在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中有用的肽以及它們?cè)?a href='/zhuanli/list-13989-1.html' target='_blank'>化妝品組合物或藥用組合物中的用途
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專利匯可以提供在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中有用的肽以及它們?cè)?a href='/zhuanli/list-13989-1.html' target='_blank'>化妝品組合物或藥用組合物中的用途專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且具有通式(I)的肽：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其 化妝品 上或藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法、含有它們的化妝品組合物或藥用組合物、以及其用于 皮膚 和/或粘膜的病狀、病癥和/或 疾病 的 治療 和/或護(hù)理的用途。，下面是在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中有用的肽以及它們?cè)?a href='/zhuanli/list-13989-1.html' target='_blank'>化妝品組合物或藥用組合物中的用途專利的具體信息內(nèi)容。
1.一種具有通式(I)的肽
R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
AA1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Ser-、-Thr-以及-Tyr-；
AA2選自下組，該組以下各項(xiàng)形成：-Pro-和-Val-；
AA3選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Ala-和-Gly-；
AA4選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Glu-、-Gly-以及-Val-；
AA5選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Gly-和-Ala-；
AA6選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Gln-、-Gly-、-His-、以及-Pro-；
W、X、Y、Z是氨基酸并且獨(dú)立地選自它們本身；
n、m、p、以及q獨(dú)立地選自它們本身并且具有0或1的值；
n+m+p+q小于或等于2；
R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、取代的或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R5-CO-，其中R5選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：
H、取代的或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基以及取代的或未取代的雜芳基烷基；
R2選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-NR3R4-、-OR3-以及-SR3-，其中R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、取代的或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基；并且
其條件是R1和R2不是α-氨基酸；
當(dāng)AA3是-Gly-并且AA6是Pro時(shí)，則AA2是-Val-；并且
當(dāng)W或 X是-Val-、Y或 Z是-Arg-、AA1是-Ser-、AA2是-Pro-、AA4是-Glu-、AA5是-Ala-并且AA6是-Gln-時(shí)，則AA3是-Gly-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于R1選自由H和R5-CO-形成的組，其中R5選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個(gè)環(huán)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基以及具有2至24個(gè)碳原子和1至3個(gè)不同于碳的原子以及具有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙酰基、叔丁醇、己酰基、2-甲基己?；?、環(huán)己烷羧基、辛?；?、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻?；?、棕櫚?；?、硬脂?；⒂王；约皝営王；?br/>4.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽，其特征在于R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個(gè)環(huán)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、以及具有2至24個(gè)碳原子和1至3個(gè)不同于碳的原子以及具有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的肽，其特征在于R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、乙酰基、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、以及棕櫚?；?，AA1是-L-Tyr-，AA2是-L-Pro-，AA3是-L-Ala-，AA4是-L-Glu-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Gln-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻?；⒁约白貦磅；珹A1是-L-Ser-，AA2是-L-Val-，AA3是-L-Ala-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Gln-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；?、以及棕櫚酰基，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Pro-，AA3是-L-Ala-，AA4是-L-Gly-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Pro-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、乙?；?、以及棕櫚?；?，并且R2選自下組，該組由-OH和-NH2組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在調(diào)節(jié)AQP-3中使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在刺激膠原合成中使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在皮膚和/或粘膜的水化中使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在改善皮膚屏障功能中使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在皮膚和/或粘膜的再上皮化和/或愈合中使用。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在治療、預(yù)防和/或修復(fù)皮膚的老化和/或光老化的跡象中使用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的肽，其中皮膚的老化和/或光老化的跡象的該治療，預(yù)防和/或修復(fù)減少、預(yù)防和/或治療面部皺紋。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于它在治療和/或護(hù)理選自下組的皮膚和/或粘膜的病狀、病癥和/或疾病中使用，該組由以下各項(xiàng)形成：銀屑病、皮炎、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、海綿層水腫、水腫、遺傳性魚鱗病、老年性干燥癥、陰道干燥、手掌角化過(guò)度、足底角化過(guò)度、皺紋、表情紋、妊娠紋、老化皮膚、光老化皮膚、皮膚癌、愈合或再上皮化障礙、慢性潰瘍、痤瘡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窩組織炎、橘皮樣皮膚、彈性組織變性、光化彈性組織變性、角化癥、紅斑痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、靜脈曲張、禿頭癥、齦炎、牙周炎、炎癥過(guò)程以及大皰性類天皰瘡。
19.根據(jù)權(quán)利要求10至18中任一項(xiàng)所述的肽，其中該用途是通過(guò)局部、經(jīng)皮、口服、或胃腸外施用該肽來(lái)進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的肽，其中該局部或經(jīng)皮施用是經(jīng)由離子導(dǎo)入、超聲促滲、電穿孔、機(jī)械壓迫、滲透壓梯度、包扎療法、顯微注射、借助于壓力的無(wú)針注射、通過(guò)微電子貼劑、面膜或其任何組合來(lái)進(jìn)行。
21.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于它是在固相合成中或在溶液中進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于自由氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：Boc、Fmoc、Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、ClZ、Dnp、Dde、ivDde、以及Adpoc，自由羧基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：tBu、Bzl、Chx、All、Dmab、
2-苯基異丙基、Fm、以及Trt酯，酪氨酸側(cè)鏈是用選自下組的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該組由以下各項(xiàng)形成：2-BrZ、Bzl以及tBu，并且蛋氨酸側(cè)鏈?zhǔn)俏幢Ｗo(hù)地使用。
23.包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔助劑的化妝品組合物或藥用組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于發(fā)現(xiàn)該具有通式(I)的肽相對(duì)于該組合物的總重量按重量計(jì)以0.000001%與20%之間的一個(gè)濃度存在。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于發(fā)現(xiàn)具有該通式(I)的肽相對(duì)于該組合物的總重量按重量計(jì)以0.0001%與5%之間的一個(gè)濃度存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于該具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被結(jié)合至一種化妝品或藥用遞送系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中，該化妝品或藥用遞送系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、非離子型表面活性劑脂質(zhì)體囊泡、醇質(zhì)體、毫米膠囊、微膠囊、納米膠囊、納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體、海綿狀物、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑的混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微球、納米球、脂質(zhì)球、微乳劑、納米乳劑、小顆粒、毫米顆粒、微顆粒、納米顆粒以及固體脂質(zhì)納米顆粒。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其特征在于這些納米膠囊是含有微乳劑的納米膠囊。
28.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于具有該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被吸附在一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的固體有機(jī)聚合物或固體無(wú)機(jī)支撐體上，該固體有機(jī)聚合物或固體無(wú)機(jī)支撐體選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：滑石、膨潤(rùn)土、二氧化硅、淀粉以及麥芽糊精。
29.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于它呈現(xiàn)于一種制劑中，該制劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：乳膏、多重乳狀液、無(wú)水組合物、含水分散體、油、奶、香膏、泡沫、洗劑、凝膠、乳膏凝膠、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝膠、搽劑、漿液、皂、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)乳、血清、軟膏、摩絲、潤(rùn)發(fā)油、粉末、桿劑、筆劑、噴霧劑、氣霧劑、膠囊劑、明膠膠囊劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、片劑、糖衣片劑、顆粒劑、口香糖、溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑、酏劑、多糖膜、膠凍以及明膠。
30.根據(jù)權(quán)利要求23至29中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于它被結(jié)合至一種產(chǎn)品中，該產(chǎn)品選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：眼部遮瑕膏、粉底、卸妝液、卸妝乳、眼影、口紅、唇彩、潤(rùn)唇膏以及唇粉。
31.根據(jù)權(quán)利要求23至39中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于該具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被結(jié)合至一種織物、無(wú)紡織物或醫(yī)學(xué)裝置中。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于該織物、無(wú)紡織物、或醫(yī)學(xué)裝置選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：繃帶、紗布、t-恤衫、褲襪、短襪、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、微電子貼劑和/或面膜。
33.根據(jù)權(quán)利要求23至32中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于它進(jìn)一步包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種輔助劑，該輔助劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：其他AQP-3調(diào)節(jié)劑、水通道蛋白調(diào)節(jié)劑、來(lái)自水通道蛋白家族的蛋白質(zhì)、其他膠原合成刺激劑、調(diào)節(jié)PGC-1α合成的劑、調(diào)節(jié)PPARγ的活性的劑、增加或減少脂肪細(xì)胞的甘油三酸酯含量的劑、刺激或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、脂解劑或刺激脂肪分解的劑、溶脂劑、生脂劑、乙酰膽堿受體聚集的抑制劑、抑制肌肉收縮的劑、抗膽堿能試劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、增白劑或脫色劑、促色素沉著劑、自曬黑劑、抗老化劑、NO-合酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、賴氨酰羥化酶和/或脯氨酰羥化酶的抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗大氣污染的劑、活性羰基類物質(zhì)清除劑、抗糖化劑、抗組胺劑、抗病毒劑、抗寄生蟲(chóng)劑、乳化劑、潤(rùn)膚劑、有機(jī)溶劑、液體推進(jìn)劑、皮膚調(diào)理劑、保濕劑、保留水分的物質(zhì)、α羥基酸、β羥基酸、增濕劑、表皮水解酶、維生素、氨基酸、蛋白質(zhì)、色素或著色劑、染料、生物聚合物、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、軟化劑、粘合劑、防腐劑、抗皺劑、能夠減少或治療下眼袋的劑、去角質(zhì)劑、角質(zhì)剝離劑、角質(zhì)層分離劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、滅菌劑、抑菌劑、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能夠抑制或預(yù)防它們的降解的劑、刺激彈性蛋白合成的劑、刺激核心蛋白聚糖合成的劑、刺激層粘連蛋白合成的劑、刺激防御素合成的劑、刺激伴侶蛋白合成的劑、刺激cAMP合成的劑、熱休克蛋白、刺激HSP70合成的劑、刺激熱休克蛋白合成的劑、刺激透明質(zhì)酸合成的劑、刺激纖連蛋白合成的劑、刺激去乙?；福╯irtuin）合成的劑、刺激脂質(zhì)和角質(zhì)層組分的合成的劑、神經(jīng)酰胺、脂肪酸、抑制膠原降解的劑、抑制彈性蛋白降解的劑、抑制絲氨酸蛋白酶的劑、刺激成纖維細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的劑、刺激脂肪細(xì)胞增殖的劑、刺激黑色素細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的劑、抑制乙酰膽堿酯酶的劑、皮膚松弛劑、刺激糖胺聚糖合成的劑、抗角化過(guò)度劑、粉刺溶解劑、抗銀屑病劑、抗皮炎劑、抗?jié)裾顒?、DNA修復(fù)劑、DNA防護(hù)劑、穩(wěn)定劑、止癢劑、用于治療和/或護(hù)理敏感性皮膚的劑、固化劑、緊致劑、重構(gòu)劑、抗妊娠紋劑、粘合劑、調(diào)節(jié)皮脂產(chǎn)生的劑、止汗劑、刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑、刺激再上皮化的劑、協(xié)助再上皮化的劑、細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)靜劑、抗炎劑、麻醉劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的劑、刺激血管生成的劑、抑制血管滲透性的劑、靜脈緊張劑、作用于細(xì)胞代謝的劑、用于改善真皮-表皮接合的劑、誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)的劑、毛發(fā)生長(zhǎng)抑制或延緩劑、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物發(fā)酵過(guò)程的劑、無(wú)機(jī)鹽、細(xì)胞提取物、防曬劑、以及有效抗A和/或B紫外線的有機(jī)或無(wú)機(jī)光防護(hù)劑或其混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于該活性劑是合成來(lái)源的或是一種植物提取物或是來(lái)自一種生物發(fā)酵方法/生物技術(shù)方法。
35.根據(jù)權(quán)利要求33至34中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：抗皺劑和/或抗老化劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其特征在于該抗皺劑和/或抗老化劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：乙?；?8、乙?；唠?4、乙?；穗?3、五肽-18、乙?；?30，水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、以及三肽-1的混合物，二氨基丙?；?33、三肽-10瓜氨酸，假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸以及三肽-1的混合物，乙酰基四肽-5、乙酰基三肽-30瓜氨酸、乙?；滨；滨；交拾彼?、乙酰基四肽-22、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色滿基棕櫚酸酯、假交替單胞菌發(fā)酵提取物，賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂以及三肽-9瓜氨酸的混合物，以及賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂以及三肽-10瓜氨酸的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求33至34中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：保濕劑、保留水分的物質(zhì)、增濕劑、軟化劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其特征在于該保濕劑、保留水分的物質(zhì)、增濕劑、軟化劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：假交替單胞菌發(fā)酵提取物，甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、黃原膠、脯氨酸、丙氨酸、絲氨酸、乙基己基甘油、以及辛甘醇的混合物，乙酰基二肽-3氨基己酸酯、或假交替單胞菌發(fā)酵提取物。
39.根據(jù)權(quán)利要求33至34中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑、刺激再上皮化的劑、協(xié)助再上皮化的劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于該刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑、刺激再上皮化的劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：假交替單胞菌發(fā)酵提取物、乙?；?3氨基己酸酯、三肽-10瓜氨酸，假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、以及三肽-1的混合物，甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、黃原膠、脯氨酸、丙氨酸、絲氨酸、乙基己基甘油、以及辛甘醇的混合物，六肽-10或乙酰基四肽-22。
在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中有用的肽以及它們
在化妝品組合物或藥用組合物中的用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及能夠在皮膚和/或粘膜中調(diào)節(jié)水通道蛋白-3（AQP-3）和/或刺激膠原合成的肽、以及含有這些肽的化妝品組合物或藥用組合物，這些肽在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中是有用的，優(yōu)選是用于通過(guò)AQP-3調(diào)節(jié)和/或膠原合成刺激而得到改善或預(yù)防的皮膚和/或粘膜的病狀、病癥、和/或病理的治療和/或護(hù)理。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 表皮是皮膚的最外層。它的細(xì)胞經(jīng)分化而提供一個(gè)防水的機(jī)械屏障，這對(duì)于維持地球上的生命是至關(guān)重要的。由于與外界的接觸，表皮與體內(nèi)其他組織相比所遭受的破壞更頻繁且更直接，因此，它的組成依賴于能夠修復(fù)和更新的機(jī)制。
