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數(shù)字微流體系統(tǒng)中液滴大小的操縱

閱讀：8發(fā)布：2020-05-17

專利匯可以提供數(shù)字微流體系統(tǒng)中液滴大小的操縱專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且一種液滴操縱儀器(20)包括：至少一個(gè) 電極 陣列(21)，其用于通過(guò)電濕潤(rùn)來(lái)引起液滴(19)移動(dòng)； 基板 (22)，其支承至少一個(gè)電極陣列(21)；以及,控制單元(23)，其包括與至少一個(gè) 電壓 控件(29)連接的至少一個(gè)電極選擇器(34)。至少一個(gè)電極選擇器(34)被實(shí)現(xiàn)為單獨(dú)地選擇至少一個(gè)電極陣列(21)的每個(gè)電極(35)并且向 選定 電極(35)提供由電壓控件(29)控制的電壓。控制單元(23)還包括中央處理單元(36)，該中央處理單元(36)用于控制電極選擇器(34)和電壓控件(29)以單獨(dú)地選擇至少一個(gè)電極(35)并且向至少一個(gè)選定電極(35)提供單獨(dú)電壓脈沖，該單獨(dú)電壓脈沖選自包括驅(qū)動(dòng)電壓、接地電壓和停止電壓的組群。控制單元(23)能夠通過(guò)通過(guò)基本上同時(shí)選擇所述電極陣列(21)的兩個(gè)或更多個(gè)隨后的驅(qū)動(dòng)電極(35')組而限定 覆蓋 一個(gè)電極陣列(21)的多于一個(gè)電極(35')的較大體積的液體部分(19')的受引導(dǎo)的移動(dòng)的路徑，并且向這些選定驅(qū)動(dòng)電極(35')中每一個(gè)提供沿著所述路徑的驅(qū)動(dòng)電壓脈沖。控制單元(23)被實(shí)現(xiàn)為向與脈沖式驅(qū)動(dòng)電極(35')相鄰或相同的兩個(gè)或更多個(gè)電極(35)的組基本上同時(shí)提供接地或停止電壓脈沖。，下面是數(shù)字微流體系統(tǒng)中液滴大小的操縱專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種在包括液滴操縱儀器(20)的生物樣品處理系統(tǒng)(1)中分離液滴(19)與液體部分(19’)的方法，包括：
·至少一個(gè)電極陣列(21)，其具有用來(lái)通過(guò)電濕潤(rùn)而引起覆蓋單個(gè)電極(35)的液滴(19)和覆蓋所述電極陣列(21)的多于一個(gè)電極(35)的較大體積的液體部分(19’)中至少一個(gè)移動(dòng)的電極(35)；
·基板(22)，其支承所述至少一個(gè)電極陣列(21)；
·控制單元(23)，其能限定所述液滴(19)和液體部分(19’)的受引導(dǎo)的移動(dòng)路徑；
·至少一個(gè)電壓控件(29)；
·至少一個(gè)電極選擇器(34)，其與所述至少一個(gè)電壓控件(29)連接以單獨(dú)地選擇所述至少一個(gè)電極陣列(21)的每個(gè)電極(35)并且向所述選定電極(35)提供單獨(dú)電壓脈沖，所述單獨(dú)電壓脈沖選自包括驅(qū)動(dòng)電壓、接地電壓和停止電壓的組群；
·中央處理單元(36)，其用于控制所述電極選擇器(34)和所述電壓控件(29)；
·容器(2)，其具有頂側(cè)(3)和底側(cè)(4)，突起(5)分布于所述底側(cè)(4)上；以及·平坦聚合物薄膜(14)，其具有下表面(15)和疏水性上表面(16)，所述疏水性上表面(16)由所述突起(5)保持離所述容器(2)的所述底側(cè)(4)一定距離(d)，當(dāng)所述容器(2)定位于所述平坦聚合物薄膜(14)上以其突起(5)抵靠所述平坦聚合物薄膜(14)時(shí)，所述距離(d)限定至少一個(gè)間隙(17)，
其中所述方法包括以下步驟：
(a)將所述容器(2)和所述平坦聚合物薄膜(14)可逆地附連到所述液滴操縱儀器(20)上使得所述平坦聚合物薄膜(14)的所述下表面(15)抵靠所述至少一個(gè)電極陣列(21)；
(b)在所述間隙(17)中在所述平坦聚合物薄膜(14)的所述疏水性上表面(16)上并且在所述至少一個(gè)電極陣列(21)上方提供較大體積的液體部分(19’)；
(c)沿著限定的電極路徑向至少一個(gè)初始驅(qū)動(dòng)電極(35’)提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖，因此使所述較大體積的液體部分(19’)在第一方向上移動(dòng)；
(d)通過(guò)向所述初始驅(qū)動(dòng)電極(35’)中的至少一個(gè)提供接地或停止電壓脈沖以及通過(guò)向所述電極陣列(21)的兩個(gè)或更多個(gè)驅(qū)動(dòng)電極(35’)組提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖以便使所述較大體積的液體部分(19’)在與所述第一方向相反的第二方向上移動(dòng)來(lái)分離所述液滴(19)與所述較大體積的液體部分(19’)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，在步驟(d)，所述初始驅(qū)動(dòng)電極(35’)中的兩個(gè)被提供接地或停止電壓脈沖以分離液滴(19)與所述較大體積的液體部分(19’)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，
其特征在于，在步驟(d)，所述初始驅(qū)動(dòng)電極(35’)中的兩個(gè)被提供停止電壓脈沖以分離液滴(19)與所述較大體積的液體部分(19’)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，所述容器(2)和所述平坦聚合物薄膜(14)被設(shè)置為盒(40)，所述盒(40)包括所述容器(2)和所述平坦聚合物薄膜(14)，所述容器(2)和所述平坦聚合物薄膜(14)通過(guò)膠合或焊接而附連到彼此。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，所述容器(2)和所述平坦聚合物薄膜(14)被設(shè)置為保持到即將開始處理生物樣品(9)時(shí)才組裝的單獨(dú)部件。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，
所述平坦聚合物薄膜(14)被提供為電絕緣平坦聚合物薄膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，電介質(zhì)層設(shè)置于所述電極陣列(21)的表面上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，
其特征在于，所述電介質(zhì)層是所述液滴操縱儀器(20)的所述基板(22)的部分或者所述平坦聚合物薄膜(14)的部分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，所述液滴(19)和所述較大體積的液體部分(19’)在不混溶系統(tǒng)液體(32)內(nèi)在所述間隙(17)內(nèi)移動(dòng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，所述容器(2)是用于較大體積處理的容器(2)，并且其包括在頂側(cè)(3)開放以在其中定位生物樣品(9)和/或反應(yīng)試劑(10)的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)(6)；以及其中，所述至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)(6)包括底側(cè)(8)，所述底側(cè)(8)具有至少一個(gè)開口(11)，所述容器(2)還包括通道(12)，所述通道(12)連接所述井狀結(jié)構(gòu)(6)的所述開口(11)與所述容器(2)的所述底側(cè)(4)上的孔口(13)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，
其特征在于，至少一個(gè)液滴(19)從所述至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)(6)通過(guò)所述容器(2)的所述通道(12)移位到所述平坦聚合物薄膜(14)的所述疏水性上表面(16)上并且在所述至少一個(gè)電極陣列(21)上方，并且通過(guò)所述液滴操縱儀器(20)控制的電濕潤(rùn)通過(guò)在所述平坦聚合物薄膜(14)的所述疏水性上表面(16)上的受引導(dǎo)的移動(dòng)來(lái)處理所述液滴(19)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，
其特征在于，所述容器(2)被提供為低成本的一次性用品并且在通過(guò)所述液滴操縱儀器(20)控制的電濕潤(rùn)對(duì)所述平坦聚合物薄膜(14)的所述疏水性上表面(16)上的液滴(19)處理之后丟棄。

說(shuō)明書全文

數(shù)字微流體系統(tǒng)中液滴大小的操縱

[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)為2013年3月4日提交并且在2013年7月11日公開為US?2013/0175169?Al的US?13/784,168對(duì)應(yīng)申請(qǐng)，US?13/784,168以全文引用的方式并入到本文中。US?13/784,168是公開為US?2011/0290647?Al的專利申請(qǐng)US?13/139,647的部分連續(xù)申請(qǐng)，專利申請(qǐng)US?13/139,647為在2009年12月16日提交的國(guó)際申請(qǐng)PCT/EP09/67240的美國(guó)國(guó)家階段，國(guó)際申請(qǐng)PCT/EP09/67240要求保護(hù)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/138,294和瑞士專利申請(qǐng)?zhí)朇H?01979/08的優(yōu)先權(quán)，美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/138,294和瑞士專利申請(qǐng)?zhí)朇H?01979/08都提交于2008年12月17日；
所有這些申請(qǐng)的全部公開以明確引用的方式并入到本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

[0003] 本發(fā)明涉及在數(shù)字微流體系統(tǒng)中對(duì)液滴大小的操縱。本技術(shù)領(lǐng)域大體而言控制和操縱小體積，通常微米或納米級(jí)形式的液體。在通道系統(tǒng)中的小液體體積移動(dòng)是本身已知的，例如受到固定裝置中的微泵或者旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)室器具中的向心力控制。然而，在數(shù)字微流體系統(tǒng)中，限定的電壓被施加到電極陣列的電極，使得單獨(dú)液滴通過(guò)電濕潤(rùn)而被定址。對(duì)于電濕潤(rùn)方法的一般概述，請(qǐng)參看Washizu,IEEE?Transactions?on?Industry?Applications,第34卷，號(hào)4,1998,和Pollack等人，Lab?chip,2002,第2卷,96-101。簡(jiǎn)言之，電濕潤(rùn)指使用微電極陣列(優(yōu)選地被包括疏水性表面的電介質(zhì)層覆蓋)來(lái)移動(dòng)液滴的方法。通過(guò)向電極陣列的選定電極施加限定的電壓，引起在定址電極上方的疏水性表面上存在液滴的表面張力變化。這導(dǎo)致在定址電極上液滴接觸角的顯著變化，因此液滴的側(cè)向移動(dòng)。對(duì)于這種電濕潤(rùn)程序，已知布置這些電極的兩種主要方式：使用具有電極陣列的單個(gè)表面來(lái)引起液滴移動(dòng)或者添加第二表面，第二表面與類似電極陣列相對(duì)并且設(shè)置至少一個(gè)接地電極。電濕潤(rùn)技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)在于僅需要少量液體，例如，單個(gè)液滴。因此能在顯著更短的時(shí)間執(zhí)行液體處理。而且，液體移動(dòng)的控制可完全在電子控制之下，導(dǎo)致樣品的自動(dòng)化處理。

背景技術(shù)

