.62-2.92(m,3H),3.15-3.29(m,2H),3.35(dd,1H),3.51-3.65(m,2H),3.84(s,3H),3.86(s,6H),4.27(d,1H),5.25(d,1H),5.73(d,1H),6.62(s,1H),6.80(d,1H),6.90(d,1H),7.02(dd,1H),7.34(s,1H).ESI-MS?m/z?352.0(M+H)+.[0299] 實(shí)施例18(S)-2-羥乙基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0300]
[0301] 取實(shí)施例17的產(chǎn)物(200mg，0.56mmol)，加入THF(1ml)和1M硼烷-四氫呋喃溶液(1.7ml，1.68mmol)，室溫下攪拌過夜。加入水(2ml)，1M氫氧化鈉溶液(6ml)，30％的雙氧水(1.2ml)，65℃加熱2h。用飽和氯化銨溶液調(diào)pH弱堿性，加入二氯甲烷-水萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(60mg，收率28％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58-2.93(m,5H),3.12-3.36(m,3H),3.49-3.60(m,2H),3.83(s,3H),3.86(s,6H),3.80-3.88(m,2H),4.25(d,1H),6.62(s,1H),6.80(d,1H),6.89(d,1H),7.05(s,1H).ESI-MS?m/z?370.1(M+H)+.[0302] 實(shí)施例19(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0303]
[0304] 步驟1：
[0305] 取左旋延胡索乙素19-a(10g，28.1mmol)，溶解于甲磺酸(12mL)中，加蛋氨酸(5g，30.9mmol)，30℃下反應(yīng)3h。冰浴下將反應(yīng)液緩慢加入NaOH溶液中，調(diào)節(jié)PH＝13，抽濾濾除原料，濾液使用二氯甲烷萃取多次，合并有機(jī)相水洗，食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品
1
經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到19-b，白色固體(1.59g，收率16％)。H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58-2.72(m,2H),2.83(dd,1H),3.07-3.30(m,3H),3.47-3.62(m,2H),3.87(s,6H),3.89(s,3H),4.24(d,1H),5.68(s,1H),6.62(s,1H),6.68(d,1H),6.74(m,2H).ESI-MS?m/z?342.3(M+H)+.[0306] 步驟2：
1
經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到19-b，白色固體(1.59g，收率16％)。H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58-2.72(m,2H),2.83(dd,1H),3.07-3.30(m,3H),3.47-3.62(m,2H),3.87(s,6H),3.89(s,3H),4.24(d,1H),5.68(s,1H),6.62(s,1H),6.68(d,1H),6.74(m,2H).ESI-MS?m/z?342.3(M+H)+.[0306] 步驟2：
[0307] 取19-b(1g，2.9mmol)，加入二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.82ml，5.8mmol)，冰浴下緩慢滴入Tf2O(0.58ml，3.48mmol)，滴完室溫?cái)嚢?h。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到19-c(0.8g，收率57％)。
[0308] 步驟3：
[0309] 參照實(shí)施例4的合成方法，由19-c經(jīng)氰基化反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將1-d(660mg，1.39mmol)替換為19-c(660mg，1.39mmol)，收率：50％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.60-2.73(m,2H),2.82(dd,1H),3.05-3.32(m,3H),3.60(dd,1H),3.73(d,1H),3.87(s,
3H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),6.63(s,1H),6.70(s,1H),6.81(d,1H),7.33(d,1H).ESI-MS?m/z?351.0(M+H)+.
3H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),6.63(s,1H),6.70(s,1H),6.81(d,1H),7.33(d,1H).ESI-MS?m/z?351.0(M+H)+.
[0310] 實(shí)施例20(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氨甲酰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0311]
[0312] 參照實(shí)施例5的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例19的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(320mg，0.91mmol)替換為實(shí)施例19的產(chǎn)物(320mg，0.91mmol)，收率：40％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.63(m,2H),2.83(dd,1H),3.10(m,2H),3.30(dd,1H),3.58(dd,1H),3.85(m,10H),4.13(d,1H),5.86(s,1H),6.08(s,1H),6.60(s,1H),6.72(s,1H),6.80(d,
1H),7.17(d,1H).ESI-MS?m/z?369.2(M+H)+.
1H),7.17(d,1H).ESI-MS?m/z?369.2(M+H)+.
[0313] 實(shí)施例21(S)-2,3,10-三甲氧基-9-乙?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0314]
[0315] 參照實(shí)施例12的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例19的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(250mg，0.71mmol)替換為實(shí)施例19的產(chǎn)物(250mg，0.71mmol)，收率：33％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.51(s,3H),2.63(m,2H),2.84(dd,1H),3.11(m,2H),3.30(dd,1H),
3.57(dd,1H),3.68(d,1H),3.85(m,10H),6.60(s,1H),6.72(s,1H),6.80(d,1H),7.16(d,
1H).ESI-MS?m/z?368.1(M+H)+.
3.57(dd,1H),3.68(d,1H),3.85(m,10H),6.60(s,1H),6.72(s,1H),6.80(d,1H),7.16(d,
1H).ESI-MS?m/z?368.1(M+H)+.
[0316] 實(shí)施例22(S)-2,3,10-三甲氧基-9-氨甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0317]
[0318] 參照實(shí)施例10的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例19的產(chǎn)物經(jīng)氰基還原制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)替換為實(shí)施例19的產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)，收率：50％。
[0319] 實(shí)施例23(S)-2,3,10-三甲氧基-9-乙酰氨基甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0320]
[0321] 參照實(shí)施例11的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例22的產(chǎn)物經(jīng)乙酰化反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例10的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)替換為實(shí)施例22的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)，收率：80％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.93(s,3H),2.64(m,2H),2.84(dd,1H),3.04-3.32(m,3H),3.54(d,1H),3.66(d,1H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),4.32(d,1H),4.44(m,
2H),5.77(t,1H),6.61(s,1H),6.71(s,1H),6.77(d,1H),7.10(d,1H).ESI-MS?m/z?397.1(M+H)+.
2H),5.77(t,1H),6.61(s,1H),6.71(s,1H),6.77(d,1H),7.10(d,1H).ESI-MS?m/z?397.1(M+H)+.
[0322] 實(shí)施例24(S)-2,3,10-三甲氧基-9-甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0323]
[0324] 參照實(shí)施例6的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例19的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(500mg，1.42mmol)替換為實(shí)施例19的產(chǎn)物(500mg，1.42mmol)，收率：49％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58-2.75(m,2H),2.87(t,1H),3.02-3.33(m,4H),3.57(d,1H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),4.61(d,1H),6.61(s,1H),6.71(s,1H),6.87(d,1H),7.35(d,1H),10.63(s,1H).ESI-MS?m/z354.3(M+H)+.
[0325] 實(shí)施例25(S)-2,3,10-三甲氧基-9-羥甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0326]
[0327] 參照實(shí)施例7的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例24的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例6的產(chǎn)物(390mg，1.10mmol)替換為實(shí)施例24的產(chǎn)物(390mg，1.10mmol)，收率：69％。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ3.10(t,2H),3.27(m,2H),3.58(td,1H),3.78-3.97(m,11H),4.67(m,2H),4.74-4.84(m,2H),6.84(s,1H),6.98(s,1H),7.06(d,1H),7.30(d,1H).ESI-MS?m/z?
356.1(M+H)+.
356.1(M+H)+.