[0004] 表皮具有一個(gè)分層組成，包括三個(gè)層或三個(gè)主層（基底層、顆粒層、以及角質(zhì)層），并且是歸因于角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化之間的強(qiáng)大的平衡性。當(dāng)基底層中的細(xì)胞經(jīng)受分化時(shí)，它們失去其增殖能力并向角質(zhì)層逐漸移動(dòng)。角質(zhì)層由角質(zhì)形成細(xì)胞組成，并且它們的特征活性是合成角蛋白，該角蛋白是形成中間絲并負(fù)責(zé)給予表皮其硬度的一種蛋白質(zhì)。在這個(gè)基底層上發(fā)現(xiàn)了若干刺狀細(xì)胞層，并且一個(gè)顆粒層細(xì)胞層位于這些刺狀細(xì)胞層上。該顆粒細(xì)胞層對(duì)于維持表皮的不透性是至關(guān)重要的，這是其最重要的功能。此外，該顆粒細(xì)胞層標(biāo)志著代謝活躍細(xì)胞與死細(xì)胞之間的界限。這類死細(xì)胞是細(xì)胞器逐漸喪失并且這些細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)隨著它們向外移動(dòng)被角蛋白填充的結(jié)果，從而，這些細(xì)胞減小至完全被密集堆疊的角蛋白充滿的扁平鱗屑。在從基底層出現(xiàn)約一周后，這些死細(xì)胞變得從皮膚表面上脫離。這種角質(zhì)層的具體組成起著保護(hù)皮膚的作用，并且因而又允許它維持保留了限定數(shù)量的水的某一水平的柔韌性。角質(zhì)層的水化對(duì)于確定外觀、代謝、機(jī)械特性、以及皮膚的作為屏障的功能是至關(guān)重要的。
[0005] 皮膚的老化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，該過(guò)程包括兩個(gè)區(qū)別的過(guò)程：內(nèi)在老化和外在老化。前者是歸因于遺傳因素，并且不僅影響皮膚，而且還影響所有的身體器官。外在老化是由環(huán)境因素引起的，這些環(huán)境因素例如：暴露于污染、煙草煙霧、紫外線輻射、風(fēng)、寒冷的氣候等。這兩個(gè)過(guò)程在暴露于外部的皮膚區(qū)域上重疊發(fā)生，并且共享多個(gè)化學(xué)過(guò)程。老化和皮膚老化被理解為是皮膚外觀出現(xiàn)可見(jiàn)的變化，連同通過(guò)觸摸可辨別的那些，例如并且不局限于：皮膚上的不連續(xù)性的發(fā)展（如皺紋、細(xì)紋、表情紋、妊娠紋、條紋、溝紋、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水化作用損失、彈性損失、緊致性損失、平滑性損失、變形恢復(fù)能力損失、回彈性損失）、皮膚下垂（例如臉頰下垂、出現(xiàn)下眼袋、或出現(xiàn)雙下巴等）、皮膚顏色的變化（如疤痕、變紅、眼袋、或出現(xiàn)色素過(guò)度沉著區(qū)域如老年斑或雀斑等）、異常分化、過(guò)度角質(zhì)化、彈性組織變性、角化癥、脫發(fā)、橘皮樣皮膚、膠原結(jié)構(gòu)損失，以及角質(zhì)層、真皮、表皮、血管系統(tǒng)（例如出現(xiàn)蜘蛛靜脈或毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）或靠近皮膚的那些組織的其他組織學(xué)變化。
[0006] 老化的其中一個(gè)最明顯的跡象是皺紋的出現(xiàn)，這是由于膠原的損失和皮膚彈性的損失這二者。盡管損失了總膠原含量，但是在超微結(jié)構(gòu)的水平上，皮膚的膠原網(wǎng)絡(luò)隨著年齡的增長(zhǎng)變得更致密。這些彈性纖維逐漸衰退并斷裂成多個(gè)片段，這導(dǎo)致皮膚彈性的損失和皺紋的出現(xiàn)。這個(gè)過(guò)程始于生命中比較早的階段，并且在四十歲后加速。已證明女性在絕經(jīng)后每年損失其2.1%的膠原水平，并且在絕經(jīng)后的第一個(gè)五年損失30%的膠原[布蘭卡M.（Brincat M.）等人，“絕經(jīng)后女性的皮膚膠原含量、皮膚厚度、以及骨量的減少的研究”（“A study of the decrease of skin collagen content,skin thickness,and bone mass in the postmenopausal woman”），產(chǎn)科學(xué)與婦科學(xué)（Obstet.Gynecol.），（1987），70，840-845]。因此，觀察到了皺紋和細(xì)紋數(shù)量的增長(zhǎng)，皮膚柔韌性的損失、并且女性經(jīng)歷著“皮膚干躁”或皮膚緊繃的一種感受。
[0007] 這個(gè)過(guò)程通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMP）的作用而加重，該家族是蛋白水解酶（內(nèi)切蛋白酶）的一個(gè)家族，可以總體上降解細(xì)胞外基質(zhì)（膠原和彈性蛋白）和基膜中的大分子組分。這些膠原纖維的降解導(dǎo)致具有下垂的和有皺紋的外觀的皮膚，尤其在暴露于日光的區(qū)域，如臉部、耳部、領(lǐng)口、頭皮、手和手臂的皮膚，這是不希望發(fā)生的。
[0008] 此外，長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線輻射、特別是UVA和UVB，會(huì)刺激MMP合成，這會(huì)破壞膠原[費(fèi)舍爾G.J.（Fisher G.J.）等人，“由紫外線誘導(dǎo)的皮膚過(guò)早老化的病理生理學(xué)”（“Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light”），新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New Eng.J.Med.），（1997），337，1419-1429；費(fèi)舍爾G.J.（Fisher G.J.），“紫外線照射在體內(nèi)增加人體皮膚中的基質(zhì)金屬蛋白酶-8蛋白質(zhì)”（“Ultraviolet irradiation increases matrix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo”），研究性皮膚病學(xué)雜志（J.Invest.Dermatol.），（2001），117，219-226]，這是光老化的主要原因之一。
[0009] 皮膚和/或粘膜的不同病狀、病癥和疾病的原因之一被發(fā)現(xiàn)是在低水平的膠原方面，該低水平是由于膠原的合成減少、亦或由于其降解增加。其中，我們可以強(qiáng)調(diào)慢性潰瘍、銀屑病[弗利薩克I.（Flisiak I.）等人，“在血漿和皮損鱗屑中銀屑病活性對(duì)金屬蛋白酶-1及金屬蛋白酶-1的組織抑制劑的影響”（“Effect of psoriasis activity on metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in plasma and lesional scales”），皮膚病學(xué)（Acta Derm Venereol.），（2006），86，17-21]、口腔病狀如齦炎和牙周炎、皮膚癌[凱爾凱萊E. 等人，“在腫瘤進(jìn)展中的基質(zhì)金屬蛋白酶：聚焦基底和鱗狀細(xì)胞皮膚癌”（“Matrix metalloproteinases in tumor progression:focus on basal and squamous cell skin cancer”），實(shí)驗(yàn)皮膚病學(xué)（Exp Dermatol.），（2003），12，109-125]、轉(zhuǎn)移[佐藤H.（Sato H.）等人，“膜型基質(zhì)金屬蛋白酶-1在腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移中的作用（Roles of membrane-type matrix metalloproteinase-1 in tumor invasion and metastasis）”，癌癥科學(xué)（Cancer Sci.），（2005），96，212-217]、皮炎[加藤N.（Katoh N.）等人，“特應(yīng)性皮炎中金屬蛋白酶-1而非金屬蛋白酶-3的提高的血清組織抑制劑水平（Increased levels of serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 but not metalloproteinase-3 in atopic dermatitis）”，臨床實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)（Clin.Exp.Immunol.），（2002），127，283-288]、紅斑痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、靜脈曲張、禿頭癥[雅魯斯F.（Jarrousse F.）等人，“在人類毛囊中負(fù)責(zé)MMP-9明膠分解活性的簇生細(xì)胞的鑒定：調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的后果”（“Identification of clustered cells in human hair follicle responsible for MMP-9 gelatinolytic activity:consequences for the regulation of hair growth”），國(guó)際皮膚病學(xué)雜志（Int.J.Dermatol.），（2001），40，385-392]、蜂窩組織炎、橘皮樣皮膚、愈合或再上皮化障礙、以及妊娠紋等。皮炎包括引起炎癥的皮膚病狀、病癥或疾病，這些炎癥例如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、敏感性皮膚以及濕疹。因此，所有這些病狀、病癥、和疾病是可用刺激膠原合成的化合物進(jìn)行治療的。
[0010] 在老化和光老化的皮膚中，水化損失是皺紋出現(xiàn)、連同皮膚屏障功能的變化的另一個(gè)原因。皮膚的水含量可以影響脂質(zhì)合成[羅斯林A.V.（Rawlings A.V.）等人，“在肥皂誘導(dǎo)的冬季干燥癥中角質(zhì)層結(jié)構(gòu)脂質(zhì)組成和橋粒降解的異?！保ā癆bnormalitites in stratum corneum structure lipid composition and desmosome degradation in soap-induced winter xerosis”），化妝品化學(xué)協(xié)會(huì)雜志（J.Soc.Cosmet.Chem.），（1994），45，203-220]，該脂質(zhì)合成是在表皮細(xì)胞DNA合成方面[登達(dá)M.（Denda M.）等人，“低濕度刺激表皮DNA合成并增強(qiáng)對(duì)屏障破壞的過(guò)度增殖反應(yīng)：對(duì)季節(jié)性惡化的炎癥性皮膚病的啟示”（“Low humidity stimulates epidermal DNA synthesis and amplifies the hyperproliferative response to barrier disruption:implication for seasonal exacerbations of inflammatory dermatoses”），研究性皮膚病學(xué)雜志（J.Invest.Dermatol.），（1998），111，873–878]、在皮膚作為屏障的功能方面[登達(dá)M.（Denda M.）等人，“暴露于干燥的環(huán)境增強(qiáng)表皮穿透性屏障功能”（“Exposure to a dry environment enhances epidermal permeability barrier function”），研 究 性 皮膚 病 學(xué) 雜 志（J.Invest.Dermatol.），（1998），111，858–863]、以及在皮膚的厚度方面[佐藤J.（Sato J.）等人，“干燥條件影響體內(nèi)角質(zhì)層脫屑”（“Dry condition affects desquamation of stratum corneum in vivo”），皮膚病科學(xué)雜志（J.Dermatol.Sci.），（1998），18，163–
169]。在角質(zhì)層中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)天然保濕因子（NMF），這些因子是具有有利于保留水的吸濕特性的多個(gè)分子的一種混合物。一般而言，皮膚的水含量根據(jù)樣本所取得的位置不同而不同；
因此，活細(xì)胞中的基底層和基底上層的含量是約75%，而角質(zhì)層中的含量減少達(dá)10%至15%。
大氣中的相對(duì)濕度、表皮補(bǔ)償由于蒸發(fā)而帶來(lái)的水分損失的能力、以及角質(zhì)層保留水的內(nèi)在能力是決定皮膚的水含量的其他因素。雖然仍不完全清楚支配著水穿過(guò)表皮的運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制，但是在角質(zhì)層、深層皮膚中的活細(xì)胞、以及大氣之間存在一種水的連續(xù)交換似乎是清楚的，這是其中已知涉及若干因素的一個(gè)過(guò)程。在這些因素中，角質(zhì)層的組成（包括其多種低分子量滲壓劑或其他分子（例如游離氨基酸）的含量）是特別相關(guān)的，因?yàn)橐炎C實(shí)了在角質(zhì)+ + -
層的淺部中存在高濃度的Na、K 和Cl 離子以及低濃度的水，這將會(huì)產(chǎn)生從皮膚的表面到表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的水和溶質(zhì)的梯度。AQP-3蛋白質(zhì)被認(rèn)為是負(fù)責(zé)促進(jìn)經(jīng)表皮的穿透性的主要蛋白質(zhì)，以便保護(hù)角質(zhì)層免于因損失水而干燥或免于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞層中的水梯度的消散。
169]。在角質(zhì)層中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)天然保濕因子（NMF），這些因子是具有有利于保留水的吸濕特性的多個(gè)分子的一種混合物。一般而言，皮膚的水含量根據(jù)樣本所取得的位置不同而不同；
因此，活細(xì)胞中的基底層和基底上層的含量是約75%，而角質(zhì)層中的含量減少達(dá)10%至15%。
大氣中的相對(duì)濕度、表皮補(bǔ)償由于蒸發(fā)而帶來(lái)的水分損失的能力、以及角質(zhì)層保留水的內(nèi)在能力是決定皮膚的水含量的其他因素。雖然仍不完全清楚支配著水穿過(guò)表皮的運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制，但是在角質(zhì)層、深層皮膚中的活細(xì)胞、以及大氣之間存在一種水的連續(xù)交換似乎是清楚的，這是其中已知涉及若干因素的一個(gè)過(guò)程。在這些因素中，角質(zhì)層的組成（包括其多種低分子量滲壓劑或其他分子（例如游離氨基酸）的含量）是特別相關(guān)的，因?yàn)橐炎C實(shí)了在角質(zhì)+ + -
層的淺部中存在高濃度的Na、K 和Cl 離子以及低濃度的水，這將會(huì)產(chǎn)生從皮膚的表面到表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的水和溶質(zhì)的梯度。AQP-3蛋白質(zhì)被認(rèn)為是負(fù)責(zé)促進(jìn)經(jīng)表皮的穿透性的主要蛋白質(zhì)，以便保護(hù)角質(zhì)層免于因損失水而干燥或免于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞層中的水梯度的消散。
[0011] AQP-3是同源的內(nèi)在膜蛋白質(zhì)家族中的一員并且是水甘油通道蛋白（aquaglyceroporin）中負(fù)責(zé)促進(jìn)水、甘油、以及其他小溶質(zhì)（例如尿素）穿過(guò)生物膜的運(yùn)輸?shù)囊粋€(gè)子類。在哺乳動(dòng)物中，水通道蛋白（aquaporin）家族包括13個(gè)同源蛋白質(zhì)（AQP-1至AQP-13），可以將其分為三組：水通道、水甘油通道蛋白、以及非典型水通道蛋白。水通道只能運(yùn)輸水，水甘油通道蛋白能夠運(yùn)輸水和甘油以及偶爾的其他小溶質(zhì)；第三組中的水通道蛋白具有特定特性，或者說(shuō)它們尚未明確[羅杰克A.（Rojek A.）等人，“關(guān)于哺乳動(dòng)物的水甘油通道蛋白的現(xiàn)行觀點(diǎn)”（“A current view of the mammalian aquaglyceroporins”），生理學(xué)年評(píng)（Annu.Rev.Physiol.）,（2008），70，301-327]。在哺乳動(dòng)物的皮膚中可以發(fā)現(xiàn)廣泛范圍的水通道蛋白，其中AQP-3在人類表皮中最為豐富[蘇格拉R.（Sougrat R.）等人，“人類皮膚表皮和重建表皮中的AQP-3的功能性表達(dá)”（“Functional expression of AQP-3 in human skin epidermis and reconstructed epidermis”，研究性皮膚病學(xué)雜志（J.Invest.Dermatol.），（2002），118，678-685]。AQP-3不僅存在于皮膚中，而且存在于組織、泌尿道、呼吸道、消化道以及其他（例如集合管）中。
[0012] 存在不同的分子機(jī)制的假說(shuō)，AQP-3通過(guò)這些機(jī)制起作用。皮膚中水的運(yùn)輸被認(rèn)為是沿著角質(zhì)層下方的一個(gè)滲透梯度發(fā)生，其中穿透性是由AQP-3介導(dǎo)的。在皮膚不同層中的pH的變化（其中在角質(zhì)層下方值可以從5至7進(jìn)行變化）允許皮膚的穿透性被調(diào)節(jié)，正如顆粒-角質(zhì)表皮的界面中明顯的不透性的情況一樣。在此背景下，所運(yùn)輸?shù)乃畷?huì)對(duì)能存活的表皮細(xì)胞的層具有一個(gè)固定效應(yīng)，這會(huì)促進(jìn)角質(zhì)層下面的皮膚層的水化。在后者中存在低濃度的水和高濃度的溶質(zhì)，負(fù)責(zé)在皮膚的最外層與能存活的角質(zhì)形成細(xì)胞層之間產(chǎn)生水和溶質(zhì)的一個(gè)梯度[竹之內(nèi)M.（Takenouchi M.）等人，“病理角質(zhì)層的水化特性——對(duì)結(jié)合水的評(píng)價(jià)”（“Hydration characteristics of pathologic stratum corneum-evaluation of bound water”），研究性皮膚病學(xué)雜志（J. Invest. Dermatol.），（1986），87，574-576]。AQP-3被認(rèn)為參與了改善經(jīng)表皮的穿透性，以便保護(hù)角質(zhì)層免于從皮膚表面的水的蒸發(fā)。另一種可能性是AQP-3在穿過(guò)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞層寬度的水梯度的分散中起作用。顆粒層與角質(zhì)層之間的水含量的不連續(xù)性使位于角質(zhì)細(xì)胞之間的高度組織的脂質(zhì)-水片層結(jié)構(gòu)能夠存在，這些結(jié)構(gòu)是用于維持皮膚的穿透性屏障的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。
[0013] 在AQP-3缺陷的敲除小鼠中特有的其中一個(gè)表型特征是皮膚干燥，這是AQP-3在角質(zhì)層的水化中并因此在表皮中的水化中的作用的其中一個(gè)最好的證據(jù)。伴隨AQP-3缺陷的其他對(duì)皮膚的變化是彈性減小、屏障功能的恢復(fù)延遲、以及傷口治愈時(shí)間延遲[哈拉M.（Hara M.）等人，“甘油置換校正在水通道蛋白-3-缺陷型小鼠中的有缺陷的皮膚水化、彈性、以及屏障功能”（“Glycerol replacement corrects defective skin hydration,elasticity, and barrier function in aquaporin-3-deficient mice”），美國(guó)科學(xué)院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA.），（2003），100，7360-7365；馬T.（Ma T.）等人，“缺乏表皮水通道蛋白-3的小鼠中受損的角質(zhì)層水化”（“Impaired stratum corneum hydration in mice lacking epidermal water channel aquaporin-3”），生物化學(xué)雜志（J.Biol.Chem.），（2002），277，17147-17153；哈拉M.（Hara M.）等人，“在水通道蛋白-3-缺陷型小鼠的皮膚中選擇性減少的甘油可能對(duì)受損的皮膚水化、彈性、以及屏障恢復(fù)負(fù)責(zé)”（“Selectively reduced glycerol in skin of aquaporin-3-deficient mice may account for impaired skin hydration,elasticity,and barrier recovery”），生物化學(xué)雜志（J.Biol.Chem.），（2002），277，46616-46621]。AQP-3還在角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖的調(diào)節(jié)中起著重要的作用[貝拉麥爾G.（Bellemère G.）等人，“在正常人體皮膚中視黃酸增加水通道蛋白3的表達(dá)”（“Retinoic acid increases aquaporin 3 expression in normal human skin”），研究性皮膚病學(xué)雜志（J.Invest.Dermatol.），（2008），128，542-548]，從而有助于對(duì)皮膚屏障功能的維持。AQP-3與磷脂酶D2在富含小窩蛋白的膜微域中共定位，并且向磷脂酶2提供甘油以生成磷脂酰甘油，而這可以啟動(dòng)早期分化[鄭X.（Zheng X.）等人，“水通道蛋白3與磷脂酶D2在富含小窩蛋白的膜微域中共定位并且在角質(zhì)形成細(xì)胞分化時(shí)被下調(diào)”（“Aquaporin 3 colocates with phospholipase d2in caveolin-rich membrane microdomains and is downregulated upon keratinocyte differentiation”），研究性皮膚病學(xué)雜志（J.Invest.Dermatol.），（2003），121，1487-1495]。
[0014] 皮膚和/或粘膜的不同病狀、病癥和疾病的原因之一是皮膚水含量的減少。其中，我們可以強(qiáng)調(diào)的是：特應(yīng)性皮炎[渡邊M.（Watanabe M）等人，“特應(yīng)性干燥癥中淺表角質(zhì)層的功能分析”（“Functional analyses of the superficial stratum corneum in atopic xerosis”），皮膚病學(xué)文獻(xiàn)（Arch.Dermatol.），（1991），127，1689-1692]、濕疹[圖恩P.（Thune P.），“對(duì)于特應(yīng)性皮膚和所謂的干性皮膚中的水化和保水能力的評(píng)價(jià)”（“Evaluation of the hydration and the water-holding capacity in atopic skin and so-called dry skin”），皮膚病學(xué)與性病學(xué)報(bào)增刊（斯德哥爾摩）（Acta Derm.Venereol.Suppl.（Stockh）），（1989），144，133-135]、銀屑病[田上H.（Tagami H.），“通過(guò)高頻電流對(duì)體內(nèi)角質(zhì)層的水濃度的定量測(cè)量”（“Quantitative measurements of water concentration of the stratum corneum in vivo by high-frequency current”），皮膚病學(xué)與性病學(xué)報(bào)增刊（斯德哥爾摩）（Acta Derm.Venereol.Suppl.（Stockh）），（1994），185，29-33]、足底角化過(guò)度、老年性干燥癥[堀井I.（Horii I.）等人，“干燥癥皮膚中的角質(zhì)層水化和氨基酸含量”（“Stratum corneum hydration and amino acid content in xerotic skin”），英國(guó)皮膚病學(xué)雜志（Br.J.Dermatol.），（1989），121，587-592]、遺傳性魚鱗病[哈拉M.（Hara M.）等人，“偽裝成纖維組織細(xì)胞性腫瘤的無(wú)色素性肢端黑色素瘤。
