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用于放射性藥物生產(chǎn)的系統(tǒng)
閱讀：263發(fā)布：2020-12-17
專利匯可以提供用于放射性藥物生產(chǎn)的系統(tǒng)專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 的某些實(shí)施方案涉及用于生產(chǎn) 放射性 藥物的系統(tǒng)和方法，其中所述系統(tǒng)由微 流體 流動(dòng)系統(tǒng)形成和/或提供了微流體流動(dòng)系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包括放射性同位素分離模 塊 、 放射性藥物 生產(chǎn)模塊、純化模塊和 質(zhì)量 控 制模 塊。，下面是用于放射性藥物生產(chǎn)的系統(tǒng)專利的具體信息內(nèi)容。
1.一種用于生產(chǎn)放射性藥物組合物的微流體系統(tǒng)，包括：
a)?放射性同位素分離模塊(RIM)，其構(gòu)造成接收包含放射性同位素的水溶液；
b)?放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)，其構(gòu)造成從RIM接收包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品；
c)?純化模塊(PM)，其構(gòu)造成從RPM接收包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品；和
d)?質(zhì)量控制模塊(QCM)，其構(gòu)造成從PM接收包含純化的放射性藥物的第三樣品，并且還構(gòu)造成確定第三樣品的一個(gè)或多個(gè)特性，其中所述模塊中的每一個(gè)是微流體部件。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其構(gòu)造成每次運(yùn)行生產(chǎn)單一(一個(gè))單位劑量的放射性藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)具有小于約800μl的總體積容量。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)具有小于約500μl、例如小于約300μl的總體積容量。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述RIM包括用于從包含放射性同位素的水溶液中分離和回收放射性同位素的裝置，所述裝置包括：
入口；
出口；和
與入口和出口流體連通以形成流體通路的腔室，所述腔室包括第一電極和第二電極，其中第一電極是由碳棒形成的碳盤(pán)；
其中所述腔室具有不大于約50μL的體積容量；且
其中第一電極和第二電極之間的距離不大于0.5mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中與水溶液流接觸的第一電極的表面積為至少20mm2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中第一電極具有包括多個(gè)凹部的平坦表面。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中第一電極具有拋光的表面層。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述裝置構(gòu)造成接收以至少0.1ml/min的流速的流體。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中第二電極由鉑制成。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至10中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中第一電極在莫氏標(biāo)度上具有至少
2.0的硬度。
12.根據(jù)權(quán)利要求5至11中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述腔室具有不大于約30μL的體積容量。
13.根據(jù)權(quán)利要求5至12中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述RIM還包括加熱器。
14.根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述RIM是微流體槽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述RIM包括構(gòu)造成將放射性同位素從所述基于水的溶液分離的色譜整體式主體，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體，其中任選地所述整體式主體是強(qiáng)陰離子交換整料。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述RPM包括色譜整體式主體，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述PM包括構(gòu)造成將一種或多種雜質(zhì)與放射性藥物分離的色譜整體式主體，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述整體式主體包含選自基于硅的組分、基于鋁的組分和基于鈦的組分的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述組分選自基于二氧化硅的組分、基于氧化鋁的組分和基于二氧化鈦的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。
20.?根據(jù)權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述整體式主體包括選自二氧化硅、亞氨基氮化硅(silicon?imido?nitride)、硅亞胺(silicon?imide)和氮化硅的基于硅的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述整體式主體包括二氧化硅或被化學(xué)官能化的二氧化硅。
22.根據(jù)權(quán)利要求15至21中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體，例如所述整體式主體包含用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅。
23.根據(jù)權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述整體式主體是陰離子交換整體式主體，例如所述整體式主體包含用季銨改性的二氧化硅。
24.根據(jù)權(quán)利要求15至23中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述整體式主體是反相整體式主體，例如所述整體式主體包含用十八烷基碳基團(tuán)改性的二氧化硅。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至15或權(quán)利要求17至24中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述RPM包括蛇形混合通道。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述水溶液由回旋加速器或衰變發(fā)生器產(chǎn)生。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述放射性同位素是[18F]氟化物或
68Ga或其陽(yáng)離子(例如，68Ga3+)。
28.?根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其還包括與RIM流體連通的一個(gè)或多個(gè)入口，用于引入放射性藥物前體或其受保護(hù)形式(例如?；腫18F]?FDG))。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述純化模塊(PM)構(gòu)造成從RPM接收包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品，并將放射性藥物與所述一種或多種另外的成分分離。
