PGC-1α調(diào)節(jié)肽
閱讀：883發(fā)布：2022-08-16
專利匯可以提供PGC-1α調(diào)節(jié)肽專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且具有通式(I)的肽：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其 化妝品 上或藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法、含有它們的化妝品組合物或藥用組合物、以及它們在通過PGC-1α調(diào)節(jié)而得到改善或 預(yù)防 的病狀、病癥和/或 疾病 的 治療 和/或護(hù)理中使用。R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)。，下面是PGC-1α調(diào)節(jié)肽專利的具體信息內(nèi)容。
1.一種具有通式(I)的肽
R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
AA1選自下組，該組由以下各項形成：-His-和-Ser-；
AA2選自下組，該組由以下各項形成：-Ile-和-Val-；
AA3選自下組，該組由以下各項形成：-Tyr-和-Val-；
AA4是-Val-；
AA5選自下組，該組由以下各項形成：-Ala-、-Arg-以及-Gly-；
AA6選自下組，該組由以下各項形成：-Thr-和-Val-；
W、X、Y以及Z是氨基酸并且獨立地選自它們本身；
n、m、p以及q獨立地選自它們本身并且具有0或1的值；
n+m+p+q小于或等于2；
R1選自下組，該組由以下各項形成：H、取代的或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R5-CO-，其中R5選自下組，該組由以下各項形成：
H、取代的或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基以及取代的或未取代的雜芳基烷基；
R2選自下組，該組由以下各項形成：-NR3R4、-OR3以及-SR3，其中R3和R4獨立地選自下組，該組由以下各項形成：H、取代的或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基；并且
其條件是R1和R2不是α-氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于R1選自由H和R5-CO-形成的組，其中R5選自下組，該組由以下各項形成：取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個環(huán)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基以及具有2至24個碳原子和1至3個不同于碳的原子以及具有1至6個碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；⑹宥〈?、己?；?、2-甲基己酰基、環(huán)己烷羧基、辛?；⒐秕；?、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、棕櫚?；⒂仓；⒂王；约皝営王；?。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的肽，其特征在于R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自下組，該組由以下各項形成：H、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個環(huán)成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、以及具有2至24個碳原子和1至3個不同于碳的原子以及具有1至6個碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的肽，其特征在于R3和R4獨立地選自下組，該組由以下各項形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、或棕櫚?；?，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Ile-，AA3是-L-Tyr-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Val-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂?；?、肉豆蔻酰基、或棕櫚酰基，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Val-，AA3是-L-Tyr-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Ala-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；⒒蜃貦磅；?，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Ile-，AA3是-L-Val-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕櫚?；?，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Val-，AA3是-L-Val-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Arg-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂?；?、肉豆蔻酰基、以及棕櫚?；珹A1是-L-His-，AA2是-L-Ile-，AA3是-L-Val-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
11.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的肽，其特征在于R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙酰基、以及棕櫚酰基，并且R2選自下組，該組由-OH和-NH2形成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于n、m、p以及s是0。
13.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的肽，對于它在PGC-1α調(diào)節(jié)中使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的肽，對于它在PPARγ調(diào)節(jié)中使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的肽，對于它在治療和/或護(hù)理選自下組的病狀、病癥和/或疾病中使用，該組由以下各項形成：代謝疾病和/或病癥，與脂質(zhì)代謝、葡糖異生的變化相關(guān)的疾病、肥胖癥、2型糖尿病、蜂窩組織炎、男性乳房發(fā)育癥、假性女性型乳房、脂肪萎縮、半圓形脂肪萎縮、脂肪營養(yǎng)不良、老化、光老化、皮膚創(chuàng)傷、傷口上皮再形成、皮膚脫水、干燥癥、角化病癥、老繭、硬皮、銀屑病、扁平苔蘚、與狼瘡有關(guān)的皮損、皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、頭皮屑、乳痂、皮脂溢、痤瘡的皮脂分泌過多、日光性皮炎、脂溢性角化病、老年性角化癥、光化性角化癥、光誘導(dǎo)性角化癥、毛囊角化癥、尋常痤瘡、痣、瘢痕疙瘩、成纖維細(xì)胞的功能的變化、結(jié)節(jié)性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特倫氏攣縮、纖維瘢痕形成、皮脂腺的病癥、紅斑痤瘡、多態(tài)性痤瘡、粉刺、多形性痤瘡、酒渣鼻、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡、魚鱗病、達(dá)里埃氏病、掌跖角化癥、粘膜白斑病、粘膜苔蘚、皮膚苔蘚、皮膚銀屑病、粘膜銀屑病、指甲銀屑病、銀屑風(fēng)濕病、濕疹、尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病、紅斑狼瘡、大皰性疾病、大皰性類天皰瘡、硬皮病、光化性角化癥、色素沉著癥、白斑病、禿頭癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、庫夫斯病、路易體病、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、羅森塔爾纖維、Mallory’s玻璃樣變、老年性癡呆、重癥肌無力、抽動穢語綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、癲癇、克羅伊茨費爾特-雅格布病、耳聾-肌張力障礙綜合征、利氏病、萊伯遺傳性視神經(jīng)病、帕金森氏綜合征、肌張力障礙、運動神經(jīng)元病、神經(jīng)病綜合征、共濟(jì)失調(diào)和色素性視網(wǎng)膜炎、母系遺傳性利氏病、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙攣性截癱、Mohr-Tranebjaerg綜合征、威爾遜氏病、散發(fā)性阿爾茨海默氏病、散發(fā)性肌萎縮性側(cè)索硬化癥、散發(fā)性帕金森氏病、自主神經(jīng)功能的變化、高血壓、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、抑郁癥、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、科爾薩科夫氏精神病、躁狂癥、焦慮癥、恐懼癥、學(xué)習(xí)或記憶障礙、遺忘癥或年齡相關(guān)的記憶喪失、注意力缺陷障礙、情緒障礙、重度抑郁癥、強迫性精神障礙、精神活性物質(zhì)所致障礙、恐慌癥、雙相情感性障礙、偏頭痛、多動癥、以及運動障礙。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對于它在皮膚的治療和/或護(hù)理中使用。
17.根據(jù)權(quán)利要求13、14或16中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它增加或減少脂肪組織的體積。
18.根據(jù)權(quán)利要求13、14或16中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它增加或減少該脂肪組織的甘油三酸酯含量。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其中該脂肪組織是皮下脂肪組織。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的肽，其中該皮下脂肪組織是大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織。
21.根據(jù)權(quán)利要求13至20中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它減少、預(yù)防或延遲蜂窩組織炎的出現(xiàn)。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其中該治療和/或護(hù)理減少、延遲和/或預(yù)防老化和/或光老化的跡象。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它增加皮膚的溫度。
24.根據(jù)權(quán)利要求13至23中任一項所述的肽，其中它通過局部、口服或胃腸外施用來使用。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的肽，其中該局部或透皮施用是通過離子導(dǎo)入、超聲促滲、電穿孔、機(jī)械壓迫、滲透壓梯度、包扎療法、顯微注射、借助于壓力的無針注射、通過微電子貼劑、面膜或其任何組合來進(jìn)行。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于它是在固相或在溶液中進(jìn)行。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于自由氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)選自下組，該組由以下各項形成：Boc、Fmoc、Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、ClZ、Dnp、Dde、ivDde、以及Adpoc，自由羧基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)選自下組，該組由以下各項形成：tBu、Bzl、Chx、All、Dmab、
2-苯基異丙基、Fm、以及Trt酯，精氨酸側(cè)鏈是用2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃5磺?；≒bf）或2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺?；≒mc）基團(tuán)保護(hù)，組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯肨rt基團(tuán)保護(hù)，并且蘇氨酸和絲氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯胻Bu基團(tuán)保護(hù)。
28.包括化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔助劑的化妝品組合物或藥用組合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于該具有通式(I)的肽相對于該組合物的總重量按重量計以0.000001%與20%之間的一個濃度存在。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于該具有通式(I)的肽相對于該組合物的總重量按重量計以0.0001%與5%之間的一個濃度存在。
31.根據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項所述的組合物，其特征在于該具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被結(jié)合至一種化妝品或藥用遞送系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中，該化妝品或藥用遞送系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)選自下組，該組由以下各項形成：脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、非離子型表面活性劑脂質(zhì)體囊泡、醇質(zhì)體、毫米膠囊、微膠囊、納米膠囊、納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體、海綿狀物、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑的混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微球、納米球、脂質(zhì)球、微乳劑、納米乳劑、小顆粒、毫米顆粒、微顆粒、納米顆粒以及固體脂質(zhì)納米顆粒。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于這些納米膠囊是含有微乳劑的納米膠囊。
33.根據(jù)權(quán)利要求28至32中任一項所述的組合物，其特征在于具有該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被吸附在一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的固體有機(jī)聚合物或固體無機(jī)支撐體上，該固體有機(jī)聚合物或固體無機(jī)支撐體由以下各項形成：滑石、膨潤土、二氧化硅、淀粉以及麥芽糊精。
34.根據(jù)權(quán)利要求28至32中任一項所述的組合物，其特征在于它呈現(xiàn)于一種配制品中，該配制品選自下組，該組由以下各項形成：乳膏、多重乳狀液、無水組合物、含水分散體、油、奶、香膏、泡沫、洗劑、凝膠、乳膏凝膠、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝膠、搽劑、漿液、皂、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)乳、血清、軟膏、摩絲、潤發(fā)油、粉末、桿劑、筆劑、噴霧劑、氣霧劑、膠囊劑、明膠膠囊劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、片劑、糖衣片劑、顆粒劑、口香糖、溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑、酏劑、多糖膜、膠凍以及明膠。
35.根據(jù)權(quán)利要求28至34中任一項所述的組合物，其特征在于它被結(jié)合至一種產(chǎn)品中，該產(chǎn)品選自下組，該組由以下各項形成：眼部遮瑕膏、粉底、卸妝液、卸妝乳、眼影、口紅、唇彩、潤唇膏以及唇粉。
36.根據(jù)權(quán)利要求28至34中任一項所述的組合物，其特征在于該具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被結(jié)合至一種織物、無紡織物或醫(yī)學(xué)裝置中。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其特征在于該織物、無紡織物、或醫(yī)學(xué)裝置選自下組，該組由以下各項形成：繃帶、紗布、t-恤衫、褲襪、短襪、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、微電子貼劑以及面膜。
38.根據(jù)權(quán)利要求28至37中任一項所述的組合物，其特征在于它進(jìn)一步包括化妝
品上或藥學(xué)上有效量的至少一種輔助劑，該輔助劑選自下組，該組由以下各項形成：其他PGC-1α調(diào)節(jié)劑、其他PPARγ調(diào)節(jié)劑、增加或減少脂肪細(xì)胞的甘油三酸酯含量的劑、刺激或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、脂解劑或刺激脂肪分解的劑、溶脂劑、生脂劑、刺激脂肪細(xì)胞增殖的劑、乙酰膽堿受體聚集的抑制劑、抑制肌肉收縮的劑、抗膽堿能劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激劑或抑制劑、增白劑或脫色劑、促色素沉著劑、自曬黑劑、抗老化劑、NO-合酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、賴氨酰羥化酶和/或脯氨酰羥化酶的抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗大氣污染的劑、活性羰基類物質(zhì)清除劑、抗糖化劑、抗組胺劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、潤膚劑、有機(jī)溶劑、液體推進(jìn)劑、皮膚調(diào)理劑、保濕劑、保留水分的物質(zhì)、α羥基酸、β羥基酸、增濕劑、表皮水解酶、維生素、氨基酸、蛋白質(zhì)、色素或著色劑、染料、生物聚合物、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、軟化劑、乳化劑、粘合劑、防腐劑、抗皺劑、能夠減少或治療下眼袋的劑、去角質(zhì)劑、角質(zhì)剝離劑、角質(zhì)層分離劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、滅菌劑、抑菌劑、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能夠抑制或預(yù)防它們的降解的劑、刺激膠原合成的劑、刺激彈性蛋白合成的劑、刺激核心蛋白聚糖合成的劑、刺激層粘連蛋白合成的劑、刺激防御素合成的劑、刺激伴侶蛋白合成的劑、刺激cAMP合成的劑、熱休克蛋白、刺激HSP70合成的劑、刺激熱休克蛋白合成的劑、刺激水通道蛋白合成的劑、刺激透明質(zhì)酸合成的劑、刺激纖連蛋白合成的劑、刺激去乙?；负铣傻膭⒋碳ぶ|(zhì)和角質(zhì)層組分的合成的劑、神經(jīng)酰胺、脂肪酸、抑制膠原降解的劑、抑制彈性蛋白降解的劑、抑制絲氨酸蛋白酶的劑、刺激成纖維細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的劑、刺激黑色素細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的劑、抑制乙酰膽堿酯酶的劑、皮膚松弛劑、刺激糖胺聚糖合成的劑、抗角化過度劑、粉刺溶解劑、抗銀屑病劑、DNA修復(fù)劑、DNA防護(hù)劑、穩(wěn)定劑、止癢劑、用于治療和/或護(hù)理敏感性皮膚的劑、固化劑、緊致劑、重構(gòu)劑、抗妊娠紋劑、粘合劑、調(diào)節(jié)皮脂產(chǎn)生的劑、止汗劑、刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑、刺激再上皮化的劑、協(xié)助再上皮化的劑、細(xì)胞因子生長因子、鎮(zhèn)靜劑、抗炎劑、麻醉劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的劑、刺激血管生成的劑、抑制血管滲透性的劑、靜脈緊張劑、作用于細(xì)胞代謝的劑、用于改善真皮-表皮接合的劑、誘導(dǎo)毛發(fā)生長的劑、毛發(fā)生長抑制劑或延緩劑、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物發(fā)酵過程的劑、無機(jī)鹽、細(xì)胞提取物、防曬劑以及有效抗A和/或B紫外線的有機(jī)或無機(jī)光防護(hù)劑或其混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其特征在于該活性劑是合成來源的或是一種植物提取物或是來自一種生物發(fā)酵方法或來自一種合成和生物技術(shù)方法的組合。
40.根據(jù)權(quán)利要求28至39中任一項所述的組合物，其特征在于它還包含藥學(xué)上有效量的至少一種抗糖尿病劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求38至39中任一項所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自下組，該組由以下各項形成：增加或減少該脂肪組織的甘油三酸酯含量的劑、增加或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、脂解劑和/或靜脈緊張劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化妝品組合物或藥用組合物，其特征在于該增加或減少該脂肪組織的甘油三酸酯含量的劑、增加或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、溶脂劑、脂解劑和/或靜脈緊張劑選自下組，該組由以下各項組成：毛喉素、咖啡因、七葉皂苷、肉堿、輔酶A、脂酶、海罌粟堿、七葉靈、維司那定、菝葜皂苷元、小果咖啡的提取物、毛喉鞘蕊花的提取物、知母的提取物，以及水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假葉樹（Butcher's broom）（假葉樹（Ruscus Aculeatus））的提取物、麥芽糊精、二氧化硅、氫碘酸三乙醇胺、丙二醇、常春藤（Ivy）（常春藤（Hedera Helix））的提取物、肉堿、七葉皂苷、三肽-1、黃原膠、角叉菜膠（角叉菜）以及EDTA二鈉的混合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求38至39中任一項所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自下組，該組由以下各項形成：固化劑、緊致劑以及重構(gòu)劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化妝品組合物或藥用組合物，其特征在于該固化劑、緊致劑、以及重構(gòu)劑選自下組，該組由以下各項形成：假交替單胞菌發(fā)酵提取物、三肽-10瓜氨酸、乙?；滨；滨；交拾彼?、六肽-10，以及假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸以及三肽-1的混合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求38至39中任一項所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自由抗妊娠紋劑形成的組。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化妝品組合物或藥用組合物，其特征在于該抗妊娠紋劑選自下組，該組由以下各項形成：積雪草的提取物、狗牙薔薇的提取物、麝香玫瑰的提取物、銹紅薔薇的提取物，以及水、辛酰/癸酰葡萄糖苷、卵磷脂、甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、乙酰基三肽-30瓜氨酸、五肽-18、黃原膠以及辛甘醇的混合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求38至39中任一項所述的組合物，其特征在于該輔助劑選自下組，該組由以下各項形成：抗妊娠紋劑和抗老化劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化妝品組合物或藥用組合物，其特征在于該抗皺劑和該抗老化劑選自下組，該組由以下各項形成：乙?；?8、乙?；唠?4、乙酰基八肽-3、五肽-18、乙?；?30，水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、以及三肽-1的混合物，二氨基丙酰基三肽-33、三肽-10瓜氨酸，假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸以及三肽-1的混合物，乙?；碾?5、乙?；?30瓜氨酸、乙?；滨；滨；交拾彼?、乙?；碾?22、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色滿基棕櫚酸酯、假交替單胞菌發(fā)酵提取物，賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂以及三肽-9瓜氨酸的混合物，以及賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂以及三肽10瓜氨酸的混合物。
PGC-1α調(diào)節(jié)肽
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)PGC-1α的肽、以及含有這些肽的化妝品組合物或藥用組合物，這些肽在通過PGC-1α調(diào)節(jié)而得到改善或預(yù)防的那些病狀、病癥、和/或疾病的治療和/或護(hù)理中是有用的。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 脂肪組織或體脂肪是源于間充質(zhì)的一種結(jié)締組織，由在它們的細(xì)胞質(zhì)中積聚脂質(zhì)的細(xì)胞：脂肪細(xì)胞的締合而組成。哺乳動物的脂肪組織可以被分為兩種類型：白色脂肪組織和棕色脂肪組織。白色脂肪組織是主要組織，由將它們的全部脂質(zhì)含量積聚成僅一個脂滴的單泡脂肪細(xì)胞形成，并且其主要功能是以甘油三酸酯的形式來積聚能量儲備。褐色脂肪組織較少見，并且由多泡脂肪細(xì)胞形成，并且通常在出生后不久消失，而在冬眠的哺乳動物中是特別相關(guān)的。在人類中，胎兒和新生兒是在他們的頸部的、腋窩的、腎周的、以及腎上腺周的沉積物中呈現(xiàn)棕色脂肪組織；然而，在成人中，不存在棕色脂肪沉積物，但相反，存在夾在白色脂肪組織之間的成群的多泡脂肪細(xì)胞。棕色脂肪組織是高度生熱的，它在其細(xì)胞質(zhì)中具有大量的線粒體并且具有高水平的線粒體基因表達(dá)，并且其功能由處于熱形式的能量耗散組成。
[0004] 脂肪組織的其中一個明顯的特征是其可塑性。這種可塑性是脂肪組織改變其容積的能力的具體結(jié)果，這種容積改變是由于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的量的變化（脂肪細(xì)胞的尺寸增大）亦或由于這些脂肪細(xì)胞數(shù)量的變化。成熟的脂肪細(xì)胞積聚脂肪作為能量源（即，過量的能量攝入），并且能夠在需要能量的時候?qū)⑺尫牛?，禁食期間、暴露于寒冷等）。成熟脂肪細(xì)胞的數(shù)量從成人期開始被維持為大約恒定的。然而，脂肪前體細(xì)胞或前脂肪細(xì)胞不斷地增殖并分化成能夠積聚脂肪的成熟脂肪細(xì)胞。這種機(jī)制被稱為分化或脂肪生成。