三個(gè)病例報(bào)告”（“Amelanotic acral melanoma masquerading as fibrous histiocytic tumours.Three case reports”），皮膚病學(xué)與性病學(xué)報(bào)（Acta Derm.Venereol.），（1993），
73，283-285]、表皮的變化（如海綿層水腫）[布里加莫特M.（Boury-Jamot M.）等人，“人體皮膚中水通道蛋白的表達(dá)和功能：水通道蛋白3只是甘油運(yùn)輸者嗎？”（“Expression and function of aquaporins in human skin:Is aquaporin-3 just a glycerol transporter?”），生物化學(xué)與生物物理學(xué)文獻(xiàn)（Biochim.Biophys.Acta），（2006），1758，
1034-1042]、或陰道干燥[KR20080024868A]等。因此，所有這些病狀、病癥以及疾病是用調(diào)節(jié)AQP-3的化合物可治療的。
三個(gè)病例報(bào)告”（“Amelanotic acral melanoma masquerading as fibrous histiocytic tumours.Three case reports”），皮膚病學(xué)與性病學(xué)報(bào)（Acta Derm.Venereol.），（1993），
73，283-285]、表皮的變化（如海綿層水腫）[布里加莫特M.（Boury-Jamot M.）等人，“人體皮膚中水通道蛋白的表達(dá)和功能：水通道蛋白3只是甘油運(yùn)輸者嗎？”（“Expression and function of aquaporins in human skin:Is aquaporin-3 just a glycerol transporter?”），生物化學(xué)與生物物理學(xué)文獻(xiàn)（Biochim.Biophys.Acta），（2006），1758，
1034-1042]、或陰道干燥[KR20080024868A]等。因此，所有這些病狀、病癥以及疾病是用調(diào)節(jié)AQP-3的化合物可治療的。
[0015] AQP-3與皮膚老化和光老化之間的關(guān)系也已被建立。已證明的是，根據(jù)年齡和對(duì)太陽(yáng)輻射的暴露，表皮經(jīng)歷AQP-3表達(dá)的減少[仲馬M.（Dumas M.）等人，“日本人皮膚隨著老化的組織學(xué)變化（Histological variation of Japanese skin with ageing）”，國(guó)際化妝品科學(xué)雜志（Int.J.Cosm.Sci.），（2005），27，47-50]。
[0016] 因此，皮膚和/或粘膜中的膠原纖維和水化在維持皮膚平衡方面以及在能夠減少、延遲和/或預(yù)防老化和/或光老化的跡象方面非常重要。重要的是得到可用的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品的作用是旨在維持皮膚的膠原和/或水化的水平，并且維持皮膚光滑和緊致的外觀，而減少、延遲和/或預(yù)防老化和/或光老化的跡象。皮膚中高膠原含量或皮膚水化的維持可以通過(guò)許多不同的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。一方面，可以使用用來(lái)誘導(dǎo)膠原合成以抵消隨著年齡增長(zhǎng)的皮膚退化的負(fù)面影響的物質(zhì)。還可以使用用來(lái)調(diào)節(jié)AQP-3以增加皮膚的水化的物質(zhì)。
[0017] 現(xiàn)有技術(shù)中存在有效作為膠原合成的促動(dòng)物的活性成分，例如抗壞血酸及其衍生物，特別是抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、以及抗壞血酸α-和β-葡糖苷；視黃醇及視黃醇衍生物，例如視黃酸、視黃醛、視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯；或植物提取物，例如蘆薈屬或積雪草屬的提取物。經(jīng)常使用來(lái)誘導(dǎo)膠原合成的活性成分組還包括：肽和肽的衍生物例如肉堿、肌肽（carnisine）、包括源于苦參堿（matrikine）的肽（例如賴氨酰-蘇氨酰-蘇氨酰-賴氨酰-絲氨酸）在內(nèi)的肽。此外，還使用以下化合物例如積雪草酸、羥基積雪草酸、羥基積雪草苷、亞洲積雪草苷、積雪草提取物、煙酰胺、蝦青素、葡聚糖如來(lái)自酵母和燕麥（燕麥（Avena sativa））、大豆（大豆（Glycine max））提取物、大豆異黃酮如木黃酮、大豆黃酮、蕓香苷、柯因、桑色素、檳榔生物堿、毛喉素、樺木酸、車前屬提取物、TGF-β、銀杏提取物、谷氨酰胺、以及乙醇酸，來(lái)作為膠原合成的刺激物。
[0018] 在市場(chǎng)上也有多種化合物，這些化合物能增加皮膚中水通道蛋白的水平，以減輕與其缺乏相關(guān)的病癥癥狀。化妝品和制藥行業(yè)意識(shí)到了這一點(diǎn)，并且已做出相當(dāng)大的努力來(lái)找到帶來(lái)皮膚中AQP-3表達(dá)增加的分子或提取物，例如黃嘌呤、咖啡因、人參皂苷、維生素B3或煙酸[US2007/0009474A1]、維生素A或視黃酸/全反式視黃酸（ATRA）[貝拉麥爾G.（Bellemère G.）等人，“視黃酸增加正常人體皮膚的水通道蛋白3的表達(dá)”（“Retinoic acid increases aquaporin 3 expression in normal human skin”），研究性皮膚病學(xué)雜志（J.Invest.Dermatol.），（2008)，128，542-548]、生育酚視黃酯[JP2006-290873A]、類固醇衍生物，確切地是使用蛻皮類固醇（ecdysteroid）[US5609873A；US7060693B1]、甘油葡糖苷[WO2007/124991A1]、甘油糖苷[US2009/0130223A1]、從水通道蛋白序列衍生的肽[FR2925500A1]、某些合成肽[FR2925501A1]、新疆筋骨草（Ajuga turkestanica）提取物[EP1231893B1]、蘋果（Pyrus malus）提取物[FR28899949A1]、大花萬(wàn)代蘭（Vanda coerulea）提取物[FR2928090A1]、褐藻（如裙帶菜（Undaria pinnatifida））提取物[FR2903015A1]、掌狀海帶（Laminaria digitata）提取物[EP1994923A2]、Piptadenia colubrina提取物[WO2009/106934A1]、旱金蓮科（Tropaeolaceae）科和番紅花（Crocus sativus）種的提取物[JP2004-168732A；JP2005-343882A]、或石榴（Punica granatum）提取物[FR2831058A1]等。
[0019] 然而，盡管有眾多現(xiàn)有的化合物和/或提取物，化妝品、制藥、以及食品部門仍然有興趣發(fā)展現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物的代替品，這些代替品能夠刺激膠原合成和/或增加皮膚和/或粘膜的水化。
[0020] 發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
[0021] 本發(fā)明提供了一種針對(duì)以上提及的問(wèn)題的解決方案。出人意料地，本發(fā)明的申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)水通道蛋白表達(dá)和/或膠原合成刺激可以通過(guò)某些合成肽進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明者們已確定這些合成肽能夠調(diào)節(jié)水通道蛋白AQP-3和/或刺激膠原合成。這些肽對(duì)于通過(guò)AQP-3調(diào)節(jié)和/或膠原合成刺激而得到改善或預(yù)防的那些病狀、病癥和/或疾病的治療和/或護(hù)理是有用的，從而改善皮膚水化、皮膚屏障功能和/或治療、預(yù)防和/或修復(fù)皮膚的老化和/或光老化的跡象。
[0022] 定義
[0023] 為了便于理解本發(fā)明，一些術(shù)語(yǔ)和表述的含義，正如在本發(fā)明的背景下所使用的，被包括在內(nèi)。
[0024] 在本發(fā)明的背景下，“AQP-3調(diào)節(jié)”應(yīng)理解為是AQP-3合成的增加和減少、以及其活性的增加或抑制兩個(gè)方面。
[0025] 在本發(fā)明的背景下，“皮膚”應(yīng)理解為是構(gòu)成它的多個(gè)層，從最上層或角質(zhì)層至最下層或皮下組織，兩個(gè)端點(diǎn)都包括在內(nèi)。這些層由不同類型的細(xì)胞組成，如角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞、和/或脂肪細(xì)胞等。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語(yǔ)“皮膚”包括頭皮。
[0026] 在本發(fā)明的背景下使用的術(shù)語(yǔ)“治療”，指的是給予根據(jù)本發(fā)明的肽以減輕或消除一種疾病或病癥、或減少或消除與這種疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)“治療”還涵蓋了減輕或消除該疾病或病癥的生理后果的能力。
[0027] 在本發(fā)明的背景下，“護(hù)理”包括疾病和/或病癥的預(yù)防。
[0028] 在本發(fā)明的背景下使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”，指的是本發(fā)明的肽在一種疾病或病癥出現(xiàn)前防止、延遲、或阻礙這種其出現(xiàn)或發(fā)展的能力。
[0029] 在本發(fā)明的背景下，術(shù)語(yǔ)“老化”指的是皮膚隨著年齡的增長(zhǎng)經(jīng)歷的變化（慢性老化（chronoaging）），或通過(guò)暴露于日光（光老化）或暴露于環(huán)境因素如煙草煙霧、寒冷或風(fēng)的極端氣候條件、化學(xué)污垢或污染物而經(jīng)歷的變化，并且包括所有外在可見(jiàn)的和/或通過(guò)觸摸可感知的變化，例如并且不局限于：皮膚上的不連續(xù)性的發(fā)展（如皺紋、細(xì)紋、表情紋、妊娠紋、條紋、溝紋、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水分損失、彈性損失、緊致性損失、平滑性損失、變形恢復(fù)能力損失、回彈性損失）、皮膚下垂（如臉頰下垂、眼睛下方出現(xiàn)眼袋、或出現(xiàn)雙下巴等）、皮膚顏色的變化（如瘢痕、變紅、眼袋、或出現(xiàn)色素過(guò)度沉著區(qū)域如老年斑或雀斑等）、異常分化、過(guò)度角質(zhì)化、彈性組織變性、角化癥、脫發(fā)、橘皮樣皮膚、膠原結(jié)構(gòu)損失，以及角質(zhì)層、真皮、表皮、血管系統(tǒng)（例如出現(xiàn)蜘蛛靜脈或毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）或靠近皮膚的那些組織的其他組織學(xué)變化。術(shù)語(yǔ)“光老化”將由于皮膚長(zhǎng)期暴露于紫外線輻射而導(dǎo)致皮膚過(guò)早老化的這些過(guò)程聚集在一起，并且它呈現(xiàn)出隨著老化的相同的物理特征，例如并且不局限于：松弛、下垂、在色素沉著中的顏色的變化或不平整、異常和/或過(guò)度角化。不同的環(huán)境因素如暴露于煙草煙霧、暴露于污染、以及氣候條件（如寒冷和/或風(fēng)）的總和也促進(jìn)了皮膚老化。
[0030] 在本描述中用于氨基酸的縮寫遵循IUPAC-IUB生化命名委員會(huì)（IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature）在歐洲生物化學(xué)雜志（Eur.J.Biochem.），（1984），138：9-37中所指定的規(guī)則。
[0031] 因此，例如，Ala表示NH2-CH(CH3)-COOH，Ala-表示NH2-CH(CH3)-CO-，-Ala表示-NH-CH(CH3)-COOH，并且-Ala-表示-NH-CH(CH3)-CO-。因此，表示肽鍵的連字符消除了當(dāng)位于該符號(hào)的右側(cè)時(shí)的氨基酸（在此用常規(guī)非離子化形式來(lái)表示）1-羧基中的OH，并且消除了當(dāng)位于該符號(hào)的左側(cè)時(shí)的氨基酸2-氨基中的H；兩種修飾可以應(yīng)用于同一個(gè)符號(hào)（見(jiàn)表1）。
[0032] 表1.氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)以及它們按一個(gè)字母和三個(gè)字母的代碼的命名法
[0033]
[0034]
[0035] 縮寫“Ac-”在本描述中用來(lái)表示乙?；–H3-CO-），并且縮寫“Palm-”用來(lái)表示棕櫚?；–H3-(CH2)14-CO-）。
[0036] 術(shù)語(yǔ)“非環(huán)狀脂族基”在本發(fā)明中用來(lái)涵蓋（例如并且不局限于）直鏈或支鏈的烷基、烯基、以及炔基。
[0037] 術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是一種飽和的、直鏈的、或支鏈的基團(tuán)，該基團(tuán)具有在1至24個(gè)、優(yōu)選1至16個(gè)、更優(yōu)選1至14個(gè)、甚至更優(yōu)選1至12個(gè)之間、還更優(yōu)選1、2、3、4、5、或6個(gè)的碳原子，并且該基團(tuán)是通過(guò)一個(gè)單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、以及類似基團(tuán)。
[0038] 術(shù)語(yǔ)“烯基”指的是一種直鏈的或支鏈的基團(tuán)，該基團(tuán)具有在2至24個(gè)、優(yōu)選2至16個(gè)、更優(yōu)選2至14個(gè)、甚至更優(yōu)選2至12個(gè)之間、還更優(yōu)選2、3、4、5、或6個(gè)的碳原子，其中具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵、優(yōu)選具有1、2或3個(gè)共軛的或非共軛的碳-碳雙鍵，該基團(tuán)是通過(guò)一個(gè)單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：乙烯基、油烯基、亞油烯基、以及類似基團(tuán)。
[0039] 術(shù)語(yǔ)“炔基”指的是一種直鏈的或支鏈的基團(tuán)，該基團(tuán)具有在2至24個(gè)、優(yōu)選2至16個(gè)、更優(yōu)選2至14個(gè)、甚至更優(yōu)選2至12個(gè)之間、還更優(yōu)選2、3、4、5、或6個(gè)的碳原子，其中具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵、優(yōu)選具有1、2或3個(gè)共軛的或非共軛的碳-碳三鍵，該基團(tuán)是通過(guò)一個(gè)單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基、以及類似基團(tuán)。
[0040] 術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀脂族基（alycyclyl group）”在本發(fā)明中用來(lái)覆蓋例如并且不局限于：環(huán)烷基、或環(huán)烯基或環(huán)炔基。
[0041] 術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是一種飽和的單環(huán)或多環(huán)脂族基，該基團(tuán)具有在3至24個(gè)、優(yōu)選3至16個(gè)、更優(yōu)選3至14個(gè)、甚至更優(yōu)選3至12個(gè)之間、還更優(yōu)選3、4、5、或6個(gè)的碳原子，并且是通過(guò)一個(gè)單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、八氫茚、十氫萘、十二氫非那烯、以及類似基團(tuán)。
[0042] 術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”指的是一種非芳香族的單環(huán)或多環(huán)脂族基，該基團(tuán)具有在5至24個(gè)、優(yōu)選5至16個(gè)、更優(yōu)選5至14個(gè)、甚至更優(yōu)選5至12個(gè)之間、還更優(yōu)選5或6個(gè)的碳原子，其中具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵、優(yōu)選具有1、2或3個(gè)共軛的或非共軛的碳-碳雙鍵，并且該基團(tuán)是通過(guò)一個(gè)單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：環(huán)戊-1-烯-1-基和類似基團(tuán)。
[0043] 術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”指的是一種非芳香族的單環(huán)或多環(huán)脂族基，該基團(tuán)具有在8至24個(gè)、優(yōu)選8至16個(gè)、更優(yōu)選8至14個(gè)、甚至更優(yōu)選8至12個(gè)之間、還更優(yōu)選8或9個(gè)的碳原子，其中具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵、優(yōu)選具有1、2或3個(gè)共軛的或非共軛的碳-碳三鍵，并且該基團(tuán)是通過(guò)一個(gè)單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：環(huán)辛-2-炔-1-基和類似基團(tuán)。
[0044] 術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是一種芳香族基團(tuán)，該基團(tuán)具有在6至30個(gè)、優(yōu)選6至18個(gè)、更優(yōu)選6至10個(gè)之間、甚至更優(yōu)選6或10個(gè)的碳原子，該基團(tuán)包含通過(guò)碳-碳鍵結(jié)合的或稠合的1、2、3、或4個(gè)芳環(huán)，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚基、菲基、或蒽基等；或芳烷基。
[0045] 術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指的是被芳香族基團(tuán)取代的一種烷基，該烷基具有在7至24個(gè)之間的碳原子，并且該芳烷基包括例如并且不局限于：-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2、以及類似基團(tuán)。
[0046] 術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是具有3至10個(gè)成員的碳?xì)浠沫h(huán)，其中該環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子、優(yōu)選該環(huán)中的1、2、或3個(gè)原子是不同于碳的元素如氮、氧、或硫，并且該基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的。為了本發(fā)明的目的，該雜環(huán)可以是一種單環(huán)系、雙環(huán)系、或三環(huán)系，其中可以包括稠環(huán)系；并且在雜環(huán)基中的氮、碳、或硫原子可以可任選地被氧化；氮原子可以可任選地被季銨化；并且該雜環(huán)基可以是部分或完全地飽和的或者芳香族性的。最優(yōu)選的是，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是具有5或6個(gè)成員的環(huán)。
[0047] 術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”指的是被取代的或未取代的芳香族雜環(huán)基取代的一種烷基，該烷基具有從1至6之間的碳原子，并且該芳香族雜環(huán)基具有在2至24之間的碳原子以及從1至3個(gè)除碳以外的原子，并且該雜芳基烷基包括例如并且不局限于：-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯烷基、以及類似基團(tuán)。
[0048] 如在本技術(shù)領(lǐng)域中所理解的，在上述的基團(tuán)中可以有一定程度的取代。因此，在本發(fā)明中的任何基團(tuán)中都可以有取代。在本文件中提及的在本發(fā)明的基團(tuán)中的取代的基團(tuán)指示規(guī)定的基團(tuán)可以在一個(gè)或多個(gè)可用的位置、優(yōu)選在1、2、或3個(gè)位置、更優(yōu)選在1或2個(gè)位置、還更優(yōu)選在1個(gè)位置上被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這些取代基包括例如并且不局限于：C1-C4烷基；羥基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；鹵素如氟化物、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；疊氮化物；C1-C4烷基磺?；?；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc；其中Rb和Rc是獨(dú)立地選自下組，該組由以下項(xiàng)組成：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10環(huán)烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有3至10個(gè)成員的雜環(huán)基、或氨基的保護(hù)基。
[0049] 本發(fā)明的化合物
[0050] 本發(fā)明的肽是由通式(I)所定義
[0051] R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
[0052] 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
[0053] AA1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Ser-、-Thr-、以及-Tyr-；
[0054] AA2選自下組，該組以下各項(xiàng)形成：-Pro-和-Val-；
[0055] AA3選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Ala-和-Gly-；
[0056] AA4選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Glu-、-Gly-、以及-Val-；
[0057] AA5選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Gly-和-Ala-；
[0058] AA6選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-Gln-、-Gly-、-His-、以及-Pro-；
[0059] W、X、Y、Z是氨基酸并且獨(dú)立地選自它們本身；
[0060] n、m、p、以及q獨(dú)立地選自它們本身并且具有0或1的值；
[0061] n+m+p+q小于或等于2；
[0062] R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、非環(huán)狀的取代的或未取代的脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R5-CO-，其中R5選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、非環(huán)狀取代的或未取代的脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、以及取代的或未取代的雜芳基烷基；
