抗精神分裂癥的雙重NK1/NK3拮抗劑
閱讀：791發(fā)布：2020-05-15
專利匯可以提供抗精神分裂癥的雙重NK1/NK3拮抗劑專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 涉及通式(I)化合物或其藥學活性 酸加成鹽 用于制備 治療 精神分裂癥 的藥物的用途，其中R1是低級烷基或鹵素；R2是氫或鹵素；R3是-(CHR’)nOH、任選被-(CHR’)nOH取代的苯基，或者是飽和、部分飽和或芳族的5或6元雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜 原子 ：-N(R4)-、-N＝、式(II)、-S-或-S(O)2，且這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代；R’獨立于“n”地是氫或-(CH2)nOH；R4是氫、-S(O)2-低級烷基或-C(O)-低級烷基；X是-O-、-CH2O-、-S-或一種鍵；n是1或2。，下面是抗精神分裂癥的雙重NK1/NK3拮抗劑專利的具體信息內容。
1.下列通式化合物或其藥學活性酸加成鹽用于制備治療精神分裂癥的藥物的用途，其中
1
R 是低級烷基或鹵素；
2
R 是氫或鹵素；
3
R 是-(CHR’)nOH、任選被-(CHR’)nOH取代的苯基，或者是飽和、部分飽和或芳族的5或
4
6元雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜原子：-N(R)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代；
R，獨立于“n”地是氫或-(CH2)nOH；
4
R 是氫、-S(O)2-低級烷基或-C(O)-低級烷基；
X是-O-、-CH2O-、-S-或鍵；
n是1或2；
其中低級烷基表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.根據權利要求1的式I化合物的用途，其中X是-O-或-CH2O-。
3.根據權利要求2的式I化合物的用途，其中這些化合物是
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或
(S)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
4.根據權利要求1的式I化合物的用途，其中X是-S-。
5.根據權利要求4的式I化合物的用途，其中該化合物是
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
3
6.根據權利要求1的式I化合物的用途，其中X是鍵，且R 是飽和、部分飽和或芳族的
5或6元雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜原子：-N(R4)-、-N＝、 、-S-或-S(O)2，且這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代。
7.根據權利要求6的式I化合物的用途，其中這些化合物是：
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羥基甲基-[2，
3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羥基甲基-[2，
4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，
2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，
2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-N-[1′-乙?；?4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2’，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
6
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氫-1λ-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或
6
2-(3，5- 雙 - 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-N-[6-(1，1- 二 氧 代 - 六 氫 -1λ- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
8.根據權利要求1的式I化合物的用途，這些化合物是
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或
(S)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羥基甲基-[2，
3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羥基甲基-[2，
4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1’，
2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，
2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-N-[1′-乙?；?4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
6
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氫-1λ-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或
6
2-(3，5- 雙 - 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-N-[6-(1，1- 二 氧 代 - 六 氫 -1λ- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
9.制備如權利要求1至8中任意一項所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物
中間體5A-5B
與下式化合物反應
3
ROH
得到下式化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1給出的含義，
或者
b)使下式化合物
中間體5A-5B
與下式化合物反應
3
RSH
得到下式化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1給出的含義，
或者
c)使下式化合物
與3-氯過苯甲酸反應，
得到下式化合物
1 2
其中R 和R 具有權利要求1給出的含義，
d)使下式化合物
中間體5A-5B
與下式化合物反應
得到下式化合物
1 2
其中R 和R 具有權利要求1給出的含義，
或者
e)使下式化合物
與下式化合物反應
(CF3CO)2O
得到下式化合物
1 2
其中R 和R 具有權利要求1給出的含義，
或者
f)使下式化合物
與下式化合物反應
CH3SO2Cl
得到下式化合物
1 2
其中R 和R 具有權利要求1給出的含義，
或者
g)使下式化合物
與下式化合物反應
(CH3CO)2O
得到下式化合物
其中R1和R2具有權利要求1給出的含義，
或者
h)使下式化合物
與3-氯過苯甲酸反應，
得到下式化合物
1 2
其中R 和R 具有權利要求1給出的含義，
或者
i)氫化下式化合物
得到下式化合物
1 2
其中R 和R 具有權利要求1給出的含義，且
任選地，轉化所得化合物為可藥用的酸加成鹽。
抗精神分裂癥的雙重NK1/NK3拮抗劑
[0002]
[0003] 其中
[0004] R1是低級烷基或鹵素；
[0005] R2是氫或鹵素；
[0006] R3是-(CHR’)nOH、任選被-(CHR’)nOH取代的苯基，或者是飽和、部分飽和或芳族4
的5或6元雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜原子：-N(R)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，并且這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代；
的5或6元雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜原子：-N(R)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，并且這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代；
[0007] R’獨立于“n”地是氫或-(CH2)nOH；
[0008] R4是氫、-S(O)2-低級烷基或-C(O)-低級烷基；