[0005] 脂肪生成的主要特征在于這些前體細(xì)胞的形態(tài)修飾、表型變化、以及脂肪細(xì)胞特異性的標(biāo)記物的出現(xiàn)。當(dāng)分化開始時，大多數(shù)基因被激活，其中有PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）。PPARγ，在脂肪組織中表達(dá)的PPAR核受體家族的一員，是脂肪細(xì)胞分化的主調(diào)控物[唐頓納P.（Tontonoz P.）等人，“過氧化物酶體增殖物激活受體γ對脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)和分化的調(diào)控”（“Regulation of adipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferator activated receptor gamma”），遺傳學(xué)與發(fā)育新觀點（Curr.Opin.Genet.Dev.），（1995），5（5），571-576]。這些受體起著轉(zhuǎn)錄因子的作用，并且調(diào)控細(xì)胞分化過程中的基因表達(dá)。PPARγ在脂肪組織中是必要的并且與類視黃醇X受體形成雜二聚物，這些類視黃醇X受體結(jié)合至目標(biāo)基因的DNA中的特定區(qū)域并且調(diào)控它們的表達(dá)。通過PPARγ激活的這些基因刺激這些脂肪細(xì)胞對脂質(zhì)的吸收，并且強烈地誘導(dǎo)白色脂肪組織分化。當(dāng)它們被喂以高脂肪飲食時，PPARγ敲除小鼠能夠產(chǎn)生脂肪組織[瓊斯J.R.（Jones J.R.）等人，“小鼠脂肪組織中PPARγ的缺失防止高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗性”（“Deletion of PPARgamma in adipose tissues of mice protects against high fat diet-induced obesity and insulin resistance”），美國科學(xué)院院刊（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.），（2005），102（17），6207–6212]。
[0006] PPARγ在前脂肪細(xì)胞至成熟脂肪細(xì)胞的分化中具有轉(zhuǎn)錄作用，這是由于已看到通過配體結(jié)合進(jìn)行的PPARγ激活引起脂質(zhì)的積聚、表型變化、并且促進(jìn)脂肪組織特異性的基因的表達(dá)[唐頓納P.（Tontonoz P.）等人，“PPARγ2——一種脂質(zhì)激活的轉(zhuǎn)錄因子對成纖維細(xì)胞中的脂肪生成的刺激”（“Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPARγ2,a lipid-activatedtranscription factor”）， 細(xì) 胞（Cell），（1994），79，7355-7359]。此外，存在數(shù)據(jù)證明由于通過配體結(jié)合進(jìn)行的PPARγ激活而引起的脂肪生成刺激也在體內(nèi)發(fā)生[奧野A.（Okuno A.）等人，“在肥胖Zucker大鼠中曲格列酮增加小脂肪細(xì)胞的數(shù)量而不改變白色脂肪組織質(zhì)量”（“Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats”），臨床研究雜志（J.Clin.Invest.），（1998），101，1354-1361]。PPARγ在脂肪生成中的涉及還被以下事實所支持：具有PPARγ的使這種受體不斷地激活的突變的患者呈現(xiàn)更大脂肪細(xì)胞分化和肥胖[里斯托M.（Ristow M.）等人，“與脂肪細(xì)胞分化的遺傳調(diào)控物的突變相關(guān)的肥胖”（“Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation”），新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（N.Engl.J.Med.），（1998），339，
953-959]。PPARγ刺激脂肪生成的機(jī)制似乎與其對細(xì)胞周期停滯的介導(dǎo)效應(yīng)有關(guān)[克拉森M.（Classon M.）等人，“在脂肪細(xì)胞分化中pRB和p107的相反作用”（Opposing roles of pRB and p107in adipocyte differentiation），美國科學(xué)院院刊（P.N.A.S.），（2000），
97，10826-10831]，這是由于通常細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化被認(rèn)為是互相排斥的過程。
953-959]。PPARγ刺激脂肪生成的機(jī)制似乎與其對細(xì)胞周期停滯的介導(dǎo)效應(yīng)有關(guān)[克拉森M.（Classon M.）等人，“在脂肪細(xì)胞分化中pRB和p107的相反作用”（Opposing roles of pRB and p107in adipocyte differentiation），美國科學(xué)院院刊（P.N.A.S.），（2000），
97，10826-10831]，這是由于通常細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化被認(rèn)為是互相排斥的過程。
[0007] 為了在發(fā)達(dá)國家中減緩肥胖和2型糖尿病的進(jìn)展，制藥業(yè)已做出認(rèn)真的努力來開發(fā)新的PPARγ調(diào)節(jié)性化合物。也已描述了PPARγ激動劑用于治療和/或預(yù)防皮膚的病癥或疾病，例如，由于角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖的病癥如銀屑病、扁平苔癬、與狼瘡有關(guān)的皮損、皮炎（如特應(yīng)性、脂溢性、或日光性皮炎）、角化癥（如脂溢性、老年性、光化性、光誘導(dǎo)性或毛囊性角化癥）、尋常痤瘡、痣、瘢痕疙瘩、或皺紋等[WO95/535108A1；EP1041977B1；WO2009/153373A2；克倫茨A.J.（Krentz A.J.）等人，“2型糖尿病、銀屑病、以及噻唑烷二酮”（“Type2diabetes,psoriasis and thiazolidinediones”），國際臨床實踐雜志（Int.J.Clin.Pract.），（2006），60，362-363]、角化病癥（如尋常痤瘡、粉刺、多形痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、魚鱗病、達(dá)里埃氏病、掌跖角化癥、粘膜白斑病、粘膜苔蘚、或皮膚苔蘚）、具有炎癥組分的病狀（如皮膚銀屑病、粘膜或指甲銀屑病、銀屑風(fēng)濕病、包括濕疹的皮膚特應(yīng)性）、真皮增生（如尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤）、免疫皮膚?。ㄈ缂t斑狼瘡、大皰性疾病、硬皮病、皮膚老化、光化性角化癥、以及色素沉著病癥[EP1781297B1]、斑禿或白斑病[EP1331934B1]）、皮膚脂質(zhì)代謝病癥（如痤瘡和單純皮脂溢的皮脂分泌過多[EP1781297B1]）、成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞功能的調(diào)控、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生過量、愈合或再上皮化過程、結(jié)節(jié)性筋膜炎、或掌腱膜攣縮（Dupuytren’s contracture）[US2004/0152746A1；US2008/0182780A1]等。
[0008] PPAR受體是調(diào)控脂肪細(xì)胞特應(yīng)性的基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，但存在由調(diào)節(jié)這些轉(zhuǎn)錄因子：轉(zhuǎn)錄輔激活劑的一組蛋白質(zhì)所形成的另一水平的調(diào)控。轉(zhuǎn)錄輔激活劑是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，它通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用而增加其標(biāo)靶的轉(zhuǎn)錄速率，但不識別、也不結(jié)合至特異性DNA序列。這些復(fù)合物包括介導(dǎo)在轉(zhuǎn)錄中錨定的蛋白質(zhì)和行使特定功能的蛋白質(zhì)因子，這些功能例如通過乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、通過磷酸化、以及通過甲基化對組蛋白的修飾、解旋和重塑ATP依賴的染色質(zhì)、以及其他功能。通過與結(jié)合至DNA的轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，輔激活劑被募集至靶基因。后者通過與RNA聚合酶機(jī)械的締合來修飾靶基因中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致靶基因的轉(zhuǎn)錄增加。輔激活劑與DNA結(jié)合因子之間的相互作用是特異性的，并且取決于激活轉(zhuǎn)錄因子的某些蛋白質(zhì)界面和信號的存在。這些相互作用是高度通用的：同一種輔激活劑可以與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，并且一個轉(zhuǎn)錄因子可以與若干輔激活劑相互作用。通過轉(zhuǎn)錄輔激活劑的調(diào)節(jié)來調(diào)控基因表達(dá)的可能性為它們用于治療目的的研究打開了大門。
[0009] 在哺乳動物中，通過轉(zhuǎn)錄輔激活劑來調(diào)控代謝途徑的其中一個最明顯的實例是PPARγ輔激活劑1α[漢德申C.（Handschin C）等人，“過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活劑1的輔激活劑、能量平衡、以及代謝”（“Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator1 coactivators,energy homeostasis,and metabolism”），內(nèi)分泌學(xué)綜述（Endocr Rev.），（2006），27（7），728-735]。PGC-1α通過控制能量和營養(yǎng)素穩(wěn)態(tài)的信號被激活。PGC-1α通過與結(jié)合至代謝基因啟動子的轉(zhuǎn)錄因子（其中為PPARγ）的特異性相互作用來激活基因表達(dá)。PGC-1α控制PPARγ的活性的事實提示它可以是用于發(fā)展在由PPARγ介導(dǎo)的那些癥狀、病癥和/或疾病的治療和/或護(hù)理中有用的化合物的標(biāo)靶，這些癥狀、病癥和/或疾病如肥胖癥、2型糖尿病、胰島素抵抗性、或由于角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增生病癥、角化病癥、或愈合或再上皮化過程等帶來的皮膚病。
[0010] 在文獻(xiàn)中已描述了在脂肪生成過程期間，PGC-1α表達(dá)水平獨立于PPAR而增加[森普R.C.（Semple R.C.）等人，“病態(tài)肥胖受試者的脂肪組織中熱核激素受體輔激活劑PGC-1α的表達(dá)減少”（“Expression of the thermogenic nuclear hormone receptor coactivator PGC-1αis reduced in the adipose tissue of morbidly obese subjects”），國際肥胖癥雜志（Int.J.Obes.），（2004），28，176-179]，這提示了對于脂肪生成的調(diào)控是所希望的并且因此脂肪組織的體積的調(diào)控也是所希望的過程中，PGC-1α本身是一個潛在的標(biāo)靶。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)中描述了PGC-1α調(diào)節(jié)物不僅用于治療陪胖、2型糖尿病、或胰島素抵抗性[US2009/0029933A1]，而且還用于治療神經(jīng)學(xué)病癥和疾病[US2009/0005314A1]、或調(diào)控I型肌肉纖維的形成[US2006/0035849A1]。
[0012] 可變的脂肪組織的分布定義了身材和臉型。皮下脂肪組織位于以下部位，如臉頰、唇部、眼瞼、四肢、手部、臀部、大腿、以及胸部。人體某些區(qū)域中皮下脂肪細(xì)胞體積的增加可以與平滑的皮膚和年輕、健康的外觀有關(guān)，如在臉部，而在其他區(qū)域，它被認(rèn)為是不希望的美學(xué)缺陷，如它發(fā)生在大腿上。因此，PGC-1α的調(diào)控并且因此脂肪組織體積的調(diào)控不僅是制藥部門的、而且也是化妝品部門的一個目的，對于制藥部門，是由于其在治療和/或預(yù)防不同的病癥或疾?。ㄈ绶逝职Y、2型糖尿病、神經(jīng)性病癥和疾病、以及胰島素抵抗性）中的潛在效益，而對于化妝品部門，其目的是塑造人們的體型。
[0013] 隨著年齡的增長，由于構(gòu)成皮膚的細(xì)胞衰老、由于彈性組織變性、由于膠原水平的降低、以及脂肪萎縮，面部痕跡如表情紋的出現(xiàn)是正常的。皮下脂肪的逐漸損失極大地促使皮膚下垂、皺溝更深、皮膚更干燥，并且通常導(dǎo)致皮膚更薄更弱。這種影響在手部以及頸部下部和領(lǐng)口是清楚可見的。同樣，一些疾病涉及在面部上清楚可見的脂肪分解過程，正如給患者帶來羞辱的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的情況一樣。因此，為了恢復(fù)更年輕的外觀，在受脂肪萎縮或脂肪營養(yǎng)不良所影響的區(qū)域中的脂肪組織體積的增加是引起興趣的。同樣，在希望增大其乳房或臀部尺寸的女性情況下，皮下脂肪細(xì)胞層的增加也是所希望的。乳房由乳腺、結(jié)締組織、以及脂肪組織形成。脂肪組織的體積是可變的，并且因此它是乳房體積和形狀的決定因素。局部施用減少脂肪分解和/或增加脂肪形成或脂肪生成的化合物呈現(xiàn)出超過通常的隆胸方法的許多優(yōu)勢，這些通常的隆胸方法例如硅膠乳房植入物或組織移植物，它們是需要手術(shù)并且不無風(fēng)險的侵入性技術(shù)。
[0014] 脂肪組織體積的減少還是化妝品和美學(xué)工業(yè)的目標(biāo)，因為目前沒有令人滿意的用來治療和/或預(yù)防蜂窩組織炎的解決方案。蜂窩組織炎是一種脂肪組織和皮下組織的病狀，其特征是提供給皮膚一種特色性的和美學(xué)上令人不愉快的橘皮樣外觀。又被稱為局部脂肪營養(yǎng)不良的蜂窩組織炎主要并幾乎排他地影響女性，并且可以被認(rèn)為是兩性異形的一種性狀。蜂窩組織炎形成的常見區(qū)域是大腿、臀部、上臂，并且更少見地在頸部背面和小腿。雖然局部脂肪營養(yǎng)不良或蜂窩組織炎不等同于肥胖或過重，但是在蜂窩組織炎與脂肪組織肥大之間存在一種關(guān)聯(lián)。蜂窩組織炎的起源沒有被明確定義，但已知的是，除多余的脂肪組織之外，它的出現(xiàn)是由于若干原因。其中一個原因是兩性間在皮下脂肪葉的組織學(xué)分布上的不同，這種不同是由于結(jié)締脂肪組織隔膜的不同：男性具有傾斜的隔膜和小葉，而女性中的隔膜是矩形且葉更大。另一個原因可能是對脂肪組織進(jìn)行灌注的微血管網(wǎng)絡(luò)的變化的存在。導(dǎo)致了非炎癥性水腫的皮下結(jié)締組織中血漿滲出物的存在、連同蛋白聚糖類基本間質(zhì)物質(zhì)的變化，是另一種可能的原因。
[0015] 已經(jīng)確定了建立蜂窩組織炎的四個階段的分類[特蘭諾瓦F.（Terranova F.）等人，“蜂窩組織：性質(zhì)和病理發(fā)病機(jī)制”（“Cellulite:nature and aetiopathogenesis”），國際化妝品科學(xué)雜志（Int.J.Cosmet.Sci.），2006，28（3），157-167]。起初，在階段I中，毛細(xì)血管壁變得更加可滲透，并且這導(dǎo)致血漿從位于脂肪組織層之間的脈管中釋放，從而導(dǎo)致水腫的出現(xiàn)。在接下來的階段II中，脂肪細(xì)胞的積聚、以及與脂肪細(xì)胞互相連接的膠原束原纖網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)大阻止了血液循環(huán)，從而引起止血。在階段III中，這些脂肪細(xì)胞被加入從而形成毫米大小的微結(jié)節(jié)（micronodule），這些微結(jié)節(jié)被較少流動的膠原纖維包裹。最后，在階段IV中，這些微結(jié)節(jié)中的許多被加入從而形成更大的大結(jié)節(jié)（macronodule）（從2至20mm），這些大結(jié)節(jié)可以壓迫鄰接的神經(jīng)末梢，從而導(dǎo)致蜂窩組織炎患者皮膚的敏感度增加，這會變得痛苦。正是因為這個原因，階段IV由于出現(xiàn)臨床癥狀而被認(rèn)為是病理的，而其他三個階段被認(rèn)為是審美的皮膚問題。初始階段被認(rèn)為或多或少是可逆的，而最終階段是不可逆的。
[0016] 化妝品與制藥部門和食品部門都已經(jīng)做出了不同的努力來開發(fā)能夠調(diào)控脂肪組織體積的化合物。旨在增加脂肪組織體積的化合物的實例可以在現(xiàn)有技術(shù)中找到，不論它們是來自植物提取物，例如描述在文獻(xiàn)US7618662B2和US2003/0044475A1等中的那些、源于天然的化合物[EP2046283A2]、連同源于合成的化合物[US5348943A]。同樣，目的是減少脂肪組織體積的若干針對蜂窩組織炎的治療在市場上是可獲得的。這些治療主要是基于深部淋巴引流按摩（人工的或電動的）、序貫充氣加壓（sequential pneumatic compression）、電子脂肪分解、或美索療法（mesotherapy）。物理療法治療（如按摩和淋巴引流）刺激血液和淋巴微循環(huán)、并且增加脂肪組織中多余液體的移除。按摩還具有延遲隨后發(fā)展纖維硬化和脂肪細(xì)胞積聚成結(jié)節(jié)的作用。這些治療通常與具有抗蜂窩組織效力的化妝品產(chǎn)品的應(yīng)用相結(jié)合。使用最廣泛的化合物是咖啡因和它的衍生物、肉堿、毛喉素、連同植物提取物，例如在文獻(xiàn)EP2210610A1、DE202009010648U1、以及US7410658B2等中描述的那些、或源于天然的化合物（異黃酮類，例如在文獻(xiàn)EP1234572A1描述的那些、或薄荷腦衍生物，例如在國際申請WO2010/089421A2等中描述的那些）。
[0017] 然而，盡管有眾多現(xiàn)有的化合物和/或提取物，化妝品、制藥、以及食品業(yè)仍然有興趣開發(fā)能夠調(diào)節(jié)PGC-1α的現(xiàn)有化合物的代替品。
[0018] 發(fā)明詳細(xì)說明
[0019] 本發(fā)明提供了一種針對以上提及的問題的解決方案。出人意料地，本發(fā)明的申請人已發(fā)現(xiàn)輔激活劑PGC-1α的表達(dá)可以通過某些合成肽進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明人已確定這些合成肽能夠調(diào)節(jié)輔激活劑PGC-1α。這些肽對于通過PGC-1α調(diào)節(jié)而得到改善或預(yù)防的那些癥狀、病癥和/或疾病的治療/或護(hù)理是有用的。
[0020] 定義
[0021] 為了便于理解本發(fā)明，一些術(shù)語和表述的含義，正如它們在本發(fā)明的背景下所使用的，被包括在內(nèi)。
[0022] 在本發(fā)明的背景下，“PGC-1α調(diào)節(jié)”應(yīng)理解為是PGC-1α合成的增加和減少、以及其活性的增加或抑制這二者。以同樣的方式，“PPARγ調(diào)節(jié)”應(yīng)理解為是PPARγ合成的增加和減少、以及其活性的增加或抑制這二者。
[0023] 在本發(fā)明的背景下，“皮膚”應(yīng)理解為是構(gòu)成它的多個層，從最上層或角質(zhì)層至最下層或皮下組織，兩個端點都包括在內(nèi)。這些層由不同類型的細(xì)胞組成，如角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞、和/或脂肪細(xì)胞等。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“皮膚”包括頭皮。
[0024] 在本發(fā)明的背景下使用的術(shù)語“治療”，指的是給予根據(jù)本發(fā)明的肽以減輕或消除一種疾病或病癥、或減少或消除與這種疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)語“治療”還涵蓋了減輕或消除該疾病或病癥的生理后果的能力。
[0025] 在本發(fā)明的背景下，“護(hù)理”包括疾病和/或病癥的預(yù)防。
[0026] 在本發(fā)明的背景下使用的術(shù)語“預(yù)防”，指的是本發(fā)明的肽在一種疾病或病癥出現(xiàn)前防止、延遲、或阻礙其出現(xiàn)或發(fā)展的能力。
[0027] 在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“老化”指的是皮膚隨著年齡的增長經(jīng)歷的變化（慢性老化（chronoaging）），或通過暴露于日光（光老化）或暴露于環(huán)境因素如煙草煙霧、寒冷或風(fēng)的極端氣候條件、化學(xué)污垢或污染物而經(jīng)歷的變化，并且包括所有外在可見的和/或通過觸摸可感知的變化，例如并且不局限于：皮膚上的不連續(xù)性的發(fā)展（如皺紋、細(xì)紋、溝紋、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、彈性損失、緊致性損失、平滑性損失、變形恢復(fù)能力損失、回彈性損失）、皮膚下垂（如臉頰下垂、出現(xiàn)下眼袋、或出現(xiàn)雙下巴等）、皮膚顏色的變化（如瘢痕、變紅、眼袋、或出現(xiàn)色素過度沉著區(qū)域如老年斑或雀斑等）、異常分化、過度角質(zhì)化、彈性組織變性、角化癥、脫發(fā)、橘皮樣皮膚、膠原結(jié)構(gòu)損失，以及角質(zhì)層、真皮、表皮、血管系統(tǒng)（例如出現(xiàn)蜘蛛靜脈或毛細(xì)血管擴(kuò)張）或靠近皮膚的那些組織的其他組織學(xué)變化等。術(shù)語“光老化”將由于皮膚長期暴露于紫外線輻射而導(dǎo)致皮膚過早老化的這些過程聚集在一起，并且呈現(xiàn)出隨著老化的相同的物理特征，例如并且不局限于：松弛、下垂、在色素沉著中的顏色的變化或不平整、異常和/或過度角化。不同的環(huán)境因素如暴露于煙草煙霧、暴露于污染、以及氣候條件（如寒冷和/或風(fēng)）的總和也促進(jìn)了皮膚老化。
[0028] 在本描述中用于氨基酸的縮寫遵循1983IUPACIUB生化命名委員會（IUPACIUB Commission of Biochemical Nomenclature）在歐洲生物化學(xué)雜志（Eur.J.Biochem.），（1984），138：9-37中所指定的推薦規(guī)范。
[0029] 因此，例如，Ala表示NH2-CH(CH3)-COOH，Ala-表示NH2-CH(CH3)-CO-，-Ala表示-NH-CH(CH3)-COOH，并且-Ala-表示-NH-CH(CH3)-CO-。因此，表示肽鍵的連字符消除了當(dāng)位于該符號的右側(cè)時的氨基酸（在此用常規(guī)非離子化形式來表示）1-羧基中的OH，并且消除了當(dāng)位于該符號的左側(cè)時的氨基酸2-氨基的H；兩種修飾可以應(yīng)用于同一個符號（見表1）。
[0030]
[0031]
[0032] 縮寫“Ac-”在本描述中用來表示乙?；鶊F(tuán)（CH3-CO-），并且縮寫“Palm-”用來表示棕櫚酰基基團(tuán)（CH3-(CH2)14-CO-）。
[0033] 術(shù)語“非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)”在本發(fā)明中用來涵蓋（例如并且不局限于）直鏈或支鏈的烷基、烯基、以及炔基基團(tuán)。
[0034] 術(shù)語“烷基基團(tuán)”指的是一種飽和的、直鏈的或支鏈的基團(tuán)，該基團(tuán)具有在1至24個、優(yōu)選1至16個、更優(yōu)選1至14個、甚至更優(yōu)選1至12個之間、還更優(yōu)選1、2、3、4、5、或6個的碳原子，并且該基團(tuán)是通過一個單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、以及類似基團(tuán)。
[0035] 術(shù)語“烯基基團(tuán)”指的是一種直鏈的或支鏈的基團(tuán)，該基團(tuán)具有在2至24個、優(yōu)選2至16個、更優(yōu)選2至14個、甚至更優(yōu)選2至12個之間、還更優(yōu)選2、3、4、5、或6個的碳原子，其中具有一個或多個碳-碳雙鍵、優(yōu)選具有1、2或3個共軛的或非共軛的碳-碳雙鍵，該基團(tuán)是通過一個單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：乙烯基、油烯基、亞油烯基、以及類似基團(tuán)。
[0036] 術(shù)語“炔基基團(tuán)”指的是一種直鏈的或支鏈的基團(tuán)，該基團(tuán)具有在2至24個、優(yōu)選2至16個、更優(yōu)選2至14個、甚至更優(yōu)選2至12個之間、還更優(yōu)選2、3、4、5、或6個的碳原子，其中具有一個或多個碳-碳三鍵、優(yōu)選具有1、2或3個共軛的或非共軛的碳-碳三鍵，該基團(tuán)是通過一個單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：乙炔基、
1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基、以及類似基團(tuán)。
1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基、以及類似基團(tuán)。
[0037] 術(shù)語“環(huán)狀脂肪族基基團(tuán)（alycyclyl group）”在本發(fā)明中用來涵蓋例如并且不局限于：環(huán)烷基、或環(huán)烯基或環(huán)炔基基團(tuán)。
[0038] 術(shù)語“環(huán)烷基基團(tuán)”指的是一種飽和的單環(huán)或多環(huán)脂肪族基團(tuán)，該基團(tuán)具有在3至24個、優(yōu)選3至16個、更優(yōu)選3至14個、甚至更優(yōu)選3至12個之間、還更優(yōu)選3、4、5、或6個的碳原子，并且是通過一個單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、八氫茚、十氫萘、十二氫非那烯、以及類似基團(tuán)。
[0039] 術(shù)語“環(huán)烯基基團(tuán)”指的是一種非芳香族的單環(huán)或多環(huán)脂肪族基團(tuán)，該基團(tuán)具有在5至24個、優(yōu)選5至16個、更優(yōu)選5至14個、甚至更優(yōu)選5至12個之間、還更優(yōu)選5或6個的碳原子，其中具有一個或多個碳-碳雙鍵、優(yōu)選具有1、2或3個共軛的或非共軛的碳-碳雙鍵，并且該基團(tuán)是通過一個單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：環(huán)戊1-烯1-基基團(tuán)和類似基團(tuán)。
[0040] 術(shù)語“環(huán)炔基基團(tuán)”指的是一種非芳香族的單環(huán)或多環(huán)脂肪族基團(tuán)，該基團(tuán)具有在8至24個、優(yōu)選8至16個、更優(yōu)選8至14個、甚至更優(yōu)選8至12個之間、還更優(yōu)選8或9個的碳原子，其中具有一個或多個碳-碳三鍵、優(yōu)選具有1、2或3個共軛的或非共軛的碳-碳三鍵，并且該基團(tuán)是通過一個單鍵而結(jié)合至分子的其余部分，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：環(huán)辛-2-炔1-基基團(tuán)和類似基團(tuán)。
[0041] 術(shù)語“芳基基團(tuán)”指的是一種芳香族基團(tuán)，該基團(tuán)具有在6至30個、優(yōu)選6至18個、更優(yōu)選6至10個之間、甚至更優(yōu)選6或10個的碳原子，該基團(tuán)包含通過碳-碳鍵結(jié)合的或稠合的1、2、3、或4個芳環(huán)，該基團(tuán)包括例如并且不局限于：苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚基、菲基、或蒽基等等；或芳烷基基團(tuán)。
[0042] 術(shù)語“芳烷基基團(tuán)”指的是被芳香族基團(tuán)取代的一種烷基基團(tuán)，該基團(tuán)具有在7至24個之間的碳原子，并且該基團(tuán)包括例如并且不局限于：-(CH2)16-苯基、-(CH2)16-(1-萘基)、-(CH2)16-(2-萘基)、-(CH2)16-CH(苯基)2、以及類似基團(tuán)。
[0043] 術(shù)語“雜環(huán)基基團(tuán)”指的是具有3至10個成員的碳?xì)浠沫h(huán)，其中該環(huán)中的一個或多個原子、優(yōu)選該環(huán)中的1、2、或3個原子是不同于碳的元素如氮、氧、或硫，并且該基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的。為了本發(fā)明的目的，該雜環(huán)可以是一種單環(huán)系、雙環(huán)系、或三環(huán)系，其中可以包括稠環(huán)系；并且在雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、碳、或硫原子可以可任選地被氧化；氮原子可以可任選地被季銨化；并且該雜環(huán)基基團(tuán)可以是部分或完全地飽和的或者芳香族性的。最優(yōu)選的是，術(shù)語“雜環(huán)基”指的是具有5或6個成員的環(huán)。
[0044] 術(shù)語“雜芳基烷基基團(tuán)”指的是被取代的或未取代的芳香族雜環(huán)基基團(tuán)取代的一種烷基基團(tuán)，該烷基基團(tuán)具有從1至6個的碳原子，并且該芳香族雜環(huán)基具有在2至24之間的碳原子以及從1至3個除碳以外的原子，并且該雜芳基烷基包括例如并且不局限于：-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯烷基、以及類似基團(tuán)。