[0328] 實(shí)施例26(S)-2,3,9-二甲氧基-10-甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0329]
[0330] 步驟1：
[0331] 取1-a(1g，2.4mmol)加入二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，冰浴下緩慢滴入Tf2O(0.48ml，2.88mmol)，滴完室溫?cái)嚢?h。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到26-a(0.74g，收率56％)。
[0332] 步驟2：
[0333] 取26-a(500mg，0.91mmol)置于三口瓶中，加入甲基硼酸(218mg，3.64mmol)，碳酸鉀(502mg，3.64mmol)，四(三苯基磷)鈀(210mg，0.182mmol)，1,4-二氧六環(huán)(5mL)，氮?dú)庵脫Q后100℃回流過夜。反應(yīng)液過濾，濃縮濾液，柱層析得到26-b(75mg，收率20％)。
[0334] 步驟3：
[0335] 取26-b(75mg，0.180mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入鈀碳(10mg)，加氫反應(yīng)10h。過濾，母液濃縮得26-c(53mg，收率90％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.27(s,3H),2.59-2.71(m,2H),2.85(dd,1H),3.08-3.23(m,2H),3.27(dd,1H),3.55(d,2H),3.75(s,3H),3.88(s,
3H),4.23(d,1H),6.60(s,1H),6.82(s,1H),6.84(d,1H),7.00(d,1H).ESI-MS?m/z?326.2(M+H)+.
3H),4.23(d,1H),6.60(s,1H),6.82(s,1H),6.84(d,1H),7.00(d,1H).ESI-MS?m/z?326.2(M+H)+.
[0336] 步驟4：
[0337] 參照化合物1-b的合成方法，由26-c和硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將1-a替換為26-c，收率：40％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.27(s,3H),2.61-2.72(m,2H),2.87(dd,1H),3.11-3.25(m,2H),3.29(dd,1H),3.58(d,2H),3.76(s,3H),3.87(s,3H),
3.89(s,3H),4.24(d,1H),6.62(s,1H),6.74(s,1H),6.86(d,1H),7.01(d,1H).ESI-MS?m/z?+
340.3(M+H) .
3.89(s,3H),4.24(d,1H),6.62(s,1H),6.74(s,1H),6.86(d,1H),7.01(d,1H).ESI-MS?m/z?+
340.3(M+H) .
[0338] 實(shí)施例27(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氰基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0339]
[0340] 步驟1：
[0341] 取26-a(500mg，0.91mmol)，加入DMAc(15ml)，氰化鋅(214mg，1.82mmol)，鋅粉(18mg，0.27mmol)，DPPF(101mg，0.18mmol)，Pd2(dba)3(83mg，0.09mmol)，160℃加熱過夜。濃縮DMAc，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到27-a(348mg，收率92％)。
[0342] 步驟2：
[0343] 取27-a(300mg，0.70mmol)溶于乙醇(4mL)中，加入濃鹽酸2ml，100℃下反應(yīng)1h。直接蒸去溶劑得到化合物27-b(236mg，收率90％)。
[0344] 步驟3：
[0345] 取27-b(250mg，0.67mmol)溶于丙酮(4mL)中，加入硫酸二甲酯(0.095mL，1.01mmol)，氫氧化鈉(107mg，2.68mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)6h。加入二氯甲烷萃取，飽和氯化銨溶液洗滌，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析得標(biāo)題化合物(200mg，收率85％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.60-2.73(m,2H),2.91(dd,1H),3.05-3.24(m,
2H),3.34(dd,1H),3.49(d,1H),3.59(dd,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.08(s,3H),4.19(d,1H),6.62(s,1H),6.69(s,1H),6.96(d,1H),7.38(d,1H).ESI-MS?m/z?351.0(M+H)+.[0346] 實(shí)施例28(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
2H),3.34(dd,1H),3.49(d,1H),3.59(dd,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.08(s,3H),4.19(d,1H),6.62(s,1H),6.69(s,1H),6.96(d,1H),7.38(d,1H).ESI-MS?m/z?351.0(M+H)+.[0346] 實(shí)施例28(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0347]
[0348] 參照實(shí)施例5的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例27的產(chǎn)物經(jīng)氧化水解反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(320mg，0.91mmol)替換為實(shí)施例27的產(chǎn)物(320mg，0.91mmol)，收率：54％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.69(m,2H),2.94(m,1H),3.06-3.28(m,
2H),3.38(dd,1H),3.60(m,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.26(d,1H),5.87(s,1H),6.63(s,1H),6.72(s,1H),7.08(d,1H),7.57(s,1H),7.90(d,1H).ESI-MS?m/z?
369.0(M+H)+.
2H),3.38(dd,1H),3.60(m,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.26(d,1H),5.87(s,1H),6.63(s,1H),6.72(s,1H),7.08(d,1H),7.57(s,1H),7.90(d,1H).ESI-MS?m/z?
369.0(M+H)+.
[0349] 實(shí)施例29(S)-2,3,9-三甲氧基-10-甲?；?6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0350]
[0351] 參照實(shí)施例6的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例27的產(chǎn)物經(jīng)還原反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(500mg，1.42mmol)替換為實(shí)施例27的產(chǎn)物(500mg，1.42mmol)，收率：64％。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ2.62-2.78(m,2H),2.85(dd,1H),3.02-3.27(m,2H),3.54-3.72(m,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.93(s,3H),4.27(d,1H),6.71(s,1H),6.89(s,1H),
7.16(d,1H),7.67(d,1H),10.27(s,1H).ESI-MS?m/z?354.0(M+H)+.
7.16(d,1H),7.67(d,1H),10.27(s,1H).ESI-MS?m/z?354.0(M+H)+.
[0352] 實(shí)施例30(S)-2,3,9-三甲氧基-10-羥甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0353]
[0354] 參照實(shí)施例7的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例29的產(chǎn)物經(jīng)還原反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例6的產(chǎn)物(390mg，1.10mmol)替換為實(shí)施例29的產(chǎn)物(390mg，1.10mmol)，收率：80％。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ2.60-2.87(m,3H),3.02-3.28(m,2H),3.46-3.66(m,3H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),4.22(d,1H),4.64(s,2H),6.71(s,1H),6.88(s,1H),
7.01(d,1H),7.28(d,1H).ESI-MS?m/z?356.0(M+H)+.
7.01(d,1H),7.28(d,1H).ESI-MS?m/z?356.0(M+H)+.
[0355] 實(shí)施例31(S)-2,3,9-三甲氧基-10-氨甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0356]
[0357] 參照實(shí)施例10的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例27的產(chǎn)物經(jīng)還原反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)替換為實(shí)施例27的產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)，收率：60％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.64～2.88(m,3H),3.10～3.30(m,3H),3.60(d,2H),3.74(d,1H),3.82(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),4.31-4.51(m,3H),6.61(s,1H),6.72(s,1H),6.77(d,1H),7.11(d,1H).ESI-MS?m/z?355.0(M+H)+.