[0009] X是-O-、-CH2O-、-S-或一種鍵；
[0010] n是1或2。
[0012] 式I化合物和它們的鹽具有有價值的治療特性。已經令人驚奇地發(fā)現，式I化合物對于NK1和NK3受體同時顯示高親和性(雙重NK1/NK3受體拮抗劑)，可用于治療精神分裂癥。
[0013] 精神分裂癥是主要的神經精神障礙之一，以嚴重的慢性精神損害為特征。這種破壞性疾病影響大約1％的世界人口。癥狀開始于成人期早期，然后是一段人際和社會功能障礙期。精神分裂癥表現為幻聽與幻視、偏執(zhí)、妄想(陽性癥狀)、情感遲鈍、抑郁、快感缺乏、語言貧乏、記憶與注意缺乏以及社會逃避(陰性癥狀)。
[0014] 數十年來，科學家和醫(yī)師努力發(fā)現精神分裂癥的理想藥理治療劑。不過，由于癥狀的多樣性造成的這些精神障礙的復雜性妨礙了人們的努力。精神分裂癥的診斷不存在特定的病灶特征，并且沒有單一的癥狀始終存在于所有患者中。所以，精神分裂癥作為單一精神障礙或者作為多種不同精神障礙的診斷已有討論但是尚無結論。精神分裂癥新藥開發(fā)中的主要困難是缺乏關于這種疾病原因和屬性的認識。在藥理研究的基礎上已經提出一些神經化學假說，以合理化相應療法的開發(fā)：多巴胺、血清素和谷氨酸假說。但是考慮到精神分裂癥的復雜性，對抗陽性與陰性征兆和癥狀的功效可能需要適當的多受體親和性。此外，理想的抗精神分裂癥藥將優(yōu)選地具有允許每天一次給藥的低劑量，因為精神分裂癥患者的堅持能力低。
[0015] 近些年來，選擇性NK1和NK2受體拮抗劑的臨床研究見諸文獻報道，顯示了對嘔吐、抑郁、焦慮、疼痛與偏頭痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治療結果。最令人興奮的數據在于利用NK1受體拮抗劑治療化學療法-誘發(fā)的嘔吐、惡心和抑郁，和利用NK2受體拮抗劑治療哮喘。相反，直到2000年尚無NK3受體拮抗劑臨床數據見之于文獻報道。來自Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR 142,801)是第一種確定的強效的選擇性非肽類NK3速激肽受體拮抗劑，據文獻報道其可用于治療精神分裂癥(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956 和 Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，DecisionRecources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。所提出的藥物SR 142,801已經在II期試驗中顯示對精神分裂癥的陽性癥狀，例如行為改變、妄想、幻覺、極端情緒、興奮性活動和語無倫次有活性，但是在陰性癥狀的治療中無活性，這些癥狀是抑郁、快感缺乏、社會孤立或記憶與注意缺乏。
[0016] 神經激肽-3受體拮抗劑已被描述為可用于疼痛或炎癥以及精神分裂癥(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960 和 Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956 和 Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
[0017] 另外，EP 1 192 952描述了用于治療抑郁和焦慮的含有NK3受體拮抗劑與CNS滲透性NK1受體拮抗劑的組合的藥物組合物。
[0019] 在理想的抗精神分裂癥藥的施用中可以認識到這種優(yōu)點。
[0020] 式I化合物是部分已知的化合物，其在EP 1035115、WO 02/08232或WO 02/16324中描述。
[0021] 它們已被描述為對NK1受體有活性，可用于治療涉及這種受體的疾病，例如炎性病癥，包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病，以及介導催吐反射和調控中樞神經系統(tǒng)(CNS)障礙，例如帕金森氏病、焦慮、疼痛、頭痛(尤其偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、嗎啡脫癮的弱化、心血管變化、水腫(例如由熱損傷所導致的水腫)、慢性炎性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎)、哮喘/支氣管反應性過高和其他呼吸疾病(包括變應性鼻炎)、炎性腸疾病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、眼部損傷和眼部炎性疾病。
[0022] 神經激肽-1受體拮抗劑還可用于治療暈動病、誘發(fā)性嘔吐或者精神免疫或身心障礙，參見Neurosci.Res.，1996，7，187-214，Can.J.Phys.，1997，75，612-621，Science，1998，281，1640-1645，Auton.Pharmacol，13，23-93，1993，WO 95/16679，WO 95/18124，WO 95/23798，The New EnglandJournal of Medicine，Vol.340，No.3190-195，1999，US
5,972,938。
5,972,938。
[0023] 本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽用于治療精神分裂癥中的陽性與陰性癥狀的用途、新的式I化合物、其藥學活性酸加成鹽、式I化合物的所有立體異構形式(包括單獨的對映體及其混合物)、上述新化合物的制備、含有它們的藥物及其生產以及上述化合物在控制或預防疾病、尤其是前文提到的疾病和障礙種類或者在生產相應藥物中的用途。
[0024] 優(yōu)選用于對抗精神分裂癥的式I化合物是其中X是-O-或-CH2O-的那些，例如化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(S)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
[0025] 進一步優(yōu)選其中X是-S-的式I化合物，例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
[0026] 進一步優(yōu)選的化合物是這樣的，其中X是鍵，R3是飽和、部分飽和或芳族的5或6元4
雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜原子：-N(R)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代。這組化合物如下：2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
雜環(huán)，其具有一個選自下列的雜原子：-N(R)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，這些環(huán)任選地被-(CHR’)nOH取代。這組化合物如下：2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0027] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0028] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0029] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羥基甲基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0030] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羥基甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0031] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1’，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0032] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，[0033] (RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，[0034] (RS)-N-[1′-乙?；?4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，[0035] 2-(3，5- 雙 - 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-N-[6-(3，6- 二 氫 -2H- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