[0004] 使用具有電極陣列的單個(gè)表面(電極的單平面布置)進(jìn)行電濕潤(rùn)的液滴操縱裝置從美國(guó)專利號(hào)5,486,337已知。所有電極放置于載體基板的表面上，下放到基板內(nèi)，或者被不可濕潤(rùn)的表面覆蓋。電壓源連接到電極。通過(guò)向隨后的電極施加電壓來(lái)使小滴移動(dòng)，因此根據(jù)向電極的電壓施加順序來(lái)引導(dǎo)液滴在電極上方的移動(dòng)號(hào)。公開了通過(guò)靜電移液管來(lái)進(jìn)行液滴分配，靜電移液管包括鄰近管狀可濕潤(rùn)主要電極的不可濕潤(rùn)的管，管狀可濕潤(rùn)主要電極向樣品液體源暴露。環(huán)形不可濕潤(rùn)的次要電極沿著不可濕潤(rùn)的管與主要電極在軸向間隔開，通過(guò)毛細(xì)管作用，樣品液體進(jìn)入到環(huán)形不可濕潤(rùn)的次要電極內(nèi)。沿著不可濕潤(rùn)的管在主要電極與次要電極之間依序施加電壓。因此，樣品液體的一部分被主要電極靜電充電并且然后由連續(xù)次要電極以帶電液滴形式吸引。
[0005] 還從US?6,911,132?B2已知具有用于操縱液滴的單側(cè)電極設(shè)計(jì)的設(shè)備，所有導(dǎo)電元件容納于第一表面上，在第一表面上操縱液滴。額外表面可以平行于第一表面設(shè)置以容納待操縱的液滴。設(shè)備允許液滴操縱，諸如將兩個(gè)液滴合并和混合在一起，將液滴分成兩個(gè)或更多個(gè)液滴，通過(guò)從流動(dòng)形成單獨(dú)控制的液滴而對(duì)連續(xù)液體流動(dòng)進(jìn)行取樣，并且對(duì)液滴進(jìn)行迭代二元或數(shù)字混合以獲得所希望的混合比例。使用至少三個(gè)對(duì)準(zhǔn)的驅(qū)動(dòng)電極來(lái)執(zhí)行合并，三個(gè)對(duì)準(zhǔn)的驅(qū)動(dòng)電極最初被切斷，第一電極和第三電極各在覆蓋它的表面頂部上承載液滴。連續(xù)地，所有三個(gè)電極被啟用，從而將兩個(gè)液滴在第二(中央)電極上朝向彼此抽吸直到它們形成聯(lián)合兩個(gè)液滴的單個(gè)彎液面。然后，使兩個(gè)外電極返回到接地狀態(tài)并且合并的液滴在仍啟用的中央電極上濃縮。為了再次拆分合并的液滴，在啟用所有三個(gè)電極之前，使所有三個(gè)電極接地，從而在側(cè)向向外抽吸合并的液滴并且使之在三個(gè)電極上傳播。因此，收縮彎液面形成于中央電極上并且并且通過(guò)啟用兩個(gè)外電極，合并液滴最終分成位于第一電極和第三電極上的兩個(gè)基本上相等的液滴。還由Washizu?1998公開了合并液滴。液滴的合并和拆分也由Pollack等人在2002公開。
[0006] 使用帶有至少一個(gè)接地電極的相對(duì)表面的電極陣列對(duì)液滴移動(dòng)進(jìn)行微米級(jí)控制的電濕潤(rùn)裝置從US?6,565,727(電極的雙平面布置)已知。這種裝置的每個(gè)表面可以包括多個(gè)電極。電極陣列的驅(qū)動(dòng)電極優(yōu)選地由位于每個(gè)單個(gè)電極邊緣處的突出部布置成彼此相互交錯(cuò)關(guān)系(也參看US?6,911,132?B2)。兩個(gè)相對(duì)陣列形成間隙。導(dǎo)向至間隙的電極陣列的表面優(yōu)選地被電絕緣疏水層覆蓋。液滴定位于間隙中并且通過(guò)向定位于該間隙的相對(duì)位點(diǎn)上的多個(gè)電極連續(xù)地施加多個(gè)電場(chǎng)而在單極填料流體內(nèi)移動(dòng)。由控制襯墊的疏水性表面限定的較大面積的滴量計(jì)經(jīng)由小延伸部連接到驅(qū)動(dòng)電極的路徑或驅(qū)動(dòng)道，第一個(gè)是截止電極并且第二個(gè)是控制電極。濕潤(rùn)電位首先施加到截止電極，覆蓋控制襯墊的表面的液體因此在截止電極和驅(qū)動(dòng)電極上傳播。因此，從截止電極移除濕潤(rùn)電位，使得截止電極再次成為疏水性的。液體的部分移動(dòng)回到接觸襯墊，并且被非極性填充流體替換。因此，隔離的液滴被分開并且形成于控制電極上。
[0007] 在處理生物樣品的情形下操縱液滴的這種電濕潤(rùn)裝置的使用從美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?007/0217956?Al已知。在這里建議例如通過(guò)熱循環(huán)在印刷電路板上擴(kuò)增核酸。通過(guò)在參考電極與一個(gè)或多個(gè)驅(qū)動(dòng)電極之間施加電勢(shì)而在電極陣列上運(yùn)輸小滴。樣品放置于印刷電路板上的儲(chǔ)集器內(nèi)，并且小滴在印刷電路板上分配號(hào)。
[0008] 帶有聚合物薄膜用于操縱聚合物薄膜上的液滴中的樣品的容器從WO?2010/069977?Al已知。聚合物薄膜放置于液滴操縱儀器上，液滴操縱儀器包括電極陣列并且保持離容器底側(cè)一定距離，因此形成間隙，在間隙中發(fā)生對(duì)液滴中樣品的操縱。通過(guò)施加到隨后驅(qū)動(dòng)電極的驅(qū)動(dòng)電壓脈沖來(lái)執(zhí)行液滴與覆蓋若干電極的液體部分的分離，將分離的液滴遠(yuǎn)離液體部分引導(dǎo)。
[0009] 從WO?2010/040227?Al已知一種混合數(shù)字和通道微流體裝置，其呈整合結(jié)構(gòu)的形式，其中，液滴可以由數(shù)字微流體陣列運(yùn)輸并且轉(zhuǎn)移到微流體通道。還公開了通過(guò)使兩個(gè)單獨(dú)液滴在兩個(gè)分離驅(qū)動(dòng)道上移動(dòng)并且然后使這些電極路徑聯(lián)合來(lái)合并兩個(gè)單獨(dú)液滴。
[0010] 在WO?2011/002957?A2中公開了一種通過(guò)使用放置于電極陣列上的電介質(zhì)層來(lái)分配液滴的電極配置，電極陣列具有不同介電常數(shù)的部分。其中關(guān)于數(shù)字微流體系統(tǒng)中的液滴操縱，應(yīng)當(dāng)指出的是，在某些電極處的介電常數(shù)(k)越高，執(zhí)行液滴操作所需的電濕潤(rùn)電壓越低，并且相反，在某些電極處的介電常數(shù)(k)越低，執(zhí)行液滴操作所需的電濕潤(rùn)電壓就越高。根據(jù)這個(gè)基本原理，“較高”電壓施加到儲(chǔ)集器電極和分配電極以利用樣品液體濕潤(rùn)兩個(gè)電極。在儲(chǔ)集器電極與分配電極之間的區(qū)域中將電壓減小到“較低”值將分離在分配電極上的液體的一部分。因?yàn)榻殡姵?shù)與所選材料的厚度成反比，改變電介質(zhì)層區(qū)域的厚度可以用來(lái)限定具有不同介電常數(shù)的部分。還公開了組合相等厚度的低k和高k電介質(zhì)區(qū)段。此外，也公開了需要“較高”電壓的結(jié)構(gòu)障礙和與低k和高k電介質(zhì)區(qū)域的組合。
[0011] 發(fā)明目的和概要
[0012] 本發(fā)明的第一目的在于提出一種替代裝置，其允許簡(jiǎn)化對(duì)微型化形式液滴的操縱。根據(jù)第一方面，通過(guò)本文所描述和公開的液滴操縱儀器實(shí)現(xiàn)了根據(jù)第一方面的這個(gè)目的。
[0013] 本發(fā)明的第二目的在于提出一種裝置，其允許以簡(jiǎn)單、自動(dòng)并且快速的方式完全整合處置生物樣品，處置始于提供用于分析樣品生物材料的樣品到裝置內(nèi)并且結(jié)束于實(shí)現(xiàn)了最終分析的處理。根據(jù)第二方面，通過(guò)本文所描述和所公開的生物樣品處理系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)根據(jù)第二方面的這個(gè)目的。
[0014] 本發(fā)明的第三目的在于提出使用數(shù)字微流體樣品處理系統(tǒng)來(lái)處理生物樣品的替代方法。使用如本文所描述和公開的生物樣品處理系統(tǒng)來(lái)處理生物樣品的方法實(shí)現(xiàn)了根據(jù)第三方面的這個(gè)目的。
[0015] 從附屬權(quán)利要求得到根據(jù)本發(fā)明的額外優(yōu)選特點(diǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：
[0016] ·該系統(tǒng)提供一種多部件裝置，被調(diào)整用于全自動(dòng)處理生物樣品直到分析。
[0017] ·這種完全整合的系統(tǒng)能直接接納大體積樣品(例如，呈液體形式或者在諸如口腔拭子的固體表面上)并且利用納米級(jí)體積進(jìn)行處理；所有這些都無(wú)需使用者互動(dòng)。
[0018] ·一次性與非一次性部件之間的區(qū)別允許以標(biāo)準(zhǔn)化并且具有成本效益的方式來(lái)進(jìn)行自動(dòng)化處理。
[0019] ·本發(fā)明的特點(diǎn)在于能從較大開始體積來(lái)操縱較小等份試劑。這允許較大、任意流體量引入到盒(由使用者或儀器)而無(wú)需高精度。這還允許裝置由較大范圍的使用者使用，包括不能添加精確體積的使用者，和/或使得更加廉價(jià)。附圖簡(jiǎn)介
[0020] 將根據(jù)示例性實(shí)施例和示意圖更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。然而，這些解釋說(shuō)明將不限制本發(fā)明的范圍。而且，在附圖中示出的相對(duì)尺寸可以顯著不同，因?yàn)檫@些元件未必按照比例繪制。在附圖中示出了：
[0021] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的第一方面的生物樣品處理系統(tǒng)的示意截面和部分布局；
[0022] 圖2是根據(jù)本發(fā)明的生物樣品處理系統(tǒng)的容器和薄膜的頂視圖，其中：
[0023] 圖2A示出了用于定位朝向容器的外邊沿布置的生物樣品的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)；以及
[0024] 圖2B示出了用來(lái)定位要布置于容器中央的生物樣品的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)；
[0025] 圖3是優(yōu)選電極陣列的不同實(shí)施例的頂視圖，其中：
[0026] 圖3A每個(gè)電極實(shí)現(xiàn)為矩形形式；
[0027] 圖3B每個(gè)電極實(shí)現(xiàn)為六邊形形式；
[0028] 圖3C每個(gè)電極實(shí)現(xiàn)為圓形形式；以及
[0029] 圖3D每個(gè)電極實(shí)現(xiàn)為三角形形式。
[0030] 圖4是根據(jù)第一優(yōu)選實(shí)施例并且類似于圖3A具有矩形電極的陣列的網(wǎng)格狀電極陣列的頂視圖，其中：
[0031] 圖4A：較大體積的液體部分覆蓋相同電極陣列的大約18個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極；
[0032] 圖4B：具有與先前脈沖式驅(qū)動(dòng)電極相同的一組兩個(gè)電極被提供接地電壓脈沖；
[0033] 圖4C：具有與先前脈沖式驅(qū)動(dòng)電極相同的一組三個(gè)電極被提供接地電壓脈沖；
[0034] 圖5是根據(jù)第二優(yōu)選實(shí)施例并且類似于圖3A的具有矩形電極的陣列的網(wǎng)格狀電極陣列的頂視圖，其中：
[0035] 圖5A：較大體積的液體部分覆蓋相同電極陣列的大約6個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極；
[0036] 圖5B相同電極陣列的額外驅(qū)動(dòng)電極被啟用使得液體部分現(xiàn)覆蓋大約7個(gè)驅(qū)動(dòng)電極；
[0037] 圖5C：與圖5B啟用額外驅(qū)動(dòng)電極的方向相反，啟用另一驅(qū)動(dòng)電極并且與先前脈沖式驅(qū)動(dòng)電極相同的一組兩個(gè)電極被提供接地電壓脈沖；
[0038] 圖6是根據(jù)第三優(yōu)選實(shí)施例并且與圖3A的陣列相似的網(wǎng)格狀電極陣列的頂視圖，其具有矩形電極和與該陣列相鄰的電極路徑，其中：
[0039] 圖6A：較大體積的液體部分覆蓋電極陣列的大約10個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極；
[0040] 圖6B：電極路徑的前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極被啟用，并且禁用先前啟用的12個(gè)電極；
[0041] 圖6C：?jiǎn)⒂秒姌O路徑的第三驅(qū)動(dòng)電極，禁用前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極，并且啟用電極陣列的一組9個(gè)電極，其余液體部分現(xiàn)覆蓋電極陣列的大約9個(gè)電極；