[0358] 實(shí)施例32(S)-2,3,9-三甲氧基-10-乙酰氨基甲基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0359]
[0360] 參照實(shí)施例11的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例31的產(chǎn)物和醋酐反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例10的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)替換為實(shí)施例31的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)，收率：67％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.99(s,3H),2.68(m,2H),2.88(dd,1H),3.14-3.37(m,3H),3.59(m,2H),3.79(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.23(d,1H),4.45(m,2H),5.86(t,
1H),6.62(s,1H),6.72(s,1H),6.93(d,1H),7.12(d,1H).ESI-MS?m/z?397.0(M+H)+.[0361] 實(shí)施例33(S)-2,10-二氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-B類)
1H),6.62(s,1H),6.72(s,1H),6.93(d,1H),7.12(d,1H).ESI-MS?m/z?397.0(M+H)+.[0361] 實(shí)施例33(S)-2,10-二氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-B類)
[0362]
[0363] 步驟1：
[0364] 取l-SPD(1g，3.0mmol)，加入二氯甲烷(5ml)，吡啶(1.25ml，15mmol)，冰浴下緩慢滴入Tf2O(1.5ml，9.0mmol)，滴完室溫?cái)嚢?h。用1M鹽酸洗去吡啶，二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得33-a(1g，收率60％)。1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ2.59-2.94(m,3H),3.10-3.31(m,3H),3.58(m,2H),3.90(s,6H),4.23(d,1H),6.78(s,1H),6.98(d,1H),7.06(s,1H),7.09(d,1H).ESI-MS?m/z?592.0(M+H)+.
[0365] 步驟2：
[0366] 取33-a(800mg，1.35mmol)，加入DMF(10ml)，碳酸銫(1.32g)，醋酸鈀(184mg)，X-phos(132mg)，氮?dú)庵脫Q15min，注入卞胺(0.372ml)，150℃加熱反應(yīng)3h。濃縮DMF，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得33-b(180mg，收率26％)。ESI-MS?m/z?506.4(M+H)+.
[0367] 步驟3：
[0368] 取33-b(175mg，0.34mmol)，加入鈀碳(40mg)，甲醇(3ml)，甲酸銨(436mg，6.8mmol)，加熱回流過夜。過濾鈀碳，濃縮甲醇，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物(53mg，收率47％)。1H-NMR(300Hz,CD3OD)δ2.72-2.95(m,3H),3.06-3.28(m,
3H),3.42(m,2H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),4.35(d,1H),6.64(s,1H),6.75(m,2H),6.81(d,
1H).ESI-MS?m/z?326.2(M+H)+.
3H),3.42(m,2H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),4.35(d,1H),6.64(s,1H),6.75(m,2H),6.81(d,
1H).ESI-MS?m/z?326.2(M+H)+.
[0369] 實(shí)施例34(S)-2,10-二乙酰氨基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-B類)
[0370]
[0371] 參照實(shí)施例11的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例33的產(chǎn)物和醋酐制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例10的產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)替換為實(shí)施例33的產(chǎn)物(69mg，0.21mmol)，收率：1
34％。H-NMR(300Hz,CDCl3)δ2.20(s,6H),2.57-2.89(m,3H),3.09-3.26(m,2H),3.41(d,
1H),3.51-3.65(m,2H),3.78(s,3H),3.87(s,3H),4.20(d,1H),6.61(s,1H),6.94(d,1H),
7.58(s,1H),7.73(s,1H),8.09(d,1H),8.32(s,1H).ESI-MS?m/z?409.9(M+H)+.
34％。H-NMR(300Hz,CDCl3)δ2.20(s,6H),2.57-2.89(m,3H),3.09-3.26(m,2H),3.41(d,
1H),3.51-3.65(m,2H),3.78(s,3H),3.87(s,3H),4.20(d,1H),6.61(s,1H),6.94(d,1H),
7.58(s,1H),7.73(s,1H),8.09(d,1H),8.32(s,1H).ESI-MS?m/z?409.9(M+H)+.
[0372] 實(shí)施例35?2,3-二氰基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-F類)
[0373]
[0374] 步驟1：
[0375] 取35-a(10g，29.4mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，冰浴下滴加BCl3的二氯甲烷溶液(59ml，58.8mmol)，室溫過夜，次日滴加甲醇(100ml)淬滅過量BCl3，蒸干溶劑，直接投下步反應(yīng)。
[0376] 步驟2：
[0377] 取35-b(9g，27.5mmol)懸浮于二氯甲烷(100ml)，加入吡啶(20ml)，冰浴下滴加三氟甲磺酸酐(10ml)，室溫?cái)嚢?h。加入二氯甲烷稀釋，1M?HCl溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層干燥濃縮，柱層析得35-c(3g，兩步收率17％)。
[0378] 步驟3：
[0379] 取35-c(2.7g，4.5mmol)，加入氰化鋅(1.6g，13.6mmol)，1,1-雙二苯基膦二茂鐵(383mg，0.69mmol)，鋅粉(110mg，1.69mmol)，Pd2(dba)3(273mg，0.47mmol)和DMAc(10ml)，氮?dú)庵脫Q，160℃下回流2h。冷至室溫，加水，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮柱層析得標(biāo)題化合物(1g，收率63％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.59-2.71(m,1H),2.77-2.94(m,2H),3.17-3.33(m,3H),3.58(d,1H),3.67(dd,1H),3.85(s,6H),4.26(d,1H),
6.81(d,1H),6.89(d,1H),7.59(s,1H),7.71(s,1H).ESI-MS?m/z?346.3(M+H)+.
6.81(d,1H),6.89(d,1H),7.59(s,1H),7.71(s,1H).ESI-MS?m/z?346.3(M+H)+.
[0380] 實(shí)施例36?2,3-氨二甲酰基-9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-F類)
[0381]
[0382] 取金屬鈉(170mg，7.3mmol)加至無水乙醇(10ml)中，待溶解完全后，加入實(shí)施例35的產(chǎn)物(200mg，0.57mmol)，50℃加熱2h。反應(yīng)液倒入10％HNO3溶液(10ml)中，攪拌30min，逐漸由固體析出，過濾得產(chǎn)物；母液濃縮干，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層干燥，濃縮，柱層析，合并得標(biāo)題化合物(110mg，收率52％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16-2.39(m,2H),2.65(t,1H),2.75-2.95(m,2H),3.17(t,2H),3.35(d,1H),3.44(s,3H),3.49(s,3H),3.82(d,1H),6.60(s,2H),7.30(s,1H),7.51(s,1H),10.93(s,1H).ESI-MS?m/z?365.2(M+H)+.[0383] 實(shí)施例37(S)-2,10-二氰基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-B類)
[0384]
[0385] 參照實(shí)施例35的產(chǎn)物的合成方法，由33-a制備得到標(biāo)題化合物，即將35-c替換為33-a，收率：74％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58-2.94(m,3H),3.13-3.38(m,3H),3.48(d,
1H),3.58(d,1H),3.91(s,3H),4.09(s,3H),4.19(d,1H),6.71(s,1H),6.96(d,1H),7.41(m,
2H).ESI-MS?m/z?346.5(M+H)+.
1H),3.58(d,1H),3.91(s,3H),4.09(s,3H),4.19(d,1H),6.71(s,1H),6.96(d,1H),7.41(m,
2H).ESI-MS?m/z?346.5(M+H)+.
[0386] 實(shí)施例38(S)-2,10-二氨甲酰基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-B類)
[0387]
[0388] 參照實(shí)施例5的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例37的產(chǎn)物經(jīng)氧化水解反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(0.91mmol)替換為實(shí)施例37的產(chǎn)物(0.91mmol)，收率：40％。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ2.64-2.97(m,3H),3.12-3.38(m,2H),3.50-3.74(m,3H),3.84(s,3H),3.97(s,3H),4.28(d,1H),6.95(s,1H),7.11(d,1H),7.65(d,1H),7.99(s,1H).ESI-MS?m/z?
382.1(M+H)+.
382.1(M+H)+.