[0036] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氫-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或
[0037] 2-(3，5-雙 -三 氟 甲 基- 苯 基 )-N-[6-(1，1-二 氧 代 -六 氫-1λ6- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
[0039] 本文所用的術語“低級烷基”表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語“烷基”表示含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
[0040] 術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
[0041] “具有一個雜原子的飽和、部分飽和或芳族的5或6元雜環(huán)”包括例如吡咯烷-2-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、四氫-吡啶-4-基、二氫-噻喃-4-基、六氫-噻喃-4-基等。
[0043] 式I化合物和它們的可藥用鹽可以通過本領域已知的方法制備，如方案1至8和具體實施例1至16所述，例如下文所述的方法，該方法包括a)使下式化合物[0044]
[0045] 中間體5A-5B
[0046] 與下式化合物反應
[0047] R3OH
[0048] 得到下式化合物
[0049]1 2 3
[0050] 其中R、R 和R 具有上文給出的含義，
[0051] 或者
[0052] b)使下式化合物
[0053]
[0054] 中間體5A-5B
[0055] 與下式化合物反應
[0056] R3SH
[0057] 得到下式化合物
[0058]
[0059] 其中R1、R2和R3具有上文給出的含義，
[0060] 或者
[0061] c)使下式化合物
[0062]
[0063] 與3-氯過苯甲酸反應，
[0064] 得到下式化合物
[0065]
[0066] 其中R1和R2具有上文給出的含義，
[0067] d)使下式化合物
[0068]
[0069] 中間體5A-5B
[0070] 與下式化合物反應
[0071]
[0072] 得到下式化合物
[0073]1 2
[0074] 其中R 和R 具有上文給出的含義，或者
[0075] e)使下式化合物
[0076]
[0077] 與下式化合物反應
[0078] (CF3CO)2O
[0079] 得到下式化合物
[0080]
[0081] 其中R1和R2具有上文給出的含義，
[0082] 或者
[0083] f)使下式化合物
[0084]
[0085] 與下式化合物反應
[0086] CH3SO2Cl
[0087] 得到下式化合物
[0088]
[0089] 其中R1和R2具有上文給出的含義，
[0090] 或者
[0091] g)使下式化合物
[0092]
[0093] 與下式化合物反應
[0094] (CH3CO)2O
[0095] 得到下式化合物
[0096]
[0097] 其中R1和R2具有上文給出的含義，
[0098] 或者
[0099] h)使下式化合物
[0100] 與化合物3-氯過苯甲酸反應，
[0101] 得到下式化合物
[0102]
[0103] 其中R1和R2具有上文給出的含義，
[0104] 或者
[0105] i)氫化下式化合物
[0106]
[0107] 得到下式化合物
[0108]1 2
[0109] 其中R 和R 具有上文給出的含義，并且
[0110] 如果需要的話，轉化所得化合物為可藥用酸加成鹽。
[0111] 一般而言，式I化合物可以如下制備：
[0112] 在方案中使用下列縮寫：
[0113] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0114] TFA 三氟乙酸
[0115] DME 乙二醇二甲醚
[0117] TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基保護基團
[0118] THF 四氫呋喃
[0119] MCPBA 3-氯過苯甲酸
[0121] RT 室溫
[0122] 方案1
[0123]
[0124] 其中R1具有上述含義。
[0125] 按照方案1，中間體5A-5B可以如下制備：
[0126] 中間體1
[0127] 在約-10℃下，向(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的DMF溶液中加入氫化鈉((6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制備在US2002/0022624A1中已有描述)。溫熱反應混合物至室溫。約1h后，將混合物冷卻回來，加入碘甲烷。
[0128] 中間體2
[0129] 在0℃下，向(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸。
[0130] 中間體3A
[0131] 將(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺、2-氯苯基硼酸、乙酸鈀(II)、三苯膦、碳酸鈉溶液和1，2-二甲氧基乙烷的混合物在約80℃下加熱90min。
[0132] 中間體3B
[0133] 按照上文關于[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺的制備所述的方法得到中間體3B，使用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸。
[0134] 中間體4
[0135] 按照WO 0279134A1所述方法得到中間體4。
[0136] 中間體5A
[0137] 在約0℃下，向[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3A)的四氫呋喃溶液中逐滴加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30min。冷卻至0℃后，加入2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(中間體4)。溫熱反應混合物至室溫，在室溫下攪拌約1h。
[0138] 中間體5B
[0139] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體5A)的制備所述的方法得到中間體5B，使用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3B)代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3A)。
[0140] 方案2
[0141]
[0142] 式IA化合物可以如下制備：
[0143] 將中間體5A-5B、相應的醇(例如L-脯氨醇或2-(芐氧基)乙醇或1，3-二甲氧基-2-丙醇)、溴化鯨蠟基三甲基銨、雙(三叔丁基膦)鈀、NaOH和甲苯的混合物通過兩次冷凍-融化循環(huán)脫氣。將反應混合物在約90℃、氬氣下加熱長達3天。
[0144] 方案3
[0145]
[0146] 中間體5A-5B
[0147] 式IB化合物可以如下制備：
[0148] 將中間體5A-5B、2-巰基醇和碳酸鉀的混合物在約140℃、氬氣下加熱3h。
[0149] 方案4
[0150]
[0151] 式IC化合物可以如下制備：
[0152] 在約-60℃下，向式R3Br化合物、例如3-溴吡啶的THF溶液中加入氯化異丙基鎂的THF溶液。使所得溶液在-40℃下保持約15min，然后溫熱至室溫。然后向該混懸液中加入氯化鋅的THF溶液。將該混合物在室溫下攪拌2h。加入中間體5A-5B和四(三苯膦)鈀的THF溶液后，將反應混合物加熱約16h。
[0153] 就R3＝吡啶基而言，可以利用下列方法得到式ID化合物：
[0154] 在室溫下，向式IC化合物、例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入3-氯過苯甲酸。
[0155] 方案5
[0156]
[0157] 三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯可以如下制備：
[0158] 在0℃下，向5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-醇(其制備方法在實施例8a至8d中有詳細描述)和三乙胺的二氯甲烷溶液中加入三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液。
[0159] 將三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯、雙(頻哪醇代)二硼和乙酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物后，將反應混合物在約80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，然后加入碳酸鈉溶液、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體5A-5B)和二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物。將反應混合物在約80℃下加熱過夜。