[0042] 圖6D：?jiǎn)⒂秒姌O路徑的第四驅(qū)動(dòng)電極，禁用第二驅(qū)動(dòng)電極和第三驅(qū)動(dòng)電極，并且啟用電極路徑的第一驅(qū)動(dòng)電極以及電極陣列的相鄰9個(gè)電極，禁用電極陣列的三個(gè)電極；
[0043] 圖6E：?jiǎn)⒂秒姌O路徑的第五驅(qū)動(dòng)電極，禁用第四驅(qū)動(dòng)電極，并且啟用電極路徑的前三個(gè)驅(qū)動(dòng)電極，禁用電極陣列的所有電極；
[0044] 圖6F：?jiǎn)⒂秒姌O路徑的第五驅(qū)動(dòng)電極并且禁用第四驅(qū)動(dòng)電極，啟用電極路徑的第三驅(qū)動(dòng)電極以及該陣列的6個(gè)電極，禁用電極路徑的前兩個(gè)驅(qū)動(dòng)電極以及該陣列的6個(gè)電極，其余液體部分現(xiàn)覆蓋電極陣列的大約8個(gè)電極。

具體實(shí)施方式

[0045] 圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的第一方面的示例性生物樣品處理系統(tǒng)1的示意截面和部分布局圖。為了允許以自動(dòng)化并且具有成本效益的方式來(lái)處理生物樣品，這個(gè)系統(tǒng)1包括可以以簡(jiǎn)單的步驟組裝成一個(gè)單元(系統(tǒng)1)的不同的單獨(dú)部件。這個(gè)部件可以例如是容器2，容器2由生物樣品處理系統(tǒng)1包括。容器2實(shí)現(xiàn)了處理較大體積的液體18。在本發(fā)明的情形下，較大體積的液體被理解為涉及多達(dá)5ml至多達(dá)10ml的液體體積，取決于待處置的樣品。例如，在使用口腔拭子的情況下，較大體積的井狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選地被設(shè)計(jì)成保持多達(dá)2ml的體積；如果保持例如全血，井狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選地保持至多5ml。容器2具有頂側(cè)2和底側(cè)4。在其底側(cè)
4，容器2包括突起5。這些突起5可以實(shí)現(xiàn)為在底側(cè)4向下延伸的容器2的部分。替代地，這些突起5可以單獨(dú)地附連到容器2的底側(cè)4上，例如通過(guò)膠合、焊接或其它適當(dāng)手段以將這些突起5穩(wěn)定地附連到容器2的底側(cè)4上。容器2包括至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6。這至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6在其頂側(cè)7敞開。因此，生物樣品9、反應(yīng)試劑10或者二者可以定位于這個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)。在其底側(cè)8，至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6具有至少一個(gè)開口11。這個(gè)開口由容器2的通道12與容器底側(cè)4的容器2孔口13連接。在液體18或液滴19放置于至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)(具有或不具有反應(yīng)試劑，和/或具有或不具有生物樣品9的至少部分)的情況下，其可以通過(guò)通道12從井狀結(jié)構(gòu)
6轉(zhuǎn)移出來(lái)。通道12的直徑優(yōu)選地被選擇為使得毛細(xì)管力防止液體從孔口13泄漏出來(lái)并且液體因此保留在至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)側(cè)，而無(wú)需閥或通道12的任何其它閉合件。通道12的直徑優(yōu)選地在100μm到1mm。
[0046] 而且，生物樣品處理系統(tǒng)1包括平坦聚合物薄膜14。這個(gè)平坦聚合物薄膜14也可以被稱作“塑料表皮”，如由Yang等人(2008)在San?Diego,CA的MicroTAS?meeting會(huì)議上“Exchangeable,pre-loaded“Skin?Depot”for?digital?microfluidics”提出。這個(gè)平坦聚合物薄膜14優(yōu)選地具有下表面15和疏水性上表面16。作為用于薄聚合物薄膜的材料，可以使用食品包裝紙和可拉伸的蠟薄膜。當(dāng)在第一步驟中通過(guò)將容器2定位于薄膜14上而將單個(gè)部件組裝到生物樣品處理系統(tǒng)1上時(shí)，容器2的突起5抵接薄膜14的疏水性上表面16。由此，突起5保持平坦聚合物薄膜6在離容器2的底側(cè)4一定距離“d”處。這個(gè)距離“d”由容器2的突起5的高度設(shè)置并且當(dāng)容器2定位于平坦聚合物薄膜14上時(shí)限定至少一個(gè)間隙17。在薄膜14的上疏水性表面16與容器的底側(cè)4之間的間隙17大小適于容納液滴。優(yōu)選地，這個(gè)間隙17小于2mm。最優(yōu)選地，間隙17小于1mm。
[0047] 生物樣品9優(yōu)選地容納于井狀結(jié)構(gòu)6中。其可以與液體18諸如緩沖溶液混合，具有或不具有裂解試劑。生物樣品9可以從至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6(同時(shí)仍保持液滴19)通過(guò)容器2的通道12移位到平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上。因此將帶有生物樣品9的液滴19放置于薄膜14與容器2之間的間隙17內(nèi)。
[0048] 可以通過(guò)施加壓力、離心力或者電濕潤(rùn)對(duì)抗防止液體從井狀結(jié)構(gòu)6、6'泄漏出來(lái)的毛細(xì)管力來(lái)執(zhí)行移位，無(wú)需使用閥。然而，也可以使用其它手段，其適合于將液體8或液滴19從井狀結(jié)構(gòu)6移位到平坦薄膜14的疏水性上表面16上。這些移位手段也可以用于將儲(chǔ)存在容器2的井狀結(jié)構(gòu)6'的反應(yīng)試劑10轉(zhuǎn)移到薄膜的上表面上。當(dāng)將液體從井狀結(jié)構(gòu)6,6'移位到上聚合物薄膜表面16上時(shí)，來(lái)自間隙的過(guò)量空氣可以例如經(jīng)由空的井狀結(jié)構(gòu)排出6'。
[0049] 為了操縱優(yōu)選地從容器2的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6移位到薄膜14的上表面16上的液滴19，生物樣品處理系統(tǒng)1還包括液滴操縱儀器20。這個(gè)儀器20包括：至少一個(gè)電極陣列21；基板22，其支承至少一個(gè)電極陣列21；以及，控制單元23。液滴操縱儀器20被實(shí)現(xiàn)為使得容器2和薄膜14能可逆地附連到儀器20上。由此，薄膜14的下表面15抵接電極陣列21。當(dāng)以此方式組裝時(shí)，生物樣品處理系統(tǒng)1允許液滴19從容器2的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)16移位到平坦聚合物薄膜14的上表面16上并且因此在至少一個(gè)電極陣列21上方。電極陣列21被實(shí)現(xiàn)為引起液滴19移動(dòng)。因此，儀器20被實(shí)現(xiàn)為通過(guò)電濕潤(rùn)來(lái)控制所述液滴19在平坦聚合物薄膜14的上表面16上受引導(dǎo)的移動(dòng)并且在那里處理生物樣品9。
[0050] 可以由生物樣品處理系統(tǒng)1處理的典型生物樣品9是核酸或蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，核酸用于處理。這些核酸包括單鏈或雙鏈的DNA(脫氧核糖核酸，例如基因組DNA、cDNA、mtDNA)、RNA(核糖核酸，例如mRNA)，以及其衍生物(例如，人工標(biāo)記的核酸)。這些生物樣品9可以容納于組織樣品中諸如口黏膜細(xì)胞或毛囊。同樣，生物樣品9可以容納于液體中，諸如體液樣品中，諸如血液、尿液、唾液等。相關(guān)生物樣品9可以由根據(jù)本發(fā)明的生物樣品處理系統(tǒng)1進(jìn)行處理，與其來(lái)源無(wú)關(guān)。特別相關(guān)的是例如取自患者(在常規(guī)診斷程序中)或者取自犯罪現(xiàn)場(chǎng)(在法醫(yī)學(xué)中)的樣品。然而，為了成功處理這些樣品，應(yīng)基于包括生物樣品9的材料采取所需反應(yīng)試劑10的選擇。也能將已經(jīng)純化的生物樣品9加載到容器2的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)。在此情況下，純化步驟并非在生物樣品處理系統(tǒng)1內(nèi)處理期間必需的。
[0051] 優(yōu)選地，容器2的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6的大小適于容納固體基板24，固體基板24承載生物樣品9。這個(gè)固體基板24可以是組織樣品。然而，也可能這種固體基板24是拭子、壓舌板、針、注射器、紙張諸如FTA紙張或織物材料諸如布料或適合于承載和/或收集生物樣品9的其它基板或者例如包括樣品9的組織。最優(yōu)選地，固體基板24是拭子頭，并且因此，容器2的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6的大小適于容納拭子頭。在圖1中示出了容納拭子頭的井狀結(jié)構(gòu)6的示例性實(shí)施例。用于拭子頭的這種井狀結(jié)構(gòu)6的典型大小具有約10mm的直徑和約40mm的高度。這種拭子頭可以例如由棉或聚酯制成，如本領(lǐng)域中通常已知的那樣。這些固體樣品24可以承載組織樣品或者呈液體形式的生物樣品9(諸如體液)。
[0052] 在當(dāng)前的圖1中，容器2被示出包括大小適于容納拭子頭的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6和大小不同于樣品井狀結(jié)構(gòu)6的其它井狀結(jié)構(gòu)6'。在另一變型中，如在圖2A和圖2B中所示，容器2包括至少一個(gè)樣品井狀結(jié)構(gòu)6和六個(gè)用于儲(chǔ)存反應(yīng)試劑的更小的井狀結(jié)構(gòu)6'。這些井狀結(jié)構(gòu)6'優(yōu)選地大小適于儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10和其它所需的液體諸如緩沖劑。用于儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10的這種井狀結(jié)構(gòu)6'的典型大小具有約5mm的直徑和約40mm的高度。然而，可以根據(jù)待解決的潛在問(wèn)題給出的要求來(lái)單獨(dú)地采取容器2的每個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6,6'的大小。同樣，可以根據(jù)液滴操縱儀器20的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)方法等采取在容器2內(nèi)的井狀結(jié)構(gòu)6,6'的位置。優(yōu)選地，井狀結(jié)構(gòu)6,
6'定位于容器2的外部區(qū)域中，以提供在容器下方用于移動(dòng)液滴19和用于處理液滴19內(nèi)的樣品9的中央?yún)^(qū)域。為了進(jìn)行處理，反應(yīng)試劑10滴可以轉(zhuǎn)移到平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上并且在那里與液滴19混合。
[0053] 具有承載生物樣品9的固體基板24的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6也可以包括反應(yīng)試劑10。優(yōu)選地，這種反應(yīng)試劑10適于從包含它的材料釋放生物樣品9。裂解試劑將特別適合于這些目的。其可以包括反應(yīng)緩沖劑和用于酶促打開保持生物樣品9的細(xì)胞包絡(luò)的器件。反應(yīng)試劑