[0045] 如在本技術(shù)領(lǐng)域中所理解的，在上述的基團(tuán)中可以有某一程度的取代。因此，在本發(fā)明中的任何基團(tuán)中都可以有取代。在本文件中提及的在本發(fā)明的基團(tuán)中的取代的基團(tuán)指示規(guī)定的基團(tuán)可以在一個或多個可用的位置，優(yōu)選在1、2、或3個位置，更優(yōu)選在1或2個位置、還更優(yōu)選在1個位置上被一個或多個取代基取代。這些取代基包括例如并且不局限于：C1-C4烷基；羥基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；鹵素如氟化物、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；疊氮化物；C1-C4烷基磺?；?；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc；其中Rb和Rc是獨立地選自下組，該組由以下項組成：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10環(huán)烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有3至10個成員的雜環(huán)基、或氨基的保護(hù)基。
[0046] 本發(fā)明的化合物
[0047] 本發(fā)明的肽是由通式(I)所定義
[0048] R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
[0049] 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
[0050] AA1選自下組，該組由以下各項形成：-His-和-Ser-；
[0051] AA2選自下組，該組由以下各項形成：-Ile-和-Val-；
[0052] AA3選自下組，該組由以下各項形成：-Tyr-和-Val-；
[0053] AA4是-Val-；
[0054] AA5選自下組，該組由以下各項形成：-Ala-、-Arg-、以及-Gly-；
[0055] AA6選自下組，該組由以下各項形成：-Thr-和-Val-；
[0056] W、X、Y、Z是氨基酸并且獨立地選自它們本身；
[0057] n、m、p、以及q獨立地選自它們本身并且具有0或1的值；
[0058] n+m+p+q小于或等于2；
[0059] R1選自下組，該組由以下各項形成：H、非環(huán)狀的取代的或未取代的脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R5-CO-，其中R5選自下組，該組由以下各項形成：H、非環(huán)狀取代的或未取代的脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、以及取代的或未取代的雜芳基烷基；
[0060] R2選自下組，該組由以下各項形成：-NR3R4-、-OR3-以及-SR3-，其中R3和R4獨立地選自下組，該組由以下各項形成：H、非環(huán)狀的取代的或未取代的脂肪族基團(tuán)、取代的或未取代的脂環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的芳烷基；并且
[0061] 其條件是R1和R2不是α-氨基酸。
[0062] 基團(tuán)R1和R2對應(yīng)地結(jié)合至這些肽序列的氨基末端（N-末端）和羧基末端（C-末端）。
[0063] 根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，R1選自由H或R5-CO-形成的組，其中R5選自下組，該組由以下各項形成：取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、以及具有2至24個碳原子和1至3個不同于碳的原子以及具有1至6個碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。更優(yōu)選地，R1選自H、乙?；?、叔-丁酰基、己?；?、2-甲基己?；?、環(huán)己烷羧基、辛?；?、癸?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；?、棕櫚酰基、硬脂?；?、油?；⒁约皝営王；?。甚至更優(yōu)選地，R1是H、乙?；?、月桂?；?、肉豆蔻?；?、或棕櫚?；?。在一個甚至更優(yōu)選的實施例中，R1是乙?；蜃貦磅；?。
[0064] 根據(jù)另一個優(yōu)選的實施例，R2是-NR3R4、-OR3或-SR3，其中R3和R4獨立地選自下組，該組由以下各項形成：H、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代的或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代的或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10個成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、以及具有2至24個碳原子和1至3個不同于碳的原子的、其中烷基鏈具有1至6個碳原子的取代的或未取代的雜芳基烷基。可任選地，R3和R4可以通過飽和的或不飽和的碳-碳鍵結(jié)合，從而形成一個帶有氮原子的環(huán)。更優(yōu)選地，R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自下組，該組由以下各項形成：H、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C10環(huán)烷基、取代的或未取代的C6-C15芳基、以及具有3至10個成員的取代的或未取代的雜環(huán)基、帶有具有3至10個成員的環(huán)且具有1至6個碳原子的烷基鏈的取代的或未取代的雜芳基烷基。更優(yōu)選地，R3和R4選自下組，該組由以下各項形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。甚至更優(yōu)選地，R3是H并且R4選自下組，該組由以下各項形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。根據(jù)一個甚至更優(yōu)選的實施例，R2選自-OH和-NH2。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例，R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂?；?、肉豆蔻?；?、或棕櫚?；?，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Ile-，AA3是-L-Tyr-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Ala-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙酰基或棕櫚?；⑶襌2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q為0。
[0066] 根據(jù)另一個優(yōu)選實施例，R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；⒒蜃貦磅；珹A1是-L-Ser-，AA2是-L-Val-，AA3是-L-Tyr-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Ala-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙?；蜃貦磅；⑶襌2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q為0。
[0067] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻?；⒒蜃貦磅；?，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Ile-，AA3是-L-Val-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙酰基或棕櫚?；⑶襌2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q為0。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；?、或棕櫚酰基，AA1是-L-Ser-，AA2是-L-Val-，AA3是-L-Val-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Arg-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙酰基或棕櫚?；?，并且R2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q為0。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；⒒蜃貦磅；?，AA1是-L-His-，AA2是-L-Ile-，AA3是-L-Val-，AA4是-L-Val-，AA5是-L-Gly-，AA6是-L-Thr-，并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，優(yōu)選地R2是-OH或-NH2。更優(yōu)選地，R1是乙?；蜃貦磅；?，并且R2是-NH2。甚至更優(yōu)選地，n、m、p、以及q為0。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；?、月桂?；?、肉豆蔻酰基、以及棕櫚?；?，優(yōu)選地R1選自下組，該組由以下各項形成：H、乙?；⒁约白貦磅；⑶襌2選自下組，該組由-OH和-NH2形成。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，n、m、p、以及q是0。
[0072] 優(yōu)選地，化學(xué)式(I)中的這些肽選自下組，該組由以下各項形成：
[0073] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH[0074] Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH[0075] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH[0076] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH[0077] Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Val-OH[0078] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-OH[0079] Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH[0080] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH[0081] Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH[0082] Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH[0083] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH[0084] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH[0085] Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Val-OH[0086] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-OH[0087] Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0088] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0089] Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0090] Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0091] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2[0092] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2[0093] Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2[0094] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2[0095] Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2[0096] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2[0097] Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2[0098] Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2[0099] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2 Palm-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2[0100] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2 Palm-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2[0101] Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2 Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2[0102] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2 Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2[0103] Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2 Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2[0104] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2 Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2[0105] Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2[0106] Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2[0107] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2 Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0108] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2 Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0109] Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2 Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0110] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2 Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0111] Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2 Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2[0112] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2 Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2[0113] Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2[0114] Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2[0115] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2 Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2[0116] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2 Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2[0117] Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2 Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2[0118] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2 Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2[0119] Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2 Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2[0120] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2 Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2[0121] Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2 Palm-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2[0122] Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2 Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2[0123] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Palm-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2[0124] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Palm-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2[0125] Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2[0126] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2[0127] Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2[0128] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2[0129] Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2[0130] Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2[0131] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2[0132] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2[0133] Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2[0134] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2[0135] Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0136] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0137] Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0138] Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0139] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0140] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0141] Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0142] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0143] Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0144] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0145] Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0146] Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0147] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0148] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0149] Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0150] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0151] Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0152] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0153] Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Val-OH Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0154] Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0155] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0156] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0157] Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0158] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3[0159] Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0160] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0161] Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Val-OH Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0162] Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0163] Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0164] Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0165] Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0166] Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3[0167] Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0168] Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0169] Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Val-OH Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0170] Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0171] Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0172] Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0173] Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0174] Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3[0175] Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0176] Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0177] Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0178] Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0179] Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0180] Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0181] Palm-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0182] Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3[0183] Palm-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-Gly-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0184] Palm-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-NH2[0185] Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-Gly-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH[0186] Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH Ac-Gly-Gly-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0187] Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Palm-Ala-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-NH2[0188] Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-Gly-Gly-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH[0189] Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-Ala-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0190] Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH Ac-Gly-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2[0191] Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-Ala-NH2[0192] Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH Palm-Gly-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-NH2[0193] Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-Tyr-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0194] Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH Ac-Thr-Gly-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0195] Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-Gly-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-His-NH2[0196] Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Ala-Gly-OH[0197] Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH Palm-Gly-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Gly-NH2[0198] Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-Ile-NH2[0199] Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-Ile-Val-NH2[0200] Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH Ac-Gly-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH[0201] Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Val-OH Palm-Gly-Gly-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH[0202] Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-OH Ac-Gly-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-Gly-NH2[0203] Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH Ac-Ala-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2[0204] Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH Palm-Gly-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Ala-NH2[0205] Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Leu- Ac-Ala-Leu-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH[0206] Ala-OH