[0160] 方案6
[0161]
[0162] 中間體、例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺和式IF化合物的制備可以類似于方案4的描述進行。
[0163] 式IG化合物、例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羥基甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺可以如下制備：
[0164] 將2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-1′-氧基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺(IF)和三氟乙酸酐的溶液在室溫下攪拌過夜。為了轉化完全可能需要加入另一份三氟乙酸酐，并攪拌另外大約20h。
[0165] 方案7
[0166]
[0167] 將被保護的式IH化合物、例如5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-3′，6′-二氫-2′H-[2，4′]聯吡啶-1′-甲酸叔丁酯和三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室溫下攪拌約15min。將含有式IH化合物的混合物堿化，萃取，干燥。在0℃下，向式IH化合物、例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入三乙胺和甲磺酰氯。
[0168] 式IJ化合物可以按照關于式Ii化合物的制備所述的方法制備，在最后一步使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
[0169] 方案8
[0170]
[0171] 類似于上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例7)所述的方法得到式IK化合物，使用2-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷代替3-(羥基甲基)苯基硼酸。
[0172] 在0℃下，向含有式IK化合物、例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入3-氯過苯甲酸。約3h后，將反應混合物用氫氧化鈉溶液稀釋，萃取，純化，得到式IL化合物。
[0173] 此外，將這種化合物、例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，6
2，3，6-四氫-1λ-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和1滴高氯酸的乙酸乙酯溶液通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氣。在氬氣下加入氧化鉑(IV)后，將反應混合物在室溫及氫氣氛下攪拌約6h。
2，3，6-四氫-1λ-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和1滴高氯酸的乙酸乙酯溶液通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氣。在氬氣下加入氧化鉑(IV)后，將反應混合物在室溫及氫氣氛下攪拌約6h。
[0174] 如前文所述，式I化合物和它們的可藥用加成鹽具備有價值的藥理學性質。已經發(fā)現，本發(fā)明化合物是神經激肽1和3受體的雙重拮抗劑。
[0175] 按照下文給出的試驗研究這些化合物。
[0176] NK1
[0177] 在CHO細胞中評價供試化合物對于人NK1受體的NK1受體親和性，所述CHO細胞3
用人NK1受體感染(利用Semliki病毒表達系統(tǒng))并用[H]P物質放射性標記(最終濃度
0.6nM)。在HEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)中進行結合測定，其中含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結合測定由250μl膜混懸液(在96
3
孔平板中，大約1.5μg/孔)、0.125μl置換劑緩沖液和125μl[H]P物質組成。利用至少七種濃度的化合物測定置換曲線。將測定試管在室溫下溫育60min，然后在真空下迅速通過預先用PEI(0.3％)浸泡60min的GF/C濾器過濾試管內容物，用HEPES緩沖液(50mM，pH
7.4)洗滌(3×1ml)。通過閃爍計數法測量保留在濾器上的放射性。所有測定都在至少兩次獨立的實驗中一式兩份地進行。
用人NK1受體感染(利用Semliki病毒表達系統(tǒng))并用[H]P物質放射性標記(最終濃度
0.6nM)。在HEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)中進行結合測定，其中含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結合測定由250μl膜混懸液(在96
3
孔平板中，大約1.5μg/孔)、0.125μl置換劑緩沖液和125μl[H]P物質組成。利用至少七種濃度的化合物測定置換曲線。將測定試管在室溫下溫育60min，然后在真空下迅速通過預先用PEI(0.3％)浸泡60min的GF/C濾器過濾試管內容物，用HEPES緩沖液(50mM，pH
7.4)洗滌(3×1ml)。通過閃爍計數法測量保留在濾器上的放射性。所有測定都在至少兩次獨立的實驗中一式兩份地進行。
[0178] NK3
[0179] 在10種濃度的競爭性化合物或緩沖液的存在下，使用[3H]SR142801(最終濃度0.3nM)放射性標記hNK3受體，在96孔平板測定法中測定重組人NK3(hNK3)受體親和性。使用10μM SB222200測定非特異性結合。測定緩沖液由Tris-HCl(50mM，pH 7.4)、BSA(0.1％)、MnCl2(4mM)和膦酰二肽(1μM)組成。使用hNK3受體的膜制備物(在96孔平板中，大約2.5μg/孔)引發(fā)在室溫下溫育90min。在真空下迅速通過預先用PEI(0.3％)浸泡90min的GF/C濾器過濾來終止試驗，用含有0.1％BSA的冰冷的Tris緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌(3×0.5ml)。通過閃爍計數法測量保留在濾器上的放射性。所有測定都在至少兩次獨立的實驗中一式兩份地進行。
[0180] 本化合物的活性描述在下表中：
[0181]實施例編號 pkiNK1 pkiNK3
1 9.25 7.71
2 8.91 8.04
3 9.07 7.63
4 8.63 8.07
5 8.89 7.79
6 9.01 7.61
7 8.92 8.16
8 8.74 8.21
9 8.81 7.94
10 9.21 8.58
11 8.96 8.19
12 9.23 7.67
實施例編號 pkiNK1 pkiNK3
13 8.79 7.84
14 8.94 7.85
15 9.23 8.17
16 8.86 7.78
1 9.25 7.71
2 8.91 8.04
3 9.07 7.63
4 8.63 8.07
5 8.89 7.79
6 9.01 7.61
7 8.92 8.16
8 8.74 8.21
9 8.81 7.94
10 9.21 8.58
11 8.96 8.19
12 9.23 7.67
實施例編號 pkiNK1 pkiNK3
13 8.79 7.84
14 8.94 7.85
15 9.23 8.17
16 8.86 7.78
[0182] 中間體1
[0183] (6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[0184] 在-10℃下，向1.00g(2.82mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的10ml DMF溶液加入0.12g(3.1mmol)氫化鈉(60％，在礦物油中)((6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制備在US 2002/0022624A1中已有描述)。溫熱反應混合物至室溫。1h后，將混合物冷卻回到-10℃，在5min內加入0.44ml(7.1mmol)碘甲烷。溫熱反應混合物至室溫。在室溫下2.5h后，加入10ml飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮。粗產物經過柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.06g(100％)標題化合物，為無色的油。
[0185] MS m/e(％)：368(M+，1)