[0389] 實(shí)施例39?2,3-二氨甲?；?9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-F類)
[0390]
[0391] 參照實(shí)施例5的產(chǎn)物的合成方法，由實(shí)施例35的產(chǎn)物經(jīng)氧化水解反應(yīng)制備得到標(biāo)題化合物，即將實(shí)施例4的產(chǎn)物(0.91mmol)替換為實(shí)施例35的產(chǎn)物(0.91mmol)，收率：42％。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ2.61-2.92(m,3H),3.18(m,2H),3.47(dd,1H),3.55(d,1H),3.68(dd,1H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),4.23(d,1H),6.88(d,1H),6.93(d,1H),7.39(s,1H),7.58(s,
1H).ESI-MS?m/z?382.1(M+H)+.
1H).ESI-MS?m/z?382.1(M+H)+.
[0392] 實(shí)施例40(S)-4,10,11-三甲氧基-3,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉-2(1H)-酮(I-A類)
[0393]
[0394] 步驟1：
[0395] 取1-c(4g，11.7mmol)，加入二氯甲烷(20ml)，醋酸(10ml)，冰浴下滴加30％的硝酸(4.6ml)，加完室溫下攪拌5h。加入二氯甲烷-水萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗3次，干燥，濃縮得到40-a粗品(5g)，直接投下一步。
[0396] 步驟2：
[0397] 取40-a(4g，10.3mmol)，加入二氯甲烷(40ml)和三乙胺(2.86ml，20.6mmol)，冰浴下滴加Tf2O(1.7ml，10.3mmol)，加完室溫?cái)嚢?h。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到40-b(2.4g，兩步收率49％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.69-2.83(m,3H),2.91-3.20(m,3H),3.84(d,6H),3.91(d,1H),3.97(s,3H),4.10(t,1H),4.20(d,1H),
6.77(s,2H),6.97(s,1H).
6.77(s,2H),6.97(s,1H).
[0398] 步驟3：
[0399] 取40-b(2.4g，4.6mmol)，加入干燥的甲苯(20ml)，碳酸銫(2.26g，6.9mmol)，醋酸鈀(104mg，0.46mmol)，BINAP(289mg，0.46mmol)，氮?dú)庵脫Q，注入卞胺(1ml，9.2mmol)，加熱回流3h。濃縮甲苯，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到40-c(1.4g，收率63％)。
[0400] 步驟4：
[0401] 取40-c(1.4g，2.9mmol)，加入甲醇(15ml)，鈀碳(140mg)，甲酸銨(1.85g，29mmol)，加熱回流2h。過濾鈀碳，濃縮甲醇，加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，HCl-MeOH成鹽，得到40-d，淡黃色固體(1g，收率87％)。
[0402] 步驟5：
[0403] 取40-d(164mg，0.42mmol)，加入二氯甲烷(2.5ml)，三乙胺(0.3ml，2.1mmol)，另取三光氣(50mg，0.16mmol)，溶于甲苯(2.5ml)中，用恒壓滴液漏斗緩慢加入上述反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)2h。加入飽和碳酸氫鈉溶液適量，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(75mg，收率46％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.31-2.74(m,3H),2.90-3.12(m,2H),3.28-3.42(m,1H),3.63(t,2H),3.73(s,3H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),4.05(d,1H),6.43(s,1H),6.84(d,1H),6.89(d,1H),10.51(s,1H),10.63(s,1H).ESI-MS?m/z?382.2(M+H)+,380.2(M-H)-.
[0404] 實(shí)施例41(S)-4,10,11-三甲氧基-3,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉-2(1H)-硫酮(I-A類)
[0405]
[0406] 取40-d(150mg，0.42mmol)，加入水(2ml)，氫氧化鈉(51mg，1.26mmol)，二硫化碳(0.051ml，0.84mmol)，80℃加熱1h。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(100mg，收率59％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.61-2.85(m,3H),3.10-3.30(m,3H),3.76(m,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.20(d,1H),6.46(s,1H),+
6.77(m,2H).ESI-MS?m/z?398.3(M+H) .
6.77(m,2H).ESI-MS?m/z?398.3(M+H) .
[0407] 實(shí)施例42(S)-4,10,11-三甲氧基-1,6,7,9,14,14a-六氫咪唑并[4,5-h]異喹啉并[3,2-a]異喹啉(I-A類)
[0408]
[0409] 取40-d(200mg，0.56mmol)，加入甲酸(3ml)加熱回流1h。濃縮溶劑，加入飽和碳酸氫鈉調(diào)至弱堿性，二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物(90mg，收率43％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68-2.88(m,3H),3.19-3.39(m,2H),3.72(d,1H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),3.95(s,3H),4.07(d,2H),4.29(d,1H),6.49(s,1H),6.76(d,1H),6.87(d,1H),7.93(s,1H).ESI-MS?m/z?366.1(M+H)+.
[0410] 實(shí)施例43(S)-4,10,11-三甲氧基-1,6,7,9,14,14a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,2,3]三唑并[4,5-h]異喹啉(I-A類)
[0411]
[0412] 取40-d(200mg，0.56mmol)，加入水(2ml)，醋酸(0.42ml，7.28mmol)，冰浴冷至0℃，滴加亞硝酸鈉水溶液(含50mg亞硝酸鈉)，冰浴下反應(yīng)1h后加熱至85℃反應(yīng)1h。加入飽和碳1
酸氫鈉調(diào)至弱堿性，二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物(80mg，收率38％)。H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.70-2.87(m,3H),3.22-3.39(m,2H),3.69(d,1H),3.85(d,6H),3.99(s,3H),4.05(d,1H),4.14(d,1H),4.30(d,1H),6.53(s,1H),6.77(d,1H),6.88(d,1H).ESI-MS?m/z?367.2(M+H)+.
酸氫鈉調(diào)至弱堿性，二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物(80mg，收率38％)。H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.70-2.87(m,3H),3.22-3.39(m,2H),3.69(d,1H),3.85(d,6H),3.99(s,3H),4.05(d,1H),4.14(d,1H),4.30(d,1H),6.53(s,1H),6.77(d,1H),6.88(d,1H).ESI-MS?m/z?367.2(M+H)+.
[0413] 實(shí)施例44?9,10-二甲氧基-1,5,6,8,13,13a-六氫咪唑并[4,5-g]異喹啉并[3,2-a]異喹啉(I-F類)
[0414]
[0415] 原料44-h可參考專利文獻(xiàn)CN102399166B或者J.Org.Chem,2009,74,9225-8228；Bioorg.Med.Chem.2013,21,856-868.等非專利文獻(xiàn)，由對(duì)羥基苯乙腈經(jīng)多步反應(yīng)制備得到，化合物44-h經(jīng)方法五(反應(yīng)式11)制備得到標(biāo)題化合物。具體操作如下：
[0416] 步驟1：
[0417] 取對(duì)羥基苯乙腈44-a(3g，22mmol)，加入丙酮(30ml)、碳酸鉀(6.2g，45mmol)和卞溴(3.2ml)，加熱回流2h。濃縮丙酮，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，甲醇打漿得到44-b，白色固體(3.8g，收率76％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ3.68(s,2H),5.07(s,2H),6.97(d,2H),7.23(d,2H),7.29-7.47(m,5H).
[0418] 步驟2：
[0419] 取硼氫化鈉(1.3g)，懸浮于THF(5ml)。另取2.66ml三氟醋酸(5ml?THF稀釋)，冰浴下緩慢滴加到硼氫化鈉中，滴完移至室溫。取44-b(2g)，溶于THF(5ml)，緩慢注入反應(yīng)體系。室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)液緩慢滴入冰水中攪拌，用二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，加入HCl-MeOH成鹽，濃縮，加入丙酮打漿得到44-c，白色固體(1g，收率42％)。
[0420] 步驟3：
[0421] 取44-c(1.15g，4.4mmol)和44-d(0.92g)，加入乙醇(20ml)，三乙胺(2.4ml)，加熱回流12h。濃縮乙醇，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，石油醚/乙酸乙酯打漿得到44-e(1.3g，收率68％)。ESI-MS?m/z?436.3(M+H)+.