[0207] 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0208] 本發(fā)明的這些肽可以作為立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物存在；例如，包含它們的這些氨基酸可以具有L-、D-的構(gòu)型、或彼此獨立地是外消旋的。因此，有可能獲得同分異構(gòu)混合物以及外消旋混合物或非對映異構(gòu)體混合物、或純的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，這取決于不對稱碳的數(shù)量和存在什么同分異構(gòu)體或同分異構(gòu)混合物。本發(fā)明的這些肽的優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是純的同分異構(gòu)體，即，對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。
[0209] 例如，當(dāng)指出AA1可以是Ser時，應(yīng)理解AA1選自-L-Ser-、-D-Ser-、或兩者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。以同樣的方式，當(dāng)說明AA2可以是-Ile-時，應(yīng)理解它可以是-L-Ile-、-D-Ile-、或兩者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制備方法使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠通過選擇具有正確構(gòu)型的氨基酸來獲得本發(fā)明的肽的每種立體異構(gòu)體。
[0210] 在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“氨基酸”包括由遺傳密碼編碼的氨基酸和未編碼的氨基酸，無論它們是天然的或是非天然的。未編碼的氨基酸是實例是，但不限于：瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、鎖鏈素、正纈氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基異丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、環(huán)絲氨酸、肉堿、半胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羥脯氨酸、別-異亮氨酸、別-蘇氨酸、異哌啶酸、異絲氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α-氨基酸以及β-氨基酸等、以及其衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.羅伯茨（D.C.Roberts）和F.韋拉喬（F.Vellaccio）的文章“肽合成中的非天然氨基酸”（“Unusual amino acids in peptide synthesis”），肽（The Peptides），第五卷（1983），第VI章，格羅斯E.（Gross E.）和梅恩霍爾J.（Meienhofer J.）編輯，學(xué)術(shù)出版社（Academic Press），紐約，美國中或在專注于本領(lǐng)域的公司的商業(yè)目錄中找到。
[0211] 在本發(fā)明的背景下，當(dāng)n、m、p、以及q不是0時，應(yīng)清楚地理解W、X、Y和/或Z的性質(zhì)不會妨礙本發(fā)明的這些肽的活性，但是它有助于調(diào)節(jié)PGC-1α或?qū)GC-1α沒有作用。
[0212] 由本發(fā)明提供的這些肽的化妝品上和藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)找到。術(shù)語“化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽”意指被認(rèn)可它在動物并且更確切地說人類中的使用的一種鹽，并且包括用于形成堿加成鹽的鹽，它們是無機(jī)的、抑或是有機(jī)的，是無機(jī)的時，例如并且不局限于，鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、錳、銅、鋅或鋁等，是有機(jī)的時，例如并且不局限于，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸或哌嗪等；或用于形成酸加成鹽的鹽，它們是有機(jī)的、抑或是無機(jī)的，是有機(jī)的時，例如并且不局限于，乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、苯甲酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽（pamoate）或葡萄糖酸鹽等，是無機(jī)的時，例如并且不局限于，氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽等。鹽的性質(zhì)不是關(guān)鍵性的，只要它是化妝品上或藥學(xué)上可接受的。本發(fā)明的這些肽的化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽可以通過現(xiàn)有技術(shù)中熟知的常規(guī)方法來獲得[貝爾熱S.M（Berge S.M.）等人，“藥用鹽”（“Pharmaceutical Salts”），藥物科學(xué)雜志（J.Pharm.Sci.），（1977），66，119]。
[0213] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對于它在調(diào)節(jié)PGC-1α中使用。
[0214] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、用于調(diào)節(jié)受體PPARγ的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對于它在調(diào)節(jié)受體PPARγ中使用。
[0215] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、對于它在治療和/或護(hù)理選自下組的病狀、病癥和/或疾病中使用的具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，該組由以下各項形成：代謝疾病和/或病癥，例如與脂質(zhì)代謝、葡糖異生的變化相關(guān)的疾病、肥胖癥、2型糖尿病、蜂窩組織炎、男性乳房發(fā)育癥、假性女性型乳房、脂肪萎縮、半圓形脂肪萎縮、脂肪營養(yǎng)不良、老化、光老化、皮膚創(chuàng)傷、傷口上皮再形成、皮膚脫水、干燥癥、角化病癥、老繭（callouses）、硬皮、銀屑病、扁平苔癬、與狼瘡有關(guān)的皮損、皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、頭皮屑、乳痂（cradle cap）、皮脂溢、痤瘡的皮脂分泌過多、日光性皮炎、脂溢性角化癥、老年性角化癥、光化性角化癥、光誘導(dǎo)性角化癥、毛囊角化癥、尋常痤瘡、痣、瘢痕疙瘩、成纖維細(xì)胞的功能的變化、結(jié)節(jié)性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特倫氏攣縮（Dupuytren's contracture）、纖維瘢痕形成、皮脂腺的病癥、紅斑痤瘡、多態(tài)性痤瘡、粉刺、多形性痤瘡、酒渣鼻（rosacea）、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、魚鱗病、達(dá)里埃氏?。―arier’s disease）、掌跖角化癥、粘膜白斑病、粘膜苔蘚、皮膚苔蘚、皮膚銀屑病、粘膜銀屑病、指甲銀屑病、銀屑風(fēng)濕病、濕疹、尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤、紅斑狼瘡、大皰性疾病、大皰性類天皰瘡、硬皮病、光化性角化癥、色素沉著癥、白斑病、禿頭癥、阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer’s disease）、帕金森氏?。≒arkinson’s disease）、亨廷頓氏?。℉untington’s disease）、皮克氏?。≒ick’s disease）、庫夫斯?。↘uf’s disease）、路易體病（Lewy Body disease）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、羅森塔爾纖維（Rosenthal fibers）、酒精性玻璃樣變（Mallory’s hyaline）、老年性癡呆、重癥肌無力、抽動穢語綜合征（Gilles dela Tourette syndrome）、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、癲癇、克羅伊茨費爾特-雅格布?。–reutzfeldt-Jakob disease）、耳聾-肌張力障礙綜合征、利氏?。↙eigh’s disease）、萊伯遺傳性視神經(jīng)病（Leber’s hereditary optic neuropathy）、帕金森氏綜合征（parkinsonism）、肌張力障礙、運動神經(jīng)元病、神經(jīng)病綜合癥、共濟(jì)失調(diào)和色素性視網(wǎng)膜炎、母系遺傳性利氏病、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)（Friedreich’s ataxia）、遺傳性痙攣性截癱、Mohr-Tranebjaerg綜合征、威爾遜氏病（Wilson’s disease）、散發(fā)性阿爾茨海默氏病、散發(fā)性肌萎縮性側(cè)索硬化癥、散發(fā)性帕金森氏病、自主神經(jīng)功能的變化、高血壓、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、抑郁癥、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、科爾薩科夫氏精神病（Korsakoff psychosis）、躁狂癥、焦慮癥、恐懼癥、學(xué)習(xí)或記憶障礙、健忘癥或與年齡有關(guān)的記憶喪失、注意力缺陷障礙、情緒障礙（dysthymic disorder）、重度抑郁癥、強迫性精神障礙、精神活性物質(zhì)所致障礙、恐慌癥、雙相情感性障礙、偏頭痛、多動癥、以及運動障礙。
[0216] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，對于它在皮膚的治療和/或護(hù)理中使用。
[0217] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它增加或減少了脂肪組織的體積、優(yōu)選皮下脂肪組織的體積、更優(yōu)選大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織的體積。
[0218] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它增加或減少了脂肪組織的甘油三酸酯含量、優(yōu)選皮下脂肪組織的甘油三酸酯含量、更優(yōu)選大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織的甘油三酸酯含量。
[0219] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它減少、預(yù)防和/或延遲蜂窩組織炎的出現(xiàn)。
[0220] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，用于皮膚的減少、延遲和/或預(yù)防老化和/或光老化的跡象的治療和/或護(hù)理。
[0221] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它增加了皮膚的溫度。
[0222] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，它是局部、透皮、口服、或胃腸外施用的。
[0223] 在另一個更為具體的方面，本發(fā)明涉及一種如本發(fā)明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，其中該局部或透皮施用是通過離子導(dǎo)入、超聲促滲、電穿孔、機(jī)械壓迫、滲透壓梯度、包扎療法、顯微注射、借助于壓力的無針注射、通過微電子貼劑、面膜或其任何組合來進(jìn)行。
[0224] 在另一個更為具體的方面，該治療和/或護(hù)理是通過口服給藥來進(jìn)行。
[0225] 制備方法
[0226] 本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的合成可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法來進(jìn)行，如使用固相肽合成的方法[斯圖爾特J.M.（Stewart J.M.）和楊J.D.（Young J.D.），“固相肽合成”（“Solid Phase Peptide Synthesis”），第二版，（1984），皮爾斯化學(xué)公司（Pierce Chemical Company），羅克福德（Rockford），伊利諾伊州（Illinois）；博丹斯基M.（Bodanzsky M.），博丹斯基A.（Bodanzsky A.）“肽合成的實踐”（“The practice of Peptide Synthesis”），（1984），施普林格出版公司（Springer Verlag），紐約；勞埃德-威廉姆斯P.（Lloyd-Williams P.）、阿貝利希歐F.（Albericio F.）、吉拉爾特E.（Giralt E.）“肽和蛋白質(zhì)合成的化學(xué)方法”（“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”），（1997），CRC，博卡拉頓（Boca Raton），佛羅里達(dá)州，美國]、在溶液中合成、固相合成和在溶液中合成的方法的組合或酶合成[庫爾曼W.（Kullmann W.），“蛋白酶作為催化劑用于阿片肽的酶合成”（“Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptidess”），（1980），生物化學(xué)雜志（J.Biol.Chem.），255，8234-8238]。肽還可以通過以產(chǎn)生所希望的序列為目標(biāo)的生物技術(shù)方法、或通過具有動物、真菌、或優(yōu)選地植物來源的蛋白質(zhì)的控制水解來制備，這釋放含有至少所希望的序列的肽片段。
[0227] 例如，一種獲得具有化學(xué)式(I)的本發(fā)明的這些肽的方法包括以下步驟：
[0228] -將具有受保護(hù)的N-末端和自由的C-末端的氨基酸與具有自由的N-末端和受保護(hù)的或與固體載體結(jié)合的C-末端的氨基酸偶聯(lián)；
[0229] -消除保護(hù)N-末端的基團(tuán)；
[0230] -重復(fù)該偶聯(lián)順序和消除保護(hù)N-末端的基團(tuán)，直到獲得所希望的肽序列；
[0231] -消除保護(hù)C-末端的基團(tuán)或從該固體載體裂解。
[0232] 優(yōu)選地，C-末端與一種固體載體結(jié)合并且該方法是在固相上進(jìn)行并且，因此，包括將具有受保護(hù)的N-末端和自由的C-末端的氨基酸與具有自由的N-末端和與一種聚合物載體結(jié)合的C-末端的氨基酸偶聯(lián)；消除保護(hù)N-末端的基團(tuán)；并且重復(fù)此順序所需要的次數(shù)以便因此獲得具有所希望的長度的肽，最后接著從最初的聚合物載體裂解所合成的肽。
[0233] 在整個合成中這些氨基酸的側(cè)鏈的官能團(tuán)用臨時或永久的保護(hù)基團(tuán)保持充分地保護(hù)，并且可以與從該聚合物載體裂解肽的過程同時地或正交地脫保護(hù)。
[0234] 可替代地，固相合成可以使用將肽與該聚合物載體或與預(yù)先與該聚合物載體結(jié)合的氨基酸偶聯(lián)的趨同策略（convergent strategy）來進(jìn)行。趨同合成策略是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員廣泛已知的并且在勞埃德-威廉姆斯P.（Lloyd-Williams P.）等人，“趨同固相肽合成”（“Convergent solid-phase peptide synthesis”），（1993），四面體（Tetrahedron），49，11065-11133中進(jìn)行了描述。
[0235] 該方法可以包括使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和條件、以非確定的次序?qū)-末端和C-末端脫保護(hù)和/或從該聚合物載體裂解肽的另外步驟，在此之后可以修飾這些末端的官能團(tuán)。可以對與該聚合物載體錨定的具有化學(xué)式(I)的肽進(jìn)行N-末端和C-末端的可任選的修飾，或在該肽從該聚合物載體分離之后進(jìn)行N-末端和C-末端的可任選的修飾。
[0236] 可任選地，可以通過以下方式來引入R1：通過本發(fā)明的肽的N-末端與一種R1-X化合物的反應(yīng)，其中R1具有上述含義并且X是離去基團(tuán)，例如并且不局限于，甲苯磺?；鶊F(tuán)、甲磺酰基基團(tuán)、以及鹵素基團(tuán)等；通過在存在一種適當(dāng)?shù)膲A和溶劑的情況下的親核取代反應(yīng)，其中具有未涉及在N-C鍵形成中的官能團(tuán)的這些片段用臨時或永久的保護(hù)基團(tuán)適合地保護(hù)。
[0237] 可任選地和/或另外地，可以通過以下方式來引入這些R2基團(tuán)：通過一種化合物HR2（其中R2是-OR3、-NR3R4或-SR3）與對應(yīng)于具有化學(xué)式(I)的肽（其中R2是-OH）的一個互補片段在存在一種適當(dāng)溶劑和一種堿（如N,N-二異丙基乙胺（DIEA）或三乙胺）或一種添加劑（如1-羥基苯并三唑（HOBt）或1-羥基氮雜苯并三唑（HOAt））以及一種脫水劑（如碳二亞胺、脲陽離子鹽、鏻鹽或脒鹽（amidinium salt）等）的情況下的反應(yīng)；或通過用例如亞硫酰氯預(yù)先形成?；u，并且由此獲得根據(jù)本發(fā)明的具有通式(I)的肽，其中具有未涉及在N-C鍵形成中的官能團(tuán)的這些片段用臨時或永久的保護(hù)基團(tuán)適合地保護(hù)；或可替代地其他R2基團(tuán)可以通過與從該聚合物載體的肽裂解過程的同時結(jié)合來引入。
[0238] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會容易地理解可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法以一種不同的順序來進(jìn)行C-末端和N-末端的脫保護(hù)/裂解步驟及其隨后的衍生。
[0239] 術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”涉及封閉有機(jī)官能團(tuán)并且可以在受控制的條件下去除的基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)、其相對反應(yīng)性以及它們保持惰性的條件是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的。
[0240] 氨基基團(tuán)的代表性保護(hù)基團(tuán)的實例是酰胺，如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺；氨基甲酸酯如芐氧基羰基（Cbz或Z）、2-氯芐基（CIZ）、對-硝基芐氧基羰基（pNZ）、叔丁氧基羰基（Boc）、2,2,2-三氯乙氧基羰基（Troc）、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基（Teoc）、9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）或烯丙氧基羰基（Alloc）、三苯甲基（Trt）、甲氧基三苯甲基（Mtt）、2,4-二硝基苯基（Dnp）、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)乙基（Dde）、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亞環(huán)己基)-3-甲基丁基（ivDde）、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基羰基（Adpoc）等，優(yōu)選Boc或Fmoc。
[0241] 羧基基團(tuán)的代表性保護(hù)基團(tuán)的實例是酯，如叔丁酯（tBu）、烯丙酯（All）、三苯甲基酯（triphenylmethyl ester）（三苯甲基酯（trityl ester），Trt）、環(huán)己酯（cHx）、芐酯（Bzl）、鄰-硝基芐酯、對-硝基芐酯、對-甲氧基芐酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基異丙酯、芴基甲酯（Fm）、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐酯（Dmab）等；本發(fā)明的優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是All、tBu、cHx、Bzl以及Trt酯。
[0242] 這些三官能的氨基酸的側(cè)鏈可以在合成過程中用與N-末端和C-末端的保護(hù)基團(tuán)正交的臨時或永久的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。
[0243] 酪氨酸側(cè)鏈的羥基基團(tuán)可以用2-溴芐氧基羰基基團(tuán)（2-BrZ）、叔丁基（tBu）、烯丙基（All）、芐基（Bzl）或2,6-二氯芐基（2,6-diClZ）等來保護(hù)。精氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蛇x自下組的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該組由以下各項形成：甲苯磺?；═os）、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基（Mtr）、Alloc、硝基、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰基（Pbf）、以及2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺?；≒mc）。組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蛇x自下組的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該組由以下各項形成：Tos、Dnp、甲基（Me）、Boc、芐氧基甲基（Bom）、Bzl、Fmoc、Mts、Trt、以及Mtt。蘇氨酸和絲氨酸側(cè)鏈可以由選自下組的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)，該組由以下各項形成：tBu、Bzl、Trt、以及Ac。
[0244] 在一個優(yōu)選的實施例中，所使用的保護(hù)基團(tuán)策略是以下策略，其中這些氨基基團(tuán)是由Boc保護(hù)，這些羧基基團(tuán)是由Bzl、cHex、或All保護(hù)，該酪氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯?-BrZ或Bzl保護(hù)，這些蘇氨酸和絲氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯葿zl保護(hù)，該組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蒚os或Bom保護(hù)，并且該精氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蒚os基團(tuán)保護(hù)。
[0245] 在另一個優(yōu)選的實施例中，所使用的保護(hù)基團(tuán)策略是以下策略，其中這些氨基基團(tuán)是由Fmoc保護(hù)，這些羧基基團(tuán)是由tBu、All或Trt保護(hù)，該酪氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蓆Bu保護(hù)，這些蘇氨酸和絲氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蓆Bu基團(tuán)保護(hù)，該組氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蒚rt或Mtt基團(tuán)保護(hù)，并且該精氨酸側(cè)鏈?zhǔn)怯蒔mc或Pbf基團(tuán)保護(hù)。
[0246] 這些和其他另外保護(hù)基團(tuán)、其引入以及去除的實例可以在文獻(xiàn)[阿瑟頓B.（Atherton B.）和謝潑德R.C.（Sheppard R.C.），“固相肽合成：實用方法”（“Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approach”），（1989），牛津大學(xué)出版社（IRL Oxford University Press）]中找到。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”還包括在固相合成中所使用的聚合物載體。
[0247] 當(dāng)合成全部或部分地在固相上發(fā)生時，在本發(fā)明的方法中所使用的可能的固體載體涉及聚苯乙烯載體、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及類似物，例如并且不局限于，對-甲基二苯甲基胺樹脂（MBHA）[松枝G.R.（Matsueda G.R.）等人，“一種用于肽酰胺的改善的固相合成的對-甲基二苯甲基胺樹脂”（“A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides”），肽（Peptides），（1981），2，45-50]、2-氯三苯甲基樹脂[巴洛斯K.（Barlos K.）等人，“Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”， 四面體通訊（Tetrahedron Lett.），（1989），30，3943-3946；巴洛斯 K.（Barlos K.）等人，“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I”，四面體通訊，（1989），30，3947-3951]、 樹脂（拉普聚合物公司（Rapp Polymere GmbH））、樹脂（智云集科技有限公司（Matrix Innovation,Inc））和類似物，其可以