[0186] 中間體2
[0187] (6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺
[0188] 在0℃下，向8.65g(19.6mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液中加入20.0ml(261mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌2h后，在真空中濃縮反應混合物。將殘余物用50ml飽和碳酸鈉溶液處理，并用75ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用50ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到6.1g(87％)標題化合物，為淺棕色固體。
[0189] MS m/e(％)：268(M+，1)
[0190] 中間體3A
[0191] [6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[0192] 將6.05g(19.3mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺、23.6g(23.6mmol)2-氯苯基硼酸、441mg(1.96mmol)乙酸鈀(II)、1.03g(3.93mmol)三苯膦、47.1ml 2M碳酸鈉溶液與50ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物在80℃下加熱90min。將反應混合物冷卻至室溫，用100ml乙酸乙酯稀釋。分離水層，用100ml乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，經過快速色譜純化，得到4.1g(83％)標題化合物，為淺棕色固體。
[0193] MS m/e(％)：253(M+H+，100)
[0194] 中間體3B
[0195] [6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[0196] 按照上文關于[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺的制備所述的方法，使用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸，在快速色譜處理后得到標題化合物，為橙色固體，收率80％。
[0197] MS m/e(％)：251(M+H+，100)
[0198] 中間體4
[0199] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
[0200] 按照WO 02/79134A1所述的方法得到標題化合物。
[0201] 中間體5A
[0202] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0203] 在0℃下，向20g(79mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3A)的200ml四氫呋喃溶液中滴加113ml(94.8mmol)0.91M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30min。冷卻至0℃后，滴加27.7g(86.9mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(中間體4)。溫熱反應混合物至室溫，在室溫下攪拌1h。將反應混合物用220ml 1M碳酸氫鈉溶液處理，用三份
200ml的乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，用150ml乙醚研磨，得到34.6g(82％)標題化合物，為白色固體。
200ml的乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，用150ml乙醚研磨，得到34.6g(82％)標題化合物，為白色固體。
[0204] MS m/e(％)：535(M+H+，100)
[0205] 中間體5B
[0206] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0207] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體5A)的制備所述的方法，使用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3B)代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3A)，在快速色譜處理后得到標題化合物，為淺黃色泡沫，收率87％。
[0208] MS m/e(％)：533(M+H+，100)
[0209] 實施例1
[0210] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0211] a)N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺
[0212] 將0.10g(0.19mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.03ml(0.02mmol)2-(芐氧基)乙醇與2ml二噁烷的混合物通過兩次冷凍-融化循環(huán)脫氣。加入7mg(0.008mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、7.0mg(0.016mmol)1，3-雙-(2，6-二異丙基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓氯化物和32mg(0.29mmol)叔丁醇鉀后，將反應混合物在100℃、氬氣下加熱2h。將混合物冷卻至室溫，然后加入10mg(0.089mmol)叔丁醇鉀、7mg(0.008mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和7.0mg(0.016mmol)1，3-雙-(2，6-二異丙基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓氯化物。在100℃下加熱另外2h后，將反應混合物冷卻至室溫，用叔丁基甲基醚稀釋，用兩份水洗滌。合并水層，用兩份叔丁基甲基醚萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到60mg(49％)標題化合物，為淺黃色粘性的油。
[0213] MS m/e(％)：651(M+H+，100)。
[0214] b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0215] 在室溫下，向60mg(0.092mmol)N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中加入0.13ml(0.13mmol)1M三氯化硼的二氯甲烷溶液。起始原料消耗后，加入1ml 1M鹽酸水溶液。用水和2ml 1M氫氧化鈉水溶液稀釋，然后用三份二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到36mg(70％)標題化合物，為灰白色固體。
[0216] MS m/e(％)：561(M+H+，100)。
[0217] 實施例2
[0218] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0219] a)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0220] 將0.15g(0.28mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.17g(1.4mmol)1，3-二甲氧基-2-丙醇、5mg(0.01mmol)溴化鯨蠟基三甲基銨、0.1ml 50％NaOH與1ml甲苯的混合物通過兩次冷凍-融化循環(huán)脫氣。將反應混合物在130℃微波照射下加熱30min。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋，用兩份叔丁基甲基醚萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到0.11g(63％)標題化合物，為灰白色固體。
[0221] MS m/e(％)：619(M+H+100)。
[0222] b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0223] 在0℃下，向0.11g(0.21mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液加入0.41ml(0.41mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。溫熱混合物至室溫過夜。用1M鹽酸水溶液淬滅，然后用兩份二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到30mg(25％)標題化合物，為灰白色固體。