[0422] 步驟4：
[0423] 取44-e(10g，23.0mmol)，加入甲苯(30ml)，三氯氧磷(26ml)，加熱回流4h。濃縮三氯氧磷和甲苯，倒入冰水中，加入碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝7，加入乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，加入甲醇，冰浴條件下加入硼氫化鈉(3g)，加完室溫下攪拌過夜。濃縮甲醇，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得44-g(0.7g，兩步收率7％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.56-2.93(m,3H),3.05-3.32(m,3H),3.56(m,2H),3.86(s,6H),4.26(d,1H),5.06(s,2H),6.74-6.92(m,4H),7.06(d,1H),7.29-7.50(m,5H).ESI-MS?m/z?402.7(M+H)+.
[0424] 步驟5：
[0425] 取44-g(1.4g)，加入乙醇(5ml)和鈀碳(70mg)，室溫加氫反應(yīng)12h。過濾，濃縮濾液至干，得到44-h(1.2g，收率100％)。
[0426] 步驟6：
[0427] 取44-h(0.9g，2.8mmol)，加入二氯甲烷(5ml)，冰浴下加入65％的濃硝酸(0.33ml)，加完室溫?cái)嚢?h。加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH>7，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到44-i(0.3g)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.56-2.95(m,3H),3.06-3.33(m,3H),3.50-3.66(m,2H),3.86(s,6H),4.26(d,1H),6.81(d,1H),6.88(d,1H),7.06(s,1H),+
7.90(s,1H),10.38(brs,1H).ESI-MS?m/z?357.3(M+H) .
7.90(s,1H),10.38(brs,1H).ESI-MS?m/z?357.3(M+H) .
[0428] 步驟7：
[0429] 取44-i(300mg，0.84mmol)，加入二氯甲烷(5ml)，吡啶(0.34ml，4.2mmol)，三氟甲烷磺酸酐(0.28ml，1.68mmol)，室溫下過夜攪拌。加入1M的鹽酸(4ml)，飽和食鹽水萃取，干燥，濃縮，柱層析得44-j(330mg，收率80％)。ESI-MS?m/z?489.1(M+H)+.
[0430] 步驟8：
[0431] 取44-j(330mg，0.67mmol)，加入甲苯(3ml)，醋酸鈀(15mg，0.067mmol)，BINAP(42mg，0.067mmol)，碳酸銫(330mg，1.00mmol)，卞胺(0.15ml，1.34mmol)，加熱回流2h。加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到44-k(250mg，收率83％)。ESI-MS?m/z?446.3(M+H)+.
[0432] 步驟9：
[0433] 取44-k(250mg，0.56mmol)，加入甲醇(5ml)，氫氧化鈀(25mg)，甲酸銨(360mg)，加熱回流2h。濃縮甲醇，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，加入乙醇，滴加HCl-MeOH成鹽，得到44-l，淺黃色固體(180mg，收率88％)。
[0434] 步驟10：
[0435] 取44-l(108mg，0.30mmol)，加入甲酸(2.5ml)加熱回流1h。濃縮甲酸，加入飽和碳酸氫鈉溶液，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(50mg，收率50％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.64-2.78(m,1H),2.86-2.98(m,2H),3.21-3.46(m,3H),3.59(d,1H),3.79(d,1H),3.85(s,6H),4.28(d,1H),5.34(brs,1H),6.80(d,1H),6.90(d,1H),7.38(s,
1H),7.59(s,1H),7.99(s,1H).ESI-MS?m/z?336.2(M+H)+.
1H),7.59(s,1H),7.99(s,1H).ESI-MS?m/z?336.2(M+H)+.
[0436] 實(shí)施例45?9,10-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[4,5-g]異喹啉(I-F類)
[0437]
[0438] 步驟1：
[0439] 取44-i(520mg，1.46mmol)，加入甲醇(20ml)，鈀碳(40mg)，室溫加氫3h。過濾，濾液加入HCl-MeOH成鹽，析出淺黃色固體，過濾，烘干得45-a(480mg，收率91％)。
[0440] 步驟2：
[0441] 取45-a(85mg，0.23mmol)，加入原甲酸三甲酯(1.5ml)，加熱回流2h。濃縮原甲酸三甲酯，硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物(60mg，收率76％)。
[0442] 1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.63-2.74(m,1H),2.86-2.99(m,2H),3.21-3.41(m,3H),3.58(d,1H),3.76(dd,1H),3.86(d,6H),6.80(d,1H),6.89(d,1H),7.49(s,1H),7.54(s,
1H),8.04(s,1H).ESI-MS?m/z?337.2(M+H)+.
1H),8.04(s,1H).ESI-MS?m/z?337.2(M+H)+.
[0443] 實(shí)施例46?9,10-二甲氧基-3,5,6,8,13,13a-六氫-2H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[4,5-g]異喹啉-2-酮(I-F類)
[0444]
[0445] 取45-a(90mg，0.27mmol)，加入四氫呋喃(2ml)，CDI(90mg，0.54mmol)，室溫反應(yīng)5h。加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物，白色固體(62mg，收率
63％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41-2.64(m,2H),2.73(d,1H),2.92-3.17(m,2H),3.26-
3.44(m,2H),3.49(d,1H),3.72(s,3H),3.77(s,3H),4.07(d,1H),6.82(s,1H),6.87(dd,
1H),7.29(s,1H),11.50(s,1H).ESI-MS?m/z?353.3(M+H)+.
63％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41-2.64(m,2H),2.73(d,1H),2.92-3.17(m,2H),3.26-
3.44(m,2H),3.49(d,1H),3.72(s,3H),3.77(s,3H),4.07(d,1H),6.82(s,1H),6.87(dd,
1H),7.29(s,1H),11.50(s,1H).ESI-MS?m/z?353.3(M+H)+.
[0446] 實(shí)施例47?10,11-二甲氧基-4,6,7,9,14,14a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,4]惡嗪并[3,2-g]異喹啉-3(2H)-酮(I-F類)
[0447]
[0448] 步驟1：
[0449] 取45-a(150mg，0.46mmol)，加入二氯甲烷(5ml)、三乙胺(0.18ml)和氯乙酰氯(0.038ml)，室溫?cái)嚢柽^夜。加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析，得到47-a(100mg，收率54％)。ESI-MS?m/z?403.2(M+H)+.步驟2：
[0450] 取47-a(100mg，0.24mmol)，加入丙酮(3ml)和碳酸鉀(53mg)，加熱回流5h。濃縮丙酮，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物，純白色固體(60mg，收率66％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.37-2.68(m,3H),2.89(t,1H),3.09(d,1H),3.24-3.45(m,3H),3.71(s,3H),3.76(s,3H),4.05(d,1H),4.52(s,2H),6.61(s,1H),6.80-
6.98(m,3H),10.66(s,1H).ESI-MS?m/z?367.2(M+H)+,365.2(M-H)-.
6.98(m,3H),10.66(s,1H).ESI-MS?m/z?367.2(M+H)+,365.2(M-H)-.