包括或不包括不穩(wěn)定的連接物，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸（PAL）[阿貝利希歐F.（Albericio F.）等人，“用于在溫和條件下固相合成C-末端肽酰胺的
5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸（PAL）的制備和應(yīng)用”（“Preparation and application of the5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”），有機(jī)化學(xué)雜志（J.Org.Chem.），（1990），55，3730-3743]、2-(AM)[林克H.（Rink H.），“使用三烷氧基-二苯基-甲酯樹脂固相合成受保護(hù)的肽片段”（“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin”），四面體通訊，（1987），28，
3787-3790]、Wang[王S.S.（Wang S.S.），“用于受保護(hù)的肽片段的固相合成的對-烷氧基芐醇樹脂和對-烷氧基芐氧基羰基酰肼樹脂”，（“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments”）美國化學(xué)會志（J.Am.Chem.Soc.），（1973），95，1328-1333]、以及類似物，它們使得能夠同時脫保護(hù)和從該聚合物載體裂解該肽。
包括或不包括不穩(wěn)定的連接物，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸（PAL）[阿貝利希歐F.（Albericio F.）等人，“用于在溫和條件下固相合成C-末端肽酰胺的
5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸（PAL）的制備和應(yīng)用”（“Preparation and application of the5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”），有機(jī)化學(xué)雜志（J.Org.Chem.），（1990），55，3730-3743]、2-(AM)[林克H.（Rink H.），“使用三烷氧基-二苯基-甲酯樹脂固相合成受保護(hù)的肽片段”（“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin”），四面體通訊，（1987），28，
3787-3790]、Wang[王S.S.（Wang S.S.），“用于受保護(hù)的肽片段的固相合成的對-烷氧基芐醇樹脂和對-烷氧基芐氧基羰基酰肼樹脂”，（“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments”）美國化學(xué)會志（J.Am.Chem.Soc.），（1973），95，1328-1333]、以及類似物，它們使得能夠同時脫保護(hù)和從該聚合物載體裂解該肽。
[0248] 本發(fā)明的化妝品組合物或藥用組合物
[0249] 可以通過引起這些肽與哺乳動物體內(nèi)的作用部位（優(yōu)選人體內(nèi)的作用部位）之間相接觸的任何手段、并且以含有它們的組合物的形式，來給予本發(fā)明的這些肽以便調(diào)節(jié)PGC-1α。
[0250] 為此，本發(fā)明的另一個方面是一種化妝品組合物或藥用組合物，該組合物包含至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的輔助劑。這些組合物可以通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的常規(guī)手段來制備[“哈利化妝品學(xué)”（Harry’s Cosmeticology），第七版，（1982），威爾金森J.B.（Wilkinson J.B.）、摩爾R.J.（Moore R.J.）編輯，朗文出版社（Longman House），埃塞克斯郡（Essex），英國]。
[0251] 本發(fā)明的這些肽根據(jù)它們的序列的性質(zhì)、或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修飾而在水中具有可變的溶解度。因此，本發(fā)明的這些肽可以通過水溶液而結(jié)合至這些組合物中，并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妝品上或藥學(xué)上可接受的常規(guī)溶劑中，這些溶劑例如并且不局限于乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、或聚乙二醇、或其任何組合。
[0252] 應(yīng)該給予的化妝品上或藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的這些肽、以及它們的劑量將取決于許多因素，包括年齡、患者的狀態(tài)、有待治療和/或護(hù)理的病狀、病癥或疾病的性質(zhì)或嚴(yán)重性、給藥的途徑和頻率、以及有待使用的這些肽的具體性質(zhì)。
[0253] “化妝品上和藥學(xué)上有效量”應(yīng)理解為意指無毒的但足以提供所希望的作用的本發(fā)明的這一種或多種肽的量。本發(fā)明的這些肽在用于實現(xiàn)所希望的作用的化妝品上或藥學(xué)上有效的濃度下用于本發(fā)明的化妝品組合物或藥用組合物中；在一個優(yōu)選形式中相對于該組合物的總重量，在0.00000001%（按重量計）與20%（按重量計）之間；優(yōu)選地在0.000001%（按重量計）與15%（按重量計）之間，更優(yōu)選地在0.0001%（按重量計）與10%（按重量計）之間，并且甚至更優(yōu)選地在0.0001%（按重量計）與5%（按重量計）之間。
[0254] 本發(fā)明的這些肽或其功能上等效的變體、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽也可以結(jié)合至化妝品或藥用遞送和/或緩釋系統(tǒng)中。
[0255] 術(shù)語“遞送系統(tǒng)”涉及與本發(fā)明的肽一起給予的一種稀釋劑、輔助劑、賦形劑或載體。這些化妝品或藥用載體可以是液體，如水、油、或表面活性劑類，包括石油、動物、植物、或合成來源的那些，例如并且不局限于，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜堿、葡糖苷、麥芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黃皂苷、以及類似物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知在可以給予本發(fā)明的肽的不同遞送系統(tǒng)中可以使用的稀釋劑。
[0256] 術(shù)語“緩釋”是以常規(guī)含義使用，涉及一種化合物的遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)提供該化合物在一段時期過程內(nèi)的逐漸釋放，并且優(yōu)選地、但不是必須地，在一段時期內(nèi)具有相對恒定的化合物釋放水平。
[0257] 遞送或緩釋系統(tǒng)的實例包括，但不限于，脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、非離子型表面活性劑脂質(zhì)體囊泡(niosome)、醇質(zhì)體、毫米膠囊、微膠囊、納米膠囊、納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體、海綿狀物、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑的混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微球、納米球、脂質(zhì)球、微乳劑、納米乳劑、小顆粒、毫米顆粒、微顆粒、納米顆粒、以及固體脂質(zhì)納米顆粒、以及微乳劑和納米乳劑，可以添加這些遞送或緩釋系統(tǒng)以便實現(xiàn)有效成分的更好滲透和/或改進(jìn)它的藥物代謝動力學(xué)和藥效動力學(xué)特性。優(yōu)選的遞送或緩釋系統(tǒng)是脂質(zhì)體、表面活性劑-磷脂混合膠束、含有微乳劑的納米膠囊、以及微乳劑，更優(yōu)選具有反膠束的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的油包水型微乳劑。
[0258] 這些緩釋系統(tǒng)可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來制備，并且包含它們的組合物可以例如通過以下方式來給予：通過局部或透皮給藥，包括粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、以及微電子貼劑；或通過全身給藥例如并且不局限于，口服或胃腸外途徑，包括鼻、直腸、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身體部位中，并且優(yōu)選地應(yīng)該釋放相對恒定量的本發(fā)明的這些肽。在該緩釋系統(tǒng)中包含的肽的量將取決于例如該組合物將被給予的部位、本發(fā)明的肽的釋放動力學(xué)和持續(xù)時間、以及有待治療和/或護(hù)理的病狀、病癥和/或疾病的性質(zhì)。
[0260] 含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些組合物可以被結(jié)合至與皮膚直接接觸的織物、無紡織物以及醫(yī)學(xué)裝置中，從而由于身體濕度、皮膚的pH或身體溫度，通過結(jié)合到該織物、無紡織物或醫(yī)學(xué)裝置中的該系統(tǒng)的生物降解、或通過它們與身體之間的摩擦來釋放本發(fā)明的肽。此外，本發(fā)明的這些肽可以被結(jié)合至用于制作與身體直接接觸的衣服的織物和無紡織物中。優(yōu)選地，含有本發(fā)明的這些肽的織物、無紡織物以及醫(yī)學(xué)裝置是用于治療和/或護(hù)理通過調(diào)節(jié)PGC-1α得以改善或預(yù)防的病狀、病癥和/或疾病。
[0261] 織物、無紡織物、衣服、醫(yī)學(xué)裝置、以及用于將這些肽固定至它們的手段的實例（其中是以上描述的這些遞送系統(tǒng)和/或這些緩釋系統(tǒng)）可以在文獻(xiàn)中找到并且在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的[沙布C.K.（Schaab C.K.），“用微膠囊浸漬織物”（“Impregnating Fabrics With Microcapsules”），（1986），國際個人護(hù)理品生產(chǎn)商情（HAPPI），1986年5月；尼爾森G.（Nelson G.）“微膠囊在紡織物中的應(yīng)用”（“Application of microencapsulation in textiles”），國際制藥學(xué)雜志（Int.J.Pharm.），（2002)，242，55-62；“生物功能性紡織物和皮膚”（“Biofunctional Textiles and the Skin”），當(dāng)今皮膚病學(xué)問題（Curr.Probl.Dermatol.），（2006），第33卷；希普勒U.C.（Hipler U.C.）和埃爾斯納P.（Elsner P.），編輯，瑞士卡爾格公司（S.Karger AG），巴塞爾（Basel），瑞士（Switzerland）；馬爾科姆R.K.（Malcom R.K.）；麥卡洛S.D.（McCullaghS.D.）等人，“來自新穎的自潤滑硅酮生物材料的抗菌藥物模型的控制釋放”（“Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”），控制釋放雜志（J.Cont.Release），（2004），97，313-320]。優(yōu)選的織物、無紡織物、衣服、以及醫(yī)學(xué)裝置是繃帶、紗布、t-恤衫、短襪、褲襪、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、微電子貼劑和/或面膜。
[0262] 含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些化妝品組合物或藥用組合物可以用于局部、透皮、口服、或胃腸外施用的不同類型的組合物中，這些組合物可任選地包含用于配制所希望的給藥形式所必需的化妝品上或藥學(xué)上可接受的賦形劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知可以用于含有本發(fā)明的這些肽的化妝品組合物或藥用組合物中的不同賦形劑。
[0263] 局部或透皮施用的這些組合物可以生產(chǎn)為任何固體、液體或半固體制劑，例如并且不局限于，乳膏、多重乳狀液（例如并且不局限于水包油和/或硅酮乳劑、油和/或硅酮包水乳劑、水/油/水或水/硅酮/水型乳劑、以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳劑）、無水組合物、含水分散體、油、奶、香膏、泡沫、洗劑、凝膠、乳膏凝膠、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝膠、搽劑、漿液、皂、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)乳、血清、多聚膜、軟膏、摩絲、潤發(fā)油、粉末、桿劑、筆劑、以及噴霧劑或氣霧劑，包括保留型和沖洗型制劑。這些局部或透皮施用制劑可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的技術(shù)而被結(jié)合至不同類型的固體附件中，例如并且不局限于，繃帶、紗布、t-恤衫、短襪、褲襪、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、封閉貼劑、微電子貼劑、或面膜，或它們可以被結(jié)合至不同化妝產(chǎn)品中，如化妝粉底（如粉底液和粉餅）、卸妝液、卸妝乳、眼部遮瑕膏、眼影、口紅、潤唇膏、唇彩、以及唇粉等。
[0264] 本發(fā)明的這些化妝品組合物或藥用組合物可以包括增加本發(fā)明的這些肽的經(jīng)皮吸收的劑，例如并且不局限于，二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性劑、氮酮（1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮）、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇、或聚乙二醇等。此外，本發(fā)明的化妝品組合物或藥用組合物可以通過離子導(dǎo)入、超聲促滲、電穿孔、微電子貼劑、機(jī)械壓迫、滲透壓梯度、包扎療法、顯微注射、或借助于壓力的無針注射（如通過氧氣壓力的注射）、或其任何組合而被施用至有待治療的局部區(qū)域，以便實現(xiàn)本發(fā)明的肽的更大滲透。該施用區(qū)域?qū)⑹怯捎写委熀?或護(hù)理的病狀、病癥和/或疾病的性質(zhì)來確定。
[0265] 此外，含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些化妝品組合物可以在用于口服給藥的不同類型的配制品中使用，優(yōu)選地以口服化妝品或藥物的形式，例如并且不局限于，膠囊劑，包括明膠膠囊劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑；片劑，包括糖衣片劑、粉末劑、顆粒劑、口香糖；溶液；混懸液；乳劑；糖漿劑；酏劑；多糖膜；膠凍或明膠；以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何其他形式。具體地說，本發(fā)明的這些肽可以被結(jié)合至任何形式的功能性食品或強化食品中，例如并且不局限于，膳食條或壓縮或非壓縮粉末。這些粉末可以溶解于水、果汁、蘇打水、乳制品、大豆衍生物、或可以被結(jié)合至膳食條中。本發(fā)明的這些肽可以與用于口服組合物或食品補充劑的常見賦形劑和輔助劑一起配制，例如并且不局限于，在食品工業(yè)中常見的脂肪組分、水性組分、保濕劑、防腐劑、增稠劑、調(diào)味劑、香味劑、抗氧化劑、以及著色劑。
[0266] 含有本發(fā)明的這些肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的這些化妝品組合物或藥用組合物通過局部或透皮途徑給予之外、還可以通過任何其他適當(dāng)?shù)耐緩饺缈诜蛭改c外途徑來給予，為此這些組合物將包括用于配制所希望的給藥形式所必需的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“胃腸外的”包括鼻、耳、眼、陰道、尿道、直腸途徑、皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)注射如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、眼內(nèi)、玻璃體內(nèi)、角膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、髓內(nèi)、顱內(nèi)、頸內(nèi)、腦內(nèi)、腦膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肝內(nèi)、胸內(nèi)、氣管內(nèi)、鞘內(nèi)、以及腹膜內(nèi)、以及任何另外類似注射或輸注技術(shù)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知可以給予含有本發(fā)明的這些肽的化妝品組合物或藥用組合物的不同手段。
[0267] 在本發(fā)明中所描述的化妝品組合物或藥用組合物中所包含的化妝品上或藥學(xué)上可接受的輔助劑之中包括：通常用于皮膚的治療和/或護(hù)理的組合物中的另外成分，例如并且不局限于，其他PGC-1α調(diào)節(jié)劑、其他PPARγ調(diào)節(jié)劑、增加或減少脂肪細(xì)胞的甘油三酸酯含量的其他劑、刺激或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、脂解劑或刺激脂肪分解的劑、溶脂劑、生脂劑、刺激脂肪細(xì)胞增殖的劑、乙酰膽堿受體聚集的抑制劑、抑制肌肉收縮的劑、抗膽堿能劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、增白劑或脫色劑、促色素沉著劑、自曬黑劑、抗老化劑、NO-合酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、賴氨酰羥化酶和/或脯氨酰羥化酶的抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗大氣污染的劑、活性羰基類物質(zhì)清除劑、抗糖化劑、抗組胺劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、潤膚劑、有機(jī)溶劑、液體推進(jìn)劑、皮膚調(diào)理劑如保濕劑、保留水分的物質(zhì)、α羥基酸、β羥基酸、增濕劑、表皮水解酶、維生素、氨基酸、蛋白質(zhì)、色素或著色劑、染料、生物聚合物、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、軟化劑、乳化劑、粘合劑、防腐劑、抗皺劑、能夠減少或治療下眼袋的劑、去角質(zhì)劑、角質(zhì)剝離劑、角質(zhì)層分離劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、滅菌劑、抑菌劑、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能夠抑制或預(yù)防它們的降解的劑、刺激膠原合成的劑、刺激彈性蛋白合成的劑、刺激核心蛋白聚糖合成的劑、刺激層粘連蛋白合成的劑、刺激防御素合成的劑、刺激伴侶蛋白合成的劑、刺激cAMP合成的劑、熱休克蛋白、刺激HSP70合成的劑、刺激熱休克蛋白合成的劑、刺激水通道蛋白合成的劑、刺激透明質(zhì)酸合成的劑、刺激纖連蛋白合成的劑、刺激去乙酰化酶合成的劑、刺激脂質(zhì)和角質(zhì)層組分的合成的劑、神經(jīng)酰胺、脂肪酸、抑制膠原降解的劑、抑制彈性蛋白降解的劑、抑制絲氨酸蛋白酶如組織蛋白酶G的劑、刺激成纖維細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的劑、刺激黑色素細(xì)胞增殖的劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的劑、抑制乙酰膽堿酯酶的劑、皮膚松弛劑、刺激糖胺聚糖合成的劑、抗角化過度劑、粉刺溶解劑、抗銀屑病劑、DNA修復(fù)劑、DNA防護(hù)劑、穩(wěn)定劑、止癢劑、用于治療和/或護(hù)理敏感性皮膚的劑、固化劑、緊致劑、重構(gòu)劑、抗妊娠紋劑、粘合劑、調(diào)節(jié)皮脂產(chǎn)生的劑、止汗劑、刺激愈合的劑、協(xié)助愈合的劑、刺激再上皮化的劑、協(xié)助再上皮化的劑、細(xì)胞因子生長因子、鎮(zhèn)靜劑、抗炎劑、麻醉劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的劑、刺激血管生成的劑、抑制血管滲透性的劑、靜脈緊張劑、作用于細(xì)胞代謝的劑、用于改善真皮-表皮接合的劑、誘導(dǎo)毛發(fā)生長的劑、毛發(fā)生長抑制劑或延緩劑、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物發(fā)酵過程的劑、無機(jī)鹽、細(xì)胞提取物、防曬劑、以及有效抗A和/或B紫外線的有機(jī)或無機(jī)光防護(hù)劑、或其混合物，其條件是它們與該組合物中的其余組分、并且特別是與包含在本發(fā)明的組合物中的具有通式(I)的這些肽在物理上和化學(xué)上是相容的。同樣，這些另外成分的性質(zhì)不應(yīng)不可接受地改變本發(fā)明的這些肽的益處。這些另外成分的性質(zhì)可以是合成的或天然的如植物提取物、或來自一種生物技術(shù)方法、或來自一種合成方法和一種生物技術(shù)方法的組合。另外的實例可以見于“CTFA國際化妝品成分字典和手冊（CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook）”，第12版（2008）。在本發(fā)明的背景下，生物技術(shù)方法應(yīng)理解為用于在有機(jī)體內(nèi)、或在有機(jī)體的一部分內(nèi)產(chǎn)生該活性成分、或該活性成分的一部分的任何方法。
[0268] 本發(fā)明的一個另外方面涉及一種藥用組合物，該藥用組合物包含藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上有效量的至少一種抗糖尿病劑。抗糖尿病劑的實例是例如并且不局限于，二甲雙胍、丁福明、苯乙雙胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、氨磺丁脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齊特、格列本脲（glibenclamide）、格列本脲（glyburide）、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲、醋酸普蘭林肽、利拉魯肽、艾塞那肽、利西拉來（lixisenatide）、他司魯泰（taspoglutide）、阿卡波糖、米格列醇、羅格列酮、來格列酮（rivoglitazone）、吡格列酮、瑞格列奈、納格列奈、米格列奈（mitiglinide）、卡格列凈（canagliflozin）、達(dá)格列凈（dapagliflozin）、舍格列凈（sergliflozin）、阿格列扎（aleglitazar）、莫格他唑（muraglitazar）、或替格列扎（tesaglitazar）等。
[0269] 本發(fā)明的一個另外方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該化妝品組合物或藥用組合物含有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的本發(fā)明肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種提取物、一種合成化合物或生物技術(shù)來源的產(chǎn)物，該提取物、合成化合物或產(chǎn)物是增加或減少脂肪細(xì)胞的甘油三酸酯含量的劑、刺激或延遲脂肪細(xì)胞分化的劑、溶脂劑、脂解劑、靜脈緊張劑、生脂劑和/或刺激脂肪細(xì)胞增殖的劑，例如并且不局限于，龍舌蘭、劍麻、羽衣草（Alchemilla vulgaris）、知母（Anemarrhena apshodeloides）、當(dāng)歸（Angelica sinensis）、杏屬（Armeniacae sp.）、山金車（Arnica montana L）、Asparagus adscende、天冬草（Asparagus cochichinensis）、羊齒天門冬（Asparagus filicinus）、密齒天門冬（Asparagus meioclados）、西南天門冬（Asparagus munitus）、Asparagus myriancanthus 、石刁柏（Asparagus officinalis）、總序天冬（Asparagus racemosus）、大理天門冬（Asparagus taliensis）、細(xì)枝天門冬（Asparagus trichoclados）、Atractylodis platicodon、竹子、白樺（Betula alba）、柴胡（Bupleurum chinensis）、金盞花（Calendula officinalis）、蒼術(shù)（cangzhu）、鈍葉號角樹（Cecropia obtusifolia）、雞冠花（Celosia cristata）、積雪草（Centella asiatica）、昆諾阿藜（Chenopodium quinoa）、金黃洋甘菊（Chrysanthellum indicum）、總狀升麻（Cimifuga racemosa）、苦橙（Citrus aurantium amara）、藏掖花（Cnicus benedictus）、小果咖啡（Coffea arabica）、光亮可樂果（Cola nitida）、鬃毛鞘蕊花（Coleus barbatus）、彩葉草（Coleus blumei）、毛萼鞘蕊花（Coleus esquirolii）、毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii）、五彩蘇（Coleus scutellarioides）、鞘蕊花屬（Coleus sp.）、Coleus xanthantus、沒藥（Commiphora myrrha）、海茴香（Crithmum maritimum）、孜然芹（Cuminum cyminum）、叉蕊薯蕷（Dioscorea collettii）、長柔毛薯蕷（Dioscorea villosa）、丁香（Eugenia caryophyllus）、旋果蚊子草（Filipendula ulmaria L）、茴香（Foeniculum vulgare）、葫蘆巴（foenum-graecum）、墨角藻（Fucus vesiculosus）、銀 杏（Ginkgo biloba）、銀 杏（ginkgo biloba）、大 豆（Glycine max）、光 果 甘 草（Glycyrrhiza glabra）、常春藤（Hedera helix）（常春藤（ivy）提取物）、玫瑰茄（Hibiscus sabdariffa）、大麥（Hordeum vulgare）、蛇麻（Humulus lupulus）、貫葉連翹（Hyperycum perforatum）、巴拉圭茶（Ilex paraguariensis）、非洲吊燈樹（Kigelia africana）、掌狀海帶（Laminaria digitata）、百合（Lilium brownii）、宿根羽扇豆（Lupinus perennis）、醋栗番茄（Lycopersicon pimpinellifolium）、Medusomyces gisevi、紅蓮（Nelumbium speciosum）、煙 草（Nicotianum tabacum）、腎 茶（Orthosiphon stamineus benth）、人參（Panax ginseng）、瓜拿納（Paullinia cupana）、波爾多樹（Peumus boldus）、褐藻（Phyllacantha fibrosa）、卡瓦胡椒（Piper methysticum）、胡椒（Piper nigrum）、夏枯草（Prunella vulgaris）、甜扁 桃（Prunus amygdalus dulcis）、皂樹（Quillaja saponaria）、天冬（Radix asparagi）、菝葜根（Radix sarsaparrilla）、迷迭香（Rosmarinus officinalis）、覆盆子（Rubus idaeus）、假葉樹（Ruscus aculeatus）(假葉樹（Butcher’s broom）的提取物)、鼠尾草（Salvia officinalis L）、西洋接骨木（Sambucus nigra）、鋸葉棕櫚（Serenoa repens）、灰菝葜（Smilax aristolochiaefolia）、穗菝葜（Smilax aspera）（穗菝葜（rough bindweed））、墨西哥菝葜（Smilax ornata、錐花茄（Solanum paniculatum）、鈍頂螺旋藻藻類（Spirulina platensis algae）、紅果蒲公英（Taraxacum erythrospermum）、西洋蒲公英（Taraxacum officinale）、綠茶、天冬（Tian-dong）、蒺藜（Tribulus terrestri）、紅車軸草（Trifolium pratense）、白車軸草（Trifolium repens）、葫蘆巴（Trigonella foenum graecum）、特納草（Turnera diffusa）、紅榆（Ulmus rubra）、絨毛鉤藤（Uncaria tomentosa）、馬鞭草（Verbena officinalis）、穗花牡荊（Vitex agnus-castus）、木薯屬（Yuca spp）、短葉絲蘭（Yucca brevifolia）、柔軟絲蘭（Yucca filamentosa）、樹絲蘭（Yucca filifera）、Yucca schudufera、Yucca vaccata或知母（zhi-mu）等的提取物或水解提取物，阿爾維林（alverin）、枸櫞酸阿爾維林、二氫楊梅素、輔酶A、脂酶、淺藍(lán)菌素、去乙?；福╯irtuin）、蘆丁、海罌粟堿、七葉靈、維司那定、咖啡因、茶堿、可可堿、氨茶堿、黃嘌呤、肉堿、毛喉素、七葉皂苷、魯斯可皂苷元、常春藤皂苷、碘化三乙醇胺（triethanolamine iodide）、菝葜皂苷元、洋菝葜皂苷元（parigenin）、菝葜配基（smilagenin）、異菝葜皂苷元（isosarsasapogenin）、表-替告皂苷元（epi-tigogenin）、替告皂苷元、表-菝葜皂苷元、新替告皂苷元、表-絲蘭皂苷元、洋菝葜皂苷（parillin）、知母皂苷、西陵皂苷、filiferin、AMPc合成誘導(dǎo)劑或抑制劑、由Atrium/Unipex出售的[INCI：金黃洋甘菊提取物]、由巴斯夫（BASF）出售的Slim-ExcessTM[INCI:：TM