[0224] MS m/e(％)：591(M+H+，100)。
[0225] 實施例3
[0226] (S)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0227] 將0.20g(0.38mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯 基)- 吡 啶 -3-基 ]-N-甲 基 -異 丁 酰 胺、0.042g(0.41mmol)L-脯 氨 醇、0.003g(0.009mmol)溴化鯨蠟基三甲基銨、0.01g(0.02mmol)雙(三叔丁基膦)鈀(0)、
0.05ml 50％NaOH與1.2ml甲苯的混合物通過兩次冷凍-融化循環(huán)脫氣。將反應混合物在
90℃、氬氣下加熱3天。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋，用三份二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到44mg(20％)標題化合物，為淺黃色固體。
0.05ml 50％NaOH與1.2ml甲苯的混合物通過兩次冷凍-融化循環(huán)脫氣。將反應混合物在
90℃、氬氣下加熱3天。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋，用三份二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到44mg(20％)標題化合物，為淺黃色固體。
[0228] MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
[0229] 實施例4
[0230] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0231] 將0.25g(0.47mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡 啶 -3-基]-N-甲 基- 異丁 酰 胺、1.1g(14mmol)2-巰 基 -乙 醇 與0.20g(1.4mmol)碳酸鉀的混合物在140℃、氬氣下加熱3h。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到0.13g(50％)標題化合物，為白色固體。
[0232] MS m/e(％)：575(M+H+，100)。
[0233] 實施例5
[0234] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0235] 在-60 ℃下，向0.50g(3.2mmol)3-溴 吡 啶的 6ml干燥 THF溶液 中 加 入1.6ml(3.2mmol)2M異丙基氯化鎂的THF溶液。將所得橙色溶液在-40℃下保持15min，隨后溫熱至室溫。2h后，向橙色混懸液加入4.9ml(4.9mmol)1M氯化鋅的干燥THF溶液。將該混合物在室溫下攪拌另外2h。加入1.0g(1.9mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和
0.11g(0.095mmol)四(三苯膦)鈀(0)的6ml THF溶液后，將反應混合物在回流下加熱
16h。冷卻至室溫，然后用水和0.5M氫氧化鈉水溶液淬滅。混合物用四份二氯甲烷萃取。
合并有機萃取液，用兩份鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速色譜處理，得到
0.36g(33％)標題化合物，為灰白色固體。
0.11g(0.095mmol)四(三苯膦)鈀(0)的6ml THF溶液后，將反應混合物在回流下加熱
16h。冷卻至室溫，然后用水和0.5M氫氧化鈉水溶液淬滅。混合物用四份二氯甲烷萃取。
合并有機萃取液，用兩份鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速色譜處理，得到
0.36g(33％)標題化合物，為灰白色固體。
[0236] MS m/e(％)：576(M+H+，100)。
[0237] 實施例6
[0238] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0239] 在室溫下，向70mg(0.12mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中加入33mg(0.13mmol)3-氯過苯甲酸。3h后，向反應混合物中加入一份硅膠，然后在真空中濃縮。
將殘余物轉移至快速色譜柱。洗脫得到64mg(89％)標題化合物，為白色固體。
將殘余物轉移至快速色譜柱。洗脫得到64mg(89％)標題化合物，為白色固體。
[0240] MS m/e(％)：592(M+H+，100)。
[0241] 實施例7
[0242] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0243] 將126mg(0.236mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、40mg(0.26mmol)3-(羥基甲基)苯基硼酸、0.5ml 2M碳酸鈉水溶液與2ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氣。
加入3mg(0.01mmol)乙酸鈀和6mg(0.02mmol)三苯膦后，將反應混合物在90℃、氬氣下攪拌
12h。冷卻至室溫后，將反應混合物用2M碳酸鈉溶液稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速色譜處理，得到117mg(82％)標題化合物，為白色固體。
加入3mg(0.01mmol)乙酸鈀和6mg(0.02mmol)三苯膦后，將反應混合物在90℃、氬氣下攪拌
12h。冷卻至室溫后，將反應混合物用2M碳酸鈉溶液稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速色譜處理，得到117mg(82％)標題化合物，為白色固體。
[0244] MS m/e(％)：605(M+H+，100)。
[0245] 實施例8
[0246] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羥基甲基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0247] a)5-芐氧基-煙酸甲酯
[0248] 在0℃下，向13.5g(88.2mmol)5-羥基煙酸甲酯的220ml DMF溶液中分成小份加入4.6g(97mmol)氫化鈉(55％油分散體)。在該溫度下攪拌1h后，歷經15min滴加11ml(93mmol)芐基溴的40ml DMF溶液。完全加入后，溫熱反應混合物至室溫過夜。將混合物用水稀釋，用五份叔丁基甲醚萃取。合并有機萃取液，用兩份水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到10.7g(50％)標題化合物，為淺黃色固體。
[0249] b)(5-芐氧基-吡啶-3-基)-甲醇
[0250] 在室溫下，向12.2g(50.0mmol)5-芐氧基-煙酸甲酯的250ml甲苯溶液加入0.69g(30mmol)硼氫化鋰的30ml THF溶液。將混合物在100℃下攪拌5h。冷卻至0℃后，滴加10ml水和60ml 1M鹽酸水溶液。用80ml 2M氫氧化鈉水溶液堿化，用200ml水稀釋，然后用四份叔丁基甲基醚萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到6.4g(59％)標題化合物，為灰白色固體。
[0251] c)3-芐氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶
[0252] 在室溫下，向0.75g(3.5mmol)(5-芐氧基-吡啶-3-基)-甲醇和0.52g(7.7mmol)咪唑的12ml DMF溶液中加入0.58g(3.8mmol)叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯。將混合物攪拌3天。用0.2M氫氧化鈉水溶液稀釋，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到1.1g(98％)標題化合物，為淺黃色油。
[0253] MS m/e(％)：330(M+H+，100)。
[0254] d)5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-醇
[0255] 將1.1g(3.4mmol)3-芐氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶與0.36g披鈀炭(10％)在17ml甲醇中的混合物在室溫及氫氣氛下攪拌2h。將混合物經過Decalite過濾，在真空中濃縮濾液，得到0.78g(96％)標題化合物粗品，為淺黃色固體。