10可以呈液體形式定位于井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)。然而，取決于具體應(yīng)用和可用性，反應(yīng)試劑可以替代地定位于井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)，例如以凍干形式。這種反應(yīng)試劑10的形式在購(gòu)買具有預(yù)加載的反應(yīng)試劑10的容器的情況下是優(yōu)選的。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)認(rèn)為僅當(dāng)凍干過(guò)程對(duì)于試劑10的功能沒有影響或具有很小影響時(shí)凍干形式的反應(yīng)試劑是優(yōu)選的。
[0054] 在一優(yōu)選實(shí)施例中，生物樣品處理系統(tǒng)1的容器2包括至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6，井狀結(jié)構(gòu)6被實(shí)現(xiàn)為儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10。在容器2已經(jīng)包括用于定位生物樣品9的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6的情況下，這個(gè)實(shí)施例是特別優(yōu)選的。因此，在這種情形下，容器包括至少兩個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6，一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6用于定位生物樣品9并且一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'用于儲(chǔ)存反應(yīng)試劑。儲(chǔ)存的試劑10包括選自下列的試劑：用于執(zhí)行細(xì)胞裂解的試劑、用于執(zhí)行核酸純化的試劑、用于執(zhí)行核酸擴(kuò)增的試劑和用于執(zhí)行核酸測(cè)序的試劑。
[0055] 在細(xì)胞裂解期間，通過(guò)打開細(xì)胞膜而破壞了細(xì)胞完整性?？梢岳缡褂妹复倩钚曰蛘呋瘜W(xué)裂解來(lái)執(zhí)行這個(gè)步驟。然而，破壞細(xì)胞完整性的其它程序可能是合適的。示例性地，由ZyGemTMCorporation(Waikato?Inno-vation?Park,Ruakura?Road,Hamilton,New?Zealand)制造的熱穩(wěn)定蛋白酶EA1應(yīng)在這里提到為用于執(zhí)行細(xì)胞裂解的合適酶。替代地，使用蛋白酶K或者化學(xué)裂解來(lái)執(zhí)行細(xì)胞裂解，這兩種程序都是本領(lǐng)域中已知的。匹配所用酶的緩沖劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行選擇，而無(wú)需做出特殊努力并且被也認(rèn)為是基于本領(lǐng)域的公知常識(shí)。由于執(zhí)行細(xì)胞理解的程序是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，其將不在這里展開詳細(xì)描述。
[0056] DNA純化過(guò)程也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且將不在這里解釋單個(gè)程序步驟。在樣品混合物包括可能擾亂隨后反應(yīng)的元素的情況下，純化步驟是優(yōu)選的。在本申請(qǐng)的情形下，優(yōu)選地在細(xì)胞裂解之后或者在核酸擴(kuò)增過(guò)程諸如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)或通過(guò)合成測(cè)序之后需要純化步驟。優(yōu)選地，將純化DNA。通常，用于執(zhí)行核酸純化的試劑包括最終改性的珠或粒子，其能直接或間接結(jié)合DNA。在DNA結(jié)合之后，可以洗掉樣品混合物的不當(dāng)內(nèi)含物，并且在所希望的液體中溶解DNA。這種珠可以是本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)磁珠。有利的珠包括從Promega?Corporation(2800Woods?Hollow?Road,Madison,WI?53711USA)提供的DNA?IQTM或者從Invitrogen?Ltd(European?Headquarters:3?Fountain?Drive,Inchinnan?Business?Park,Paisley?PA4?9RF,UK)提供的 磁珠。也可以修改合適珠或粒子。這種修改可以簡(jiǎn)化并且規(guī)定純化，以及介導(dǎo)特殊標(biāo)記的DNA的結(jié)合。DNA標(biāo)記可以在擴(kuò)增程序期間實(shí)現(xiàn)。用于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的引物的典型標(biāo)簽是生物素；然而，在本發(fā)明的情形下，可以使用其它合適標(biāo)簽。合并到應(yīng)用中的標(biāo)記引物可以在隨后的純化過(guò)程中使用例如鏈霉親和素涂布的珠來(lái)捕獲。然而，可以使用適合純化擴(kuò)增的DNA的其它系統(tǒng)。例如，在這個(gè)第二純化步驟中也可以使用 磁珠。
[0057] 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)通常用于核酸擴(kuò)增并且也是本領(lǐng)域中熟知的。簡(jiǎn)言之，PCR包括三個(gè)基本溫度特定步驟的循環(huán)重復(fù)：在優(yōu)選地98℃分離DNA的雙鏈的核酸變性步驟和允許預(yù)選的引物(寡核苷酸)結(jié)合到單鏈上的相應(yīng)序列的退火步驟，其中這個(gè)溫度步驟取決于引物序列，并且延長(zhǎng)步驟涉及聚合酶，聚合酶在酶特定溫度將結(jié)合的引物延伸到核酸鏈。聚合酶優(yōu)選地是熱穩(wěn)定的，使得其并不受到變性溫度影響。本領(lǐng)域中熟知的這種熱穩(wěn)定聚合酶是棲熱水生菌的聚合酶(Taq-聚合酶)。然而，也可以使用可購(gòu)買到的其它熱穩(wěn)定聚合酶。優(yōu)選模板是基因組DNA或cDNA。使用PCR，可以擴(kuò)增模板的預(yù)選、特定區(qū)域，給出關(guān)于DNA來(lái)源的更多信息。待由PCR分析的優(yōu)選區(qū)域包括線粒體DNA(mtDNA)、典型短串聯(lián)重復(fù)序列(STR)或已知用于例如與具體疾病相關(guān)的獨(dú)特單核苷酸多態(tài)性(SNP)。
[0058] 特異擴(kuò)增的DNA的測(cè)序是用來(lái)進(jìn)一步表征選定的DNA的熟知工具。主要測(cè)序原理是本領(lǐng)域中熟知的，通過(guò)擴(kuò)增測(cè)序和通過(guò)雜交測(cè)序。通過(guò)擴(kuò)增測(cè)序涉及使用標(biāo)記的停止-引物的PCR相關(guān)的過(guò)程，標(biāo)記的停止-引物隨機(jī)地終止伸長(zhǎng)過(guò)程。然后所得到的終端標(biāo)記的片段用于確定模板的序列。通過(guò)雜交測(cè)序(SBH)涉及將標(biāo)記的引物鏈接到基質(zhì)。選擇引物使得在其序列中部分地重疊。在將目標(biāo)DNA雜交到所述引物之后，可以通過(guò)分析目標(biāo)所結(jié)合的測(cè)序引物來(lái)確定序列。當(dāng)通過(guò)與生物樣品處理系統(tǒng)1的雜交步驟來(lái)施加測(cè)序時(shí)，在開始樣品處理之前，標(biāo)記的引物優(yōu)選地鏈接到聚合物薄膜14的疏水性上表面16上。最優(yōu)選地，標(biāo)記的引物在將系統(tǒng)釋放到交易之前鏈接標(biāo)記的引物。
[0059] 在這種情況下，上文所提出的兩種或更多種，優(yōu)選地所有方法應(yīng)使用根據(jù)本發(fā)明的生物樣品處理系統(tǒng)1來(lái)執(zhí)行，需要容器2包括多于兩個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6,6'。優(yōu)選地，容器2包括用于定位生物樣品9的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6和用于儲(chǔ)存所需反應(yīng)試劑10的另外的井狀結(jié)構(gòu)6'，以及用于一種方法的每種反應(yīng)試劑10的一個(gè)專用井狀結(jié)構(gòu)6'。優(yōu)選地，用于定位生物樣品9的井狀結(jié)構(gòu)6實(shí)現(xiàn)為額外地儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10和細(xì)胞裂解所需的緩沖劑。因此在保持生物樣品9的井狀結(jié)構(gòu)6中直接執(zhí)行細(xì)胞裂解。
[0060] 如果執(zhí)行上文提到的所有方法，那么容器2包括至少四個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6、6'：用于定位生物樣品9和儲(chǔ)存用于細(xì)胞裂解的反應(yīng)試劑10的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6；用于儲(chǔ)存DNA純化的反應(yīng)試劑10的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'；用于儲(chǔ)存PCR的反應(yīng)試劑的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'；以及，儲(chǔ)存用于測(cè)序的反應(yīng)試劑10的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'。最優(yōu)選地，容器2包括用于處理生物樣品9的至少10個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6,6'：
[0061] -至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6用于定位生物樣品9，儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10和緩沖劑和用于執(zhí)行細(xì)胞裂解；
[0062] -至少三個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'被實(shí)現(xiàn)為用于PCR前純化(每一個(gè)用于磁珠、洗滌緩沖劑和洗脫緩沖劑)，
[0063] -至少兩個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'用于擴(kuò)增(一個(gè)用于儲(chǔ)存酶和緩沖劑，一個(gè)用于儲(chǔ)存引物，每個(gè)待擴(kuò)增的基因位點(diǎn)一個(gè)引物井狀結(jié)構(gòu))，
[0064] -至少兩個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'用于PCR后清潔(一個(gè)用于儲(chǔ)存鏈霉親和素涂布珠并且一個(gè)用于儲(chǔ)存洗滌緩沖劑)，
[0065] -至少兩個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6'用于儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10和用于通過(guò)雜交測(cè)序的緩沖劑(一個(gè)用于儲(chǔ)存包括參考探針的緩沖劑并且一個(gè)儲(chǔ)存包括相關(guān)探針的緩沖劑)。
[0066] 一般而言，井狀結(jié)構(gòu)6,6'的數(shù)量取決于所用反應(yīng)系統(tǒng)的類型(所需試劑、處理步驟)和所需分析的數(shù)量(待分析的序列/基因位點(diǎn)數(shù)量，即，STR、SNP、mtDNA)并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域中的公知常識(shí)來(lái)采用。如果用于擴(kuò)增的引物應(yīng)儲(chǔ)存在容器25中，優(yōu)選地，容器2包括用于擴(kuò)增程序的每個(gè)待分析基因位點(diǎn)一個(gè)引物。因此，在應(yīng)分析16個(gè)基因位點(diǎn)的情況下，容器優(yōu)選地包括16個(gè)用于擴(kuò)增的引物井狀結(jié)構(gòu)6'。在另一優(yōu)選變型中，擴(kuò)增步驟所需的引物可以以干燥形式提供于平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上，使得為了儲(chǔ)存引物，在容器2中在此處將不需要單獨(dú)的井狀結(jié)構(gòu)6'。在此情況下，使用保持在井狀結(jié)構(gòu)6'中的緩沖劑，引物可以再次懸浮于薄膜14上。為了通過(guò)雜交步驟進(jìn)行測(cè)序，可同樣地采用儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10和緩沖劑所需的井狀結(jié)構(gòu)6'的數(shù)量。