[0063] R2選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：-NR3R4-、-OR3-以及-SR3-，其中R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、非環(huán)狀的取代的或未取代的脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的芳烷基；并且
[0064] 其條件是R1和R2不是α-氨基酸；
[0065] 當(dāng)AA3是-Gly-并且AA6是-Pro-時(shí)，則AA2是-Val-；并且
[0066] 當(dāng)W或X是-Val-、Y或Z是-Arg-、AA1是-Ser-、AA2是-Pro-、AA4是-Glu-、AA5是-Ala-并且AA6是-Gln-時(shí)，則AA3是-Gly-。
[0067] 基團(tuán)R1和R2對(duì)應(yīng)地結(jié)合至這些肽序列的氨基末端（N-末端）和羧基末端（C-末端）。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，R1選自由H或R5-CO-形成的組，其中R5選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個(gè)環(huán)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、以及具有2至24個(gè)碳原子和1至3個(gè)不同于碳的原子以及具有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。更優(yōu)選地，R1選自H、乙?；⑹?丁?；⒓乎；?、2-甲基己酰基、環(huán)己烷羧基、辛?；?、癸酰基、月桂?；?、肉豆蔻?；?、棕櫚酰基、硬脂?；?、油?；⒁约皝営王；?。甚至更優(yōu)選地，R1是H、乙?；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻酰基、或棕櫚?；?。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施例中，R1是乙?；蜃貦磅；?。
[0069] 根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例，R2是-NR3R4、-OR3或-SR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個(gè)環(huán)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、以及具有2至24個(gè)碳原子和1至3個(gè)不同于碳的原子的、其中烷基鏈具有1至6個(gè)碳原子的取代的或未取代的雜芳基烷基?？扇芜x地，R3和R4可以通過(guò)飽和的或不飽和的碳-碳鍵結(jié)合，從而形成一個(gè)帶有氮原子的環(huán)。更優(yōu)選地，R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C10環(huán)烷基、取代的或未取代的C6-C15芳基、以及具有3至10個(gè)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、帶有具有3至10個(gè)成員的環(huán)且具有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。更優(yōu)選地，R3和R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。甚至更優(yōu)選地，R3是H并且R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。根據(jù)一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施例，R2選自-OH和-NH2。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙?；?、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、或棕櫚?；?，AA1是-L-Tyr-，AA2是-L-Pro-，AA3是-L-Ala-，AA4是-L-Glu-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Gln-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙?；蜃貦磅；⑶襌2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q是0。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙酰基、月桂?；?、肉豆蔻酰基、或棕櫚酰基，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Val-，AA3是-L-Ala-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Gln-并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙酰基或棕櫚?；⑶襌2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q是0。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙?；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻?；?、或棕櫚?；?，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Pro-，AA3是-L-Ala-，AA4是-L-Gly-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Pro-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙?；蜃貦磅；⑶襌2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q是0。
[0073] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙?；?、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、以及棕櫚酰基，優(yōu)選地R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：H、乙?；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；⒁约白貦磅；⑶襌2選自下組，該組由-OH和-NH2形成。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，n、m、p、以及q是0。
[0075] 優(yōu)選地，化學(xué)式(I)中的這些肽選自下組，該組由以下各項(xiàng)形成：
[0076]
[0077]
[0078] 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0079] 本發(fā)明的這些肽可以作為立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物存在；例如，包含它們的這些氨基酸可以具有L-、D-的構(gòu)型、或彼此獨(dú)立地是外消旋的。因此，有可能獲得同分異構(gòu)混合物以及外消旋混合物或非對(duì)映混合物、或純的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，這取決于不對(duì)稱碳的數(shù)量和存在什么同分異構(gòu)體或同分異構(gòu)混合物。本發(fā)明的這些肽的優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是純的同分異構(gòu)體，即，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
[0080] 例如，當(dāng)指出AA1可以是Ser-時(shí)，應(yīng)理解AA1選自-L-Ser-、-D-Ser-或兩者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。以同樣的方式，當(dāng)說(shuō)明AA2可以是-Pro-時(shí)，應(yīng)理解它可以是-L-Pro-、-D-Pro-、或兩者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制備方法使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠通過(guò)選擇具有正確構(gòu)型的氨基酸來(lái)獲得本發(fā)明的肽的每種立體異構(gòu)體。
[0081] 在本發(fā)明的背景下，術(shù)語(yǔ)“氨基酸”包括由遺傳密碼編碼的氨基酸和未編碼的氨基酸，它們是天然的或非天然的。未編碼的氨基酸是實(shí)例是，但不局限于，瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、肌氨酸、鎖鏈素、正纈氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基異丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、環(huán)絲氨酸、肉堿、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羥脯氨酸、別-異亮氨酸、別-蘇氨酸、異哌啶酸、異絲氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α氨基酸以及β氨基酸等、以及其衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.羅伯茨（D.C.Roberts）和F.韋拉喬（F.Vellaccio）的文章“肽合成中的非天然氨基酸”（“Unusual amino acids in peptide synthesis”），肽（The Peptides），第五卷（1983），第VI章，格羅斯·E.（Gross E.）和Meienhofer J.編輯，學(xué)術(shù)出版社（Academic Press），紐約，美國(guó)中或在專注于本領(lǐng)域的公司的商業(yè)目錄中找到。
[0082] 在本發(fā)明的背景下，當(dāng)n、m、p、或q不是0時(shí)，應(yīng)清楚地理解W、X、Y和/或Z的性質(zhì)不會(huì)妨礙本發(fā)明的這些肽的活性，但是它有助于調(diào)節(jié)AQP-3和/或刺激膠原合成或?qū)λ鼈儧](méi)有作用。
[0083] 由本發(fā)明提供的這些肽的化妝品上和藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)找到。術(shù)語(yǔ)“化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽”意指被認(rèn)可它在動(dòng)物并且更確切地說(shuō)人類中的使用的一種鹽，并且包括用于形成堿加成鹽的鹽，它們或者是無(wú)機(jī)的、或者是有機(jī)的，是無(wú)機(jī)的時(shí)，例如并且不局限于，鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、錳、銅、鋅或鋁等，是有機(jī)的時(shí)，例如并且不局限于，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸或哌嗪等；或用于形成酸加成鹽的鹽，它們或者是有機(jī)的、或者是無(wú)機(jī)的，是有機(jī)的時(shí)，例如并且不局限于，乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、苯甲酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽（pamoate）或葡萄糖酸鹽等，是無(wú)機(jī)的時(shí)，例如并且不局限于，氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽等。鹽的性質(zhì)不是關(guān)鍵性的，只要它是化妝品上或藥學(xué)上可接受的。本發(fā)明的這些肽的化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中熟知的常規(guī)方法來(lái)獲得[貝爾熱·S.M（Berge S.M.）等人，“藥用鹽（Pharmaceutical Salts）”，藥物科學(xué)雜志（J.Pharm.Sci.），（1977），66，1-19]。
[0084] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0085] 在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在調(diào)節(jié)AQP-3中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0086] 在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在刺激膠原合成中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0087] 在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它皮膚和/或粘膜的水化中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0088] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種如本發(fā)明中所描述的、用于改善皮膚屏障功能的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0089] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在皮膚和/或粘膜的再上皮化和/或愈合中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0090] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在治療和/或預(yù)防皮膚的老化和/或光老化中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0091] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在治療和/或減少面部皺紋中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0092] 在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對(duì)于它在治療和/或護(hù)理選自下組的皮膚和/或粘膜的那些病狀、病癥和/或疾病中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，該組由以下各項(xiàng)形成：與表皮中低效或異常的水分運(yùn)輸相關(guān)的皮膚和/或粘膜的疾病和/或病癥、銀屑病、皮炎、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、海綿層水腫、水腫、遺傳性魚鱗病、老年性干燥癥、陰道干燥、手掌角化過(guò)度、足底角化過(guò)度、皺紋、表情紋、妊娠紋、老化皮膚、光老化皮膚、皮膚癌、愈合或再上皮化障礙、慢性潰瘍、痤瘡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窩組織炎、橘皮樣皮膚、彈性組織變性、光化彈性組織變性、角化癥、紅斑痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、酒糟鼻（couperosis）、下眼袋、眶周黑眼圈、靜脈曲張、禿頭癥、齦炎、牙周炎、炎癥過(guò)程、以及大皰性類天皰瘡。
[0093] 在另一個(gè)具體方面中，本發(fā)明的治療和/或護(hù)理是通過(guò)局部或經(jīng)皮施用來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選地，該局部或經(jīng)皮施用是通過(guò)離子導(dǎo)入、超聲促滲、電穿孔、機(jī)械壓迫、滲透壓梯度、包扎療法（occlusive cure）、顯微注射、通過(guò)借助于壓力的無(wú)針注射、通過(guò)微電子貼劑、或其任何組合來(lái)進(jìn)行。
[0094] 在另一個(gè)具體方面，該治療和/或護(hù)理是通過(guò)口服給藥來(lái)進(jìn)行。
[0095] 制備方法
[0096] 本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的合成可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行，如使用固相肽合成的方法[斯圖爾特J.M.（Stewart J.M.）和楊J.D.（Young J.D.），“固相肽合成”（“Solid Phase Peptide Synthesis”），第二版，（1984），皮爾斯化學(xué)公司（Pierce Chemical Company），羅克福德（Rockford），伊利諾伊州（Illinois）；Bodanzsky M.，Bodanzsky A.“肽合成的實(shí)踐（The practice of Peptide Synthesis）”，（1984），施普林格出版公司（Springer Verlag），紐約；勞埃德-威廉姆斯·P.（Lloyd-Williams P.）、阿貝利希歐·F.（Albericio F.）、吉拉爾特·E.（Giralt E.）“肽和蛋白質(zhì)合成的化學(xué)方法（Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins）”，（1997），CRC，博卡拉頓（Boca Raton），佛羅里達(dá)州，美國(guó)]、在溶液中合成、固相合成和在溶液中合成的方法的組合或酶合成[庫(kù)爾曼·W.（Kullmann W.），：“蛋白酶作為催化劑用于阿片肽的酶合成（Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptidess）”，（1980），生物化學(xué)雜志（J.Biol.Chem.），255，8234-8238]。肽還可以通過(guò)以產(chǎn)生所希望的序列為目標(biāo)的生物技術(shù)方法、或通過(guò)具有動(dòng)物、真菌、或優(yōu)選地植物來(lái)源的蛋白質(zhì)的控制水解來(lái)制備，這釋放含有至少所希望的序列的肽片段。
[0097] 例如，一種獲得具有化學(xué)式(I)的本發(fā)明的這些肽的方法包括以下步驟：
[0098] -將具有受保護(hù)的N-末端和自由的C-末端的氨基酸與具有自由的N-末端和受保護(hù)的或與固體載體結(jié)合的C-末端的氨基酸偶聯(lián)；
[0099] -消除保護(hù)N-末端的基團(tuán)；
[0100] -重復(fù)該偶聯(lián)順序和消除保護(hù)N-末端的基團(tuán)，直到獲得所希望的肽序列；
[0101] -消除保護(hù)C-末端的基團(tuán)或從該固體載體裂解。
[0102] 優(yōu)選地，C-末端與一種固體載體結(jié)合并且該方法是在固相上進(jìn)行并且，因此，包括將具有受保護(hù)的N-末端和自由的C-末端的氨基酸與具有自由的N-末端和與一種聚合物載體結(jié)合的C-末端的氨基酸偶聯(lián)；消除保護(hù)N-末端的基團(tuán)；并且重復(fù)此順序所需要的次數(shù)以便因此獲得具有所希望的長(zhǎng)度的肽，最后接著從最初的聚合物載體裂解所合成的肽。
[0103] 在整個(gè)合成中這些氨基酸的側(cè)鏈的官能團(tuán)用臨時(shí)或永久的保護(hù)基團(tuán)保持充分地保護(hù)，并且可以與從該聚合物載體裂解肽的過(guò)程同時(shí)地或正交地脫保護(hù)。
[0104] 可替代地，固相合成可以使用將肽與該聚合物載體或與預(yù)先與該聚合物載體結(jié)合的氨基酸偶聯(lián)的趨同策略（convergent strategy）來(lái)進(jìn)行。匯集合成策略是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員廣泛已知的并且在勞埃德-威廉姆斯·P.等人“匯集固相肽合成（Convergent solid-phase peptide synthesis）”，（1993），四面體（Tetrahedron）,49，11065-11133中進(jìn)行了描述。
[0105] 該方法可以包括使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和條件、以非確定的次序?qū)-末端和C-末端脫保護(hù)和/或從該聚合物載體裂解肽的另外步驟，在此之后可以修飾這些末端的官能團(tuán)?？梢詫?duì)與該聚合物載體錨定的具有化學(xué)式(I)的肽進(jìn)行N-末端和C-末端的可任選的修飾，或在該肽從該聚合物載體分離之后進(jìn)行N-末端和C-末端的可任選的修飾。
[0106] 可任選地，可以通過(guò)以下方式來(lái)引入R1：通過(guò)本發(fā)明的肽的N-末端與一種R1-X化合物的反應(yīng)，其中R1具有上述含義并且X是離去基團(tuán)，例如并且不局限于，甲苯磺酰基基團(tuán)、甲磺酰基基團(tuán)、以及鹵素基團(tuán)等；通過(guò)在存在一種適當(dāng)?shù)膲A和溶劑的情況下的親核取代反應(yīng)，其中具有未涉及在N-C鍵形成中的官能團(tuán)的這些片段用臨時(shí)或永久的保護(hù)基團(tuán)適合地保護(hù)。
[0107] 可任選地和/或另外地，可以通過(guò)以下方式來(lái)引入這些R2基團(tuán)：通過(guò)一種化合物HR2（其中R2是-OR3、-NR3R4或-SR3）與對(duì)應(yīng)于具有化學(xué)式(I)的肽（其中R2是-OH）的一個(gè)互補(bǔ)片段在存在一種適當(dāng)溶劑和一種堿（如N,N-二異丙基乙胺（DIEA）或三乙胺）或一種添加劑（如1-羥基苯并三唑（HOBt）或1-羥基氮雜苯并三唑（HOAt））以及一種脫水劑（如碳二亞胺、脲陽(yáng)離子鹽、鏻鹽或脒鹽（amidinium salt）等）的情況下的反應(yīng)；或通過(guò)用例如亞硫酰氯預(yù)先形成酰基鹵，并且由此獲得根據(jù)本發(fā)明的具有通式(I)的肽，其中具有未涉及在N-C鍵形成中的官能團(tuán)的這些片段用臨時(shí)或永久的保護(hù)基團(tuán)適合地保護(hù)；或可替代地其他R2基團(tuán)可以通過(guò)與從該聚合物載體的肽裂解過(guò)程的同時(shí)結(jié)合來(lái)引入。
[0108] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)容易地理解可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法以一種不同的順序來(lái)進(jìn)行C-末端和N-末端的脫保護(hù)/裂解步驟及其隨后的衍生。
[0109] 術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”涉及封閉有機(jī)官能團(tuán)并且可以在受控制的條件下去除的基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)、其相對(duì)反應(yīng)性以及它們保持惰性的條件是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的。
[0110] 氨基基團(tuán)的代表性保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是酰胺，如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺；氨基甲酸酯如芐氧基羰基（Cbz或Z）、2-氯芐基（CIZ）、對(duì)-硝基芐氧基羰基（pNZ）、叔丁氧基羰基（Boc）、2,2,2-三氯乙氧基羰基（Troc）、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基（Teoc）、9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）或烯丙氧基羰基（Alloc）、三苯甲基（Trt）、甲氧基三苯甲基（Mtt）、2,4-二硝基苯基（Dnp）、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)乙基（Dde）、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亞環(huán)己基)-3-甲基丁基（ivDde）、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基羰基（Adpoc）等，優(yōu)選Boc或Fmoc。