[0256] MS m/e(％)：240(M+H+，100)。
[0257] e)三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯
[0258] 在0℃下，歷經20min向0.78g(3.3mmol)5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-醇和0.66g(6.5mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中滴加1.1g(3.9mmol)三氟甲磺酸酐的8ml二氯甲烷溶液。20min后，將反應混合物用水稀釋，用兩份二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到0.57g(47％)標題化合物，為淺黃色無定形樹脂。
[0259] MS m/e(％)：372(M+H+，4)。
[0260] f)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羥基甲基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0261] 將0.15g(0.41mmol)三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯、0.12g(0.45mmol)雙(頻哪醇代)二硼與0.12g(1.2mmol)乙酸鉀在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入46mg(0.056mmol)二氯(1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物后，將反應混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，然后加入2ml 2M碳酸鈉水溶液、0.20g(0.38mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和23mg(0.028mmol)二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物。將反應混合物在80℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物用0.1M氫氧化鈉水溶液稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于4ml甲醇與濃鹽酸水溶液的混合物(95∶5)，在室溫下攪拌90min。將混合物用過量1M氫氧化鈉溶液稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，濃縮。經過快速柱色譜處理，得到32mg(14％)標題化合物，為淺褐色固體。
[0262] MS m/e(％)：606(M+H+，100)。
[0263] 實施例9
[0264] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羥基甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0265] a)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0266] 將90mg(0.41mmol)4-碘-2-甲基-吡啶、0.12g(0.45mmol)雙(頻哪醇代)二硼與0.12g(1.2mmol)乙酸鉀在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入46mg(0.056mmol)二氯(1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物后，將反應混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，然后加入2ml 2M碳酸鈉水溶液、0.20g(0.38mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和23mg(0.028mmol)二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物。將反應混合物在80℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物用0.1M氫氧化鈉水溶液稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。經過快速柱色譜處理，得到28mg(13％)標題化合物，為淺黃色固體。
[0267] b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-1′-氧基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0268] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例6)所述的方法，使用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，得到標題化合物，收率97％。
[0269] MS m/e(％)：606(M+H+，100)。
[0270] c)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羥基甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0271] 將49mg(0.081mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-1′-氧基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺與51mg(0.24mmol)三氟乙酸酐的溶液在室溫下攪拌過夜。加入另外34mg(0.16mmol)三氟乙酸酐，繼續(xù)攪拌20h。加入甲醇后，在真空中濃縮反應混合物。經過快速柱色譜處理，得到31mg(63％)標題化合物，為白色固體。
[0272] MS m/e(％)：606(M+H+100)。
[0273] 實施例10
[0274] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0275] a)5-{[2-(3，5-雙- 三 氟 甲 基-苯 基)-2-甲 基-丙 酰 基]- 甲 基- 氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-3′，6′-二氫-2′H-[2，4′]聯吡啶-1′-甲酸叔丁酯[0276] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例7)所述的方法，使用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替3-(羥基甲基)苯基硼酸，得到標題化合物，為白色固體，收率47％。4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯是如P.Eastwood，Tetrahedron Lett.2000，41，3705所述制備的。
[0277] MS m/e(％)：680(M+H+，100)。
[0278] b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0279] 將0.12g(0.18mmol)5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-3′，6′-二氫-2′H-[2，4′]聯吡啶-1′-甲酸叔丁酯與0.50ml(6.5mmol)三氟乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液在室溫下攪拌15min。向混合物加入2M氫氧化鈉水溶液進行堿化，用三份二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到0.10g(99％)標題化合物粗品，為灰白色固體。
[0280] MS m/e(％)：580(M+H+，100)。
[0281] c)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0282] 在0℃下，向0.10g(0.17mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1’，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液加入21mg(0.21mmol)三乙胺和21mg(0.18mmol)甲磺酰氯。完全加入后，使反應混合物在30min內溫熱至室溫。用水稀釋，然后用三份二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮，經過快速色譜純化，得到77mg(68％)標題化合物，為白色固體。