[0067] 在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，生物樣品處理系統(tǒng)1用于對(duì)相關(guān)生物樣品9執(zhí)行提取、純化、擴(kuò)增和分析。因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供完全整合的系統(tǒng)，完全整合的系統(tǒng)直接接受大體積樣品(呈液體形式或者在諸如口腔拭子的固體表面上)并且利用納米體積進(jìn)行處理直到完成分析。
[0068] 在圖2A和圖2B中，以頂視圖示出了根據(jù)本發(fā)明的容器2，具有用于定位生物樣品9的一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)69和用于儲(chǔ)存反應(yīng)試劑10的六個(gè)另外的井狀結(jié)構(gòu)6'。
[0069] 當(dāng)在用于定位生物樣品9的井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)直接執(zhí)行細(xì)胞裂解時(shí)，從細(xì)胞背景釋放生物樣品9，并且優(yōu)選地釋放到液體18內(nèi)，液體18因此是從細(xì)胞裂解得到的反應(yīng)溶液。當(dāng)定位于容器2的井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)時(shí)生物樣品9并不包含于一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞中的情況下(如果不需要裂解)，可以根據(jù)以下程序步驟來(lái)選擇液體，并且經(jīng)由井狀結(jié)構(gòu)6的頂側(cè)7添加到井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)。在每種情況下，生物樣品9應(yīng)至少部分地包含于用來(lái)根據(jù)本發(fā)明的第一方面使用生物樣品處理系統(tǒng)1進(jìn)行進(jìn)一步處理的液體中。包含生物樣品9的至少部分的液體18或液滴然后從井狀結(jié)構(gòu)6通過(guò)容器2通道12移位到平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上以進(jìn)行進(jìn)一步處理。
[0070] 優(yōu)選地，通過(guò)施加壓力、離心力或者通過(guò)電濕潤(rùn)，執(zhí)行移位，無(wú)需使用閥或其它可移動(dòng)手段。所有這些優(yōu)選移位手段克服防止液體從井狀結(jié)構(gòu)6,6'漏出的毛細(xì)管力作用。然而，還可以使用其它手段來(lái)將液體18或液滴19從井狀結(jié)構(gòu)6移位到平坦薄膜14的疏水性上表面16上。
[0071] 關(guān)于進(jìn)一步處理，容器2和平坦聚合物薄膜14可逆地附連到液滴操縱儀器20上，其中薄膜14的下表面15抵靠電極陣列21。因此，液滴19從電極陣列21上方的井狀結(jié)構(gòu)6移位。在這種布置中，液滴19可以以受引導(dǎo)的方式由液體操縱儀器20通過(guò)電濕潤(rùn)移位?？刂埔苿?dòng)以實(shí)現(xiàn)對(duì)包含于所述液滴19中的生物樣品9的選定處理并且在電極陣列的優(yōu)選位點(diǎn)執(zhí)行這種處理。
[0072] 在生物樣品處理系統(tǒng)1的變型中，液滴19在不混溶液體系統(tǒng)32內(nèi)在間隙17中移動(dòng)。當(dāng)對(duì)包含于至少一個(gè)液滴19中的生物樣品9執(zhí)行PCR時(shí)，這種變型是優(yōu)選實(shí)施例。在PCR需要這種液滴19向不同溫度暴露時(shí)，包括在大約90℃的變性步驟，可以通過(guò)使用這種不混溶的系統(tǒng)液體32來(lái)防止或至少顯著地減輕液體蒸發(fā)。不與液滴19混溶的優(yōu)選系統(tǒng)液體例如選自硅油、十六烷和苯。
[0073] 為了將容器2以形式配合附連到液滴操縱儀器20上，容器2和儀器20優(yōu)選地各包括至少一個(gè)定位元件25。這種定位元件優(yōu)選地選自：
[0074] -在容器2的側(cè)向區(qū)域28中的至少一個(gè)凹槽和從儀器20延伸的至少一個(gè)隆起部使得當(dāng)容器2和薄膜14附連到儀器20上時(shí)凹槽和隆起部被布置成形式配合到彼此。
[0075] -在容器2的底側(cè)4上的至少一個(gè)凹槽和從機(jī)器20延伸的至少一個(gè)隆起部使得當(dāng)帶有薄膜14的容器2附連到儀器20上時(shí)，凹槽和隆起部被布置成彼此配合；
[0076] -在容器2的底側(cè)4上的至少一個(gè)凹槽和從儀器20延伸的至少一個(gè)隆起部使得當(dāng)帶有薄膜14的容器2附連到儀器20上時(shí)，凹槽和隆起部被布置成彼此形式配合，其中從儀器20延伸的至少一個(gè)隆起部是珀?duì)栙N元件以向容器2局部地提供預(yù)選溫度；以及[0077] -具有不規(guī)則多面體形狀的容器2和具有相對(duì)應(yīng)凹槽的液體操縱儀器，使得當(dāng)容器2附連到儀器20時(shí)，二者以形式配合的貼合方式對(duì)準(zhǔn)。
[0078] 在圖1(其中凹槽在容器2的底側(cè)4上)、圖2A(其中兩個(gè)三角形凹槽在容器的側(cè)區(qū)域中)和圖2B(其中兩個(gè)半圓形凹槽在容器2的側(cè)向區(qū)域)中展示了實(shí)現(xiàn)為容器2的至少一個(gè)凹槽和從儀器20延伸的至少一個(gè)隆起部的定位元件25。當(dāng)使用珀?duì)栙N元件來(lái)加熱用于定位生物樣品9的井狀結(jié)構(gòu)6時(shí)，這種珀?duì)栙N元件可以實(shí)現(xiàn)為從儀器20延伸的隆起部，可以選擇其位置使得例如具體地向井狀結(jié)構(gòu)6提供限定溫度(無(wú)論其是否在中央)。然而，也可以使用以限定配置將容器2定位于液滴操縱儀器20上的其它手段，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且將不在此處更詳細(xì)地描述。
[0079] 雖然容器2定位于液滴操縱儀器20上，在平坦聚合物薄膜14上的液滴19可以僅接觸薄膜14的疏水性上表面或者可以接觸薄膜14的疏水性上表面16和容器2的底側(cè)4。這種液滴19的接觸表面可能受到間隙19的大小設(shè)定(因此，突起5的大小設(shè)定)或者液滴19大小設(shè)定影響。
[0080] 優(yōu)選地通過(guò)注射模制來(lái)制造容器2。以此方式，可以降低生產(chǎn)成本，盡管可實(shí)現(xiàn)高制造品質(zhì)，并且容器2可以用作低成本的一次性用品。這種單次使用的容器2適合于銷售以用于各種應(yīng)用并且可以配備具體反應(yīng)試劑組10。容器2優(yōu)選地由電絕緣材料26，導(dǎo)電材料27或者由導(dǎo)電材料26和電絕緣材料27的組合制成。當(dāng)由兩種不同材料制成時(shí)，優(yōu)選兩步驟注射過(guò)程。在圖1、圖2A和圖2B中，容器2芯由電絕緣材料26制成，其中在井狀結(jié)構(gòu)6、6'周圍的區(qū)域由導(dǎo)電材料27制成。由導(dǎo)電材料27制成的周圍區(qū)域由絕緣材料26彼此分開。由導(dǎo)電材料27制成的這些周圍區(qū)域可以在容器2的底側(cè)4形成噴嘴47，噴嘴47略微伸入到間隙17內(nèi)(參看圖1)。由這種噴嘴提供的優(yōu)點(diǎn)在于能不同地產(chǎn)生液滴19并且將液滴19遞送到間隙內(nèi)，而不使液滴19接觸容器2的底側(cè)的表面。而且，這種噴嘴能允許液滴19定向遞送到間隙17內(nèi)。而且，由導(dǎo)電材料27制成的周圍區(qū)域的部分形成容器2的外側(cè)28的部分。這種變型可以具有以下優(yōu)點(diǎn)：容器2的每個(gè)導(dǎo)電區(qū)域27可以單獨(dú)地電接觸。這允許由電壓控件29來(lái)定址導(dǎo)電區(qū)域并且向?qū)щ妳^(qū)域提供單獨(dú)電壓。因此，從每個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6、6'，可以使用電濕潤(rùn)原理使一個(gè)或多個(gè)液滴移位到平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上。重要的是，每個(gè)井狀結(jié)構(gòu)可以單獨(dú)地進(jìn)行移位，使得反應(yīng)試劑10或含有生物樣品9的液體可以在在薄膜14上需要它們時(shí)單獨(dú)地移位。
[0081] 在圖2A中，用于定位生物樣品9的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6朝向容器2的外側(cè)28布置。至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6額外地被導(dǎo)電材料27包圍。在此變型中，導(dǎo)電周圍27延伸以形成容器2芯的主要部分。以此方式，容器2的底側(cè)4的大部分也由導(dǎo)電材料27制成。這允許通過(guò)將容器2的底側(cè)4的導(dǎo)電部分用作接地電極進(jìn)行電濕潤(rùn)來(lái)處理液滴19，液滴19定位于薄膜14的疏水性上表面16上并且接觸容器2的底側(cè)4。因此，在此變型中，可以進(jìn)一步穩(wěn)定液滴19的受引導(dǎo)的移動(dòng)。
[0082] 當(dāng)容器2本身經(jīng)歷加熱步驟時(shí)，例如，以促進(jìn)用于定位生物樣品和/或反應(yīng)試劑的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)的細(xì)胞裂解時(shí)，優(yōu)選地，容器2的部分由熱隔離材料制成或者熱絕緣間隙設(shè)置于較高溫度區(qū)周圍。
[0083] 在優(yōu)選實(shí)施例中，容器2包括用于標(biāo)識(shí)的器件30，用于標(biāo)識(shí)的器件30選自條碼和RFID(射頻標(biāo)識(shí))標(biāo)記或其它集成芯片。由于這種標(biāo)識(shí)器件30是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，它們將不在此處進(jìn)行更詳細(xì)描述。當(dāng)生物樣品處理系統(tǒng)1的容器2以自動(dòng)化方式使用，同時(shí)儲(chǔ)存關(guān)于例如容器2的井狀結(jié)構(gòu)6中定位的生物樣品的信息時(shí)，標(biāo)識(shí)器件30是特別優(yōu)選的。此外，能甚至在較大實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)中跟蹤特定樣品。
[0084] 雖然包括生物樣品9的固體基板24定位于容器的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6內(nèi)，這個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6優(yōu)選地包括用于防止固體基板24阻擋所述井狀結(jié)構(gòu)6的開口8的固位器件31。固位器件31選自過(guò)濾器、熔塊(參看圖1)和浮雕結(jié)構(gòu)(參看圖2B)。然而，本領(lǐng)域中熟知的其它固位結(jié)構(gòu)31也可以用于這些目的。