[0111] 羧基基團(tuán)的代表性保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是酯，如叔丁酯（tBu）、烯丙酯（All）、三苯甲基酯（triphenylmethyl ester）（三苯甲基酯（trityl ester），Trt）、環(huán)己酯（cHx）、芐酯（Bzl）、鄰-硝基芐酯、對(duì)-硝基芐酯、對(duì)-甲氧基芐酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基異丙酯、芴基甲酯（Fm）、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐酯（Dmab）等；本發(fā)明的優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是All、tBu、cHx、Bzl以及Trt酯。
[0112] 這些三官能的氨基酸的側(cè)鏈可以在合成過(guò)程中用與N-末端和C-末端的保護(hù)基團(tuán)正交的臨時(shí)或永久的保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)。
[0113] 酪氨酸側(cè)鏈的羥基基團(tuán)可以用2-溴芐氧基羰基基團(tuán)（2-BrZ）、叔丁基（tBu）、烯丙基（All）、芐基（Bzl）或2,6-二氯芐基（2,6-diClZ）等來(lái)保護(hù)。蘇氨酸和絲氨酸側(cè)鏈可以由選自下組的保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)，該組由以下各項(xiàng)形成：tBu、Bzl、Trt、以及Ac。組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蛇x自下組的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該組由以下各項(xiàng)組成：Tos、Dnp、甲基（Me）、Boc、芐氧基甲基（Bom）、Bzl、Fmoc、Mts、Trt以及Mtt。谷氨酰胺側(cè)鏈的酰胺基團(tuán)可以由三苯甲基基團(tuán)（Trt）或氧雜蒽基基團(tuán)（Xan）來(lái)保護(hù)或可以未保護(hù)地使用。為了保護(hù)谷氨酸側(cè)鏈的羧基，可以使用酯，如叔丁酯（tBu）、烯丙酯（All）、三苯甲基酯（triphenylmethyl ester）（三苯甲基酯（trityl ester），Trt）、環(huán)己酯（cHx）、芐酯（Bzl）、鄰-硝基芐酯、對(duì)-硝基芐酯、對(duì)-甲氧基芐酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基異丙酯、芴基甲酯（Fm）或4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐酯（Dmab）等。
[0114] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所使用的保護(hù)基團(tuán)策略是以下策略，其中這些氨基基團(tuán)是由Boc保護(hù)，這些羧基基團(tuán)是由Bzl、cHx或All保護(hù)，這些酪氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯?-BrZ或Bzl保護(hù)，這些絲氨酸和蘇氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯葿zl基團(tuán)保護(hù)，該組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蒚os或Bom基團(tuán)保護(hù)，該谷氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯葿zl、cHx或All保護(hù)，并且谷氨酰胺在其側(cè)鏈中未保護(hù)地使用。
[0115] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所使用的保護(hù)基團(tuán)策略是以下策略，其中這些氨基基團(tuán)是由Fmoc保護(hù)，這些羧基基團(tuán)是由tBu、All或Trt保護(hù)，該酪氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蓆Bu保護(hù)并且這些絲氨酸和蘇氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蓆Bu基團(tuán)保護(hù)，該組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蒚rt或Mtt基團(tuán)保護(hù)，該谷氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蓆Bu或All保護(hù)，并且谷氨酰胺在其側(cè)鏈中由Trt基團(tuán)保護(hù)地使用。
[0116] 這些和其他另外保護(hù)基團(tuán)、其引入以及去除的實(shí)例可以在文獻(xiàn)[阿瑟頓·B.（Atherton B.）和謝潑德·R.C.（Sheppard R.C.），“固相肽合成：實(shí)用方法（Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approach）”，（1989），牛津大學(xué)出版社（IRL Oxford University Press）]中找到。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”還包括在固相合成中所使用的聚合物載體。
[0117] 當(dāng)合成全部或部分地在固相上發(fā)生時(shí)，在本發(fā)明的方法中所使用的可能的固體載體涉及聚苯乙烯載體、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及類似物，例如并且不局限于，對(duì)-甲基二苯甲基胺樹(shù)脂（MBHA）[松枝·G.R.（Matsueda G.R.）等人，“一種用于肽酰胺的改善的固相合成的對(duì)-甲基二苯甲基胺樹(shù)脂（A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides）”，肽（Peptides），（1981），2，45-50]、2-氯三苯甲基樹(shù)脂[巴洛斯·K.（Barlos K.）等人，“Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”，四 面 體 通 訊（Tetrahedron Lett.），（1989），30，3943-3946；巴 洛 斯·K. 等 人，“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I”，四 面 體 通 訊，（1989），30，3947-3951]、 樹(shù)脂（拉普聚合物公司（Rapp Polymere GmbH））、樹(shù)脂（智云集科技有限公司（Matrix Innovation,Inc））和類似物，其可以
包括或不包括不穩(wěn)定的連接物，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸（PAL）[阿貝利希歐·F.等人，“用于在溫和條件下固相合成C-末端肽酰胺的5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸（PAL）的制備和應(yīng)用（Preparation and application of the5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions）”，有機(jī)化學(xué)雜志（J.Org.Chem.），（1990），55，
3730-3743]、2-[4-氨基甲基(2,4二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸（AM）[林克·H（Rink H.），“使用三烷氧基-二苯基-甲酯樹(shù)脂固相合成受保護(hù)的肽片段（Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin）”，四面體通訊，（1987），28，3787-3790]、Wang[王S.S.（Wang S.S.），“用于受保護(hù)的肽片段的固相合成的對(duì)-烷氧基芐醇樹(shù)脂和對(duì)-烷氧基芐氧基羰基酰肼樹(shù)脂（p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments.）”美國(guó)化學(xué)會(huì)志（J.Am.Chem.Soc.），（1973），95，1328-1333]、以及類似物，它們使得能夠同時(shí)脫保護(hù)和從該聚合物載體裂解該肽。
包括或不包括不穩(wěn)定的連接物，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸（PAL）[阿貝利希歐·F.等人，“用于在溫和條件下固相合成C-末端肽酰胺的5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸（PAL）的制備和應(yīng)用（Preparation and application of the5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions）”，有機(jī)化學(xué)雜志（J.Org.Chem.），（1990），55，
3730-3743]、2-[4-氨基甲基(2,4二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸（AM）[林克·H（Rink H.），“使用三烷氧基-二苯基-甲酯樹(shù)脂固相合成受保護(hù)的肽片段（Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin）”，四面體通訊，（1987），28，3787-3790]、Wang[王S.S.（Wang S.S.），“用于受保護(hù)的肽片段的固相合成的對(duì)-烷氧基芐醇樹(shù)脂和對(duì)-烷氧基芐氧基羰基酰肼樹(shù)脂（p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments.）”美國(guó)化學(xué)會(huì)志（J.Am.Chem.Soc.），（1973），95，1328-1333]、以及類似物，它們使得能夠同時(shí)脫保護(hù)和從該聚合物載體裂解該肽。
[0118] 本發(fā)明的化妝品組合物或藥用組合物
[0119] 可以通過(guò)引起這些肽與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的作用部位（優(yōu)選人體內(nèi)的作用部位）之間相接觸的任何手段、并且以含有它們的組合物的形式，來(lái)給予本發(fā)明的這些肽以便調(diào)節(jié)AQP-3和/或刺激膠原合成。
[0120] 為此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種化妝品組合物或藥用組合物，該組合物包含至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的輔助劑。這些組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的常規(guī)手段來(lái)制備[“哈利化妝品學(xué)（Harry’s Cosmeticology）”，第七版，（1982），威爾金森·J.B.（Wilkinson J.B.）、摩爾·R.J.（Moore R.J.）編輯，朗文出版社（Longman House），埃塞克斯郡（Essex），英國(guó)]。
[0121] 本發(fā)明的這些肽根據(jù)它們的序列的性質(zhì)、或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修飾而在水中具有可變的溶解度。因此，本發(fā)明的這些肽可以通過(guò)水溶液而結(jié)合至這些組合物中，并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妝品上或藥學(xué)上可接受的常規(guī)溶劑中，這些溶劑例如并且不局限于乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、或聚乙二醇、或其任何組合。
[0122] 應(yīng)該給予的化妝品上或藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的這些肽、以及它們的劑量將取決于許多因素，包括年齡、患者的狀態(tài)、有待治療和/或護(hù)理的病狀、病癥或疾病的性質(zhì)或嚴(yán)重性、給藥的途徑和頻率、以及有待使用的這些肽的具體性質(zhì)。
[0123] “化妝品和藥學(xué)上有效量”應(yīng)理解為意指無(wú)毒的但足以提供所希望的作用的本發(fā)明的這一種或多種肽的量。本發(fā)明的這些肽在用于實(shí)現(xiàn)所希望的作用的化妝品上或藥學(xué)上有效的濃度下用于本發(fā)明的化妝品組合物或藥用組合物中；在一個(gè)優(yōu)選形式中相對(duì)于該組合物的總重量，在0.00000001%（按重量計(jì)）與20%（按重量計(jì)）之間；優(yōu)選地在0.000001%（按重量計(jì)）與15%（按重量計(jì)）之間，更優(yōu)選地在0.0001%（按重量計(jì)）與10%（按重量計(jì)）之間，并且甚至更優(yōu)選地在0.0001%（按重量計(jì)）與5%（按重量計(jì)）之間。
[0124] 本發(fā)明的這些肽或其功能上等效的變體、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽也可以結(jié)合至化妝品或藥用遞送和/或緩釋系統(tǒng)中。
[0125] 術(shù)語(yǔ)“遞送系統(tǒng)”涉及與本發(fā)明的肽一起給予的一種稀釋劑、輔助劑、賦形劑或載體。這些化妝品或藥用載體可以是液體，如水、油、或表面活性劑類，包括石油、動(dòng)物、植物、或合成來(lái)源的那些，例如并且不局限于，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜堿、葡糖苷、麥芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黃皂苷、以及類似物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知在可以給予本發(fā)明的肽的不同遞送系統(tǒng)中可以使用的稀釋劑。
[0126] 術(shù)語(yǔ)“緩釋”是以常規(guī)含義使用，涉及一種化合物的遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)提供該化合物在一段時(shí)期過(guò)程內(nèi)的逐漸釋放，并且優(yōu)選地、但不是必須地，在一段時(shí)期內(nèi)具有相對(duì)恒定的化合物釋放水平。
[0127] 遞送或緩釋系統(tǒng)的實(shí)例包括，但不局限于，脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、非離子型表面活性劑脂質(zhì)體囊泡（niosome）、醇質(zhì)體、毫米膠囊、微膠囊、納米膠囊、納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體、海綿狀物、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑的混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微球、納米球、脂質(zhì)球、微乳劑、納米乳劑、小顆粒、毫米顆粒、微顆粒、納米顆粒、以及固體脂質(zhì)納米顆粒、以及微乳劑和納米乳劑，可以添加這些遞送或緩釋系統(tǒng)以便實(shí)現(xiàn)有效成分的更好滲透和/或改進(jìn)它的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特性。優(yōu)選的遞送或緩釋系統(tǒng)是脂質(zhì)體、表面活性劑-磷脂混合膠束、含有微乳劑的納米膠囊、以及微乳劑，更優(yōu)選具有反膠束的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的油包水型微乳劑。
[0128] 這些緩釋系統(tǒng)可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來(lái)制備，并且包含它們的組合物可以例如通過(guò)以下方式來(lái)給予：通過(guò)局部或經(jīng)皮給藥，包括粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、以及微電子貼劑；或通過(guò)全身給藥例如并且不局限于，口服或胃腸外途徑，包括鼻、直腸、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身體部位中，并且優(yōu)選地應(yīng)該釋放相對(duì)恒定量的本發(fā)明的這些肽。在該緩釋系統(tǒng)中包含的肽的量將取決于例如該組合物將被給予的部位、本發(fā)明的肽的釋放動(dòng)力學(xué)和持續(xù)時(shí)間、以及有待治療和/或護(hù)理的病狀、病癥和/或疾病的性質(zhì)。
[0130] 含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些組合物還可以被結(jié)合至與皮膚直接接觸的織物、無(wú)紡織物以及醫(yī)學(xué)裝置中，從而由于身體濕度、皮膚的pH或身體溫度，通過(guò)該結(jié)合系統(tǒng)到該織物、無(wú)紡織物或醫(yī)學(xué)裝置中的生物降解、或通過(guò)它們與身體之間的摩擦來(lái)釋放本發(fā)明的肽。此外，本發(fā)明的這些肽可以被結(jié)合至用于制作與身體直接接觸的衣服的織物和無(wú)紡織物中。優(yōu)選地，含有本發(fā)明的這些肽的織物、無(wú)紡織物以及醫(yī)學(xué)裝置是用于治療和/或護(hù)理通過(guò)調(diào)節(jié)AQP-3和/或通過(guò)刺激膠原合成得以改善或預(yù)防的皮膚和/或粘膜的病狀、病癥和/或疾病。
[0131] 織物、無(wú)紡織物、衣服、醫(yī)學(xué)裝置、以及用于將這些肽固定至它們的手段的實(shí)例（其中是以上描述的這些遞送系統(tǒng)和/或這些緩釋系統(tǒng)）可以在文獻(xiàn)中找到并且在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的[Schaab C.K.“用微膠囊浸漬織物（Impregnating Fabrics With Microcapsules）”，（1986），HAPPI May1986；尼爾森·G.（Nelson G.）“微膠囊在紡織物中的應(yīng)用（Application of microencapsulation in textiles）”，國(guó)際制藥學(xué)雜志（Int.J.Pharm.），（2002），242，55-62；“生物功能性紡織物和皮膚（Biofunctional Textiles and the Skin）”，當(dāng)今皮膚病學(xué)問(wèn)題（Curr.Probl.Dermatol.），（2006），第33卷；希普勒·U.C.（Hipler U.C.）和埃爾斯納·P（Elsner P.），編輯，瑞士卡爾格公司（S.Karger AG），巴塞爾（Basel），瑞士（Switzerland）；馬爾科姆·R.K.（Malcom R.K.）；麥卡洛·S.D.（McCullagh S.D.）等人，“來(lái)自新穎的自潤(rùn)滑硅酮生物材料的抗菌藥物模型的控制釋放（Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial）”，控制釋放雜志（J.Cont.Release），（2004），97，313-320]。優(yōu)選的織物、無(wú)紡織物、衣服、以及醫(yī)學(xué)裝置是繃帶、紗布、t-恤衫、短襪、褲襪、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、微電子貼劑和/或面膜。
[0132] 含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些化妝品組合物或藥用組合物可以用于局部、經(jīng)皮、口服、或胃腸外施用的不同類型的組合物中，這些組合物可任選地包含用于配制所希望的給藥形式所必需的化妝品上或藥學(xué)上可接受的賦形劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知可以用于含有本發(fā)明的這些肽的化妝品組合物或藥用組合物中的不同賦形劑。
[0133] 局部或經(jīng)皮施用的這些組合物可以生產(chǎn)為任何固體、液體或半固體制劑，例如并且不局限于，乳膏、多重乳狀液（例如并且不局限于水包油和/或硅酮乳劑、油和/或硅酮包水乳劑、水/油/水或水/硅酮/水型乳劑、以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳劑）、無(wú)水組合物、含水分散體、油、奶、香膏、泡沫、洗劑、凝膠、乳膏凝膠、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝膠、搽劑、漿液、皂、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)乳、血清、多糖膜、軟膏、摩絲、潤(rùn)發(fā)油、粉末、桿劑、筆劑、以及噴霧劑或氣霧劑，包括保留型和沖洗型制劑。這些局部或經(jīng)皮施用制劑可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的技術(shù)而被結(jié)合至不同類型的固體附件中，例如并且不局限于，繃帶、紗布、t-恤衫、短襪、褲襪、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、微電子貼劑、或面膜，或它們可以被結(jié)合至不同化妝產(chǎn)品中，如粉底（如粉底液和粉餅）、卸妝液、卸妝乳、眼部遮瑕膏、眼影、口紅、潤(rùn)唇膏、唇彩、以及唇粉等。
[0134] 本發(fā)明的這些化妝品組合物或藥物組合物可以包括增加本發(fā)明的這些肽的透皮吸收的劑，例如并且不局限于，二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性劑、氮酮（1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮）、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇、或聚乙二醇等。此外，本發(fā)明的化妝品組合物或藥物組合物可以通過(guò)離子導(dǎo)入、超聲促滲、電穿孔、微電子貼劑、機(jī)械壓迫、滲透壓梯度、包扎療法、顯微注射、或借助于壓力的無(wú)針注射（如通過(guò)氧氣壓力的注射）、或其任何組合而被施用至有待治療的局部區(qū)域，以便實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的肽的更大滲透。該施用區(qū)域?qū)⑹怯捎写委熀?或護(hù)理的病狀、病癥和/或疾病的性質(zhì)來(lái)確定。
[0135] 此外，含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些化妝品組合物可以在用于口服給藥的不同類型的制劑中使用，優(yōu)選地以口服化妝品或藥用的形式，例如并且不局限于，膠囊劑，包括明膠膠囊劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑；片劑，包括糖衣片劑、粉末劑、顆粒劑、口香糖；溶液；混懸液；乳劑；糖漿劑；酏劑；多糖膜；膠凍或明膠；以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何其他形式。具體地說(shuō)，本發(fā)明的這些肽可以被結(jié)合至任何形式的功能性食品或強(qiáng)化食品中，例如并且不局限于，膳食條或壓縮或非壓縮粉末中。這些粉末可以溶解于水、果汁、蘇打水、乳制品、大豆衍生物、或可以被結(jié)合至膳食條中。本發(fā)明的這些肽可以與用于口服組合物或食品補(bǔ)充劑的常見(jiàn)賦形劑和輔助劑一起配制，例如并且不局限于，在食品工業(yè)中常見(jiàn)的脂肪組分、水性組分、保濕劑、防腐劑、增稠劑、調(diào)味劑、香味劑、抗氧化劑、以及著色劑。