[0451] 實(shí)施例48?10,11-二甲氧基-7,9,14,14a-四氫-6H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉(I-E類)
[0452]
[0453] 步驟1：
[0454] 取44-h(0.9g，2.8mmol)，加入二氯甲烷(5ml)，冰浴下加入65％的濃硝酸(0.33ml)，加完室溫?cái)嚢?h。加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH>7，加入二氯甲烷-水萃取，干燥，濃縮，柱層析得到48-a(0.5g)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66-2.94(m,4H),2.98-3.18(m,2H),3.85(s,6H),3.93(d,1H),4.22(d,1H),4.63(dd,1H),6.76(d,2H),7.01(d,1H),7.29(d,1H).ESI-MS?m/z?357.3(M+H)+.
[0455] 步驟2：
[0456] 取48-a(400mg，1.12mmol)，加入甲醇(20ml)，鈀碳(40mg)，室溫加氫3h。過濾，濾液加入HCl-MeOH成鹽，析出淺黃色固體，過濾，烘干得48-b(410mg，收率100％)。
[0457] 步驟3：
[0458] 取48-b(85mg，0.23mmol)，加入原甲酸三甲酯(1.5ml)，加熱回流2h。濃縮原甲酸三1
甲酯，硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物(42mg，收率53％)。H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66-3.00(m,
3H),3.17(t,1H),3.42(d,1H),3.75(s,3H),3.78(s,3H),3.88(dd,1H),4.16(d,1H),4.34(d,2H),6.93(m,2H),7.26(d,1H),7.64(d,1H),8.75(s,1H).ESI-MS?m/z?337.2(M+H)+.[0459] 實(shí)施例49?10,11-二甲氧基-6,7,14,14a-四氫-1H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉-2(9H)-酮(I-E類)
甲酯，硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物(42mg，收率53％)。H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66-3.00(m,
3H),3.17(t,1H),3.42(d,1H),3.75(s,3H),3.78(s,3H),3.88(dd,1H),4.16(d,1H),4.34(d,2H),6.93(m,2H),7.26(d,1H),7.64(d,1H),8.75(s,1H).ESI-MS?m/z?337.2(M+H)+.[0459] 實(shí)施例49?10,11-二甲氧基-6,7,14,14a-四氫-1H-異喹啉并[3,2-a]惡唑并[5,4-h]異喹啉-2(9H)-酮(I-E類)
[0460]
[0461] 參照實(shí)施例46的產(chǎn)物的合成方法，由48-b制備得到標(biāo)題化合物，即將45-a替換為48-b，收率：75％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.60-2.87(m,3H),3.09-3.25(m,3H),3.68(t,
2H),3.85(s,6H),4.17(d,1H),6.73-6.81(dd,2H),6.90(d,1H),7.03(d,1H),9.41(s,1H).ESI-MS?m/z?353.2(M+H)+.
2H),3.85(s,6H),4.17(d,1H),6.73-6.81(dd,2H),6.90(d,1H),7.03(d,1H),9.41(s,1H).ESI-MS?m/z?353.2(M+H)+.
[0462] 實(shí)施例50?11,12-二甲氧基-3,7,8,10,15,15a-六氫異喹啉并[3,2-a][1,4]惡嗪并[2,3-h]異喹啉-2(1H)-酮(I-E類)
[0463]
[0464] 參照實(shí)施例47的產(chǎn)物的合成方法，由48-b制備得到標(biāo)題化合物，即將45-a替換為48-b，收率：59％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.61-2.90(m,3H),2.93-3.19(m,3H),3.84(s,
3H),3.85(s,3H),3.91(m,2H),4.20(d,1H),4.31(d,1H),4.48(d,1H),6.69-6.89(m,4H),
8.14(brs,1H).ESI-MS?m/z?367.2(M+H)+,365.2(M-H)-.
3H),3.85(s,3H),3.91(m,2H),4.20(d,1H),4.31(d,1H),4.48(d,1H),6.69-6.89(m,4H),
8.14(brs,1H).ESI-MS?m/z?367.2(M+H)+,365.2(M-H)-.
[0465] 實(shí)施例51(S)-2-(二氟甲氧基)-3,9,10-三甲氧基-9-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0466]
[0467] 取1-c(200mg，0.58mmol)溶于DMF(5ml)中，加入碳酸銫(378mg，1.16mmol)，升溫至100℃，向體系中通入一氯二氟甲烷，持續(xù)5～6h至TLC顯示原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮DMF，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(69mg，收率30％)。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58-2.88(m,3H),3.12-3.29(m,3H),3.54(d,
2H),3.85(s,6H),3.86(s,3H),4.25(d,1H),6.54(t,1H),6.70(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,
1H),7.05(s,1H).ESI-MS?m/z?392.3(M+H)+.
2H),3.85(s,6H),3.86(s,3H),4.25(d,1H),6.54(t,1H),6.70(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,
1H),7.05(s,1H).ESI-MS?m/z?392.3(M+H)+.
[0468] 實(shí)施例52(S)-2-烯丙氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0469]
[0470] 取1-c(200mg，0.58mmol)溶于DMF(5ml)中，加入碳酸銫(378mg，1.16mmol)和3-溴丙烯(0.073ml，0.87mmol)，室溫下攪拌3h。濃縮DMF，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(112mg，收率50％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.96(m,2H),3.38(m,2H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),3.82(s,3H),3.84(m,2H),4.33-4.72(m,5H),5.27(dd,1H),5.42(dd,1H),6.05(m,1H),6.84(s,1H),7.03(d,1H),7.05(s,
1H),7.09(d,1H),11.06(brs,1H).ESI-MS?m/z?382.2(M+H)+.
1H),7.09(d,1H),11.06(brs,1H).ESI-MS?m/z?382.2(M+H)+.
[0471] 實(shí)施例53(S)-2-環(huán)丙氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪鹽酸鹽(I-A類)
[0472]
[0473] 取1-c(200mg，0.58mmol)溶于DMF(5ml)中，加入碳酸銫(378mg，1.16mmol)和溴代環(huán)丙烷(0.070ml，0.87mmol)，150℃下攪拌3h。濃縮DMF，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(141mg，收率63％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.56-0.87(m,4H),2.89(d,1H),3.06(t,1H),3.37(m,2H),3.74(s,3H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),3.84(m,3H),4.39(dd,1H),4.66(m,2H),6.83(s,H),7.04(d,1H),7.09(d,
1H),7.26(s,1H),11.27(brs,1H).ESI-MS?m/z?382.2(M+H)+.
1H),7.26(s,1H),11.27(brs,1H).ESI-MS?m/z?382.2(M+H)+.
[0474] 實(shí)施例54(S)-2-環(huán)戊氧基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪鹽酸鹽(I-A類)
[0475]
[0476] 參照實(shí)施例52的產(chǎn)物的合成方法，由1-c和溴代環(huán)戊烷制備得到標(biāo)題化合物，即將3-溴丙烯替換為溴代環(huán)戊烷收率：42％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.89(m,8H),2.56-2.72(m,
2H),2.82(dd,1H),3.05-3.28(m,3H),3.54(d,2H),3.83(s,3H),3.85(s,6H),4.24(d,1H),
4.76(m,1H),6.61(s,1H),6.74(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H).
2H),2.82(dd,1H),3.05-3.28(m,3H),3.54(d,2H),3.83(s,3H),3.85(s,6H),4.24(d,1H),
4.76(m,1H),6.61(s,1H),6.74(s,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H).