[0085] 圖2A和圖2B各示出了具有分析區(qū)33的容器2。當(dāng)平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16的某些區(qū)域?qū)⒂晒鈱W(xué)器件38接近時(shí)，具有分析區(qū)33的容器2是優(yōu)選的。在最簡(jiǎn)單的實(shí)施例中，切口部段限定分析區(qū)33，優(yōu)選地在容器2的外側(cè)28中。在切口下方的薄膜14的疏水性上表面16的相應(yīng)區(qū)域以此方式能由光學(xué)器件38接近。這種光學(xué)器件可以是例如人眼或光學(xué)裝置。圖2A和圖2B示例性地示出了相對(duì)于分析區(qū)33，光學(xué)器件的優(yōu)選位置。最優(yōu)選地，分析區(qū)33定位于疏水性上表面16的區(qū)域上方，其被實(shí)現(xiàn)為使用測(cè)序來(lái)處理生物樣品9，當(dāng)執(zhí)行通過(guò)雜交方法進(jìn)行的測(cè)序方法時(shí)，是特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，光學(xué)裝置38選自標(biāo)準(zhǔn)顯微鏡、照相機(jī)系統(tǒng)、光引導(dǎo)系統(tǒng)諸如光纖、掃描儀和其調(diào)適或組合。例如，在很簡(jiǎn)單的實(shí)施例中，攝像機(jī)，簡(jiǎn)單的CCD或PMT(光電倍增管)與光源諸如LED一起使用，光源用作薄膜14上的熒光標(biāo)簽的激發(fā)源。如果使用光引導(dǎo)系統(tǒng)，激勵(lì)和/或測(cè)量裝置可以位于容器2旁側(cè)。因此，可以對(duì)相同聚合物薄膜16和電極陣列21執(zhí)行自動(dòng)樣品處理和分析。
[0086] 如圖2A和圖2B所示，當(dāng)具有分析區(qū)33時(shí)，容器2優(yōu)選地包括支承邊沿45。當(dāng)與分析區(qū)33鄰接時(shí)，這個(gè)支承邊沿45沿著容器2的外側(cè)28延伸。因此，這個(gè)支承邊沿45也可以在其底側(cè)上包括一個(gè)或多個(gè)突起5，底側(cè)附連到平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上。當(dāng)定位于薄膜14上時(shí)，這個(gè)支承邊沿45支承具有切口的容器2。
[0087] 以特別使用者友好的方式，具有至少一個(gè)分析區(qū)33的許多容器2被布置成使得每個(gè)分析區(qū)33易于由一個(gè)光學(xué)裝置38接近。一種可能方式將容器2圍繞旋轉(zhuǎn)光學(xué)裝置38基本上圓形排列。替代地，容器2可以以適當(dāng)載體的豎直或水平行儲(chǔ)存，并且光學(xué)裝置38或具有容器2行的載體手動(dòng)或自動(dòng)轉(zhuǎn)移到其中分析區(qū)33由光學(xué)裝置33接近的位置。
[0088] 容器2和平坦聚合物薄膜14二者可以作為單獨(dú)部件向使用者提供，單獨(dú)部件將保持到即將開始處理生物樣品9時(shí)才組裝。然而，在替代實(shí)施例中，這兩個(gè)部件可以提供為盒40。在此情況下，盒包括容器2和平坦聚合物薄膜14，容器2和平坦聚合物薄膜14通過(guò)膠合或焊接或其它適當(dāng)手段附連到彼此，以使這兩個(gè)部件穩(wěn)定地附連。
[0089] 優(yōu)選地，容器2或盒40包括用于保護(hù)井狀結(jié)構(gòu)6、6'和其內(nèi)含物避免外部影響的覆蓋物43。這種覆蓋物43可以密封地附連到容器2的頂側(cè)7上。附連可以是可逆的。在優(yōu)選變型中，覆蓋物43是薄膜，薄膜可選地由可刺穿材料制成。以此方式，可以預(yù)先加載容器2的井狀結(jié)構(gòu)6、6'。通過(guò)將薄膜覆蓋物43施加到容器2上而允許安全儲(chǔ)存。僅在開始樣品處理時(shí)，將薄膜覆蓋物43刺開并且使用者可以接近容器2的井狀結(jié)構(gòu)6、6'。此外，容器2或盒40也可以被覆蓋物43覆蓋。
[0090] 在第二方面，本發(fā)明涉及一種液滴操縱儀器20。在優(yōu)選實(shí)施例中，這個(gè)液滴操縱儀器20被實(shí)現(xiàn)為用于根據(jù)本發(fā)明的第一方面的生物樣品處理系統(tǒng)1中。然而，液滴操縱儀器20可以獨(dú)立于生物樣品處理系統(tǒng)1使用。
[0091] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面的液滴操縱儀器20包括用于通過(guò)電濕潤(rùn)來(lái)引起液滴移動(dòng)的至少一個(gè)電極陣列21。液滴操縱儀器20還包括用于支承電極陣列21的基板22和控制單元23。控制單元23包括與至少一個(gè)電壓控件29連接的至少一個(gè)電極選擇器34。電極選擇器34被實(shí)現(xiàn)為單獨(dú)地選擇電極陣列21的每個(gè)電極35。而且，電極選擇器34被實(shí)現(xiàn)為向選定電極
35提供電壓，電壓受到電壓控件29控制。至少電極選擇器34和電壓控件29受到中央處理單元36控制，中央處理單元36由控制單元23包括。中央處理單元36被實(shí)現(xiàn)為控制電極選擇器
34和電壓控件29以單獨(dú)地選擇至少一個(gè)電極35并且向選定電極35提供單獨(dú)電壓脈沖。優(yōu)選地，單獨(dú)電壓脈沖選自接地電壓和驅(qū)動(dòng)電壓。通過(guò)選擇和提供單獨(dú)電壓脈沖，選定電極35被限定為驅(qū)動(dòng)電極35'或接地電極35”。
[0092] 電極陣列21的電極35可以具有各種形狀。一般而言，適合于形成電極35的陣列的這些電極35的形狀是優(yōu)選的。圖3A至圖3D示出了優(yōu)選電極形狀的某些示例?？梢詮膱D3A看出，電極35可以具有矩形形狀。此處，電極35具有正方形形狀，然而，其它矩形形狀也是合適的。在圖3B中，電極35被示出具有六邊形狀，在圖3C中具有圓形狀，并且在圖3D中具有三角形形狀。然而，其它形狀也是合適的，只要電極35能形成陣列并且可以由電極接觸線接近。
[0093] 優(yōu)選地，中央處理單元36包括可啟用的軟件37。這個(gè)軟件27允許中央處理單元36控制電極選擇器34和電壓控件29以單獨(dú)地選擇至少一個(gè)電極35并且向選定電極35提供單獨(dú)電壓脈沖。
[0094] 控制單元23優(yōu)選地包括電源44。這個(gè)電源44向至少中央處理單元36和電壓控件29提供電力。取決于其它元件諸如電極選擇器34的實(shí)施例，電源44可以額外地向其它元件提供電力。
[0095] 控制單元23能通過(guò)選擇隨后驅(qū)動(dòng)電極35'序列而限定液滴19的受引導(dǎo)移動(dòng)的路徑。由此，在控制單元23的控制之下，這些選定驅(qū)動(dòng)電極35'中至少一個(gè)隨后沿著所述路徑被提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖。而且，控制單元23被實(shí)現(xiàn)為基本上同時(shí)向鄰近脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'并且不同于該路徑的選定驅(qū)動(dòng)電極35'的至少一個(gè)電極35”提供接地電壓脈沖。
[0096] 用于液滴的受引導(dǎo)移動(dòng)的這種路徑各在圖3A至圖3D中示出。指示了隨后的選定驅(qū)動(dòng)電極35'。實(shí)際驅(qū)動(dòng)電極35'被示出為該電極35，液滴19位于該電極35上。以箭頭示出了液滴19的規(guī)劃的受引導(dǎo)的移動(dòng)方向。在該方向上，沿著該路徑的隨后電極35'將被提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖。
[0097] 優(yōu)選地，液滴19的大小或直徑略微超過(guò)電極35的直徑。最優(yōu)選地，為了通過(guò)電濕潤(rùn)進(jìn)行受引導(dǎo)移動(dòng)，液滴不僅觸及實(shí)際驅(qū)動(dòng)電極35'，而且也略微同時(shí)觸及將變成下一實(shí)際驅(qū)動(dòng)電極35'的隨后電極35'。然而，相對(duì)于液滴大小調(diào)整電極大小在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)內(nèi)并且將不在這里重復(fù)。然而，電極的實(shí)際大小和設(shè)計(jì)以及液滴19的所希望的大小必須與彼此并且與電濕潤(rùn)的慣例相符。
[0098] 根據(jù)第二發(fā)明方面，鄰近待移動(dòng)的液滴19存在至少一個(gè)接地電極35”向其移動(dòng)提供穩(wěn)定效果。圖3A至圖3D指示了可以被提供接地電壓脈沖的那些電極35”。那些接地電極35”優(yōu)選地鄰近脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'并且與該路徑的選定驅(qū)動(dòng)電極35'不同或相同。提供接地電壓脈沖優(yōu)選地與提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖基本上同時(shí)執(zhí)行。替代地，提供接地電壓脈沖與提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖基本上同時(shí)進(jìn)行。
[0099] 根據(jù)液滴操縱儀器20的優(yōu)選變型，控制單元20被實(shí)現(xiàn)為向鄰近脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'并且不同于該路徑的選定驅(qū)動(dòng)電極35'的至少兩個(gè)電極35”提供接地電壓脈沖。優(yōu)選地，這至少兩個(gè)選定接地電極35”是在該路徑的相同側(cè)上的隨后電極35。
[0100] 如圖3A至圖3B所示，接地電極35”可以選自沿著該路徑、鄰近該路徑并且鄰近液滴19的電極35。優(yōu)選地，選定接地電極35”在該路徑的相同側(cè)上。當(dāng)三個(gè)或更多個(gè)電極35”組基本上同時(shí)被提供接地電壓電位時(shí)，至少兩個(gè)第一電極35”優(yōu)選地選自該路徑的一側(cè)。然而，該組的其余電極35”可以選擇成使得該路徑的側(cè)部與該組的前兩個(gè)接地電位相對(duì)35”。然而，即使當(dāng)一組接地電極35”從該路徑的兩側(cè)選擇，它們與脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'基本上同時(shí)或同時(shí)被提供接地電壓脈沖。如果一組電極35”被同時(shí)提供接地電壓脈沖，其它電極35”可以鄰近該路徑并且在液滴19前方，鄰近該路徑并且在液滴19后方或者這兩種情況。
[0101] 在液滴操縱儀器20的一變型中，一組2個(gè)或更多個(gè)電極35可以基本上同時(shí)被提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖。在此情況下，可以使較大體積的液滴19'移動(dòng)。然而，在此變型中，優(yōu)選地一組2個(gè)或更多個(gè)電極35基本上同時(shí)或同時(shí)被提供接地電壓脈沖以充分支承具有較大體積的液滴19'。
[0102] 在液滴操縱儀器20的優(yōu)選變型中，控制單元被實(shí)現(xiàn)為向至少一個(gè)選定電極提供停止電壓脈沖以生成停止電極35'。優(yōu)選地，提供的停止電壓脈沖不同于驅(qū)動(dòng)電壓脈沖和接地電壓脈沖。
[0103] 用于將選定電極35限定為驅(qū)動(dòng)電極的電壓脈沖優(yōu)選地在20V與100V之間。用于將選定電極35限定為停止電極的電壓脈沖優(yōu)選地在-50V與+50V之間。如在圖3A至圖3D中所示，選定停止電極35"'鄰近該路徑，不同于該路徑的選定驅(qū)動(dòng)電極35'并且不同于鄰近該路徑的至少一個(gè)選定接地電極35”。而且，停止電極35"'選自鄰近該路徑的這些電極35，其中路徑提供液滴19移動(dòng)的方向變化。停止電極35"'支持液滴沿著路徑移動(dòng)的方向變化。
[0104] 圖3A至圖3D示出了沿著該路徑的停止電極35"'的示例性可能位置。優(yōu)選地，沿著該路徑在方向變化的位置的至少一個(gè)電極35"'被提供停止電壓脈沖。然而，可以選擇在該區(qū)域中的多于一個(gè)電極35"'被提供停止電壓脈沖，如圖3D所示。此處，在方向變化點(diǎn)，兩個(gè)或更多個(gè)電極被選作停止電極35"'以支持液滴移動(dòng)。
[0105] 圖3B和圖3C示出了電極陣列21的示例性虛擬網(wǎng)絡(luò)。虛擬網(wǎng)格的每個(gè)網(wǎng)格點(diǎn)39由電極陣列21的每個(gè)電極35的幾何中心確定。圖3B示出了根據(jù)六邊形的六邊形網(wǎng)格和電極陣列21的每個(gè)電極35的致密包裝。圖3C示出了基于電極35的正交布置的正交網(wǎng)格，這個(gè)時(shí)間基本上示出了圓形形狀。優(yōu)選地，用于限定該路徑的隨后電極，隨后選定接地電極35”和/或隨后選定停止電極35"'由該虛擬網(wǎng)格的兩個(gè)網(wǎng)格點(diǎn)39之間最靠近的距離限定。以此方式，可以確保連續(xù)液滴移動(dòng)。因?yàn)楦叩?a href='/zhuanli/list-18563-1.html' target='_blank'>自由度，電極陣列21的六邊形布置優(yōu)選于正交布置。