[0136] 含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些化妝品組合物或藥用組合物通過(guò)局部或經(jīng)皮途徑給予之外、還可以通過(guò)任何其他適當(dāng)?shù)耐緩饺缈诜蛭改c外途徑來(lái)給予，為此這些組合物將包括用于配制所希望的給藥形式所必需的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語(yǔ)“胃腸外的”包括鼻、耳、眼、陰道、尿道、直腸途徑、皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)注射如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、眼內(nèi)、玻璃體內(nèi)、角膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、髓內(nèi)、顱內(nèi)、頸內(nèi)、腦內(nèi)、腦膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肝內(nèi)、胸內(nèi)、氣管內(nèi)、鞘內(nèi)、以及腹膜內(nèi)、以及任何另外類似注射或輸注技術(shù)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知可以給予含有本發(fā)明的這些肽的化妝品組合物或藥用組合物的不同手段。
[0137] 在本發(fā)明中所描述的化妝品組合物或藥用組合物中所包含的化妝品上或藥學(xué)上可接受的輔助劑之中包括：通常用于皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理的組合物中的另外成分，例如并且不局限于，其他AQP-3調(diào)節(jié)劑、水通道蛋白調(diào)節(jié)劑、來(lái)自水通道蛋白家族的蛋白質(zhì)、刺激其他膠原合成的劑、調(diào)節(jié)PGC-1α合成的劑、調(diào)節(jié)PPARγ的活性的劑、增加或減少脂肪細(xì)胞的甘油三酸酯含量的劑、刺激或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、脂解劑或刺激脂肪分解的劑、溶脂劑、生脂劑、乙酰膽堿受體聚集的抑制劑、抑制肌肉收縮的劑、抗膽堿能試劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、增白劑或脫色劑、促色素沉著劑、自曬黑劑、抗老化劑、NO-合酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、賴氨酰羥化酶和/或脯氨酰羥化酶的抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗大氣污染的劑、活性羰基類物質(zhì)清除劑、抗糖化劑、抗組胺劑、抗病毒劑、抗寄生蟲(chóng)劑、乳化劑、潤(rùn)膚劑、有機(jī)溶劑、液體推進(jìn)劑、皮膚調(diào)理劑如保濕劑、保留水分的物質(zhì)、α羥基酸、β羥基酸、增濕劑、表皮水解酶、維生素、氨基酸、蛋白質(zhì)、色素或著色劑、染料、生物聚合物、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、軟化劑、粘合劑、防腐劑、抗皺劑、能夠減少或治療下眼袋的劑、去角質(zhì)劑、角質(zhì)剝離劑、角質(zhì)層分離劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、滅菌劑、抑菌劑、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能夠抑制或預(yù)防它們的降解的劑、刺激膠原合成的劑、刺激彈性蛋白合成的劑、刺激核心蛋白聚糖合成的劑、刺激層粘連蛋白合成的劑、刺激防御素合成的劑、刺激伴侶蛋白合成的劑、刺激cAMP合成的劑、熱休克蛋白、刺激HSP70合成的劑、刺激熱休克蛋白合成的劑、刺激透明質(zhì)酸合成的劑、刺激纖連蛋白合成的劑、刺激去乙酰化酶合成的劑、刺激脂質(zhì)和角質(zhì)層組分的合成的劑、神經(jīng)酰胺、脂肪酸、抑制膠原降解的劑、抑制彈性蛋白降解的劑、抑制絲氨酸蛋白酶如組織蛋白酶G的劑、刺激成纖維細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的劑、刺激脂肪細(xì)胞增殖的劑、刺激黑色素細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的劑、抑制乙酰膽堿酯酶的劑、皮膚松弛劑、刺激糖胺聚糖合成的劑、抗角化過(guò)度劑、粉刺溶解劑、抗銀屑病劑、抗皮炎劑、抗?jié)裾顒?、DNA修復(fù)劑、DNA防護(hù)劑、穩(wěn)定劑、止癢劑、用于治療和/或護(hù)理敏感性皮膚的劑、固化劑、緊致劑、重構(gòu)劑、抗妊娠紋劑、粘合劑、調(diào)節(jié)皮脂產(chǎn)生的劑、止汗劑、刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑、刺激再上皮化的劑、協(xié)助再上皮化的劑、細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)靜劑、抗炎劑、麻醉劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的劑、刺激血管生成的劑、抑制血管滲透性的劑、靜脈緊張劑（venotonic agents）、作用于細(xì)胞代謝的劑、用于改善真皮-表皮接合的劑、誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)的劑、毛發(fā)生長(zhǎng)抑制或延緩劑、香料、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物發(fā)酵過(guò)程的劑、無(wú)機(jī)鹽、細(xì)胞提取物、防曬劑、以及有效抗A和/或B紫外線的有機(jī)或無(wú)機(jī)光防護(hù)劑、或其混合物，其條件是它們與該組合物中的其余組分并且特別是與包含在本發(fā)明的組合物中的具有化學(xué)式(I)的這些肽在物理上和化學(xué)上是相容的。同樣，這些另外成分的性質(zhì)不應(yīng)不可接受地改變本發(fā)明的這些肽的益處。這些另外成分的性質(zhì)可以是合成的或天然的如植物提取物、或來(lái)自一種生物技術(shù)方法、或來(lái)自一種合成方法和一種生物技術(shù)方法的組合。另外的實(shí)例可以見(jiàn)于“CTFA國(guó)際化妝品成分字典和手冊(cè)（CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary& Handbook）”，第12版（2008）。在本發(fā)明的背景下，生物技術(shù)方法應(yīng)理解為用于在有機(jī)體內(nèi)、或在有機(jī)體的一部分內(nèi)產(chǎn)生該活性成分、或該活性成分的一部分的任何方法。
[0138] 此外，本發(fā)明的化妝品組合物或藥物組合物可以包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的選自由化妝品或藥用輔助劑組成的組的至少一種化合物、油或蠟，該組由以下各項(xiàng)形成：保濕劑、保留水分的物質(zhì)、保濕劑以及軟化劑，例如并且不局限于，多元醇和聚醚如甘油、乙基己基甘油、辛甘醇、戊二醇、丁二醇、丙二醇及其衍生物、三甘醇、聚乙二醇、甘油聚醚-26（Glycereth-26）、山梨醇聚醚-30（Sorbeth-30）；泛醇；焦谷氨酸及其鹽或衍生物；氨基酸，如絲氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酸、或精氨酸；依克多因（ectoin）及其衍生物；N-(2-羥乙基)乙酰胺；吡咯烷酮羧酸（PCA）；N-月桂酰基-吡咯烷酮羧酸；N-月桂?；?L-賴氨酸；N-α-苯甲酰基-L-精氨酸；脲；肌酸；α-和β-羥基酸如乳酸、乙醇酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、或水楊酸、及其鹽；聚甘油丙烯酸酯（polyglyceryl acrilate）；糖和多糖，如葡萄糖、異構(gòu)糖（isomerate saccharide）、山梨糖醇、季戊四醇、肌醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖及其衍生物、葡醛酸鈉、角叉菜膠（carrageenans）（角叉菜（Chondrus crispus））或殼聚糖；糖胺聚糖如透明質(zhì)酸及其衍生物；呈任何形式的蘆薈；蜂蜜；可溶性膠原；卵磷脂和磷脂膽酰堿；神經(jīng)酰胺；膽固醇及其酯；生育酚及其酯，如生育酚乙酸酯或生育酚亞油酸酯；長(zhǎng)鏈醇如鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、異鯨蠟醇、或十八烷-2-醇；長(zhǎng)鏈醇酯如月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乙酸酯或C12-C15烷基苯甲酸酯；脂肪酸如硬脂酸、異硬脂酸或棕櫚酸；多不飽和脂肪酸（PUFA）；脫水山梨糖醇如脫水山梨糖醇二硬脂酸酯；甘油酯如單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸酯檸檬酸酯、或辛酸和癸酸甘油三酸酯；蔗糖酯如蔗糖棕櫚酸酯或蔗糖油酸酯；丁二醇酯，如二辛酸酯和二癸酸酯；脂肪酸酯如異硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丁酯、異鯨蠟醇硬脂酸酯、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯、癸二酸二-正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亞油酸異丙酯、棕櫚酸2-乙基己酯、椰油酸2-乙基己酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯；角鯊烯（squalene）；貂油（mink oil）；羊毛脂及其衍生物；乙?；蛎?；硅酮衍生物如環(huán)甲基硅酮（cyclomethicone）、聚二甲基硅氧烷（dimethicone）或二甲基聚硅氧烷；由利普泰公司（Lipotec）出售的 [INCI：假交替單胞菌TM
發(fā)酵提取物]、Xpertmoist [INCI：甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、黃原膠、脯氨酸、丙氨TM
酸、絲氨酸、乙基己基甘油、辛甘醇]、Bodyfensine [INCI：乙?；?3氨基己酸酯]、或TM
Hyadisine [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]；礦脂；礦物油；礦物蠟和合成蠟；蜂蠟（白蜂蠟）；石蠟；或植物來(lái)源的蠟或油如小燭樹(shù)蠟（小燭樹(shù)）、巴西棕櫚蠟（巴西棕櫚樹(shù)）、牛油樹(shù)脂（牛油果樹(shù)）、可可脂（可可樹(shù)）、蓖麻油（蓖麻）、葵花籽油（向日葵）、橄欖油（油橄欖）、椰子油（椰子）、棕櫚油（油棕）、小麥胚芽油（小麥胚芽）、甜杏仁油（甜扁桃）、麝香玫瑰籽油（麝香玫瑰）、野生大豆油（野生大豆）、葡萄籽油（葡萄）、金盞花油（金盞花）、荷荷芭油（荷荷巴科）、芒果油（芒果）、鱷梨油（鱷梨）等、和/或其混合物。
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[0139] 本發(fā)明的一個(gè)另外方面涉及一種含有以下各項(xiàng)的化妝品組合物或藥用組合物：化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的本發(fā)明的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽；以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種選自、但不局限于下組的抗皺劑和/或抗衰老劑，該組由以下各項(xiàng)形成：葡萄、狗薔薇、姜黃、可可、銀杏、高山火絨草、或鹽藻等的提取物或水解提取物，或以及至少一種生物技術(shù)來(lái)源的合成化合物或產(chǎn)物，該合成化合物或產(chǎn)物是一種抗皺劑和/或抗衰老劑，例如并且不局限于，由司達(dá)瑪（Sederma）/禾大（Croda）出售的 [INCI：棕櫚
TM
酰五肽-4]、 [INCI：棕櫚酰四肽-7、棕櫚酰寡肽]、Essenskin [INCI：
羥基蛋氨酸鈣]、Renovage[INCI：替普瑞酮]或 [INCI：棕櫚酰寡肽]、
由潘德法（Pentapharm）/帝斯曼（DSM）出售的 [INCI：五肽3]、
[INCI：二肽二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸鹽]、 棕櫚酰三肽-5]、
Phytaluronate[INCI：槐豆（長(zhǎng)角豆（Ceratonia siliqua）膠）]或 [INCI：野生大豆（大豆）蛋白、氧化還原酶]、由（Laboratoires Sérobiologiques）/科寧（Cognis）出TM TM
售的Myoxinol [INCI：水解咖啡黃葵（Hibiscus esculentus）提取物]、Syniorage [INCI：
TM TM
乙?；碾?11]、Dermican [INCI：乙?；碾?9]或DN AGE LS[INCI：翅莢決明（Cassia alata）葉提取物]、由愛(ài)西美（Exsymol）出售的 [INCI：甲基硅烷
醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane [INCI：甲基硅烷醇羥脯氨酸酯天冬氨
酸酯]、由路博潤(rùn)（Lipotec）出售的 [INCI：乙酰基六肽-8]、SNAP-7[INCI：
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TM
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三肽1]、PreventheliaTM[INCI：二氨基丙?；?33]、 [INCI：三肽-10
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TM
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TM
假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、dGlyage [INCI：賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、TM TM
Vilastene [INCI：賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、或Hyadisine [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、由歐洲分子生物實(shí)驗(yàn)室（Institut Europeen de Biologie Cellulaire）出售的 [INCI：三肽1、葡聚糖]、由溫森斯/美國(guó)國(guó)際特品
TM
（Vincience/ISP）出售的 IS[INCI：六肽-9]、Laminixyl IS [INCI：七肽]、
TM TM
Orsirtine GL[INCI：水稻（大米）提取物]、D’Orientine IS[INCI：海棗（棗椰）籽提取物]、TM TM
Phytoquintescine [INCI：?jiǎn)瘟Ｐ←湥ㄒ涣Ｐ←湥┨崛∥颹、或Quintescine IS[INCI：二肽-4]、由Infinitec Activos出售的BONT-L-Peptide[INCI：棕櫚酰六肽-19]、由賽比克（Seppic）出售的DeepalineTMPVB[INCI：棕櫚酰水解小麥蛋白]、或 DPHP[INCI：二棕櫚酰羥脯氨酸]、由嘉法獅（Gattefossé）出售的 Expression[INCI：金紐扣提取物]、 In-Tense[INCI：金紐扣花提取物]、或 Age Defense2[INCI：
胡桃（Juglans regia）（胡桃（Walnut））籽提取物]、由碧歐特（Biotechmarine）出售TM
的Thalassine [INCI：海藻提取物]、由Atrium Innovations/Unipex Group出售的TM
ChroNOline [INCI：己酰基四肽-3]、或Thymulen-4[INCI：乙?；碾?2]、由科蓮/安格/巴斯夫（Coletica/Engelhard/BASF）出售的EquiStat[INCI：蘋果果實(shí)提取物、野生大豆籽提取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酸酯、松香油、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛馬司他]、由米百樂(lè)生化公司（Mibelle Biochemistry）出售的Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飛薊水果提取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：蘋果果實(shí)細(xì)胞培養(yǎng)物]、由Silab出售的Bioxilift[INCI：茴芹提取物]或 [INCI：
2+
番荔枝籽提取物]；Ca 通道的拮抗劑例如并且不局限于，阿爾維林、錳或鎂鹽、某些仲胺或叔胺、松香油及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香脂酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或鹽、肌肽及其衍生物；DNA修復(fù)酶例如并且不局限于，光裂合酶或T4核酸內(nèi)切酶V；或氯離子通道激動(dòng)劑等、和/或其混合物。
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番荔枝籽提取物]；Ca 通道的拮抗劑例如并且不局限于，阿爾維林、錳或鎂鹽、某些仲胺或叔胺、松香油及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香脂酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或鹽、肌肽及其衍生物；DNA修復(fù)酶例如并且不局限于，光裂合酶或T4核酸內(nèi)切酶V；或氯離子通道激動(dòng)劑等、和/或其混合物。
[0140] 本發(fā)明的一個(gè)另外方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該組合物包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，并且，此外包含，化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種AQP-3調(diào)節(jié)劑，例如并且不局限于，石榴、新疆筋骨草、積雪草、黃柏、巴西果、人參、甘油基糖苷、己糖基甘油酯和/或(己糖基)己糖基甘油酯的提取物或水解提取物；環(huán)AMP類似物；PKA-(腺苷酸環(huán)化酶)激活劑；磷酸二酯酶抑制劑，例如并且不局限于，咖啡因或茶堿、無(wú)機(jī)鹽如堿土金屬鹽、含有氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、線性或環(huán)低聚磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽陰離子的堿金屬鹽，特別是氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、硼砂、硅酸鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鉀、碘化鉀、氯化鋰、氯化銨、氯化鋅、鋁亞硫酸鹽、氯化鎂、硫酸鎂，來(lái)自由皮膚產(chǎn)生的鹽，如硫辛酸鈉（sodium lipoate）、檸檬酸鈉、乳酸銨、乳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸銨、丙酸鈉；高達(dá)600g/mol的單糖，例如并且不局限于，山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖；氨基酸，例如并且不局限于，天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、維生素A及其酯，具體地說(shuō)維生素A棕櫚酸酯和乙酸酯；維生素E及其酯，具體地說(shuō)維生素E棕櫚酸酯和乙酸酯；維生素C及其衍生物，具體地說(shuō)抗壞血酸磷酸酯鎂；黃嘌呤，尤其是咖啡因；積雪草酸、羥基積雪草苷、鞣花酸、大豆皂苷、純海水、天冬氨酸鎂、氯化錳、環(huán)AMP、D-木糖、透明質(zhì)酸、葡萄糖酸鈣、異黃酮、甘草酸銨、皮質(zhì)類固醇、白藜蘆醇或肽等、和/或其混合物。
[0141] 此外，本發(fā)明涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該組合物包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，并且，此外包含，化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑和/或再上皮化試劑，例如并且不局限于，鐵線蓮、積雪草、麝香玫瑰、狹葉松果菊、聚合草、問(wèn)荊草、貫葉連翹、含羞草、鱷梨、非洲刺李、萬(wàn)壽菊、蘆薈的提取物或水解提取物、由寶唯特（Provital）出售的 Epithelizing[INCI：金盞花、貫葉連翹、洋甘菊、迷迭香]、由Laboratories Sérobiologiques出售的 LS9028[INCI：水解酪蛋白、水解酵母蛋白、賴氨酸鹽酸鹽]、由科蓮/安格出售的 [INCI：玉蜀黍（玉米）仁提取物]等；和/或化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種來(lái)自一種生物技術(shù)方法的合成化合物、提取物或產(chǎn)物，該合成化合物、提取物或產(chǎn)物是一種刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑和/或再上皮化試劑，例如并且不局限于，尿囊素、鈣粘素、整合素、選擇素、透明質(zhì)酸受體、免疫球蛋白、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、類胰島素生長(zhǎng)因子、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、腫瘤壞死因子α、干擾素、白細(xì)胞介素、基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白酪氨酸磷酸酶受體、由利普泰公司出售的 [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、
TM
[INCI：乙?；?3氨基己酸酯]或Decorinyl [INCI：三肽10瓜氨酸]、
[INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三TM
肽-1]、Xpertmoist [INCI：甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、黃原膠、脯氨酸、丙氨酸、絲氨TM
酸、乙基己基甘油、辛甘醇]、 [INCI：六肽-10]或Thermostressine [INCI：乙
?；碾?22]、等、和/或其混合物。
TM
[INCI：乙?；?3氨基己酸酯]或Decorinyl [INCI：三肽10瓜氨酸]、
[INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三TM
肽-1]、Xpertmoist [INCI：甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、黃原膠、脯氨酸、丙氨酸、絲氨TM
酸、乙基己基甘油、辛甘醇]、 [INCI：六肽-10]或Thermostressine [INCI：乙
?；碾?22]、等、和/或其混合物。
[0142] 本發(fā)明的一個(gè)另外方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該組合物含有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的本發(fā)明的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種抗銀屑病、抗皮炎和/或抗?jié)裾顒绮⑶也痪窒抻?，皮質(zhì)類固醇，如氯倍他索（clobetasol）、倍他米松、地塞米松、鹵倍他索、二氟拉松、醋酸氟輕松、哈西奈德、安西奈德、去羥米松、曲安奈德、莫米松、氟替卡松、氟輕松、氟氫縮松、地奈德、潑尼卡酯、氫化可的松、卡泊三醇、維生素D、蒽林、骨化三醇、水楊酸；煤炭工業(yè)的煤焦油、衍生物以及副產(chǎn)物；石油分餾的焦油、衍生物以及副產(chǎn)物、他扎羅汀、抗生素、硫唑嘌呤、秋水仙堿、5-氟尿嘧啶、富馬酸酯、羥基脲、嗎替麥考酚酯、丙硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，例如并且不局限于他克莫司和吡美莫司；或局部施用的類視黃醇，例如但不排除，維甲酸、等和/或其混合物。