[0283] MS m/e(％)：658(M+H+100)。
[0284] 實施例11
[0285] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺[0286] a)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0287] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例5)所述的方法，使用4-碘吡啶代替3-溴吡啶，得到標題化合物，為灰白色固體，收率70％。
[0288] MS m/e(％)：576(M+H+，100)。
[0289] b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0290] 將0.20g(0.35mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺與0.020ml(0.35mmol)濃硫酸的4ml甲醇溶液通過三次冷凍-融化循環(huán)脫氣。在氬氣下加入39mg(0.17mmol)氧化鉑(IV)后，將反應混合物在室溫及氫氣氛下攪拌16h。在真空中濃縮混合物。使殘余物在1M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間分配，用三份二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到0.19g(94％)標題化合物粗品，為褐色固體。
[0291] MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
[0292] c)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺[0293] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例10c))所述的方法，使用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1’，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，得到標題化合物，為灰白色固體，收率79％。
[0294] MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
[0295] 實施例12
[0296] (RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺[0297] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例11步驟b)和c))所述的方法，在步驟b)中使用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例5)代替2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，得到標題化合物，為灰白色固體，收率相當。
[0298] MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
[0299] 實施例13
[0300] (RS)-N-[1′-乙酰基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺[0301] 按照上文關于(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺?；?1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例12)所述的方法，在最后一步中使用乙酸酐代替甲磺酰氯，得到標題化合物，為灰白色固體，收率相當。
[0302] MS m/e(％)：624(M+H+，100)。
[0303] 實施例14
[0304] 2-(3，5- 雙 - 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-N-[6-(3，6- 二 氫 -2H- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0305] a)2-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)[0306] 在-78℃ 下，向1.3ml(9.0mmol)二異 丙胺的 5ml干燥THF溶 液中加 入5.7ml(9.0mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。完全加入后，使混合物升溫至0℃。在-78℃下向該溶液中滴加1.0g(8.6mmol)四氫-4H-噻喃酮的5mlTHF溶液。30min后，滴加
3.1g(8.8mmol)N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺)的8ml THF溶液。溫熱反應混合物至室溫，在該溫度下攪拌4h。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物經過快速柱色譜純化，得到2.1g(98％)三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-噻喃-4-基酯。
3.1g(8.8mmol)N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺)的8ml THF溶液。溫熱反應混合物至室溫，在該溫度下攪拌4h。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物經過快速柱色譜純化，得到2.1g(98％)三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-噻喃-4-基酯。
[0307] 將2.0g(8.1mmol)三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-噻喃-4-基酯、2.3g(8.9mmol)雙(頻哪醇代)二硼、0.18g(0.24mmol)二氯(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷、0.13g(0.24mmol)1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵與2.4g(24mmol)乙酸鉀在20ml二噁烷中的混合物在80℃下攪拌16h。冷卻至室溫后，將反應混合物用水和鹽水(1∶1)稀釋，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到0.97g(53％)標題化合物，為橙色樹脂。
[0308] b)2-(3，5- 雙 - 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-N-[6-(3，6- 二 氫 -2H- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0309] 按照上文關于2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備(實施例7)所述的方法，使用2-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷代替3-(羥基甲基)苯基硼酸，得到標題化合物，為淺黃色固體，收率73％。
[0310] MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
[0311] 實施例15
[0312] 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氫-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
[0313] 在0℃下，向0.24g(0.40mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的4ml二氯甲烷溶液中加入0.21g(0.84mmol)3-氯過苯甲酸。3h后，將反應混合物用0.15M氫氧化鈉水溶液稀釋，用三份二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過快速柱色譜處理，得到0.23g(92％)標題化合物，為灰白色固體。
[0314] MS m/e(％)：629(M+H+，100)。
[0315] 實施例16
[0316] 2-(3，5-雙 -三 氟 甲 基- 苯 基 )-N-[6-(1，1-二 氧 代 -六 氫-1λ6- 噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
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