[0477] 實(shí)施例55(S)-2,10-二羥乙氧基-3,9-二甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-B類)
[0478]
[0479] 取l-SPD(300mg，0.91mmol)，加入DMF(3ml)，碳酸鉀(1.26g，9.1mmol)，溴乙醇(0.13ml，1.82mmol)，碘化鉀(75mg，0.45mmol)，120℃反應(yīng)3h。加入二氯甲烷萃取，水洗3次，洗去DMF，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物(10mg，收率2％)。1H?NMR(300Hz,DMSO-d6)δ2.85(d,1H),3.01(t,1H),3.35(m,2H),3.64-3.88(m,12H),4.00(m,4H),4.36(dd,1H),4.60(m,2H),4.92(brs,2H),6.81(s,1H),6.97(d,
1H),7.02(s,1H),7.06(d,1H).ESI-MS?m/z?416.0(M+H)+.
1H),7.02(s,1H),7.06(d,1H).ESI-MS?m/z?416.0(M+H)+.
[0480] 實(shí)施例56(S)-2,3,10-三甲氧基-9-羥乙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0481]
[0482] 參照實(shí)施例55的產(chǎn)物的合成方法，由19-b和溴乙醇制備得到標(biāo)題化合物，即將l-SPD替換為19-b收率：44％。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ2.56-2.74(m,2H),2.83(dd,1H),3.06-3.33(m,3H),3.56(d,2H),3.80-3.95(m,11H),3.99-4.20(m,2H),4.27(d,1H),6.61(s,1H),+
6.72(s,1H),6.79(d,1H),6.91(d,1H).ESI-MS?m/z?386.0(M+H) .
6.72(s,1H),6.79(d,1H),6.91(d,1H).ESI-MS?m/z?386.0(M+H) .
[0483] 實(shí)施例57(S)-2,3,10-三甲氧基-9-環(huán)丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪鹽酸鹽(I-C類)
[0484]
[0485] 參照實(shí)施例53的產(chǎn)物的合成方法，由19-b和溴代環(huán)丙烷制備得到標(biāo)題化合物，即將原料1-c替換為19-b收率：65％。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.53(m,2H),0.77(m,2H),2.86(d,1H),3.04(dd,1H),3.37(m,2H),3.76(s,3H),3.78(s,3H),3.80-3.90(m,5H),4.25(dd,1H),4.34(m,1H),4.41(d,1H),4.66(t,1H),6.82(s,1H),7.02(s,1H),7.03(d,1H),7.10(d,
1H),11.59(brs,1H).ESI-MS?m/z?382.1(M+H)+.
1H),11.59(brs,1H).ESI-MS?m/z?382.1(M+H)+.
[0486] 實(shí)施例58(S)-2,3,10-三甲氧基-9-環(huán)戊氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-C類)
[0487]
[0488] 參照實(shí)施例54的產(chǎn)物的合成方法，由19-b和溴代環(huán)戊烷制備得到標(biāo)題化合物，即1
將原料1-c替換為19-b，，收率：33％。H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.85(m,8H),2.55-2.73(m,
2H),2.84(dd,1H),2.06-3.30(m,3H),3.51(m,2H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),
4.20(d,1H),4.95(m,1H),6.61(s,1H),6.73(s,1H),6.77(d,1H),6.84(d,1H).ESI-MS?m/z?
410.3(M+H)+.
將原料1-c替換為19-b，，收率：33％。H?NMR(300MHz,CDCl3)δ1.85(m,8H),2.55-2.73(m,
2H),2.84(dd,1H),2.06-3.30(m,3H),3.51(m,2H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),
4.20(d,1H),4.95(m,1H),6.61(s,1H),6.73(s,1H),6.77(d,1H),6.84(d,1H).ESI-MS?m/z?
410.3(M+H)+.
[0489] 實(shí)施例59(S)-2,3,9-三甲氧基-10-環(huán)丙氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-D類)
[0490]
[0491] 步驟1：
[0492] 取1-a(500mg，1.20mmol)溶于DMF(8ml)中，加入碳酸銫(782mg，2.40mmol)和溴代環(huán)丙烷(0.12ml，1.80mmol)，150℃下攪拌3h。濃縮DMF，加入二氯甲烷-水萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到59-a(356mg，收率65％)。
[0493] 步驟2：
[0494] 取59-a(300mg，0.65mmol)溶于乙醇(4mL)中，加入濃鹽酸2ml，100℃下反應(yīng)1h。直接蒸去溶劑得到化合物59-b(233mg，收率88％)。
[0495] 步驟3：
[0496] 取59-b(200mg，0.49mmol)溶于丙酮(4mL)中，加入硫酸二甲酯(0.070mL，0.74mmol)，氫氧化鈉(80mg，1.98mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)6h。加入二氯甲烷萃取，飽和氯化銨溶液洗滌，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析得標(biāo)題化合物(155mg，收率82％)。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.55-0.81(m,4H),2.35-2.69(m,3H),2.83-
3.16(m,3H),3.34(m,2H),3.68(s,3H),3.73(d,6H),3.85(m,1H),4.04(d,1H),6.67(s,1H),
6.86(s,1H),6.89(d,1H),7.13(d,1H).ESI-MS?m/z?382.3(M+H)+.
3.16(m,3H),3.34(m,2H),3.68(s,3H),3.73(d,6H),3.85(m,1H),4.04(d,1H),6.67(s,1H),
6.86(s,1H),6.89(d,1H),7.13(d,1H).ESI-MS?m/z?382.3(M+H)+.
[0497] 實(shí)施例60(S)-2-甲磺酰氨基-3,9,10-三甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-二苯并[a,g]喹嗪(I-A類)
[0498]
[0499] 將實(shí)施例13的產(chǎn)物(40mg)加入到2ml二氯甲烷中，加入1滴吡啶(約1.5eq)。冰浴下滴入1滴甲磺酰氯(約1.5eq)，維持冰浴溫度攪拌10min后移至室溫下反應(yīng)3h。體系加二氯甲烷和水萃取，飽和食鹽水洗，干燥濃縮得到粗品40mg。DCM/MeOH＝100:1體系過柱得到標(biāo)題化合物(20mg)。ESI-MS?m/z?419.24(M+H)+.