[0143] 應(yīng)用
[0144] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0145] 此外，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于AQP-3調(diào)節(jié)的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0146] 此外，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于膠原合成刺激的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0147] 本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于皮膚和/或粘膜的水化的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0148] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于改善皮膚屏障功能的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0149] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于皮膚和/或粘膜的再上皮化和/或愈合的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0150] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于治療和/或護(hù)理皮膚的老化和/或光老化的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0151] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于治療和/或減少面部皺紋的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0152] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如在本發(fā)明中描述的一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽用于治療和/或護(hù)理選自下組的通過(guò)調(diào)整AQP-3和/或通過(guò)膠原合成刺激得以改善或預(yù)防的皮膚和/或粘膜的病狀、病癥和/或疾病中的用途，該組由與以下各項(xiàng)中效率低的或異常的水運(yùn)輸相關(guān)的皮膚和/或黏膜的疾病和/或病癥形成：表皮、銀屑病、皮炎、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、海綿層水腫、水腫、遺傳性魚鱗病、老年性干燥癥、陰道干燥、手掌角化過(guò)度、足底角化過(guò)度、皺紋、表情紋、妊娠紋、老化的皮膚、光老化的皮膚、皮膚癌、愈合或再上皮化障礙、慢性潰瘍、痤瘡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窩組織炎、橘皮樣皮膚、彈性組織變性、光化彈性組織變性、角化癥、紅斑痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥癥、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、靜脈曲張、禿頭癥、齦炎、牙周炎、炎癥過(guò)程、以及大皰性類天皰瘡。
[0153] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或護(hù)理皮膚的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0154] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)AQP-3的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0155] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于膠原合成刺激的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0156] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于皮膚和/或粘膜的水化的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0157] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于改善皮膚屏障功能的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0158] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于皮膚和/或粘膜的再上皮化和/或愈合的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0159] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或預(yù)防皮膚的老化和/或光老化的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0160] 在另一個(gè)具體方面，治療和/或預(yù)防皮膚的老化和/或光老化涉及一種用于減少和/或治療面部皺紋的方法。
[0161] 在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或護(hù)理選自下組的通過(guò)AQP-3調(diào)節(jié)和/或通過(guò)膠原合成刺激得以改善或預(yù)防的皮膚和/或粘膜的病狀、病癥和/或疾病的方法，該組由與以下各項(xiàng)中效率低的或異常的水運(yùn)輸相關(guān)的皮膚和/或粘膜的疾病和/或病癥形成：表皮、銀屑病、皮炎、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、海綿層水腫、水腫、遺傳性魚鱗病、老年性干燥癥、陰道干燥、手掌角化過(guò)度、足底角化過(guò)度、皺紋、表情紋、妊娠紋、老化皮膚、光老化皮膚、皮膚癌、愈合或再上皮化障礙、慢性潰瘍、痤瘡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窩組織炎、橘皮樣皮膚、彈性組織變性、光化彈性組織變性、角化癥、紅斑痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、靜脈曲張、禿頭癥、齦炎、牙周炎、炎癥過(guò)程、以及大皰性類天皰瘡，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0162] 用于皮膚和/或粘膜的治療和/或護(hù)理的化妝品組合物或藥用組合物的實(shí)例包括乳膏、多重乳狀液（例如并且不局限于水包油和/或硅酮乳劑、油和/或硅酮包水乳劑、水/油/水或水/硅酮/水型乳劑、以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳劑）、無(wú)水組合物、水性分散體、油、奶、香膏、泡沫、洗劑、凝膠、乳膏凝膠、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝膠、搽劑、漿液、皂、血清、多糖膜、軟膏、摩絲、潤(rùn)發(fā)油、粉末、桿劑、筆劑、以及噴霧劑或氣霧劑，包括保留型和沖洗型制劑、擦拭巾、水凝膠、粘附貼劑、非粘附貼劑、微電子貼劑或面膜、化妝產(chǎn)品如粉底（如粉底液和粉餅）、卸妝液、卸妝乳、眼部遮瑕膏、眼影、口紅、潤(rùn)唇膏、唇彩、以及唇粉，等。
[0163] 含有本發(fā)明的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些組合物可以被施用至皮膚和/或粘膜、或根據(jù)需要被口服地或胃腸外給予以便治療和/或護(hù)理一種病狀、病癥和/或疾病。
[0164] 施用或給藥的頻率可以變化很大，這取決于每個(gè)受試者的需求，其中建議的施用或給藥范圍從一個(gè)月一次至一天十次、優(yōu)選地從一周一次至一天四次、更優(yōu)選地從一周三次至一天三次、甚至更優(yōu)選地一天一次或兩次。
[0165] 在此提供的以下具體實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明的性質(zhì)。這些實(shí)例僅是出于說(shuō)明的目的被包括，并且不應(yīng)該被解釋為對(duì)在此要求保護(hù)的發(fā)明的限制。
[0166] 實(shí)例
[0167] 一般方法
[0168] 所有試劑和溶劑均具有合成質(zhì)量并且無(wú)需另外處理而使用。
[0169] 縮寫
[0170] 用于氨基酸的縮寫遵循歐洲生物化學(xué)雜志（Eur.J.Biochem.）（1984）138:9-37中概述的1983IUPAC-IUB生化命名聯(lián)合委員會(huì)建議。
[0171] 樹(shù)脂；2,6-diClZ，2,6二氯芐基；2-BrZ，2-溴芐氧基羰基； 2-氯三苯甲基樹(shù)脂；Ac，乙酰基；Adpoc，1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；Ala，丙氨酸；
All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；AM，2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；AQP-3，水通道蛋白-3；Arg，精氨酸；Boc，叔丁氧基羰基；Bom，芐氧基甲基；Bzl，芐基；
c.u.，皮膚水分測(cè)試單位（corneometric unit）；鈣黃綠素-AM，鈣黃綠素的乙酰甲氧基衍生物；cAMP，環(huán)磷酸腺苷；Cbz，羧芐基；cHx，環(huán)己基；ClZ，2-氯芐基；C-末端，羧基-末端；
DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)乙基；DIEA，N,N’-二異丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二異丙基碳二亞胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐基；DMEM，杜氏改良伊格爾培養(yǎng)基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DNA，脫氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基酚；ELISA，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定；equiv，當(dāng)量；ESI-MS，電噴霧離子化質(zhì)譜法；FBS，胎牛血清；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Glu，谷氨酸；Gln，谷氨酰胺；Gly，甘氨酸；HDFa，人皮膚成纖維細(xì)胞，成人；His，組氨酸；
HOAt，11-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt，1-羥基苯并三唑；HPLC，高效液相色譜法；HSP70，熱休克蛋白70kDa；INCI，化妝品成分國(guó)際命名法；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基-丁基；MBHA，對(duì)-甲基二苯甲胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；
MMP，基質(zhì)金屬蛋白酶；mRNA，信使核糖核酸；Mts，均三甲基苯磺?；?；Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；NMF，天然保濕因子；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕櫚?；?；PBS，磷酸鹽緩沖鹽水；PCA，吡咯烷酮羧酸；PCR，聚合酶鏈反應(yīng)；PGC-1α，PPARγ共激活因子1α；pNZ，對(duì)-硝基芐氧基羰基；PPARγ，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；Pro，脯氨酸；PUFAs，多不飽和脂肪酸；q.s.，足量；q.s.p.，對(duì)于......足量；RNA，核糖核酸；Ser，絲氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；TGF-beta，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；THF，四氫呋喃；TIS，三異丙基硅烷；
Tos，甲苯磺酰基或?qū)?甲苯磺?；?；Troc，2,2,2三氯乙氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Tyr，酪氨酸；ULV，單層囊泡；UVA，紫外線輻射A；UVB，紫外線輻射B；Val，纈氨酸；
Xan，氧雜蒽基；Z，芐氧基羰基。
All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；AM，2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；AQP-3，水通道蛋白-3；Arg，精氨酸；Boc，叔丁氧基羰基；Bom，芐氧基甲基；Bzl，芐基；
c.u.，皮膚水分測(cè)試單位（corneometric unit）；鈣黃綠素-AM，鈣黃綠素的乙酰甲氧基衍生物；cAMP，環(huán)磷酸腺苷；Cbz，羧芐基；cHx，環(huán)己基；ClZ，2-氯芐基；C-末端，羧基-末端；
DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)乙基；DIEA，N,N’-二異丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二異丙基碳二亞胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐基；DMEM，杜氏改良伊格爾培養(yǎng)基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DNA，脫氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基酚；ELISA，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定；equiv，當(dāng)量；ESI-MS，電噴霧離子化質(zhì)譜法；FBS，胎牛血清；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Glu，谷氨酸；Gln，谷氨酰胺；Gly，甘氨酸；HDFa，人皮膚成纖維細(xì)胞，成人；His，組氨酸；
HOAt，11-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt，1-羥基苯并三唑；HPLC，高效液相色譜法；HSP70，熱休克蛋白70kDa；INCI，化妝品成分國(guó)際命名法；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基-丁基；MBHA，對(duì)-甲基二苯甲胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；
MMP，基質(zhì)金屬蛋白酶；mRNA，信使核糖核酸；Mts，均三甲基苯磺?；?；Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；NMF，天然保濕因子；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕櫚?；?；PBS，磷酸鹽緩沖鹽水；PCA，吡咯烷酮羧酸；PCR，聚合酶鏈反應(yīng)；PGC-1α，PPARγ共激活因子1α；pNZ，對(duì)-硝基芐氧基羰基；PPARγ，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；Pro，脯氨酸；PUFAs，多不飽和脂肪酸；q.s.，足量；q.s.p.，對(duì)于......足量；RNA，核糖核酸；Ser，絲氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；TGF-beta，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；THF，四氫呋喃；TIS，三異丙基硅烷；
Tos，甲苯磺酰基或?qū)?甲苯磺?；?；Troc，2,2,2三氯乙氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Tyr，酪氨酸；ULV，單層囊泡；UVA，紫外線輻射A；UVB，紫外線輻射B；Val，纈氨酸；
Xan，氧雜蒽基；Z，芐氧基羰基。
[0172] 化學(xué)合成
[0173] 所有合成方法是在配備有多孔的聚乙烯盤的聚丙烯注射器中進(jìn)行。所有試劑和溶劑是合成質(zhì)量并且無(wú)需任何另外處理而使用。通過(guò)汲取去除溶劑和可溶性試劑。Fmoc基團(tuán)用哌啶-DMF（2:8，v/v）（1×1min，1×5min，5mL/g樹(shù)脂）[勞埃德威廉姆斯P.等人.（1997）“合成肽和蛋白質(zhì)的化學(xué)方法（Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins）”CRC，博卡拉頓（佛羅里達(dá)州，美國(guó)）]去除。在脫保護(hù)、偶聯(lián)、以及再次脫保護(hù)的步驟之間的洗滌用DMF（3×1min）進(jìn)行，每次使用10mL溶劑/g樹(shù)脂。偶聯(lián)反應(yīng)用3mL溶劑/g樹(shù)脂進(jìn)行。通過(guò)進(jìn)行茚三酮（ninhydrin）試驗(yàn)[凱撒·E.（Kaiser E.)等人，分析化學(xué)（Anal.Biochem.），（1970），34：595-598]或四氯苯醌（chloranil）試驗(yàn)[克里斯滕森·T.（Christensen T.），斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)（Acta Chem.Scand.），（1979），33B：763-766]來(lái)進(jìn)行這些偶聯(lián)的控制。所有合成反應(yīng)和洗滌是在25℃下進(jìn)行。
[0174] 用日本島津公司（Shimadzu）設(shè)備（京都，日本）、使用恒溫于30℃的反相柱（250×4.0mm，Kromasil C8，5μm，阿克蘇諾貝爾（Akzo Nobel），瑞典（Sweden））進(jìn)行HPLC色譜分析。使用在水（+0.1%TFA）中的乙腈（+0.07%TFA）的梯度、以1mL/min的流速進(jìn)行洗脫并且在220nm處進(jìn)行檢測(cè)。在WATERS Alliance ZQ2000檢測(cè)器中、使用MeCN:H2O4:1（+0.1%TFA）的混合物作為流動(dòng)相并且以0.2mL/min的流速進(jìn)行電噴霧離子化質(zhì)譜分析。
[0175] 實(shí)例1
[0176] 獲 得其 中 AA1 是 -L-Tyr-、-L-Thr- 或 -L-Ser-；AA2 是 -L-Pro- 或 -L-Val-；AA3是-L-Ala-或-L-Gly-；AA4是-L-Val-、-L-Glu-或-Gly-；AA5是-L-Ala-或 -Gly-；AA6是-L-Pro-、-L-His-、-Gly-或-L-Gln-；并且n、m、p、以及q是0。
[0177] 將溶解于添加有1.3mL DIEA（7.6mmol；0.86當(dāng)量）的55mL DCM中的5.37g的Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、2.62g的Fmoc-Gly-OH、5.45g的Fmoc-L-His(Trt)-OH、或2.97g的Fmoc-L-Pro-OH（8.8mmol；1當(dāng)量）偶聯(lián)至干燥的2-氯三苯甲基樹(shù)脂（5.5g；8.8mmol）上。將它們攪拌5min，在此之后添加2.5mL DIEA（14.6mmol；1.66當(dāng)量）。允許該混合物反應(yīng)
40min。通過(guò)用4.4mL MeOH處理來(lái)封閉余留的氯化物基團(tuán)。
40min。通過(guò)用4.4mL MeOH處理來(lái)封閉余留的氯化物基團(tuán)。
[0178] 如一般方法中所描述，對(duì)N-末端Fmoc基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)，并且在存在DIPCDI（3.39mL，22mmol，2.5當(dāng)量）和HOBt（3.37g，22mmol，2.5當(dāng)量）的情況下、使用DMF作為溶劑將6.54g的Fmoc-Gly-OH或7.25g的Fmoc-L-Ala-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）偶聯(lián)至肽基樹(shù)脂上，持續(xù)1小時(shí)。然后如一般方法中所描述，洗滌這些樹(shù)脂并且重復(fù)Fmoc基團(tuán)的脫保護(hù)處理以便偶聯(lián)下一個(gè)氨基酸。按照所描述的方案，在每次偶聯(lián)中在存在3.37g的HOBt（22mmol；2.5當(dāng)量）和3.39mL的DIPCDI（22mmol；2.5當(dāng)量）的情況下，順序地偶聯(lián)7.47g的 Fmoc-L-Val-OH、6.54g 的 Fmoc-Gly-OH 或 9.76g 的 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）；6.54g的Fmoc-Gly-OH或7.25g的Fmoc-L-Ala-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）；7.42g的Fmoc-L-Pro-OH或7.47g的Fmoc-L-Val-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）以及隨后10.11g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、8.74g 的 Fmoc-L-Thr(tBu)-OH 或 8.44g 的 Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）。
[0179] 在該合成之后，用DCM（5×3min）洗滌這些肽基樹(shù)脂并且通過(guò)氮?dú)饬鞲稍铩?/div>
[0180] 實(shí)例2
[0181] 獲得其 中 AA1 是 -L-Tyr-、-L-Thr- 或 -L-Ser-；AA2 是 -L-Pro- 或 -L-Val-；AA3是-L-Ala-或-L-Gly-；AA4是-L-Val-、-L-Glu-或-Gly-；AA5是-L-Ala-或 -Gly-；AA6是-L-Pro-、-L-His-、-Gly-或-L-Gln-；并且n、m、p、以及q是0。
[0182] 根據(jù)所描述的一般方案用哌啶-DMF處理具有0.73mmol/g（5mmol）的官能化作用的6.85g Fmoc-AM-MBHA樹(shù)脂以便去除Fmoc基團(tuán)。在存在DIPCDI（1.93mL；12.5mmol；2.5當(dāng)量）和HOBt（1.93g；12.5mmol；2.5當(dāng)量）的情況下、使用DMF作為溶劑將4.22g的 Fmoc-L-Pro-OH、7.75g 的 Fmoc-L-His(Trt)-OH、3.72g 的 Fmoc-Gly-OH、或 7.63g 的Fmoc-L-Gln(Trt)-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）結(jié)合至脫保護(hù)的樹(shù)脂上持續(xù)1小時(shí)。
[0183] 然后如一般方法中所描述，洗滌這些樹(shù)脂并且重復(fù)Fmoc基團(tuán)的脫保護(hù)處理以便偶聯(lián)下一個(gè)氨基酸。按照前面描述的方案，在每次偶聯(lián)中在存在1.93g的HOBt（12.5mmol；2.5當(dāng)量）和1.93mL的DIPCDI（12.5mmol；2.5當(dāng)量）的情況下，順序地偶聯(lián)3.72g的Fmoc-Gly-OH或4.12g的Fmoc-L-Ala-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；4.24g的Fmoc-L-Val-OH、