[0106] 圖1示意性地示出了相對(duì)于基板22，電極35的位置。優(yōu)選地，電極陣列21的電極35相對(duì)于基板22定位，使得電極35的上表面與基板22的上表面基本上齊平。替代地，電極陣列的電極35定位于基板22內(nèi)并且被基板封閉(參看圖1中左側(cè))。優(yōu)選地將電極35盡可能靠近液滴19定位以便能減小電濕潤(rùn)所需的電壓。因此，電極35與基板22的上表面齊平并且特別優(yōu)選很薄的聚合物薄膜。作為用于薄聚合物薄膜的材料，可以使用食品包裝紙和可拉伸的蠟薄膜。
[0107] 在優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的液滴操縱儀器20被實(shí)現(xiàn)為容納用于較大體積處理的容器2并且同時(shí)容納具有疏水性上表面16的平坦聚合物薄膜14。在用于較大體積處理的容器2和包括疏水性上表面16的平坦聚合物薄膜14附連到液滴操縱儀器20上的情況下，形成適合于定位于容器2內(nèi)的樣品9的生物樣品處理的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)優(yōu)選地對(duì)應(yīng)于根據(jù)本發(fā)明的第一方面的生物樣品處理系統(tǒng)1。
[0108] 在另一變型中，根據(jù)本發(fā)明的液滴操縱儀器20被實(shí)現(xiàn)為容納盒40。所述盒包括容器2和平坦聚合物薄膜14，如在本文中在先前所描述那樣。盒40的容器2和薄膜14通過(guò)膠合或焊接或者通過(guò)穩(wěn)定地連接容器2與薄膜14的其它適當(dāng)手段而彼此附連。在這種盒40附連到液滴操縱儀器20的這個(gè)變型上的情況下，可以形成根據(jù)本發(fā)明的第一方面的生物樣品處理系統(tǒng)1。
[0109] 在一變型中，液滴操縱儀器20包括至少兩個(gè)或更多個(gè)電極陣列21。優(yōu)選地，電極陣列21基本上水平地布置于液滴操縱系統(tǒng)20內(nèi)。在此變型中，儀器20被實(shí)現(xiàn)為容納至少兩個(gè)或更多個(gè)容器2以及兩個(gè)或更多個(gè)平坦聚合物薄膜14，或者容納至少兩個(gè)或更多個(gè)盒40。優(yōu)選地，容器2和薄膜14或者盒40可以基本上定位于電極陣列上方。然而，當(dāng)電極陣列并未基本上水平對(duì)準(zhǔn)但基本上豎直時(shí)，也能將這些部件基本上定位于旁側(cè)或側(cè)向。
[0110] 在一特別優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的生物樣品處理系統(tǒng)1包括根據(jù)本發(fā)明的第二方面并且如在上文中詳細(xì)討論的液滴操縱儀器20。液滴操縱儀器20的實(shí)施例以及生物樣品處理系統(tǒng)1的實(shí)施例可以根據(jù)要解決的問(wèn)題通過(guò)選擇上文所討論的各種特點(diǎn)而選擇。如果沒有另外說(shuō)明，在本申請(qǐng)中給出的各種特點(diǎn)可以全部彼此組合。
[0111] 在圖1中，示出了包括液滴操縱儀器20的生物樣品處理系統(tǒng)1。液滴操縱儀器20包括接收元件46以安全地接納容器2和薄膜14。
[0112] 在圖示實(shí)施例中，由接收元件46包括液滴操縱儀器20的定位元件25。
[0113] 圖3A示出了根據(jù)生物樣品處理系統(tǒng)1的這個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施例的電極陣列21。這個(gè)圖示出了圖1的不同部段的放大頂視圖，被指示為虛線的矩形。用于相對(duì)于電極陣列21的限定路徑定位生物樣品9的至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6的位置由圖3A中的虛圓形線指示。在至少一個(gè)井狀結(jié)構(gòu)6底部處的開口11、通道12的通路或者容器2的底側(cè)4的孔口13分別被指示為虛線內(nèi)圓。液體18或液滴19從井狀結(jié)構(gòu)6通過(guò)平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上的通道12，即在液滴操縱儀器20的電極陣列21上方轉(zhuǎn)移。液體部分19'在圖示電極陣列21的中心示出。這個(gè)液體部分19'覆蓋至少一個(gè)選定驅(qū)動(dòng)電極35'與電極路徑隔離。優(yōu)選地，液體部分至少部分地覆蓋隨后的電極35'與路徑分開。根據(jù)圖3A，液體部分19'額外地覆蓋電極35”，選擇電極35”以被提供接地電壓脈沖。通過(guò)向沿著該路徑初始驅(qū)動(dòng)電極35'隨后的電極35'提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖來(lái)分離液滴19與液體部分19'。然后沿著該路徑在第一方向上引導(dǎo)液滴19，并且在方向變化之后，在第二方向上引導(dǎo)液滴19。在方向變化位置，生成停止電極35"'以穩(wěn)定方向變化。
[0114] 在例如容器的井狀結(jié)構(gòu)6中執(zhí)行裂解步驟并且使液體部分19、19'移位之后，優(yōu)選地包括井狀結(jié)構(gòu)6的生物樣品6的至少部分，可以對(duì)平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16執(zhí)行進(jìn)一步處理。為了用DNA純化步驟處理液滴19，特別優(yōu)選地使用磁珠。在此情況下，生物樣品處理系統(tǒng)1的液滴操縱儀器20優(yōu)選地包括至少一個(gè)磁體41。這個(gè)磁體41在平坦聚合物薄膜14的上疏水性側(cè)部16上的間隙17中處理期間控制磁珠。合適磁體可以是電磁體或永磁體。磁體41優(yōu)選地布置于儀器基板22的該側(cè)部上，儀器的基板22的側(cè)部并未被電極陣列21覆蓋。磁體41替代地優(yōu)選地布置于儀器20的基板22不與平坦聚合物薄膜14抵接的側(cè)部上。
[0115] 為了利用諸如PCR的熱相關(guān)處理步驟來(lái)處理優(yōu)選地包括生物樣品9的液滴19，生物樣品處理系統(tǒng)1的液滴操縱儀器20優(yōu)選地包括至少一個(gè)加熱元件42。這個(gè)加熱元件42優(yōu)選地布置在與平坦聚合物薄膜14抵接的基板側(cè)部14相對(duì)的儀器20的基板22的該側(cè)部上。至少一個(gè)加熱元件42被實(shí)現(xiàn)為在平坦聚合物薄膜14的上疏水性表面16上提供具有預(yù)先限定的溫度的至少一個(gè)溫度區(qū)。如果液滴操縱裝置20包括一個(gè)加熱元件42，可以通過(guò)將包括生物樣品9的液滴19保持在單個(gè)溫度區(qū)內(nèi)而執(zhí)行PCR，同時(shí)相應(yīng)地改變?cè)趩蝹€(gè)區(qū)內(nèi)的溫度。如果使用兩個(gè)加熱元件42，可以通過(guò)使包括生物樣品9的液滴19在兩個(gè)區(qū)之間移動(dòng)來(lái)進(jìn)行PCR，其中根據(jù)循環(huán)步驟所需的溫度來(lái)采用每個(gè)區(qū)的溫度。當(dāng)通過(guò)PCR來(lái)處理包括生物樣品9的液滴19時(shí)，生物樣品處理系統(tǒng)1在一特別優(yōu)選變型中包括至少三個(gè)加熱元件42以在平坦聚合物薄膜14的上疏水性表面16上提供至少三個(gè)不同溫度區(qū)。圖1示出了生物樣品處理系統(tǒng)1，其具有在支承基板22下方并且與平坦聚合物薄膜14抵接的側(cè)部相對(duì)的三個(gè)加熱元件42。每個(gè)溫度區(qū)具有預(yù)先限定的溫度以允許對(duì)平坦聚合物薄膜14的上疏水性表面16執(zhí)行PCR。最優(yōu)選地，一個(gè)溫度區(qū)包括用于使雙鏈核酸變性的溫度，一個(gè)溫度區(qū)包括允許預(yù)選引物退火的溫度，并且一個(gè)溫度區(qū)包括允許聚合酶將退火引物伸長(zhǎng)到全鏈的溫度。此外，生物樣品處理系統(tǒng)1可以包括第四加熱元件42，第四加熱元件42提供大約4℃的溫度。利用在支承基板22下方的至少三個(gè)加熱元件42具有以下優(yōu)點(diǎn)：選定溫度可以保持在整個(gè)反應(yīng)時(shí)間恒定并且液滴可以從一個(gè)溫度區(qū)域移動(dòng)到另一溫度區(qū)域。這種移動(dòng)允許在液滴19內(nèi)的快速溫度變化，其比在保持液滴19就位的同時(shí)改變加熱器元件42的溫度更快。
[0116] 在生物樣品處理系統(tǒng)1的另一變型中，低蒸氣壓力液體層連接平坦聚合物薄膜14的下表面15與至少一個(gè)電極陣列21的上表面以減少在它們之間的空氣泡形成。優(yōu)選地，低蒸氣壓力液體是硅油；然而，也可以使用使用其它低蒸氣壓力液體。
[0117] 圖4示出了根據(jù)第一優(yōu)選實(shí)施例并且類似于圖3A具有矩形電極35的網(wǎng)格狀電極陣列21的頂視圖。在這個(gè)部分示意圖中，示出了特別優(yōu)選的液滴操縱儀器20，液滴操縱儀器20包括：
[0118] (a)用于通過(guò)電濕潤(rùn)來(lái)引起液滴19移動(dòng)的至少一個(gè)電極陣列21；
[0119] (b)支承至少一個(gè)電極陣列21的基板22；以及
[0120] (c)控制單元23，其包括與至少一個(gè)電壓控件29連接的至少一個(gè)電極選擇器34，至少一個(gè)電極選擇器34被實(shí)現(xiàn)為單獨(dú)地選擇至少一個(gè)電極陣列21中的每個(gè)電極并且向選定電極35提供受電壓控件29控制的電壓；控制單元23還包括用于控制電極選擇器34和電壓控件29的中央處理單元36以單獨(dú)地選擇至少一個(gè)電極35并且向至少一個(gè)選定電極35提供單獨(dú)電壓脈沖，單獨(dú)電壓脈沖選自驅(qū)動(dòng)電壓、接地電壓和停止電壓，因此將選定電極35限定為驅(qū)動(dòng)電極35'、接地電極35”或停止電極35"'。
[0121] 根據(jù)本發(fā)明，液滴操縱儀器20的控制單元23：
[0122] (d)能通過(guò)基本上同時(shí)選擇所述電極陣列21的一組兩個(gè)或更多個(gè)隨后驅(qū)動(dòng)電極35'來(lái)限定液滴19和覆蓋一個(gè)電極陣列21的多于一個(gè)電極35'的較大體積的液體部分19'的受引導(dǎo)的移動(dòng)路徑，并且沿著所述路徑，向這些選定驅(qū)動(dòng)電極35'中每一個(gè)提供驅(qū)動(dòng)電壓脈沖；以及
[0123] (e)被實(shí)現(xiàn)為基本上同時(shí)向與脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'相鄰或相同的一組兩個(gè)或更多個(gè)電極35提供接地或停止電壓脈沖。
[0124] 圖4A示出了覆蓋同一電極陣列21的大約18個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'的較大體積的液體部分19'。優(yōu)選地，這些18個(gè)電極35被啟用以收集較大體積的這些液體部分19'，啟用的電極35'吸引液體或者至少保持液體在穩(wěn)定體積。最優(yōu)選地，這個(gè)較大體積的液體部分19'保持在平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上并且在間隙17內(nèi)，平坦聚合物薄膜14向具有至少一個(gè)電極陣列21的基板22暴露(與圖1相比較)。在啟用的電極35'(以灰色示出)的周圍，多個(gè)電極35被限定為接地電極35”或停止電極35"'(以白色示出)。所有電極35操作性地連接到控制單元23的電極選擇器34(在圖4A中僅部分地示出在圖4B和圖4C中存在但未示出)。
[0125] 圖4B示出了現(xiàn)在被提供接地電壓脈沖、與先前的脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'相同的一組兩個(gè)電極35”。這造成較大體積的液體部分19'往回朝向啟用的電極35'抽吸并且引起較大體積的液體部分19'局部分離(參看雙箭頭)成仍覆蓋同一電極陣列21的至少兩個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'的兩個(gè)較小部分19'。