水、丁二醇、氯化鈉、水解角叉菜膠、黃原膠、Sveltine [INCI：水、丁二醇、肉堿、卵磷脂、咖啡因、卡波姆、水楊酸、去端肽膠原（Atelocollagen）、積雪草提取物、七葉靈（Esculin）、硫TM
酸軟骨素鈉]、Peru Liana[INCI：絨毛鉤藤提取物]或Flavenger [INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯、二甲基甲硅烷基化硅石（Silica Dimethyl Silylate）、油酸甘油酯、五羥黃酮辛酸酯]、由康締膚（Codif）出售的Scopariane[INCI：細(xì)枝黑頂藻（Sphacelaria Scoparia）]、Phyco R75[INCI：掌狀海帶（Laminaria Digitata）]、Pheoslim[INCI：褐藻提取物]、Buckwheat Wax[INCI：蕎麥（Polygonum fagopyrum）]或Areaumat Samphira[INCI：海TM
茴香提取物]、由科思美（Cosmetochem）出售的Slimming Factor Karkade [INCI：玫瑰茄]、由Infinitec Activos出售的Liposuctionine[建議的INCI：乙酰基六肽]、由愛西美（Exsymol）出售的 [INCI：茶堿甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、
[INCI：甲基硅烷醇羧甲基茶堿藻酸鹽]或
[INCI：焦谷氨酰胺乙基吲哚]、由綠科（Greentech）出售的 [INCI：聚多醣酸]
或 [INCI：非洲吊燈樹提取物]、由意迪那（Indena）出售的Visnadine[INCI：
維司那定]或銀杏二聚類黃酮磷脂復(fù)合物[INCI：磷脂、銀杏葉提取物]、由Laboratoires Serobiologiques/科寧（Cognis）出售的 LS9509[INCI：鈍葉號角樹皮提取
物]、由利普泰（Lipotec）出售的 [INCI：水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假葉
樹（Butcherbroom）(假葉樹（Ruscus Aculeatus））根提取物、麥芽糊精、二氧化硅、氫碘酸Tea鹽（Tea-Hydroiodide）、丙二醇、常春藤（Ivy）（常春藤（Hedera Helix））提取物、肉堿、七葉皂苷、三肽-1、黃原膠、角叉菜膠（Carrageenan）(角叉菜（Chondrus Crispus））、EDTA二鈉]（水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假葉樹（Butcherbroom）根(假葉樹（Ruscus Aculeatus）的提取物、麥芽糊精、二氧化硅、氫碘酸三乙醇胺、丙二醇、常春藤（Ivy）提取物（常春藤（Hedera Helix））、肉堿、七葉皂苷、三肽-1、黃原膠、角叉菜膠（Carrageenan）(角叉菜（Chondrus Crispus））、EDTA二鈉）、由米百樂生化公司（Mibelle Biochemistry）出售的Iso-Slim Complex[INCI：大豆異黃酮、咖啡因、肉堿、鈍頂螺旋藻提取物、聚山梨醇酯80、醇、苯氧乙醇、水（Aqua)]、Happybelle-PE[INCI：卵磷脂、穗花牡荊提取物、甘油、抗壞血酸四異棕櫚酸酯、生育酚、辛酸/癸酸甘油三酸酯、醇、水]或AmaraShape[INCI：
卵磷脂、咖啡因、苦橙提取物、戊二醇、醇、水]、由潘德法（Pentapharm）/帝斯曼（DSM）出售的 [INCI：麥芽糊精、咖啡因、瓜拿納籽提取物、肉堿、微晶纖維素、磺基丙
氨酸、泛酰巰基乙胺磺酸鹽（Pantheine Sulfonate）]或 [INCI：異構(gòu)化
TM
亞油酸、卵磷脂、甘油、聚山梨醇酯80]、由寶唯特（Provital）出售的Voluplus [INCI：澳TM
洲堅果籽油、肉豆蔻（Macelignan）、生育酚]、Provislim [INCI：丙二醇、水（Aqua）、非瑟酮（Fisetin）、覆盆子酮（Raspberry Ketone）]、Noline[INCI：肉豆蔻（Macelignan）（肉豆蔻（Myristica fragans））]、Myriceline[INCI：二氫楊梅素]或Drenalip[INCI：假葉樹根提取物、檸檬皮提取物、毛果一枝黃花（Solidago Virgaurea）提取物、膜莢黃芪根提取物、]、由奎斯特（Quest）出售的Actisculpt[INCI：沒藥樹提取物、毛喉鞘蕊花根提取物]、由Rahn出售的 [INCI：水、肉堿、咖啡因、假葉樹提取物]、
Shape[INCI：普通小球藻（Chlorella Vulgaris）/白羽扇豆（Lupinus Albus）蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物、毛喉鞘蕊花、咖啡因]或 Form[INCI：倒捻子（Garcinia Mangostana）
皮提取物、普通小球藻/白羽扇豆蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物、榅桲（Pyrus Cydonia）籽提取物]、由若維化妝品公司（Rovi Cosmetics）出售的ProContourTM[INCI：水、醇、卵磷脂、咖啡因、肉堿、積雪草葉提取物、磷酸鉀、毛喉鞘蕊花根提取物]、由司達(dá)瑪（Sederma）/禾大（Croda）出售的VolufilineTM[INCI：知母（Anemarrhenae asphodeloides）（根）提取物]、UnislimTM[INCI：巴拉圭茶（葉）提取物、水、丁二醇、小果咖啡（咖啡）籽提取物（豆）、PEG-60杏仁甘油酯、甘油、鯨蠟基羥乙基纖維素]、ReduliteTM[INCI：甘油、水、乙氧基二甘醇、西洋接骨木、聚丙烯酸鈉]、PleurimincylTM[INCI：咖啡因、柴胡提取物]、PhytotalTMSL[INCI：
甘油、馬鞭草（Verbena Officinalis）提取物、丁二醇、西洋接骨木花提取物、丁香（Eugenia Caryophyllus）（丁香（Clove））花提取物、卵磷脂]、PhytosonicTM[INCI：水、細(xì)小裸藻（Euglena Gracilis）提取物、咖啡因、黃花海罌粟（Glaucium Flavum）葉提取物]、OvalissTM[INCI：甘油、水、椰油基-葡糖苷、辛甘醇、醇、海罌粟堿]、LipocareTM[INCI：咖啡因、輔酶A、柴胡提取物]、CyclolipaseTM[INCI：甘油聚甲基丙烯酸酯、水、咖啡因、脂肪酶、磷酸腺苷]、CoaxelTM[INCI：咖啡因、輔酶A、肉堿、水、甘油]或BodyfitTM[INCI：甘油、水（Aqua）（水（Water））、椰油基-葡糖苷、辛甘醇、醇、海罌粟堿]、由賽比克（Seppic）出售的Voluform[INCI：棕櫚?；惲涟彼醈、Adiposlim[INCI：脫水山梨糖醇月桂酸酯、月桂?；彼醈或Adipoless[INCI：丁二醇、昆諾阿藜籽提取物]、由茜萊博（Silab）出售的 [INCI：波爾多樹也提取物]、 [INCI：苦橙花提取物]、
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解夏枯草提取物]或 [INCI：水解芫荽（Coriandrum Sativum）果實提取物、
甜橙（Citrus Aurantium Dulcis）（柑橘）果實提取物]、由素萊碧雅（Solabia）出售的Delipidol[INCI：Tyrosyl Punicate]、 [INCI：丁二醇、水、咖啡因、瓜拿納籽提取物、巴西榥榥木（Ptychopetalum Olacoides）樹皮提取物]或 [INCI：
可可殼提取物]、由素蓮絲（Soliance）出售的Abdoliance[INCI：蔗糖棕櫚酸酯、聚山梨醇酯20、甘油亞麻酸酯、瓜拿納籽提取物、麥芽糊精、甜扁桃（甜杏仁）油、卵磷脂、水、苦橙（Citrus Aurantium Amara）（苦橙（Bitter Orange））皮提取物、苯氧乙醇、生育酚]、Betaphroline[INCI：灰毛豆（Tephrosia Purpurea）籽提取物]或Commipheroline[INCI：
印度沒藥（Commiphora Mukul）樹脂提取物]、由溫森斯/美國國際特品（Vincience/ISP）TM TM
出售的UCPeptide V[INCI：水、丁二醇、五肽]或ATPeptide IS[INCI：三肽-3]等、或其混合物。
水、丁二醇、氯化鈉、水解角叉菜膠、黃原膠、Sveltine [INCI：水、丁二醇、肉堿、卵磷脂、咖啡因、卡波姆、水楊酸、去端肽膠原（Atelocollagen）、積雪草提取物、七葉靈（Esculin）、硫TM
酸軟骨素鈉]、Peru Liana[INCI：絨毛鉤藤提取物]或Flavenger [INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯、二甲基甲硅烷基化硅石（Silica Dimethyl Silylate）、油酸甘油酯、五羥黃酮辛酸酯]、由康締膚（Codif）出售的Scopariane[INCI：細(xì)枝黑頂藻（Sphacelaria Scoparia）]、Phyco R75[INCI：掌狀海帶（Laminaria Digitata）]、Pheoslim[INCI：褐藻提取物]、Buckwheat Wax[INCI：蕎麥（Polygonum fagopyrum）]或Areaumat Samphira[INCI：海TM
茴香提取物]、由科思美（Cosmetochem）出售的Slimming Factor Karkade [INCI：玫瑰茄]、由Infinitec Activos出售的Liposuctionine[建議的INCI：乙酰基六肽]、由愛西美（Exsymol）出售的 [INCI：茶堿甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、
[INCI：甲基硅烷醇羧甲基茶堿藻酸鹽]或
[INCI：焦谷氨酰胺乙基吲哚]、由綠科（Greentech）出售的 [INCI：聚多醣酸]
或 [INCI：非洲吊燈樹提取物]、由意迪那（Indena）出售的Visnadine[INCI：
維司那定]或銀杏二聚類黃酮磷脂復(fù)合物[INCI：磷脂、銀杏葉提取物]、由Laboratoires Serobiologiques/科寧（Cognis）出售的 LS9509[INCI：鈍葉號角樹皮提取
物]、由利普泰（Lipotec）出售的 [INCI：水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假葉
樹（Butcherbroom）(假葉樹（Ruscus Aculeatus））根提取物、麥芽糊精、二氧化硅、氫碘酸Tea鹽（Tea-Hydroiodide）、丙二醇、常春藤（Ivy）（常春藤（Hedera Helix））提取物、肉堿、七葉皂苷、三肽-1、黃原膠、角叉菜膠（Carrageenan）(角叉菜（Chondrus Crispus））、EDTA二鈉]（水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假葉樹（Butcherbroom）根(假葉樹（Ruscus Aculeatus）的提取物、麥芽糊精、二氧化硅、氫碘酸三乙醇胺、丙二醇、常春藤（Ivy）提取物（常春藤（Hedera Helix））、肉堿、七葉皂苷、三肽-1、黃原膠、角叉菜膠（Carrageenan）(角叉菜（Chondrus Crispus））、EDTA二鈉）、由米百樂生化公司（Mibelle Biochemistry）出售的Iso-Slim Complex[INCI：大豆異黃酮、咖啡因、肉堿、鈍頂螺旋藻提取物、聚山梨醇酯80、醇、苯氧乙醇、水（Aqua)]、Happybelle-PE[INCI：卵磷脂、穗花牡荊提取物、甘油、抗壞血酸四異棕櫚酸酯、生育酚、辛酸/癸酸甘油三酸酯、醇、水]或AmaraShape[INCI：
卵磷脂、咖啡因、苦橙提取物、戊二醇、醇、水]、由潘德法（Pentapharm）/帝斯曼（DSM）出售的 [INCI：麥芽糊精、咖啡因、瓜拿納籽提取物、肉堿、微晶纖維素、磺基丙
氨酸、泛酰巰基乙胺磺酸鹽（Pantheine Sulfonate）]或 [INCI：異構(gòu)化
TM
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皮提取物、普通小球藻/白羽扇豆蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物、榅桲（Pyrus Cydonia）籽提取物]、由若維化妝品公司（Rovi Cosmetics）出售的ProContourTM[INCI：水、醇、卵磷脂、咖啡因、肉堿、積雪草葉提取物、磷酸鉀、毛喉鞘蕊花根提取物]、由司達(dá)瑪（Sederma）/禾大（Croda）出售的VolufilineTM[INCI：知母（Anemarrhenae asphodeloides）（根）提取物]、UnislimTM[INCI：巴拉圭茶（葉）提取物、水、丁二醇、小果咖啡（咖啡）籽提取物（豆）、PEG-60杏仁甘油酯、甘油、鯨蠟基羥乙基纖維素]、ReduliteTM[INCI：甘油、水、乙氧基二甘醇、西洋接骨木、聚丙烯酸鈉]、PleurimincylTM[INCI：咖啡因、柴胡提取物]、PhytotalTMSL[INCI：
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甜橙（Citrus Aurantium Dulcis）（柑橘）果實提取物]、由素萊碧雅（Solabia）出售的Delipidol[INCI：Tyrosyl Punicate]、 [INCI：丁二醇、水、咖啡因、瓜拿納籽提取物、巴西榥榥木（Ptychopetalum Olacoides）樹皮提取物]或 [INCI：
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印度沒藥（Commiphora Mukul）樹脂提取物]、由溫森斯/美國國際特品（Vincience/ISP）TM TM
出售的UCPeptide V[INCI：水、丁二醇、五肽]或ATPeptide IS[INCI：三肽-3]等、或其混合物。
[0270] 本發(fā)明的一個另外方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該化妝品組合物或藥用組合物包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種提取物、一種合成化合物或生物技術(shù)來源的產(chǎn)物，該提取物、合成化合物或產(chǎn)物是一種固化劑、緊致劑和/或重構(gòu)劑，例如并且不局限于紅葉金虎尾（Malpighia punicitolia）、朝鮮薊（Cynara scolymus）、草棉（Gossypium herbaceum）、庫拉索蘆薈（Aloe Barbadensis）、黍稷（Panicum miliaceum）、黑桑（Morus nigra）、芝麻（Sesamum indicum）、野生大豆、或小麥等的提取物或水解提取物，由Active Organics出售的ActiMatrix[INCI：香菇（Lentinus Edodes）（香菇（Shiitake Mushroom））提取物]、由奧麒（Arch）出售的Peptamide6[INCI：六肽-11]、由Atrium Innovations/美國國際特品出售的Lanablue[INCI：海藻提取物]、Hydriame[INCI：水、糖胺聚糖、菌核膠]或ChroNOline[INCI：己?；碾?3]、由巴斯夫出售的Deliner[INCI：玉米（Zea Mays）（玉米（Corn）仁提取物]、由科蓮/安格/巴斯夫（Coletica/Engelhard/BASF）出售的Ursolisome[INCI：卵磷脂、熊果酸、去端肽膠原、黃原膠、磷酸軟骨素鈉]或Collalift[INCI：水解麥芽提取物]、由帝斯曼出售的Syn-Hycan[INCI：Tetradecyl Aminobutyroylvalylaminobutyric Urea Trifluoroacetate、甘 油、氯 化鎂 ]、Syn-Glycan[INCI：甘 油、Tetradecyl Aminobutyroylvalyl-aminobutyric Urea Trifluoroacetate、氯化鎂M]或BeauActive MTP[INCI：水解牛奶蛋白]、由安格出售的Phytokine[INCI:水解大豆蛋白]或Basaline[INCI：水解麥芽提取物]、由贏創(chuàng)高施密特（Evonik Goldschmidt）出售的Phytosphingosine SLC[INCI：水楊酰植物鞘氨醇]、由法國科延公司（Expanscience Laboratoires）出售的Collageneer[INCI：向日葵籽油、白羽扇豆提取物]、由嘉法獅（Gattefossé）出售的Hematite[INCI：赭石]或Gatuline Skin-Repair Bio[INCI：蘇格蘭刺薊花/葉/莖提取物]、由伊曼特（Impag）出售的Glycosann[INCI：硫酸軟骨素鈉]、由美國國際特品出售的Laminixyl IS[INCI：七肽-8]或Aquarize IS[INCI：水解大米提取物]、由Laboratoires Serobiologiques/科寧出售的Vit-A-Like[INCI：烏頭葉豇豆（Vigna Acontifolia）籽提取物]、Triactigen[INCI：
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TM
三肽10瓜氨酸]、Relistase [INCI：乙?；滨Ｉ滨６交拾彼醈、
[INCI：六肽-10]或 假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解
大豆蛋白、三肽10瓜氨酸、三肽1]、由默克（Merck）出售的Ronacare Cyclopeptide-5[建議的INCI：環(huán)肽-5]、由米百樂出售的Lipobelle Soyaglicane[INCI：大豆異黃酮]、由潘德法出售的Syn-Tacks[INCI：甘油棕櫚酰二肽-5二氨基丁酰羥基蘇氨酸、棕櫚酰二肽-6二氨基羥基丁酸酯]、Syn-Coll[INCI：棕櫚酰三肽-5]、Pepha-Tight[INCI：海藻提取物、普魯蘭多糖]、Pepha-Nutrix[INCI：天然營養(yǎng)因子]或Pentacare-NA[INCI：水解小麥谷蛋白、長角豆膠、水]、由寶唯特（Provital）出售的Zirhafirm[INCI：酸棗籽提取物、植物脫皮甾醇]、Vitasource[INCI：丙二醇、水、黃芩苷]、Pronalen Firming[INCI：
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RenovHyal[INCI：透明質(zhì)酸鈉]或Dakaline[INCI：甜扁桃、光滑果榆綠木樹皮提取物]、由德之馨（Symrise）出售的SymPeptide230[INCI：甘油、水（Aqua）、肉豆蔻酰六肽-4]或SymPeptide225[INCI：甘油、水（Aqua）、肉豆蔻酰五肽-11]、由Unipex出售的Exo-T[INCI：
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TM
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[INCI：六肽-10]或 假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解
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RenovHyal[INCI：透明質(zhì)酸鈉]或Dakaline[INCI：甜扁桃、光滑果榆綠木樹皮提取物]、由德之馨（Symrise）出售的SymPeptide230[INCI：甘油、水（Aqua）、肉豆蔻酰六肽-4]或SymPeptide225[INCI：甘油、水（Aqua）、肉豆蔻酰五肽-11]、由Unipex出售的Exo-T[INCI：
弧菌胞外多糖提取物]、或由溫森斯/美國國際特品出售的Peptide Vinci01[INCI：五-十肽-1]或Collaxyl[INCI：六肽-9]等、或其混合物。
[0271] 本發(fā)明的一個另外方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該化妝品組合物或藥用組合物包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種提取物、一種合成化合物或生物技術(shù)來源的產(chǎn)物，該提取物、合成化合物或產(chǎn)物是一種抗妊娠紋劑，例如但不限于，積雪草、狗牙薔薇、麝香玫瑰、銹紅薔薇、狹葉松果菊、藥用聚合草、問荊草、貫葉連翹、含羞草、蘆薈的提取物或水解提取物、由康締膚出售的Dermochlorella[INCI：普通小球藻提取物]、由愛西美出售的Hydroxyprolisilane C N[INCI：甲基硅烷醇羥脯氨酸酯天冬氨酸酯]或Algisium C[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酯]、由嘉法獅出售的Gatuline In-Tense[INCI：金紐扣花提取物]、由綠科出售的Anti-stretchmarks Phytogreen[INCI：羽衣草提取物]、由意大利嘉利化工（Kalichem Italia S.R.L.）出售的Cikaderm[INCI：秘魯巴豆、蔗糖八硫酸酯鋁、甘油、水]、由Laboratoires Serobiologiques/科寧出售的Lipofructyl Argan[INCI：刺阿干樹仁提取物]、由利普泰出售的 [INCI：水、辛酰/癸酰葡萄糖苷、卵磷脂、甘油、假交替單胞菌發(fā)酵提取物、乙酰基三肽-30瓜氨酸、五肽-18、黃原膠、辛甘醇]、由潘德法/帝斯曼出售的Regu-Stretch[INCI：水、甘油、棕櫚酰三肽-5、泛醇、歐夏至草（Marrubium vulgare）提取物]、由司達(dá)瑪/禾大出售的Darutoside[INCI：丁二醇、豨薟苷（Darutoside）、積雪草提取物]、由司達(dá)瑪出售的Regestril[INCI：丁二醇、水、鯨蠟基羥乙基纖維素、蘆丁、棕櫚酰寡肽、棕櫚酰四肽-3、棉豆（青豆）提取物]、由茜萊博出售的Elastonyl[INCI：水解西葫蘆（南瓜）籽餅]、或由溫森斯出售的Peptide Vinci02[INCI：六肽-3]等、或其混合物。
[0272] 本發(fā)明的一個另外方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該化妝品組合物或藥用組合物含有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種提取物、一種合成化合物或生物技術(shù)來源的產(chǎn)物，該提取物、合成化合物或產(chǎn)物是一種抗皺劑和/或抗衰老劑，例如并且不局限于，葡萄、狗牙薔薇、姜黃、可可、銀杏、高山火絨草、或鹽藻等的提取物或水解提取物，由司達(dá)瑪/禾大出售的[INCI：棕櫚酰五肽-4]、Matrixyl [INCI：棕櫚酰四肽-7、棕櫚酰寡TM
肽]、Essenskin [INCI：羥基蛋氨酸鈣]、Renovage[INCI：替普瑞酮]、或
[INCI：棕櫚酰寡肽]、由潘德法/帝斯曼出售的 [INCI：五肽3]、
[INCI：二肽二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸鹽]、 [INCI：棕櫚酰三肽-5]、
Phytaluronate[INCI：槐豆（長角豆）膠]、或 [INCI：野生大豆（大豆）蛋白、氧化還原酶]、由Laboratoires Sérobiologiques/科寧出售的MyoxinolTM[INCI：水解咖啡黃葵提取物]、SyniorageTM[INCI：乙?；碾?11]、DermicanTM[INCI：乙?；碾?9]、TM
或DN AGE LS[INCI：翅莢決明葉提取物]、由愛西美出售的 [INCI：甲基硅烷
醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane [INCI：甲基硅烷醇羥脯氨酸酯天冬氨酸酯]、由利普泰出售的 [INCI：乙?；?8]、SNAP-7[INCI：乙?；唠?4]、
TM
SNAP-8[INCI：乙?；穗?3] [INCI：五肽-18]、Inyline [INCI：乙?；?br>TM
肽-30]、 [INCI：水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽1]、Preventhelia [INCI：
二氨基丙?；?33]、 [INCI：三肽-10瓜氨酸]、 [INCI：假交
替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽10瓜氨酸、三肽1]、
TM
[INCI：乙?；碾?5]、Peptide AC29[INCI：乙?；?30瓜氨酸]、Relistase [INCI：
乙?；滨；滨；交拾彼醈、 [INCI：乙?；碾?22]、
TM
Lipochroman6[INCI：二甲基甲氧基苯并二氫吡喃醇]、Chromabright [INCI：二甲基甲氧TM
基棕櫚酸色原酯]、 [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、dGlyage [INCI：
TM
賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、Vilastene [INCI：賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂、TM
三肽-10瓜氨酸]、或Hyadisine [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、由歐洲分子生物實驗室（Institut Europeen de Biologie Cellulaire）出售的 [INCI：三
肽1、葡聚糖]、由溫森斯/美國國際特品（Vincience/ISP）出售的 IS[INCI：
TM TM
六肽-9]、Laminixyl IS [INCI：七肽]、Orsirtine GL[INCI：水稻（大米）提取物]、TM TM
D’Orientine IS[INCI：海棗（棗椰）籽提取物]、Phytoquintescine [INCI：單粒小麥TM
（一粒小麥）提取物]、或Quintescine IS[INCI：二肽-4]、由Infinitec Activos出售的TM
BONT-L-Peptide[INCI：棕櫚酰六肽-19]、由賽比克出售的Deepaline PVB[INCI：棕櫚酰水解小麥蛋白]或 DPHP[INCI：二棕櫚酰羥脯氨酸]、由嘉法獅出售的
Expression[INCI：金紐扣提取物]、 In-Tense[INCI：金紐扣花提取物]、或
Age Defense2[INCI：胡桃（Juglans regia）（胡桃（Walnut））籽提取物]、由碧TM
歐特（Biotechmarine）出售的Thalassine [INCI：海藻提取物]、由Atrium Innovations/TM
Unipex Group出售的ChroNOline [INCI：己?；碾?3]或Thymulen-4[INCI：乙?；碾?2]、由科蓮/安格/巴斯夫出售的EquiStat[INCI：蘋果果實提取物、野生大豆籽提取物]、或Juvenesce[INCI：乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酸酯、松香油、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛馬司他]、由米百樂生化公司出售的Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飛薊果實提取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：蘋果果實細(xì)胞培養(yǎng)物]、由茜萊博出售的
2+
Bioxilift[INCI：茴芹提取物]或SMS [INCI：番荔枝籽提取物]；Ca 通道
的拮抗劑例如并且不局限于，阿爾維林、錳或鎂鹽、某些仲胺或叔胺、松香油及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香脂酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或鹽、肌肽及其衍生物；DNA修復(fù)酶例如并且不局限于，光裂合酶或T4核酸內(nèi)切酶V；或氯離子通道激動劑等、和/或其混合物。
肽]、Essenskin [INCI：羥基蛋氨酸鈣]、Renovage[INCI：替普瑞酮]、或
[INCI：棕櫚酰寡肽]、由潘德法/帝斯曼出售的 [INCI：五肽3]、
[INCI：二肽二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸鹽]、 [INCI：棕櫚酰三肽-5]、
Phytaluronate[INCI：槐豆（長角豆）膠]、或 [INCI：野生大豆（大豆）蛋白、氧化還原酶]、由Laboratoires Sérobiologiques/科寧出售的MyoxinolTM[INCI：水解咖啡黃葵提取物]、SyniorageTM[INCI：乙?；碾?11]、DermicanTM[INCI：乙?；碾?9]、TM
或DN AGE LS[INCI：翅莢決明葉提取物]、由愛西美出售的 [INCI：甲基硅烷
醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane [INCI：甲基硅烷醇羥脯氨酸酯天冬氨酸酯]、由利普泰出售的 [INCI：乙?；?8]、SNAP-7[INCI：乙?；唠?4]、
TM
SNAP-8[INCI：乙?；穗?3] [INCI：五肽-18]、Inyline [INCI：乙?；?br>TM
肽-30]、 [INCI：水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽1]、Preventhelia [INCI：
二氨基丙?；?33]、 [INCI：三肽-10瓜氨酸]、 [INCI：假交
替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽10瓜氨酸、三肽1]、
TM
[INCI：乙?；碾?5]、Peptide AC29[INCI：乙?；?30瓜氨酸]、Relistase [INCI：
乙?；滨；滨；交拾彼醈、 [INCI：乙?；碾?22]、
TM
Lipochroman6[INCI：二甲基甲氧基苯并二氫吡喃醇]、Chromabright [INCI：二甲基甲氧TM
基棕櫚酸色原酯]、 [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、dGlyage [INCI：
TM
賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、Vilastene [INCI：賴氨酸鹽酸鹽、卵磷脂、TM
三肽-10瓜氨酸]、或Hyadisine [INCI：假交替單胞菌發(fā)酵提取物]、由歐洲分子生物實驗室（Institut Europeen de Biologie Cellulaire）出售的 [INCI：三
肽1、葡聚糖]、由溫森斯/美國國際特品（Vincience/ISP）出售的 IS[INCI：
TM TM
六肽-9]、Laminixyl IS [INCI：七肽]、Orsirtine GL[INCI：水稻（大米）提取物]、TM TM
D’Orientine IS[INCI：海棗（棗椰）籽提取物]、Phytoquintescine [INCI：單粒小麥TM
（一粒小麥）提取物]、或Quintescine IS[INCI：二肽-4]、由Infinitec Activos出售的TM
BONT-L-Peptide[INCI：棕櫚酰六肽-19]、由賽比克出售的Deepaline PVB[INCI：棕櫚酰水解小麥蛋白]或 DPHP[INCI：二棕櫚酰羥脯氨酸]、由嘉法獅出售的
Expression[INCI：金紐扣提取物]、 In-Tense[INCI：金紐扣花提取物]、或
Age Defense2[INCI：胡桃（Juglans regia）（胡桃（Walnut））籽提取物]、由碧TM
歐特（Biotechmarine）出售的Thalassine [INCI：海藻提取物]、由Atrium Innovations/TM
Unipex Group出售的ChroNOline [INCI：己?；碾?3]或Thymulen-4[INCI：乙?；碾?2]、由科蓮/安格/巴斯夫出售的EquiStat[INCI：蘋果果實提取物、野生大豆籽提取物]、或Juvenesce[INCI：乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酸酯、松香油、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛馬司他]、由米百樂生化公司出售的Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飛薊果實提取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：蘋果果實細(xì)胞培養(yǎng)物]、由茜萊博出售的
2+
Bioxilift[INCI：茴芹提取物]或SMS [INCI：番荔枝籽提取物]；Ca 通道
的拮抗劑例如并且不局限于，阿爾維林、錳或鎂鹽、某些仲胺或叔胺、松香油及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香脂酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或鹽、肌肽及其衍生物；DNA修復(fù)酶例如并且不局限于，光裂合酶或T4核酸內(nèi)切酶V；或氯離子通道激動劑等、和/或其混合物。
[0273] 本發(fā)明的另一個方面涉及一種化妝品組合物或藥用組合物，該化妝品組合物或藥用組合物包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，以及還有化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種蛋白質(zhì)，優(yōu)選來自PGC家族，更優(yōu)選地，PGC-1α。
[0274] 應(yīng)用
[0275] 本發(fā)明的一個方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于調(diào)節(jié)PGC-1α的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0276] 本發(fā)明的另一個方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于調(diào)節(jié)PPARγ的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0277] 在另一個具體實施例中，本發(fā)明涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在治療和/或護(hù)理選自下組的病狀、病癥和/或疾病中的用途，該組由代謝疾病和/或病癥形成，例如與脂質(zhì)代謝、葡糖異生的變化相關(guān)的疾病、肥胖癥、2型糖尿病、蜂窩組織炎、男性乳房發(fā)育癥、假性女性型乳房、脂肪萎縮、半圓形脂肪萎縮、脂肪營養(yǎng)不良、老化、光老化、皮膚創(chuàng)傷、傷口上皮再形成、皮膚脫水、干燥癥、角化病癥、老繭、硬皮、銀屑病、扁平苔蘚、與狼瘡有關(guān)的皮損、皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、頭皮屑、乳痂、皮脂溢、痤瘡的皮脂分泌過多、日光性皮炎、脂溢性角化病、老年性角化癥、光化性角化癥、光誘導(dǎo)性角化癥、毛囊角化癥、尋常痤瘡、痣、瘢痕疙瘩、成纖維細(xì)胞的功能的變化、結(jié)節(jié)性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特倫氏攣縮、纖維瘢痕形成、皮脂腺的病癥、紅斑痤瘡、多態(tài)性痤瘡、粉刺、多形性痤瘡、酒渣鼻、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡、魚鱗病、達(dá)里埃氏病、掌跖角化癥、粘膜白斑病、粘膜苔蘚、皮膚苔蘚、皮膚銀屑病、粘膜銀屑病、指甲銀屑病、銀屑風(fēng)濕病、濕疹、尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病、紅斑狼瘡、大皰性疾病、大皰性類天皰瘡、硬皮病、光化性角化癥、色素沉著癥、白斑病、禿頭癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、庫夫斯病、路易體病、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、羅森塔爾纖維、酒精性玻璃樣變、老年性癡呆、重癥肌無力、抽動穢語綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、癲癇、克羅伊茨費爾特-雅格布病、耳聾-肌張力障礙綜合征、利氏?。↙eigh’s disease）、萊伯遺傳性視神經(jīng)病、帕金森氏綜合征、肌張力障礙、運動神經(jīng)元病、神經(jīng)病綜合征、共濟(jì)失調(diào)和色素性視網(wǎng)膜炎、母系遺傳性利氏病、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙攣性截癱、Mohr-Tranebjaerg綜合征、威爾遜氏病、散發(fā)性阿爾茨海默氏病、散發(fā)性肌萎縮性側(cè)索硬化癥、散發(fā)性帕金森氏病、自主神經(jīng)功能的變化、高血壓、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、抑郁癥、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、科爾薩科夫氏精神病、躁狂癥、焦慮癥、恐懼癥、學(xué)習(xí)或記憶障礙、遺忘癥或年齡相關(guān)的記憶喪失、注意力缺陷障礙、情緒障礙、重度抑郁癥、強迫性精神障礙、精神活性物質(zhì)所致障礙、恐慌癥、雙相情感性障礙、偏頭痛、多動癥、以及運動障礙。
[0278] 本發(fā)明的另一個方面涉及至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種用于治療和/或護(hù)理皮膚的化妝品組合物或藥用組合物中的用途。
[0279] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種化妝品組合物或藥用組合物中的用途，該化妝品組合物或藥用組合物增加或減少脂肪組織的體積、優(yōu)選地皮下脂肪組織的體積、更優(yōu)選地大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織的體積。
[0280] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種化妝品組合物或藥用組合物中的用途，該化妝品組合物或藥用組合物增加或減少脂肪組織的甘油三酸酯含量、優(yōu)選地皮下脂肪組織的甘油三酸酯含量、更優(yōu)選地大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織的甘油三酸酯含量。
[0281] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種化妝品組合物或藥用組合物中的用途，該化妝品組合物或藥用組合物減少、預(yù)防或延遲蜂窩組織炎的出現(xiàn)。
[0282] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種化妝品組合物或藥用組合物中的用途，該化妝品組合物或藥用組合物減少、延遲和/或預(yù)防老化和/或光老化的跡象。
[0283] 根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明涉及一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽在制備一種化妝品組合物或藥用組合物中的用途，該化妝品組合物或藥用組合物增加皮膚的溫度。
[0284] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)PGC-1α的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0285] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)PPARγ的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0286] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或護(hù)理選自下組的疾病和/或病癥的方法，該組由代謝疾病和/或病癥形成，如與脂類代謝、葡糖異生的變化相關(guān)的疾病、肥胖癥、2型糖尿病、蜂窩組織炎、男性乳房發(fā)育癥、假性女性型乳房、脂肪萎縮、半圓形脂肪萎縮、脂肪營養(yǎng)不良、老化、光老化、皮膚創(chuàng)傷、傷口上皮再形成、皮膚脫水、干燥癥、角化病癥、老繭、硬皮、銀屑病、扁平苔蘚、與狼瘡有關(guān)的皮損、皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、頭皮屑、乳痂、皮脂溢、痤瘡的皮脂分泌過多、日光性皮炎、脂溢性角化病、老年性角化癥、光化性角化癥、光誘導(dǎo)性角化癥、毛囊角化癥、尋常痤瘡、痣、瘢痕疙瘩、成纖維細(xì)胞的功能的變化、結(jié)節(jié)性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特倫氏攣縮、纖維瘢痕形成、皮脂腺的病癥、紅斑痤瘡、多態(tài)性痤瘡、粉刺、多形性痤瘡、酒渣鼻、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡、魚鱗病、達(dá)里埃氏病、掌跖角化癥、粘膜白斑病、粘膜苔蘚、皮膚苔蘚、皮膚銀屑病、粘膜銀屑病、指甲銀屑病、銀屑風(fēng)濕病、濕疹、尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病、紅斑狼瘡、大皰性疾病、大皰性類天皰瘡、硬皮病、光化性角化癥、色素沉著癥、白斑病、禿頭癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏、亨廷頓氏病、皮克氏病、庫夫斯病、路易體病、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、羅森塔爾纖維、Mallory’s玻璃樣變、老年性癡呆、重癥肌無力、抽動穢語綜合征、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、癲癇、克羅伊茨費爾特-雅格布病、耳聾-肌張力障礙綜合征、利氏病、萊伯遺傳性視神經(jīng)病、帕金森氏綜合征、肌張力障礙、運動神經(jīng)元病、神經(jīng)病綜合征、共濟(jì)失調(diào)和色素性視網(wǎng)膜炎、母系遺傳性利氏病、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)（Friedreich’s ataxia）、遺傳性痙攣性截癱、Mohr-Tranebjaerg綜合征、威爾遜氏病、散發(fā)性阿爾茨海默氏病、散發(fā)性肌萎縮性側(cè)索硬化癥、散發(fā)性帕金森氏病、自主神經(jīng)功能的變化、高血壓、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、抑郁癥、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、科爾薩科夫氏精神病、躁狂癥、焦慮癥、恐懼癥、學(xué)習(xí)或記憶障礙、遺忘癥或年齡相關(guān)的記憶喪失、注意力缺陷障礙、情緒障礙、重度抑郁癥、強迫性精神障礙、精神活性物質(zhì)所致障礙、恐慌癥、雙相情感性障礙、偏頭痛、多動癥、以及運動障礙，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0287] 可替代地，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或護(hù)理皮膚的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0288] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種用于增加或減少脂肪組織的體積、優(yōu)選地皮下脂肪組織的體積、更優(yōu)選地大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織的體積的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0289] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種用于增加或減少脂肪組織的甘油三酸酯含量、優(yōu)選地皮下脂肪組織的甘油三酸酯含量、更優(yōu)選地大腿、胸部、頸部下部、領(lǐng)口、臀部、面部、唇部、臉頰、眼瞼和/或手部的皮下脂肪組織的甘油三酸酯含量的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0290] 在另一個具體方面，本發(fā)明涉及一種用于減少、預(yù)防或延遲蜂窩組織炎的出現(xiàn)的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0291] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于減少、延遲和/或預(yù)防老化和/或光老化的跡象的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0292] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于增加皮膚的溫度的方法，該方法包括給予化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種具有通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0293] 施用或給藥的頻率可以變化很大，這取決于每個受試者的需求，其中建議的施用或給藥范圍從一個月一次至一天十次、優(yōu)選地從一周一次至一天四次、更優(yōu)選地從一周三次至一天三次、甚至更優(yōu)選地一天一次或兩次。
[0294] 在此提供的以下具體實例說明本發(fā)明的性質(zhì)。這些實例僅是出于說明的目的被包括，并且不應(yīng)該被解釋為對在此要求保護(hù)的發(fā)明的限制。
[0295] 實例
[0296] 一般方法
[0297] 所有試劑和溶劑均具有合成質(zhì)量并且無需另外處理而使用。
[0298] 縮寫
[0299] 用于氨基酸的縮寫遵循歐洲生物化學(xué)雜志（Eur.J.Biochem.）（1984）138:937中概述的1983IUPAC-IUB生化命名聯(lián)合委員會建議。
[0300] 樹脂；2,6-diClZ，2,6-二氯芐基；2-BrZ，2-溴芐氧基羰基； 2-氯三苯甲基樹脂；Ac，乙?；籄dpoc，1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征；Ala，丙氨酸；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；AM，2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg，精氨酸；Boc，叔丁氧基羰基；Bom，芐氧基甲基；Bzl，芐基；cAMP，環(huán)磷酸腺苷；Cbz，羧芐基；cHx，環(huán)己基；ClZ，2-氯芐基；C-末端，羧基-末端；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)乙基；
DIEA，N,N’-二異丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二異丙基碳二亞胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DNA，脫氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基酚；EDTA，乙二胺四乙酸；equiv，當(dāng)量；ESI-MS，電噴霧離子化質(zhì)譜法；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Gly，甘氨酸；His，組氨酸；HOAt，1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt，1-羥基苯并三唑；HPLC，高效液相色譜法；HSP70，熱休克蛋白
70kDa；Ile，異亮氨酸；INCI，化妝品成分國際命名法；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基-丁基；MBHA，對-甲基二苯甲胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；
mRNA，信使核糖核酸；Mtr，4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基；Mts，均三甲基苯磺?；?br>Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕櫚酰基；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；籔CR，聚合酶鏈反應(yīng)；PDM-2，前脂肪細(xì)胞分化培養(yǎng)基；PGC-1α，PPARγ共激活因子1α；
TM
PGM -2，前脂肪細(xì)胞生長培養(yǎng)基；Pmc，2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺?；?；pNZ，對-硝基芐氧基羰基；PPARγ，過氧化物酶體增殖物激活受體γ；q.s.，足量；q.s.p.，對于……足量；
RNA，核糖核酸；Ser，絲氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃；Thr，蘇氨酸；TIS，三異丙基甲硅烷；Tos，甲苯磺?；?qū)?甲苯磺?；籘roc，2,2,2-三氯乙氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Tyr，酪氨酸；Val，纈氨酸；Z，芐氧基羰基。
DIEA，N,N’-二異丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二異丙基碳二亞胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基)芐基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DNA，脫氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基酚；EDTA，乙二胺四乙酸；equiv，當(dāng)量；ESI-MS，電噴霧離子化質(zhì)譜法；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Gly，甘氨酸；His，組氨酸；HOAt，1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt，1-羥基苯并三唑；HPLC，高效液相色譜法；HSP70，熱休克蛋白
70kDa；Ile，異亮氨酸；INCI，化妝品成分國際命名法；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基-丁基；MBHA，對-甲基二苯甲胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；
mRNA，信使核糖核酸；Mtr，4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基；Mts，均三甲基苯磺?；?br>Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕櫚酰基；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；籔CR，聚合酶鏈反應(yīng)；PDM-2，前脂肪細(xì)胞分化培養(yǎng)基；PGC-1α，PPARγ共激活因子1α；
TM
PGM -2，前脂肪細(xì)胞生長培養(yǎng)基；Pmc，2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺?；?；pNZ，對-硝基芐氧基羰基；PPARγ，過氧化物酶體增殖物激活受體γ；q.s.，足量；q.s.p.，對于……足量；
RNA，核糖核酸；Ser，絲氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃；Thr，蘇氨酸；TIS，三異丙基甲硅烷；Tos，甲苯磺?；?qū)?甲苯磺?；籘roc，2,2,2-三氯乙氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Tyr，酪氨酸；Val，纈氨酸；Z，芐氧基羰基。
[0301] 化學(xué)合成
[0302] 所有合成方法是在配備有多孔的聚乙烯盤的聚丙烯注射器中進(jìn)行。所有試劑和溶劑是合成質(zhì)量并且無需任何另外處理而使用。通過汲取去除溶劑和可溶性試劑。Fmoc基團(tuán)用哌啶-DMF（2:8，v/v）（1×1min，1×5min，5mL/g樹脂）[勞埃德威廉姆斯P.（LloydWilliams P.）等人.（1997）“合成肽和蛋白質(zhì)的化學(xué)方法”（“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”）CRC，博卡拉頓（佛羅里達(dá)州，美國（Boca Raton(FL,USA)）]去除。在脫保護(hù)、偶聯(lián)、以及再次脫保護(hù)的步驟之間的洗滌用DMF（3×1min）進(jìn)行，每次使用10mL溶劑/g樹脂。偶聯(lián)反應(yīng)用3mL溶劑/g樹脂進(jìn)行。通過進(jìn)行茚三酮（ninhydrin）試驗[凱撒·E.（Kaiser E.）等人（1970）分析化學(xué)（Anal.Biochem.）34:595598]或四氯苯醌（chloranil）試驗[克里斯滕森T.（Christensen T.）（1979）斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報（Acta Chem.Scand.）33B:763766]來進(jìn)行這些偶聯(lián)的控制。
所有合成反應(yīng)和洗滌是在25°C下進(jìn)行。
所有合成反應(yīng)和洗滌是在25°C下進(jìn)行。
[0303] 用日本島津公司（Shimadzu）設(shè)備（京都，日本）、使用恒溫于30°C的反相柱（250×4.0mm，Kromasil C8，5μm，阿克蘇諾貝爾（Akzo Nobel），瑞典（Sweden））進(jìn)行HPLC色譜分析。使用在水（+0.1%TFA）中的乙腈（+0.07%TFA）的梯度、以1mL/min的流速進(jìn)行洗脫并且在220nm處進(jìn)行檢測。在WATERS Alliance ZQ2000檢測器中、使用MeCN:H2O4:1（+0.1%TFA）的混合物作為流動相并且以0.2mL/min的流速進(jìn)行電噴霧離子化質(zhì)譜分析。
[0304] 實例1
[0305] 獲 得 Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2- 其 中 AA1是 -L-His- 或 -L-Ser-；AA2 是 -L-Ile- 或 -L-Val-；AA3 是 -L-Tyr- 或 -L-Val-；AA4是-L-Val-；AA5是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA6是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。
[0306] 將溶解于添加有1.3mL DIEA（7.6mmol；0.86當(dāng)量）的55mL DCM中的3.50g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或2.99g的Fmoc-L-Val-OH（8.8mmol；1當(dāng)量）偶聯(lián)至干燥的2-氯三苯甲基樹脂（5.5g；8.8mmol）上。將它們攪拌5分鐘，在此之后添加2.5mL DIEA（14.6mmol；1.66當(dāng)量）。使該混合物反應(yīng)40分鐘。通過用4.4mL MeOH處理來封閉余留的氯化物基團(tuán)。
[0307] 如一般方法中所描述，對N-末端Fmoc基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)，并且在存在DIPCDI（3.39mL，22mmol，2.5當(dāng)量）和HOBt（3.37g，22mmol，2.5當(dāng)量）的情況下、使用DMF作為溶劑將14.27g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、7.25g的Fmoc-L-Ala-OH或6.54g的Fmoc-Gly-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）偶聯(lián)至肽樹脂上，持續(xù)1小時。然后如一般方法中所描述，洗滌該樹脂并且重復(fù)Fmoc基團(tuán)的脫保護(hù)處理以便偶聯(lián)以下氨基酸。按照所描述的方案，在每次偶聯(lián)中在存在3.37g的HOBt（22mmol；2.5當(dāng)量）和3.39mL的DIPCDI（22mmol；2.5當(dāng)量）的情況下，順序地偶聯(lián)7.47g的Fmoc-L-Val-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）、7.47g的Fmoc-L-Val-OH或10.11g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）；7.78g的Fmoc-L-Ile-OH或7.47g的Fmoc-L-Val-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）以及隨后13.63g的Fmoc-L-His(Trt)-OH或8.44g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（22mmol；2.5當(dāng)量）。
[0308] 在合成之后，用DCM（5×3min）洗滌這些肽樹脂并且通過氮氣流干燥。
[0309] 實例2
[0310] 獲 得 Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-AM- 其 中 AA1是 -L-His- 或 -L-Ser-；AA2 是 -L-Ile- 或 -L-Val-；AA3 是 -L-Tyr- 或 -L-Val-；AA4是-L-Val-；AA5是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA6是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。