5.54g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、或3.72g的Fmoc-Gly-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；3.72g的Fmoc-Gly-OH或4.12g的Fmoc-L-Ala-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；4.24g的Fmoc-L-Val-OH或
4.22g的Fmoc-L-Pro-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；以及隨后5.74g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、
4.97g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或4.79g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（12.5mmol;2.5當(dāng)量）。
5.54g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、或3.72g的Fmoc-Gly-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；3.72g的Fmoc-Gly-OH或4.12g的Fmoc-L-Ala-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；4.24g的Fmoc-L-Val-OH或
4.22g的Fmoc-L-Pro-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；以及隨后5.74g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、
4.97g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或4.79g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（12.5mmol;2.5當(dāng)量）。
[0184] 在該合成之后，用DCM（5×3min）洗滌這些肽基樹(shù)脂并且通過(guò)氮?dú)饬鞲稍铩?/div>
[0185] 實(shí)例3
[0186] 用于去除Fmoc N-末端保護(hù)基團(tuán)的一般方法
[0187] 將在實(shí)例1和2中所獲得的這些肽基樹(shù)脂的N-末端Fmoc基團(tuán)如一般方法中所描述，進(jìn)行脫保護(hù)（DMF中的20%哌啶，1×5min+1×20min）。用DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、二乙醚（4×1min）洗滌這些肽基樹(shù)脂并且在真空下干燥。
[0188] 實(shí)例4
[0189] 用于將R1棕櫚?；鶊F(tuán)引入至實(shí)例3中所獲得的肽基樹(shù)脂上的方法。
[0190] 在存在1.53g的HOBt（10mmol；10當(dāng)量）和1.54mL的DIPCDI（10mmol；10當(dāng)量）的情況下，將預(yù)先溶解于DMF（1mL）中的2.56g的棕櫚酸（10mmol；10當(dāng)量）添加至1mmol的實(shí)例3中所獲得的肽基樹(shù)脂上。允許它們反應(yīng)15小時(shí)，在此之后用THF（5×1min）、DCM（5×1min）、DMF（5×1min）、MeOH（5×1min）、DMF（5×1min）、THF（5×1min）、DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、醚（3×1min）洗滌這些樹(shù)脂，并且在真空下干燥。
[0191] 實(shí)例5
[0192] 用于將R1乙酰基基團(tuán)引入至實(shí)例3中獲得的肽基樹(shù)脂上的方法。
[0193] 在存在25當(dāng)量DIEA的情況下、使用5mL的DMF作為溶劑，用25當(dāng)量的乙酸酐處理1mmol的實(shí)例3中所獲得的肽基樹(shù)脂。允許它們反應(yīng)30min，在此之后用DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、二乙醚（4×1min）洗滌這些肽基樹(shù)脂并且在真空下干燥。
[0194] 實(shí)例6
[0195] 實(shí)例3、4、以及5中所獲得的肽基樹(shù)脂從聚合物支撐體上裂解的方法。
[0196] 在室溫、攪拌下，用5mL的TFA:TIS:H2O（90:5:5）處理200mg實(shí)例3、4、以及5中所獲得的干燥的肽基樹(shù)脂，持續(xù)2小時(shí)。將濾液收集至50mL冷二乙醚上，將它們過(guò)濾通過(guò)配備有多孔聚乙烯盤的聚丙烯注射器并且用50mL二乙醚洗滌5次。在真空下干燥最終的沉淀物。
[0197] 在H2O（+0.1%TFA）中的MeCN（+0.07%TFA）的梯度中對(duì)獲得的肽的HPLC分析顯示在所有情況下純度超過(guò)80%。所獲得的這些肽的身份通過(guò)ESI-MS來(lái)確認(rèn)。
[0198] 實(shí)例7
[0199] 聚合物支撐體的裂解方法和用R2取代的胺的官能化：獲得Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3，其 中AA1 是-L-Tyr-、-L-Thr- 或 -L-Ser-；AA2是-L-Pro-或-L-Val-；AA3是-Gly-或-L-Ala-；AA4是-L-Val-、-L-Glu-或 -Gly-；AA5是-Gly-或-L-Ala-；AA6是-L-Pro-、-L-His-、-Gly-或-L-Gln-；并且n、m、p、以及q是0。
[0200] 通 過(guò) 用 3mL TFA 在 DCM 中 的 3% 溶 液 處 理 預(yù) 先 在 存在 KOH 的 情 況 下 在 真 空 下 干 燥 的 實(shí) 例 5 的 150mg 肽 基 樹(shù) 脂
持續(xù)5min，來(lái)獲得具
有完全受保護(hù)的側(cè)鏈的肽Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH。將濾液收集至50mL冷二乙醚上并且重復(fù)該處理三次。在減壓下和室溫下將醚溶液蒸干，將沉淀物再溶解于H2O中的50%MeCN中并且凍干。在燒瓶中稱量10mg所獲得的粗肽，并且添加3當(dāng)量的十六烷基胺和25mL無(wú)水DMF。添加2當(dāng)量的DIPCDI，并且在47℃、在磁力攪拌下使其反應(yīng)。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)直到初始產(chǎn)物的消失，這些反應(yīng)在24至48小時(shí)之后完成。將溶劑蒸干并且用DCM共蒸發(fā)兩次。將所獲得的殘留物[具有完全受保護(hù)的側(cè)鏈的Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH--(CH2)15-CH3]再溶解于25mL TFA-DCM-苯甲醚（49:49:2）的混合物中并且在室溫使其反應(yīng)30min。添加250mL冷的二乙醚，在減壓下蒸發(fā)這些溶劑并且用醚進(jìn)行兩次另外的共蒸發(fā)。將這些殘留物溶解于50%MeCN在H2O中的混合物中并且凍干。
持續(xù)5min，來(lái)獲得具
有完全受保護(hù)的側(cè)鏈的肽Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH。將濾液收集至50mL冷二乙醚上并且重復(fù)該處理三次。在減壓下和室溫下將醚溶液蒸干，將沉淀物再溶解于H2O中的50%MeCN中并且凍干。在燒瓶中稱量10mg所獲得的粗肽，并且添加3當(dāng)量的十六烷基胺和25mL無(wú)水DMF。添加2當(dāng)量的DIPCDI，并且在47℃、在磁力攪拌下使其反應(yīng)。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)直到初始產(chǎn)物的消失，這些反應(yīng)在24至48小時(shí)之后完成。將溶劑蒸干并且用DCM共蒸發(fā)兩次。將所獲得的殘留物[具有完全受保護(hù)的側(cè)鏈的Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH--(CH2)15-CH3]再溶解于25mL TFA-DCM-苯甲醚（49:49:2）的混合物中并且在室溫使其反應(yīng)30min。添加250mL冷的二乙醚，在減壓下蒸發(fā)這些溶劑并且用醚進(jìn)行兩次另外的共蒸發(fā)。將這些殘留物溶解于50%MeCN在H2O中的混合物中并且凍干。
[0201] 在H2O（+0.1%TFA）中MeCN（+0.07%TFA）的梯度中對(duì)獲得的肽的HPLC分析顯示在所有情況下純度超過(guò)60%。所獲得的這些肽的身份通過(guò)ESI-MS來(lái)確認(rèn)。
[0202] 實(shí)例8
[0203] 人AQP-3啟動(dòng)子活性的調(diào)節(jié)。
[0204] 在人AQP-3啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)下、在用熒光素酶基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞系中評(píng)價(jià)AQP-3基因的啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)能力。在DMEM培養(yǎng)基中每孔接種20,000至30,000個(gè)細(xì)胞并且孵育24小時(shí)，在此之后在0.5mg/mL下添加本發(fā)明的這些肽并且孵育另外16至24小時(shí)。該DMEM培養(yǎng)基（載體）用作陰性對(duì)照。使用 螢蟲(chóng)素酶測(cè)定系統(tǒng)（PROMEGA）試劑盒、按照制造商的說(shuō)明書來(lái)進(jìn)行該啟動(dòng)子的活性的測(cè)量。在630nm的光度計(jì)上讀取這些熒光值，并且測(cè)定該啟動(dòng)子的活性，該活性相對(duì)于該陰性對(duì)照的這些值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0205] 表2詳細(xì)說(shuō)明在所測(cè)試的條件下顯示出人AQP-3啟動(dòng)子的活性的刺激的值在10%以上的那些肽。
[0206]
[0207]
[0208]
[0209] 實(shí)例9
[0210] 肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2對(duì)AQP-3基因的轉(zhuǎn)錄的作用。
[0211] 通過(guò)PCR定量實(shí)時(shí)地來(lái)測(cè)量基因AQP-3的表達(dá)水平。將來(lái)自成人皮膚的人角質(zhì)TM形成細(xì)胞的細(xì)胞系在每孔10,000至20,000個(gè)細(xì)胞的密度下在EpiLife 培養(yǎng)基（Cascade Biologics）中孵育3至5天，并且隨后將它們用本發(fā)明的這些肽孵育另外16至24小時(shí)，在此之后溶解這些細(xì)胞并且提取RNA。使用 Gene Expression Cells-to-CT（應(yīng)
用生物系統(tǒng)公司（Applied Biosystems））試劑盒、根據(jù)制造商的說(shuō)明書并且用適當(dāng)?shù)奶结楬s00185020_m1探針用于基因AQP-3并且 Hs99999901_s1探針用
于真核核糖體亞基18S，表達(dá)的內(nèi)源性控制），來(lái)定量實(shí)時(shí)地進(jìn)行該P(yáng)CR，并且將這些值相對(duì)于未處理的細(xì)胞（載體）的AQP-3mRNA的基態(tài)水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
用生物系統(tǒng)公司（Applied Biosystems））試劑盒、根據(jù)制造商的說(shuō)明書并且用適當(dāng)?shù)奶结楬s00185020_m1探針用于基因AQP-3并且 Hs99999901_s1探針用
于真核核糖體亞基18S，表達(dá)的內(nèi)源性控制），來(lái)定量實(shí)時(shí)地進(jìn)行該P(yáng)CR，并且將這些值相對(duì)于未處理的細(xì)胞（載體）的AQP-3mRNA的基態(tài)水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0212] 表3顯示在指定的濃度下用不同肽孵育之后的AQP-3基因的mRNA的相對(duì)量化值。
[0213]
[0214] 實(shí)例10
[0215] 在人真皮成纖維細(xì)胞中的I型膠原合成的刺激。
[0216] 使用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定）在培養(yǎng)基中評(píng)價(jià)本發(fā)明的這些肽刺激人真皮成纖維細(xì)胞（HDFa，Cascade Biologics）中的I型膠原合成的能力。這些成纖維細(xì)胞在補(bǔ)充有用于它們的生長(zhǎng)的特異性因子的M106中生長(zhǎng)。每孔接種50,000個(gè)細(xì)胞并且在37℃、5%CO2、增濕空氣下進(jìn)行孵育。在24小時(shí)之后添加本發(fā)明的這些肽，并且孵育另外48小時(shí)，在此之后收集上清液。
[0217] 用50μL的標(biāo)準(zhǔn)牛I型膠原（西格瑪公司（Sigma））或用之前收集的上清液涂覆96孔板。該膠原在4℃、在增濕大氣中過(guò)夜吸附至這些孔上。洗滌這些板三次并且用3%牛血清白蛋白封閉一小時(shí)，在此之后將它們用一級(jí)抗I型膠原抗體（西格瑪）孵育2小時(shí)。隨后，添加二級(jí)抗體，山羊抗小鼠IgG-HRP（分子探針公司（Molecular Probes））。在攪拌下將這些板用磷酸鹽基質(zhì)孵育30分鐘并且通過(guò)添加3M H2SO4來(lái)終止該反應(yīng)。在490nm的微板讀數(shù)器（Genios，Tecan）中測(cè)量吸光度并且通過(guò)將它與標(biāo)準(zhǔn)線性回歸線進(jìn)行比較來(lái)確定膠原的濃度。
[0218]
[0219] 實(shí)例11
[0220] Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2對(duì)人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖的作用。
[0221] 通過(guò)基于熒光的細(xì)胞活力方法來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖，其中通過(guò)鈣黃綠素-AM酶轉(zhuǎn)化成它的熒光形式來(lái)將活細(xì)胞與死細(xì)胞進(jìn)行區(qū)別。
[0222] 在補(bǔ)充有胎牛血清（FBS，Cultek）的DMEM中培養(yǎng)人角質(zhì)形成細(xì)胞直到實(shí)現(xiàn)融合。然后使用胰蛋白酶分離這些細(xì)胞并且在96孔板中在每孔100,000個(gè)細(xì)胞的密度下接種。在在37℃、在增濕大氣下、5%CO2下在DMEM中孵育24小時(shí)之后，與不同濃度的本發(fā)明的產(chǎn)物一起添加新鮮培養(yǎng)基。使用經(jīng)DMEM處理的細(xì)胞作為陰性對(duì)照。將這些細(xì)胞在相同條件下孵育另外24小時(shí)，并且用在磷酸鹽緩沖鹽水（PBS，西格瑪公司）中稀釋的0.4μM的100μl鈣黃綠素-AM（分子探針公司）替換該培養(yǎng)基。在37℃孵育30分鐘之后，在激發(fā)波長(zhǎng)485nm（λexc）和發(fā)射波長(zhǎng)530nm（λem）下在微板讀數(shù)器（Genios Tecan）中測(cè)量熒光?？偵L(zhǎng)百分比計(jì)算為T/C×100，其中T是用本發(fā)明的這些肽處理的孔的熒光并且C是用DMEM處理的對(duì)照孔的熒光。
[0223] 表5示出在指定濃度下在用本發(fā)明的這些肽孵育之后的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的刺激的值。
[0224]
[0225] 在2.5mg/mL下肽Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2刺激人角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖達(dá)31%，因此改善了皮膚屏障功能。
[0226] 實(shí)例12
[0227] 含有Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體的團(tuán)聚體的制備。
[0228] 在適合的容器中，按以下順序添加以下各項(xiàng)：水[INCI：水（Aqua）]、羥丙基淀粉磷酸酯[INCI：羥丙基淀粉磷酸酯]、菌核膠[INCI：菌核膠]、透明質(zhì)酸鈉[INCI：透明質(zhì)酸鈉]、丙二醇[INCI：丙二醇]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]（相A成分）。將來(lái)自相A的成分的混合物加熱至65℃。
[0229] 在另一個(gè)容器中添加脫水山梨糖醇倍半油酸酯[INCI：脫水山梨糖醇倍半油酸酯]和異十六烷[INCI：異十六烷]（相B成分）并且在60℃至65℃下溶解。
[0230] 在第三容器中混合水[INCI：水（Aqua）]、Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2、大豆油[INCI：大豆（野生大豆）油]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[INCI：脫水山梨糖醇三硬脂酸酯]、以及乙酰基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷[INCI：乙?；鵓EG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷]（相B1成分)。
[0231] 在另一個(gè)容器中混合水[INCI：水（Aqua）]和Quat-大豆LDMA-25[INCI：水（Aqua）、月桂基二甲基銨羥丙基水解大豆蛋白]（相C成分）。
[0232] 在另一個(gè)容器中混合羥丙基淀粉磷酸酯[INCI：羥丙基淀粉磷酸酯]、菌核膠[INCI：菌核膠]（相D成分）。
[0233] 將相B1添加至相B中。在連續(xù)攪拌下將該混合物添加至相A中并且將其微射流化（microfluidified）。在連續(xù)攪拌下添加相C和相D，從而獲得具有表6中所示的比例的一種組合物。
[0234]
[0235]
[0236] 實(shí)例13
[0237] 含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2的油包水型微乳劑（w/o）的制備。
[0238] 在適合的容器中添加辛酸/癸酸甘油三酸酯[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯]、油酸[INCI：油酸]、Edenor LS2M GS[INCI：硬脂酸、棕櫚酸]、以及神經(jīng)酰胺[INCI：神經(jīng)酰胺3]（相A1成分），并且將該混合物加熱80℃至85℃。
[0239] 在連續(xù)攪拌下添加β谷甾醇[INCI：β谷甾醇]（相A2）和糖基神經(jīng)酰胺IRB3[INCI：卵磷脂、糖脂類]（相A3）并且使該混合物冷卻至40℃。
[0240] 在攪拌下混合月見(jiàn)草油[INCI：月見(jiàn)草（Evening Primrose）（月見(jiàn)草（Oenothera TMbiennis））油]、琉璃苣籽油[INCI：琉璃苣籽油]、維生素F甘油酯CLR [INCI：亞油酸甘油酯、亞麻酸甘油酯]、以及生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]（相B成分）并且在40℃將它與相A進(jìn)行混合。
[0241] 在單獨(dú)的容器中添加異硬脂酸[INCI：異硬脂酸]和Empipearl XA500TM[INCI：水（Aqua）、月桂醇聚醚硫酸鈉（Sodium Laureth Sulfate）、乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯（Glycol Cetearate）、椰子油酰胺DEA、甲醛]（相C成分）并且然后添加變性酒精（denatured alcohol）[INCI：變性酒精（Alcohol Denat）]、Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2（相C1成分）。在連續(xù)攪拌下將相C和C1的該混合物添加至相A1、A2、A3以及相B的第一混合物中，從而獲得一種具有表7中所示的比例的化妝品組合物。
[0242]
[0243] 實(shí)例14
[0244] 含有Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2的面部化妝品組合物的制備。
[0245] 在適合的容器中將水[INCI：水（Aqua）]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及芐醇[INCI：芐醇]混合在一起（相A成分）。在連續(xù)攪拌下將卡波姆[INCI：卡波姆]（相A1成分）和鯨蠟基磷酸鉀[INCI：鯨蠟基磷酸鉀](méi)（相A2成分）添加至相A中直到它完全溶解。將該混合物加熱至65℃至70℃。
[0246] 在另一個(gè)容器中稱量椰油酸乙基己酯[INCI：椰油酸乙基己酯]、C12-C15烷基TM苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、Phytocream2000 [INCI：硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、棕櫚酰水解小麥蛋白鉀](méi)、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]、以及聚二甲基硅氧烷[INCI：聚二甲基硅氧烷]（相B成分）并且在65℃至70℃下將該混合物混合在一起。將相B添加至相A中。將它冷卻并且在連續(xù)攪拌下將TM
Sepigel305 [INCI：聚丙烯酰胺、水（Aqua）、C13-14異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7]添加至其中（相C成分）。用氫氧化鈉[INCI：氫氧化鈉（20%在水溶液中）]調(diào)整pH（相D成分）并且添加香料（相E）。在攪拌下添加Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2（相F），從而獲得一種具有表8中所示的比例的化妝品組合物。
Sepigel305 [INCI：聚丙烯酰胺、水（Aqua）、C13-14異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7]添加至其中（相C成分）。用氫氧化鈉[INCI：氫氧化鈉（20%在水溶液中）]調(diào)整pH（相D成分）并且添加香料（相E）。在攪拌下添加Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2（相F），從而獲得一種具有表8中所示的比例的化妝品組合物。
[0247]
[0248]
[0249] 實(shí)例15
[0250] 實(shí)例14的組合物對(duì)治療干性皮膚的作用。
[0251] 在平均年齡為43.1歲的20位30至50歲之間的具有干性皮膚的白人女性中進(jìn)行皮膚水化的研究。在該研究的整個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)，這些受試者在所測(cè)試的區(qū)域上不使用任何其他不同的產(chǎn)品并且避免暴露于UV輻射。這些志愿者將來(lái)自實(shí)例14的組合物施用至他們半個(gè)臉上并且將一種安慰劑組合物（不含肽的來(lái)自實(shí)例14的相同組合物）施用至另一半臉上，一天兩次持續(xù)56天。在該治療之前和之后、使用Courage&Khazaka皮膚水分測(cè)試儀（corneometer）CM825以儀器方式評(píng)估皮膚的水化。從這些測(cè)量獲得的值與角化層中所包含的水的量成正比并且表示皮膚表面的水化水平。
[0252] 該研究是在生物氣候?qū)W房間（24℃±2℃；50%±10%大氣濕度）中進(jìn)行的，旨在保持溫度和濕度在該測(cè)量過(guò)程中恒定。對(duì)于每次測(cè)量，取得同一區(qū)域的相鄰點(diǎn)上進(jìn)行的3個(gè)皮膚水分測(cè)試儀讀數(shù)的平均值。對(duì)于每次測(cè)量，計(jì)算水化的儀器值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于每個(gè)測(cè)量點(diǎn)，相對(duì)于在該研究開(kāi)始時(shí)的皮膚水化來(lái)確定皮膚水化的增加，并且相對(duì)于由
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