[0126] 圖4C示出了與先前脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'相同并且現(xiàn)在被提供接地或停止電壓脈沖(停止電壓脈沖甚至促進(jìn)了分離效果)的一組三個(gè)電極35”。這造成了較大體積的液體部分19'現(xiàn)完全分成(參看向左右的雙側(cè)箭頭)仍覆蓋相同電極陣列21的至少兩個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'的兩個(gè)較小部分19'。
[0127] 類似于使用三行電極35的驅(qū)動(dòng)路徑(如圖4所示)，當(dāng)使用相同特別優(yōu)選液滴操縱儀器20時(shí)也可以執(zhí)行較小體積(即，單個(gè)液滴19)的分離(參看圖5)。
[0128] 圖5示出了根據(jù)第二優(yōu)選實(shí)施例并且類似于圖3A具有矩形電極的陣列的網(wǎng)格狀電極陣列的頂視圖。
[0129] 在圖5A中，較大體積的液體部分19'覆蓋相同電極陣列21的大約6個(gè)脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'。在啟用的電極35'(以灰色示出)，多個(gè)電極35被限定為接地電極35”或停止電極35"'(以白色示出)。所有電極35操作性地連接到控制單元23的電極選擇器34(在圖5A中僅部分地示出，并且在圖5B和圖5C中存在但并未示出)。
[0130] 為了分離或分配來(lái)自較大體積的其余液體部分19'的液滴19，啟用相同電極陣列21的額外驅(qū)動(dòng)電極35'使得液體部分19'現(xiàn)覆蓋大約7個(gè)驅(qū)動(dòng)電極35'(參看圖5B，向右的單側(cè)箭頭)。然后，與圖5B中啟用額外驅(qū)動(dòng)電極35'的方向相反，啟用相同電極陣列21的額外驅(qū)動(dòng)電極35'使得液體部分19'現(xiàn)在覆蓋大約7個(gè)驅(qū)動(dòng)電極35'(參看圖5B，向右的單側(cè)箭頭)。
然后，與圖5B中啟用額外驅(qū)動(dòng)電極35'的方向相反，啟用另一驅(qū)動(dòng)電極35'，并且與先前脈沖式驅(qū)動(dòng)電極35'相同的一組兩個(gè)電極35”被提供接地或停止電壓脈沖。這造成液滴19分配并且較大體積的其余液體部分19'在不同方向上移動(dòng)(參看圖5C中雙箭頭)。向一組兩個(gè)電極
35”提供停止脈沖甚至促進(jìn)了所希望的分離效果。
[0131] 當(dāng)利用相同特別優(yōu)選的液滴操縱儀器20(參看圖6)時(shí)，使用三行電極35的驅(qū)動(dòng)路徑(例如圖4所示)與最接近到達(dá)電極陣列21的單個(gè)電極行(與圖3A相比)的電極路徑的組合優(yōu)選地用于分配較小液體體積，即，單個(gè)液滴19。
[0132] 圖6示出了根據(jù)第三優(yōu)選實(shí)施例并且類似于圖3A具有矩形電極35的陣列的網(wǎng)格狀電極陣列21和鄰近電極陣列21的電極路徑的頂視圖。
[0133] 在圖6A中，較大體積的液體部分19'覆蓋電極陣列21的大約10個(gè)啟用電極35'。電極路徑的所有電極35未啟用(例如，處于接地或處于停止電位)。優(yōu)選地，這些12個(gè)電極35被啟用以收集這個(gè)較大體積的液體部分19'，啟用的電極35'吸引液體或至少保持液體在穩(wěn)定的體積。最優(yōu)選地，這個(gè)較大體積的液體部分19'保持在平坦聚合物薄膜14的疏水性上表面16上并且在間隙17內(nèi)，平坦聚合物薄膜14向具有至少一個(gè)電極陣列21的基板22暴露(與圖1相比)。停用電極陣列21的電極將顯著地改變較大體積的液體部分19'的位置和形狀。所有電極35操作性地連接到控制單元23的電極選擇器34(在圖6A中僅部分地示出，在圖6B和圖
6F中存在但并未示出)。
[0134] 為了從較大體積的其余液體部分19'分離或分配液滴19，啟用電極路徑的前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極35'，并且禁用該陣列21的先前啟用的12個(gè)電極35(參看圖6B)。在此情況下禁用表示向電極陣列21的12個(gè)電極35提供接地電壓脈沖。電極路徑的前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極35'與該陣列21的12個(gè)電極35的這種組合作用造成較大體積的液體部分19'向左移動(dòng)并且在電極路徑的前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極35'上傳播(參看向左的單側(cè)箭頭)。
[0135] 連續(xù)地(參看圖6C)，啟用電極路徑的第三驅(qū)動(dòng)電極35'，禁用前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極35”，并且也啟用電極陣列的一組9個(gè)電極35'。同時(shí)，禁用電極陣列的三個(gè)電極35”。在此情況下禁用表示向該路徑的前兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極35”提供接地或停止脈沖。這通過(guò)使液滴19移動(dòng)到該路徑的第三電極35并且使殘余液體部分19'向后移動(dòng)到電極陣列21的啟用電極
35'(參看左右單側(cè)箭頭)而造成第一液滴19與較大體積液體部分分離(或分配)。向兩個(gè)相鄰驅(qū)動(dòng)電極35”提供停止脈沖甚至增強(qiáng)了所希望的分離效果。其余液體部分19'現(xiàn)覆蓋電極陣列的大約9個(gè)電極。
[0136] 然后(參看圖6D)，啟用電極路徑的第四驅(qū)動(dòng)電極35'，禁用第二驅(qū)動(dòng)電極和第三驅(qū)動(dòng)電極35”。在此情況下禁用表示向該路徑的第二驅(qū)動(dòng)電極和第三驅(qū)動(dòng)電極35”提供接地或停止脈沖。這造成第一液滴19向該路徑的第四電極35'移動(dòng)(參看向左的單側(cè)箭頭)。同時(shí)，電極路徑的第一驅(qū)動(dòng)電極35'與電極陣列21的相鄰9個(gè)電極35'一起啟用并且電極陣列的三個(gè)電極35”保持禁用。這造成較大體積的液體部分19'向左移動(dòng)并且在電極路徑的第一相鄰驅(qū)動(dòng)電極35'上傳播(參看向左的單側(cè)箭頭)。相對(duì)于電極陣列21的三個(gè)電極35”禁用迫使較大體積的殘余液體部分19'向電極路徑附近的電極35'濃縮。
[0137] 在下文中(參看圖6E)，啟用電極路徑的第五驅(qū)動(dòng)電極并且禁用第四驅(qū)動(dòng)電極。這造成第一液滴19向該路徑的第五電極35'移動(dòng)(參看向左的單側(cè)箭頭)。同時(shí)，啟用電極路徑的前三個(gè)驅(qū)動(dòng)電極35'，并且禁用電極陣列的所有電極。這造成較大體積的液體部分19'向左移動(dòng)并且在電極路徑的前三個(gè)驅(qū)動(dòng)電極35'上傳播(參看向左的單側(cè)箭頭)。
[0138] 之后(參看圖6F)，電極路徑的第五驅(qū)動(dòng)電極和第三驅(qū)動(dòng)電極35'保持啟用，而第四驅(qū)動(dòng)電極和前兩個(gè)驅(qū)動(dòng)電極禁用。這造成第一液滴19保持在第五電極35'上，和第二液滴19在該路徑的第三電極35'上分離(參看向左的單側(cè)箭頭)。同時(shí)，啟用該陣列21的6個(gè)電極35，這造成其余液體部分19'抽到電極陣列21看，從那里，其現(xiàn)覆蓋大約8個(gè)電極(參看向右的單側(cè)箭頭)。在分配另外的(第三)液滴19之前，在每種情況下已經(jīng)分離的液滴19至少移動(dòng)到下一驅(qū)動(dòng)電極35'，并且形成如圖6D所描繪的類似情形。
[0139] 特別地，關(guān)于圖4、圖5和圖6，明確地指出優(yōu)選地，電介質(zhì)層設(shè)置于電極陣列21的表面上。優(yōu)選地，電介質(zhì)層是液滴操縱儀器20的基板22的部分或者平坦聚合物薄膜14的部分。偏離于圖3A所示的實(shí)施例，間隙優(yōu)選地17在其上側(cè)上被具有疏水性表面的電介質(zhì)層閉合，使得液滴19或液體部分19'移動(dòng)并且在兩個(gè)疏水性表面之間的間隙17中操縱。間隙17可以部分地或完全地填充不與液滴19或液體部分19'混溶的流體，流體優(yōu)選地選自空氣、化學(xué)惰性氣體(如N2)和非水性液體(如硅油或十六烷)。基板22可以選自如印刷電路板(PCB)、聚合物、玻璃或化合材料等材料。優(yōu)選地，所有電極35布置于相同平面中；然而，也設(shè)想到將電極
35布置于不同平面中或不同傾斜平面中。
[0140] 在本申請(qǐng)的上下文中，從較大部分19“'分配”液滴19，將液滴19“分成”更小液滴，并且將較大部分19“'分成”若干部分被稱作操縱液滴19或液體部分19'，無(wú)論較大液體部分19'是否需要“抽吸”。在本申請(qǐng)的上下文中，使較小液滴19彼此“聯(lián)合”(例如，用于混合反應(yīng)相配物)或者與較大液體部分19'聯(lián)合，并且“組合”較大液體部分19'也被稱作操縱液滴19或液體部分19'。在本申請(qǐng)的上下文中，為了迫使較大液體部分19'在所希望的方向(例如，到其中電極部分聯(lián)合電極陣列21的位點(diǎn))而控制地減小電機(jī)陣列21的大小被稱作“抽吸”。
在本申請(qǐng)的上下文中，相等大小的電極35的數(shù)量或“網(wǎng)格”可以被稱作“儲(chǔ)集器”或“操縱陣列”。本發(fā)明的精神和范圍包括屬于所附權(quán)利要求的界限內(nèi)并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言合理的在本專利申請(qǐng)中公開的電極陣列的不同實(shí)施例的任何組合。
[0141] 相似的附圖標(biāo)記指代相似部件，如果它們并未詳細(xì)地特別地討論。
[0142] 附圖標(biāo)記列表：
[0143] 1生物樣品處理系統(tǒng)??????????????2容器
[0144] 3容器的頂側(cè)????????????????????27導(dǎo)電材料
[0145] 4容器的底側(cè)????????????????????28容器的外側(cè)
[0146] 5容器的突起????????????????????29電壓控件
[0147] 6、6'容器的井狀結(jié)構(gòu)????????????30標(biāo)識(shí)器件
[0148] 7井狀結(jié)構(gòu)的頂側(cè)????????????????31固位器件
[0149] 8井狀結(jié)構(gòu)底側(cè)的開口????????????32系統(tǒng)液體
[0150] 9生物樣品??????????????????????33分析區(qū)
[0151] 10反應(yīng)試劑?????????????????????34電極選擇器
[0152] 11井狀結(jié)構(gòu)的開口???????????????35電極
[0153] 12容器的通道???????????????????35'驅(qū)動(dòng)電極
[0154] 13容器的孔口???????????????????35”接地電極
[0155] 14平坦聚合物薄膜???????????????35"'停止電極
[0156] 15平坦聚合物薄膜的下表面???????36中央處理單元
[0157] 16平坦聚合物薄膜的疏水性上?????37軟件
[0158] 表面???????????????????????????38光學(xué)器件
[0159] 17間隙?????????????????????????39網(wǎng)格點(diǎn)
[0160] 18液體?????????????????????????40盒
[0161] 19液滴?????????????????????????41磁體
[0162] 19'較大體積的液體部分??????????42加熱元件
[0163] 20液滴操縱儀器?????????????????43覆蓋物
[0164] 21電極陣列?????????????????????44電源
[0165] 22儀器的基板???????????????????45支承邊沿
[0166] 23控制單元?????????????????????46接收元件
[0167] 24包括生物樣品的固體基板???????47噴嘴
[0168] 25定位元件?????????????????????d在薄膜的上表面與容器的底
[0169] 26電絕緣材料???????????????????側(cè)之間的距離
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