[0311] 根據(jù)所描述的一般方案用哌啶-DMF處理具有0.73mmol/g（5mmol）的官能化作用的6.85g Fmoc-AM-MBHA樹脂以便去除Fmoc基團(tuán)。在存在DIPCDI（1.93mL；12.5mmol；2.5當(dāng)量）和HOBt（1.93g；12.5mmol；2.5當(dāng)量）的情況下、使用DMF作為溶劑將4.97g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或4.24g的Fmoc-L-Val-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）結(jié)合至脫保護(hù)的樹脂上，持續(xù)1小時。
[0312] 然后如一般方法中所描述，洗滌該樹脂并且重復(fù)Fmoc基團(tuán)的脫保護(hù)處理以便偶聯(lián)下一個氨基酸。按照前面描述的方案，在每次偶聯(lián)中在存在1.93g的HOBt（12.5mmol；2.5當(dāng)量）和1.93mL的DIPCDI（12.5mmol；2.5當(dāng)量）的情況下，順序地偶聯(lián)4.12g的Fmoc-L-Ala-OH、8.11g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH或 3.72g的Fmoc-Gly-OH（12.5mmol；2.5當(dāng) 量）；4.24g 的Fmoc-L-Val-OH（12.5mmol；2.5當(dāng) 量）；5.74g 的 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH或4.24g的Fmoc-L-Val-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；4.42g的Fmoc-L-Ile-OH或4.24g的Fmoc-L-Val-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）；以及隨后7.75g的Fmoc-L-His(Trt)-OH或4.79g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（12.5mmol；2.5當(dāng)量）。
[0313] 在該合成之后，用DCM（5×3min）洗滌這些肽樹脂并且通過氮氣流干燥。
[0314] 實例3
[0315] 用于去除Fmoc N-末端保護(hù)基團(tuán)的一般方法。
[0316] 將在實例1和2中所獲得的這些肽樹脂的N-末端Fmoc基團(tuán)如一般方法中所描述進(jìn)行脫保護(hù)（DMF中的20%哌啶，1×5min+1×20min）。用DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、二乙醚（4×1min）洗滌這些肽樹脂并且在真空下干燥。
[0317] 實例4
[0318] 用于將R1棕櫚?；鶊F(tuán)引入至實例3中所獲得的肽樹脂上的方法。
[0319] 在存在1.53g的HOBt（10mmol；10當(dāng)量）和1.54mL的DIPCDI（10mmol；10當(dāng)量）的情況下，將預(yù)先溶解于DMF（1mL）中的2.56g的棕櫚酸（10mmol；10當(dāng)量）添加至1mmol的實例3中所獲得的肽樹脂上。使它們反應(yīng)15小時，在此之后用THF（5×1min）、DCM（5×1min）、DMF（5×1min）、MeOH（5×1min）、DMF（5×1min）、THF（5×1min）、DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、醚（3×1min）洗滌這些樹脂，并且在真空下干燥。
[0320] 實例5
[0321] 用于將R1乙?；鶊F(tuán)引入至實例3中所獲得的肽樹脂上的方法。
[0322] 在存在25當(dāng)量DIEA的情況下、使用5mL的DMF作為溶劑，用25當(dāng)量的乙酸酐處理1mmol的實例3中所獲得的肽樹脂。使它們反應(yīng)30分鐘，在此之后用DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、二乙醚（4×1min）洗滌這些肽樹脂并且在真空下干燥。
[0323] 實例6
[0324] 實例3、4、以及5中所獲得的肽樹脂從聚合物支撐體上裂解的方法。
[0325] 在室溫、攪拌下，用5mL的TFA:TIS:H2O（90:5:5）處理200mg實例3、4、以及5中所獲得的干燥的肽樹脂，持續(xù)2小時。將濾液收集至50mL冷的二乙醚上，將它們過濾通過配備有多孔聚乙烯盤的聚丙烯注射器并且用50mL二乙醚洗滌5次。在真空下干燥最終的沉淀物。
[0326] 在H2O（+0.1%TFA）中的MeCN（+0.07%TFA）的梯度中對獲得的肽的HPLC分析顯示在所有情況下純度超過80%。所獲得的這些肽的身份通過ESI-MS來確認(rèn)。
[0327] 實例7
[0328] 聚合物支撐體的裂解方法和用R2取代的胺的官能化：獲得Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3， 其 中 AA1 是 -L-His- 或 -L-Ser-；
AA2 是 -L-Ile- 或 -L-Val-；AA3 是 -L-Tyr- 或 -L-Val-；AA4 是 -L-Val-；AA5是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA6是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。
AA2 是 -L-Ile- 或 -L-Val-；AA3 是 -L-Tyr- 或 -L-Val-；AA4 是 -L-Val-；AA5是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA6是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。
[0329] 通過用3mL TFA在DCM中的3%溶液處理預(yù)先在存在KOH的情況下在真空下干燥的實例5的150mg肽樹脂Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2- 持續(xù)5分鐘，來獲得具有完全受保護(hù)的側(cè)鏈的肽Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH。將濾液收集至50mL冷的二乙醚上并且重復(fù)該處理三次。在減壓下和室溫下將醚溶液蒸干，將沉淀物再溶解于H2O中的50%MeCN中并且凍干。在燒瓶中稱量10mg所獲得的粗肽，并且添加3當(dāng)量的十六烷基胺和25mL無水DMF。添加2當(dāng)量的DIPCDI，并且在47°C、在磁力攪拌下使其反應(yīng)。通過HPLC監(jiān)測這些反應(yīng)直到初始產(chǎn)物的消失，這些反應(yīng)在24至48小時之后完成。將溶劑蒸干并且用DCM共蒸發(fā)兩次。將所獲得的殘留物[具有完全受保護(hù)的側(cè)鏈的Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH--(CH2)15-CH3]再溶解于25mL TFA-DCM-苯甲醚（49:49:2）的混合物中并且在室溫使其反應(yīng)30分鐘。添加250mL冷的二乙醚，在減壓下蒸發(fā)這些溶劑并且用醚進(jìn)行兩次另外的共蒸發(fā)。將這些殘留物溶解于50%MeCN在H2O中的混合物中并且凍干。
[0330] 在H2O（+0.1%TFA）中的MeCN（+0.07%TFA）的梯度中對獲得的肽的HPLC分析顯示在所有情況下純度超過60%。所獲得的這些肽的身份通過ESI-MS來確認(rèn)。
[0331] 實例8
[0332] 人PGC-1α啟動子活性的調(diào)節(jié)。
[0333] 在人PGC-1α啟動子的調(diào)控下、在用熒光素酶基因轉(zhuǎn)染的肝細(xì)胞HepG2癌細(xì)胞系中通過本發(fā)明的這些肽來評價人PGC-1α的啟動子的調(diào)節(jié)能力。在RPMI-1640完全培養(yǎng)基中在20,000個細(xì)胞/25cm2板的密度下接種這些細(xì)胞并且孵育24小時，在此之后在0.5mg/mL下添加本發(fā)明的這些肽并且孵育另外24小時。該RPMI-1640完全培養(yǎng)基（載體）用作陰性對照。使用 螢蟲素酶測定系統(tǒng)（PROMEGA）試劑盒、按照制造商的說明書來進(jìn)行該啟動子的活性的測量。在630nm的光度計上讀取這些熒光值，并且測定該啟動子的活性，該活性相對于該陰性對照的這些值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0334]
[0335]
[0336]
[0337] 實例9
[0338] 肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2對PGC-1α基因的轉(zhuǎn)錄的作用。
[0339] 通過PCR定量實時地來測量基因PGC-1α的表達(dá)水平。將皮下人前脂肪細(xì)胞的細(xì)TM胞系在100μL的體積中在100,000個細(xì)胞/孔的密度下在PGM -2培養(yǎng)基中孵育24小時。
通過在存在0.1mg/mL的肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2的情況下將該培養(yǎng)基改變成PDM-2來誘導(dǎo)分化持續(xù)
10天，在此之后溶解這些細(xì)胞并且提取RNA。使用 Gene Expression Cells-to-CT（應(yīng)用生物系統(tǒng)公司（Applied Biosystems））試劑盒、根據(jù)制造商的說明書并且用適當(dāng)?shù)奶结?Hs00185020_m1探針用于PGC-1α基因并且 Hs99999901_s1探針
用于真核核糖體亞基18S，表達(dá)的內(nèi)源性控制），來定量實時地進(jìn)行該PCR，并且將這些值相TM
對于最大分化對照（PDM-2培養(yǎng)基，PGC-1αmRNA的最大量）和最小分化（PGM -2培養(yǎng)基，PGC-1αmRNA的最小量）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
通過在存在0.1mg/mL的肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2的情況下將該培養(yǎng)基改變成PDM-2來誘導(dǎo)分化持續(xù)
10天，在此之后溶解這些細(xì)胞并且提取RNA。使用 Gene Expression Cells-to-CT（應(yīng)用生物系統(tǒng)公司（Applied Biosystems））試劑盒、根據(jù)制造商的說明書并且用適當(dāng)?shù)奶结?Hs00185020_m1探針用于PGC-1α基因并且 Hs99999901_s1探針
用于真核核糖體亞基18S，表達(dá)的內(nèi)源性控制），來定量實時地進(jìn)行該PCR，并且將這些值相TM
對于最大分化對照（PDM-2培養(yǎng)基，PGC-1αmRNA的最大量）和最小分化（PGM -2培養(yǎng)基，PGC-1αmRNA的最小量）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0340] 表3顯示在指定的濃度下用不同肽孵育之后的PGC-1α基因的mRNA的相對量化的值。
[0341]
[0342] 實例10
[0343] 脂質(zhì)積聚的調(diào)節(jié)。TM
[0344] 使用AdipoRed （龍沙公司（Lonza））試劑來量化脂質(zhì)在皮下人前脂肪細(xì)胞中的積TM聚的水平。在PGM -2培養(yǎng)基中在100μL的最終體積下每孔培養(yǎng)100,000個細(xì)胞。在24小時之后，在存在0.1mg/mL的不同肽的情況下將培養(yǎng)基改變成PDM-2來誘導(dǎo)從前脂肪細(xì)胞TM
至成熟脂肪細(xì)胞的分化。在分化培養(yǎng)基中用這些肽處理10天之后，使用AdipoRed 試劑、TM
按照制造商的說明書在添加該AdipoRed 試劑之后測量這些樣品的熒光（激發(fā)波長485nm和發(fā)射波長535nm），來評估細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的量。將這些熒光值相對于基礎(chǔ)熒光進(jìn)行校正并且TM
相對于最大分化對照（PDM-2培養(yǎng)基，脂質(zhì)的最大積聚）和最小分化（PGM -2培養(yǎng)基，脂質(zhì)的最小積聚）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
至成熟脂肪細(xì)胞的分化。在分化培養(yǎng)基中用這些肽處理10天之后，使用AdipoRed 試劑、TM
按照制造商的說明書在添加該AdipoRed 試劑之后測量這些樣品的熒光（激發(fā)波長485nm和發(fā)射波長535nm），來評估細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的量。將這些熒光值相對于基礎(chǔ)熒光進(jìn)行校正并且TM
相對于最大分化對照（PDM-2培養(yǎng)基，脂質(zhì)的最大積聚）和最小分化（PGM -2培養(yǎng)基，脂質(zhì)的最小積聚）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
[0345] 表4示出在指定濃度下用所指示的這些肽孵育之后的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的量化的值。
[0346]
[0347] 實例11
[0348] 含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2的油包水型微乳劑（w/o）的制備。
[0349] 在適合的容器中將以下各項混合在一起：辛酸/癸酸甘油三酸酯[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯]、油酸[INCI：油酸]、Edenor LS2M GS[INCI：硬脂酸、棕櫚酸]、以及神經(jīng)酰胺[INCI：神經(jīng)酰胺3]（相A1成分），并且加熱至80°C至85°C。
[0350] 在連續(xù)攪拌下添加β谷甾醇[INCI：β谷甾醇]（相A2）和糖基神經(jīng)酰胺IRB3[INCI：卵磷脂、糖脂類]（相A3）。
[0351] 在攪拌下混合月見草油[INCI：月見草（Evening Primrose）（月見草（Oenothera biennis））油]、琉璃苣籽油（borage seed oil）[INCI：琉璃苣籽油（Borago Officinalis TMSeed Oil）]、維生素F甘油酯CLR [INCI：亞油酸甘油酯、亞麻酸甘油酯]、以及生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]（相B成分）并且在40°C下與相A進(jìn)行混合。
[0352] 在單獨的容器中在攪拌下混合異硬脂酸[INCI：異硬脂酸]和EmpipearlTM
XA500 [INCI：水（Aqua）、月桂醇聚醚硫酸鈉（Sodium Laureth Sulfate）、乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯（Glycol Cetearate）、椰子油酰胺DEA、甲醛]（相C成分）并且然后將Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2添加至該混合物（相D）。在攪拌下添加變性酒精（denatured alcohol）[INCI：變性酒精（Alcohol Denat）]（相E）。最后在攪拌下將相A的混合物倒入該混合物中，從而獲得一種具有表5中所示的比例的化妝品組合物。
XA500 [INCI：水（Aqua）、月桂醇聚醚硫酸鈉（Sodium Laureth Sulfate）、乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯（Glycol Cetearate）、椰子油酰胺DEA、甲醛]（相C成分）并且然后將Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2添加至該混合物（相D）。在攪拌下添加變性酒精（denatured alcohol）[INCI：變性酒精（Alcohol Denat）]（相E）。最后在攪拌下將相A的混合物倒入該混合物中，從而獲得一種具有表5中所示的比例的化妝品組合物。
[0353]
[0354]
[0355] 實例12
[0356] 含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體的團(tuán)聚體的制備。
[0357] 在適合的容器中，按以下順序添加以下各項：水[INCI：水（Aqua）]、淀粉羥丙基淀粉磷酸酯[INCI：羥丙基淀粉磷酸酯]、菌核膠[INCI：菌核膠]、透明質(zhì)酸鈉[INCI：透明質(zhì)酸鈉]、丙二醇[INCI：丙二醇]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]（相A成分）。將來自相A的成分的混合物在65°C下加熱。
[0358] 在另一個容器中添加脫水山梨糖醇倍半油酸酯[INCI：脫水山梨糖醇倍半油酸酯]和異十六烷[INCI：異十六烷]（相B成分）并且在60°C至65°C下溶解。
[0359] 在第三容器中混合水[INCI：水（Aqua）]、Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2、大豆油[INCI：大豆（野生大豆）油]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[INCI：脫水山梨糖醇三硬脂酸酯]、以及鯨蠟基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷[INCI：鯨蠟基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷]（相B1成分）。
[0360] 在另一個容器中混合水[INCI：水（Aqua）]和Quat-大豆LDMA-25[INCI：水（Aqua）、月桂基二甲基銨羥丙基水解大豆蛋白]（相C成分）。
[0361] 在另一個容器中混合羥丙基淀粉磷酸酯[INCI：羥丙基淀粉磷酸酯]、菌核膠[INCI：菌核膠]（相D成分）。
[0362] 將相B1添加至相B中。在連續(xù)攪拌下將該混合物添加至相A中并且將其微射流化（microfluidified）。在連續(xù)攪拌下添加相C和相D，從而獲得具有表6中所示的比例的一種組合物。
[0363]
[0364]
[0365] 實例13
[0366] 含有Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2的微乳劑的納米膠囊的制備。
[0367] 在適合的容器中添加水[INCI：水（AQUA）]、羥丙基淀粉磷酸酯[INCI：羥丙基淀粉磷酸酯]、菌核膠[INCI：菌核膠]、透明質(zhì)酸鈉[INCI：透明質(zhì)酸鈉]、丙二醇[INCI：丙二醇]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]（相A成分）。將相A成分的混合物加熱至65°C。
[0368] 在另一個容器中添加Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2、大豆油[INCI：大豆（野生大豆）油]、脫水山梨糖醇倍半油酸酯[INCI：脫水山梨糖醇倍半油酸酯]、以及異十六烷[INCI：異十六烷]（相B成分）。
[0369] 在另一個容器中將水[INCI：水（Aqua）]和Quat-大豆LDMA-25[INCI：水（Aqua）、月桂基二甲基銨羥丙基水解大豆蛋白]混合在一起（相C成分）。
[0370] 在另一個容器中將羥丙基淀粉磷酸酯[INCI：羥丙基淀粉磷酸酯]、菌核膠[INCI：菌核膠]混合在一起（相D成分）。
[0371] 在連續(xù)攪拌下將混合物B倒入相A中并且將該混合物微射流化。在連續(xù)攪拌下添加相C和相D，從而獲得具有表7中所示的比例的一種化妝品組合物。
[0372]
[0373]
[0374] 實例14
[0375] 一種含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2的面部化妝品組合物的制備。
[0376] 在適合的容器中將水[INCI：水（Aqua）]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及芐醇[INCI：芐醇]混合在一起（相A成分）。在連續(xù)攪拌下將卡波姆[INCI：卡波姆]（相A1成分）和鯨蠟基磷酸鉀[INCI：鯨蠟基磷酸鉀]（相A2成分）添加至相A中直到它完全溶解。將該混合物加熱至65°C至70°C。
[0377] 在另一個容器中混合椰油酸乙基己酯[INCI：椰油酸乙基己酯]、C12-C15烷基TM苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、Phytocream2000 [INCI：硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、棕櫚酰水解小麥蛋白鉀]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]、以及聚二甲基硅氧烷[INCI：聚二甲基硅氧烷]（相B成分）并且在65°C至
70°C下將該混合物混合在一起。將相B添加至相A中。將它冷卻并且在連續(xù)攪拌下將TM
Sepigel305 [INCI：聚丙烯酰胺、水（Aqua）、C13-14異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7]添加至其中（相C成分）。用氫氧化鈉[INCI:氫氧化鈉（20%在水溶液中）]調(diào)整pH（相D成分）并且添加香料（相E）。最后在攪拌下添加Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH（2 相F），從而獲得一種具有表8中所示的比例的化妝品組合物。
70°C下將該混合物混合在一起。將相B添加至相A中。將它冷卻并且在連續(xù)攪拌下將TM
Sepigel305 [INCI：聚丙烯酰胺、水（Aqua）、C13-14異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7]添加至其中（相C成分）。用氫氧化鈉[INCI:氫氧化鈉（20%在水溶液中）]調(diào)整pH（相D成分）并且添加香料（相E）。最后在攪拌下添加Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH（2 相F），從而獲得一種具有表8中所示的比例的化妝品組合物。
[0378]
[0379] 實例15
[0380] 一種含有根據(jù)實例13的微乳劑的納米膠囊的身體化妝品組合物的制備
[0381] 在適合的容器中將水[INCI：水（Aqua）]、甜菜堿[INCI：甜菜堿]、甘油[INCI：甘油]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及芐醇[INCI：芐醇]混合在一起（相A成分）直到它們?nèi)芙?。在連續(xù)攪拌下添加卡波姆[INCI：卡波姆]（相A1）和鯨蠟基磷酸鉀（相A2）并且將該混合物加熱至65°C至70°C。
[0382] 將異十六烷[INCI：異十六烷]、C12-15烷基苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、Edenor L2SM[INCI：硬脂酸、棕櫚酸]、鯨蠟醇[INCI：鯨蠟醇]、以及聚山梨醇酯20在一個單獨的容器中進(jìn)行混合（相B成分）并且將該混合物加熱至65°C至70°C。將相B添加至相A中。在40°C下添加環(huán)甲基硅酮[INCI：環(huán)甲基硅酮]（相C）。用在水溶液中20%的氫氧化鈉[INCI：氫氧化鈉]調(diào)整pH并且添加香料[INCI：
香料（Fragrance）（parfum）]。在連續(xù)攪拌下添加根據(jù)實例13的含有Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2的微乳劑的納米膠囊（相F）并且將其溶解，從而獲得一種具有表9中所示的比例的化妝品組合物。
香料（Fragrance）（parfum）]。在連續(xù)攪拌下添加根據(jù)實例13的含有Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2的微乳劑的納米膠囊（相F）并且將其溶解，從而獲得一種具有表9中所示的比例的化妝品組合物。
[0383]
[0384]
[0385] 實例16
[0386] 一種含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2的身體化妝品組合物的制備。
[0387] 在適合的容器中將水[INCI：水（Aqua）]、甜菜堿[INCI：甜菜堿]、甘油[INCI：甘油]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及芐醇[INCI：芐醇]混合在一起（相A成分）直到它們?nèi)芙?。在連續(xù)攪拌下添加卡波姆[INCI：卡波姆]（相A1）和鯨蠟基磷酸鉀（相A2）并且將該混合物加熱至65°C至70°C。
[0388] 在一個單獨的容器中混合異十六烷[INCI：異十六烷]、C12-15烷基苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、Edenor L2SM[INCI：硬脂酸、棕櫚酸]、鯨蠟醇[INCI：鯨蠟醇]、以及聚山梨醇酯20（相B成分）并且將該混合物加熱至65°C至70°C。將相B添加至相A中。在40°C下添加環(huán)甲基硅酮[INCI：環(huán)甲基硅酮]
（相C）。用在水溶液中20%的氫氧化鈉[INCI：氫氧化鈉]調(diào)整pH并且添加香料[INCI：香料（Fragrance）（parfum）]。在連續(xù)攪拌下添加Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2（相F）并且將其溶解，從而獲得一種具有表10中所示的比例的化妝品組合物。
（相C）。用在水溶液中20%的氫氧化鈉[INCI：氫氧化鈉]調(diào)整pH并且添加香料[INCI：香料（Fragrance）（parfum）]。在連續(xù)攪拌下添加Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2（相F）并且將其溶解，從而獲得一種具有表10中所示的比例的化妝品組合物。
[0389]
[0390] 實例17
[0391] 來自實例15的組合物對蜂窩組織炎的減少的作用。
[0392] 具有健康皮膚并且根據(jù)擠捏試驗受I-III級蜂窩組織炎影響的20位在25與45歲之間的白人女性志愿者將來自實例15的組合物施用至一條大腿上并且將一種安慰劑組合物（不含肽的來自實例15的相同組合物）施用至另一條大腿上，一天兩次持續(xù)21天。在該研究開始時和在該研究結(jié)束時（21天）使用超聲波掃描儀Dermascan （Cortex Technology，丹麥（Denmark））以儀器方式評估真皮-皮下接合線的長度。真皮-皮下接合線的長度的測量值與蜂窩組織炎和皮膚不平整相關(guān)[Quatresooz P等人，“蜂窩組織的組織病理學(xué)和相關(guān)力學(xué)生物學(xué)（Cellulite histopathology and related mechanobiology）”，（2006），國際化妝品科學(xué)雜志（Int.J.Cosm.Sci.），28,207-210]。真皮-皮下接合線的長度的減少導(dǎo)致更軟的和更平整的皮膚，并且因而蜂窩組織炎將不太明顯。
[0393] 使用學(xué)生t-檢驗進(jìn)行在該研究過程中測量的這些參數(shù)的演變的統(tǒng)計分析。統(tǒng)計顯著性閾值確立為5%。
[0394] 在表11中詳細(xì)說明的該研究的結(jié)果顯示用肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2治療在21天的治療之后誘導(dǎo)真皮-皮下接合線的長度的減少并且因此誘導(dǎo)蜂窩組織炎的減少。
[0395]
[0396] 實例18
[0397] 實例16的組合物對乳房體積的作用。
[0398] 具有健康皮膚和在36C至40E之間的文胸尺寸的22位在25與40歲之間的白人女性志愿者將來自實例16的組合物施用至一個乳房上并且將一種安慰劑組合物（不含肽的來自實例16的相同組合物）施用至另一個乳房上，一天兩次持續(xù)56天。使用皮膚快速光3
學(xué)成像技術(shù)（Fast Optical InVivo Topometry Technique）（該技術(shù)允許以mm 計算乳房的體積），在該研究開始時、在施用這些組合物14天和28天之后、以及在該研究結(jié)束時（56天）
3
以儀器方式評估乳房的體積。最初將乳房的體積在100,000mm 的任意值下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并且在不同治療時間相對于乳房的初始體積測量其體積的變化。
學(xué)成像技術(shù)（Fast Optical InVivo Topometry Technique）（該技術(shù)允許以mm 計算乳房的體積），在該研究開始時、在施用這些組合物14天和28天之后、以及在該研究結(jié)束時（56天）
3
以儀器方式評估乳房的體積。最初將乳房的體積在100,000mm 的任意值下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并且在不同治療時間相對于乳房的初始體積測量其體積的變化。
[0399] 使用學(xué)生t-檢驗或威爾科克森檢驗（Wilcoxon test）進(jìn)行在該研究過程中測量的這些參數(shù)的演變的統(tǒng)計分析。統(tǒng)計顯著性閾值確立為5%。
[0400] 在表12中詳細(xì)說明的來自該研究的結(jié)果顯示用肽Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2治療誘導(dǎo)乳房體積的增加。
[0401]
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