[0500] 藥理實(shí)驗(yàn)
[0501] 1)D1拮抗活性測(cè)試
[0502] 使用LANCETMcAMP?384Kit(美國PerkinElmer公司產(chǎn)品)測(cè)試了化合物對(duì)表達(dá)人重組D1受體HEK293細(xì)胞的D1受體的拮抗作用。通過測(cè)試化合物拮抗多巴胺對(duì)HEK293細(xì)胞中cAMP生成的抑制作用來評(píng)估化合物的D1拮抗作用。cAMP濃度測(cè)試按照試劑盒說明書中的方法進(jìn)行，化合物的測(cè)試濃度為0.1nM-10000nM，采用SCH23390作為陽性對(duì)照，IC50由Excelfit軟件計(jì)算得到，部分化合物的測(cè)試結(jié)果見表1。
[0503] 2)D2拮抗活性測(cè)試
[0504] 使用LANCETMcAMP?384Kit(美國PerkinElmer公司產(chǎn)品)測(cè)試了化合物對(duì)表達(dá)人重組D2受體HEK293細(xì)胞的D2受體的拮抗作用。通過測(cè)試化合物拮抗多巴胺對(duì)HEK293細(xì)胞中cAMP生成的抑制作用來評(píng)估化合物的D2拮抗作用。cAMP濃度測(cè)試按照試劑盒說明書中的方法進(jìn)行，化合物的測(cè)試濃度為0.1nM-10000nM，采用利培酮作為陽性對(duì)照，IC50由Excelfit軟件計(jì)算得到，部分化合物的測(cè)試結(jié)果見表1(ND表示未進(jìn)行該項(xiàng)測(cè)試)。
[0505] 表1：
[0506]
[0507]
[0508] 3)5-HT1A激動(dòng)活性測(cè)試
[0509] 使用LANCETMcAMP?384Kit(美國PerkinElmer公司產(chǎn)品)測(cè)試了化合物對(duì)表達(dá)人重組5-HT1A受體HEK293細(xì)胞的5-HT1A受體的激動(dòng)作用。通過測(cè)試化合物對(duì)HEK293細(xì)胞中cAMP生成的抑制作用來評(píng)估部分化合物的5-HT1A激動(dòng)作用。cAMP濃度測(cè)試按照試劑盒說明書中的方法進(jìn)行，化合物的測(cè)試濃度為0.1nM-10000nM，采用8-OH-DPAT作為陽性對(duì)照，EC50由Excelfit軟件計(jì)算得到，結(jié)果見表2。
[0510] 表2:
[0511]
[0512]
[0513] 由以上可見，所測(cè)試的化合物對(duì)多巴胺D1、D2受體具有較好的拮抗活性，對(duì)5-HT1A受體具有激動(dòng)作用，可用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的、特別是與D1、D2、5-HT1A受體相關(guān)的疾病的藥物。
[0514] 藥效實(shí)驗(yàn)
[0515] 1)鎮(zhèn)靜催眠作用
[0516] 采用對(duì)氯苯丙胺酸(PCPA)注射大鼠失眠模型評(píng)價(jià)實(shí)施例60的鎮(zhèn)靜催眠作用，結(jié)果如圖1-2所示。
[0517] 給藥劑量與給藥方法：PCPA給藥劑量為150mg/kg，所有Wistar大鼠于實(shí)驗(yàn)前72小時(shí)單次腹腔注射給藥。地西泮組(DI)給藥劑量分別為2、4mg/kg，單次腹腔注射給藥；測(cè)試藥物組給藥劑量分別為1、3mg/kg，單次灌胃給藥；戊巴比妥鈉給藥劑量為25mg/kg，單次腹腔注射給藥。給藥體積均為10ml/kg。試驗(yàn)當(dāng)天，模型組給予等體積生理鹽水后30min給予戊巴比妥鈉；DI組給予DI后30min給予戊巴比妥鈉；測(cè)試藥物組給予藥物后60min給予戊巴比妥鈉。
[0518] 指標(biāo)觀察：給予戊巴比妥鈉后，密切觀察老鼠的反應(yīng)。從給藥后至翻正反射消失1min的時(shí)間為睡眠潛伏期。從翻正反射消失后1min至翻正反射恢復(fù)為睡眠時(shí)間。
[0519] 由圖1-2可見，實(shí)施例60在1mg/kg劑量下可顯著延長模型大鼠的睡眠時(shí)間，在3mg/kg劑量下可明顯縮短PCPA失眠模型大鼠的睡眠潛伏期、延長睡眠時(shí)間，顯示實(shí)施例60具有良好的催眠作用。
[0520] 2)PCP誘導(dǎo)的小鼠高自發(fā)活動(dòng)試驗(yàn)
[0521] PCP(中文名稱：苯環(huán)己哌啶)溶于生理鹽水中，配制成7mg/kg劑量的溶液。受試化合物用0.5％CMC-Na溶液配制成合適濃度的溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。雄性ICR小鼠，18-22g。試驗(yàn)時(shí)小鼠隨機(jī)分為溶劑對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組、及各受試藥組。每組8只小鼠。各組小鼠分別灌胃給予各受試藥。給受試藥后45分鐘，分別給予小鼠腹腔注射PCP(7mg/kg)溶液。用自發(fā)、曠場視頻分析系統(tǒng)記錄給予受試藥或生理鹽水45min后小鼠活動(dòng)軌跡，然后記錄給予PCP后75min內(nèi)小鼠的活動(dòng)軌跡。用自發(fā)、曠場視頻分析系統(tǒng)分析小鼠的活動(dòng)軌跡，統(tǒng)計(jì)各組小鼠的活動(dòng)總路程，其結(jié)果用mean±SD表示。結(jié)果采用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。
[0522] PCP造模后，小鼠自發(fā)活動(dòng)與生理鹽水組相比顯著增加，受試化合物在以下劑量(表3)均可顯著降低PCP誘導(dǎo)的小鼠高自發(fā)活動(dòng)，與模型組相比具有顯著性差異。本發(fā)明化合物口服有效，起效劑量低于左旋千金藤啶堿且藥效維持時(shí)間長。而左旋千金藤啶堿起效劑量高、代謝快，藥效作用持續(xù)時(shí)間短。
[0523] 表3：
[0524]
[0525]
| 標(biāo)題 | 發(fā)布/更新時(shí)間 | 閱讀量 |
|---|---|---|
| 沖動(dòng)控制紊亂生物檢測(cè)標(biāo)記物和Impulsins的醫(yī)藥用途 | 2020-05-13 | 60 |
| 熱潮紅、沖動(dòng)控制障礙和全身性醫(yī)學(xué)病癥引起的人格變化的治療 | 2020-05-13 | 253 |
| 具有NK1拮抗活性的六氫和八氫－吡啶并[1,2－a]吡嗪衍生物 | 2020-05-24 | 151 |
| 使用5－羥色胺再攝取抑制劑的聯(lián)合療法 | 2020-05-15 | 530 |
| 11－哌嗪－1－基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓或其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途及其用于口服藥物組合物的新用途 | 2020-05-17 | 294 |
| 依他普侖氫溴酸鹽及其制備方法 | 2020-05-19 | 228 |
| 加上5－羥色胺和/或去甲腎上腺素抑制活性的部分多巴胺－D2受體激動(dòng)劑 | 2020-05-24 | 135 |
| 新的取代的黃嘌呤衍生物 | 2020-05-20 | 782 |
| 一種智能型癱瘓病人輔助康復(fù)系統(tǒng) | 2020-05-18 | 899 |
| 使用PDE7抑制劑治療成癮和沖動(dòng)控制障礙 | 2020-05-12 | 737 |
高效檢索全球?qū)＠?/div>專利匯是專利免費(fèi)檢索,專利查詢,專利分析-國家發(fā)明專利查詢檢索分析平臺(tái)，是提供專利分析，專利查詢，專利檢索等數(shù)據(jù)服務(wù)功能的知識(shí)產(chǎn)權(quán)數(shù)據(jù)服務(wù)商。
我們的產(chǎn)品包含105個(gè)國家的1.26億組數(shù)據(jù)，免費(fèi)查、免費(fèi)專利分析。
分析報(bào)告專利匯分析報(bào)告產(chǎn)品可以對(duì)行業(yè)情報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行梳理分析，涉及維度包括行業(yè)專利基本狀況分析、地域分析、技術(shù)分析、發(fā)明人分析、申請(qǐng)人分析、專利權(quán)人分析、失效分析、核心專利分析、法律分析、研發(fā)重點(diǎn)分析、企業(yè)專利處境分析、技術(shù)處境分析、專利壽命分析、企業(yè)定位分析、引證分析等超過60個(gè)分析角度，系統(tǒng)通過AI智能系統(tǒng)對(duì)圖表進(jìn)行解讀，只需1分鐘，一鍵生成行業(yè)專利分析報(bào)告。
沖動(dòng)控制障礙熱門專利
QQ群二維碼
意見反饋
意見反饋
使用該功能遇到問題
該功能需要專業(yè)版企業(yè)版VIP權(quán)限，您可以：
您也可以聯(lián)系官方QQ: 2157717237 電話: 13264338900