30.?根據(jù)權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述放射性藥物選自18F-FLT([18F]氟胸苷)、
18F-FDDNP(2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG(9-[4-[18F]氟-3-(羥甲基)丁基]鳥(niǎo)嘌呤或[18F]噴昔洛韋)、18F-FESP?([18F]氟乙基螺環(huán)哌啶
18 18
酮)、F-p-MPPF(4-(2-甲氧基苯基)-l-[2-(N-2-哌啶基)-對(duì)-[ F]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG?(2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO([18F]氟米索硝唑)和18F-氟化鈉。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的系統(tǒng)，其中所述一個(gè)或多個(gè)另外的成分是雜質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所選擇的雜質(zhì)來(lái)自[18F]氟化物和內(nèi)毒素，且所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)。
33.?根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述雜質(zhì)選自乙?；腫18F]?FDG、乙?；腫18F]?FDM、CIDG、甘露糖三氟甲磺酸酯和Kryptofix?222，并且所述整體式主體是反相整體式主體(例如包括用十八烷基碳改性的二氧化硅)。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述雜質(zhì)選自K222和氫氧化鈉，并且所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體(例如用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅)。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述雜質(zhì)選自鹽酸，并且所述整體式主體是陰離子交換整體式主體(例如用季銨改性的二氧化硅)。
36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述QCM包括用于確定第三樣品的至少一個(gè)特征的微流體芯片，所述微流體芯片包括：
d)?長(zhǎng)度(L1)、寬度(W1)和厚度(T1)，其中T1
f)?與供應(yīng)部件流體連通的流體流動(dòng)路徑，和
c)?流體流動(dòng)路徑中的檢測(cè)通道，其中所述檢測(cè)通道至少部分地延伸通過(guò)微流體芯片的厚度(T1)，并且其中所述檢測(cè)通道構(gòu)造成沿其長(zhǎng)軸提供流體流動(dòng)路徑和路徑長(zhǎng)度二者。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其中在使用中，所述檢測(cè)通道提供檢測(cè)器和源之間的光學(xué)路徑長(zhǎng)度，使得可以確定檢測(cè)通道中的流體的吸光度。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的系統(tǒng)，其中所述源能夠發(fā)射波長(zhǎng)為約180nm至約2mm的電磁輻射。
39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述路徑長(zhǎng)度和所述流體流動(dòng)路徑沿著檢測(cè)通道的相同軸提供。
40.根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)通道的長(zhǎng)度為約2mm至
4mm。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)通道的長(zhǎng)度為約3mm至4mm。
42.根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)通道封閉在微流體芯片內(nèi)，并且任選地其中所述芯片還包括用于引導(dǎo)和/或控制流體流動(dòng)路徑中的流體流動(dòng)的一個(gè)或多個(gè)閥元件。
43.根據(jù)權(quán)利要求36至42中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)通道在使用中與光源和檢測(cè)器軸向準(zhǔn)齊。
44.根據(jù)權(quán)利要求36至43中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)器和/或所述光源各自包括用于將芯片連接到檢測(cè)器和/或源的連接元件，并且其中所述檢測(cè)通道在使用中與連接元件軸向準(zhǔn)齊。
45.根據(jù)權(quán)利要求36至44中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述芯片的至少一部分由能夠光學(xué)透射的材料構(gòu)成。
46.根據(jù)權(quán)利要求36至45中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述流體流動(dòng)路徑包括第一微通道。
47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其中所述微流體芯片包括至少一個(gè)另外的微通道。
48.根據(jù)權(quán)利要求36至47中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)通道包括上部開(kāi)口和下部開(kāi)口，各自容納在芯片內(nèi)，并且其中所述檢測(cè)通道構(gòu)造成允許流體沿其長(zhǎng)軸流動(dòng)。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的系統(tǒng)，其中提供與檢測(cè)通道的下部開(kāi)口流體連通的出口。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中提供與檢測(cè)通道的上部開(kāi)口流體連通的出口。
51.根據(jù)權(quán)利要求36至50中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述微流體芯片包括多個(gè)檢測(cè)通道。
52.根據(jù)權(quán)利要求36至51中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)通道是檢測(cè)區(qū)域，并且所述微流體芯片還包括一個(gè)或多個(gè)另外的檢測(cè)區(qū)域。
53.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中QCM包括微流體芯片，所述微流體芯片包括：
用于將第三樣品引入微流體芯片的供應(yīng)部件；
與供應(yīng)部件流體連通的流體流動(dòng)路徑；
至少兩個(gè)檢測(cè)區(qū)域，每個(gè)檢測(cè)區(qū)域包括用于進(jìn)行分析技術(shù)的部件；
多個(gè)隔離閥元件，其提供在流體流動(dòng)路徑中以控制和/或引導(dǎo)流體流動(dòng)路徑中的流體流動(dòng)；
其中每個(gè)隔離閥元件能從打開(kāi)位置移動(dòng)到關(guān)閉位置，使得第三樣品的一部分被隔離以引向檢測(cè)區(qū)域。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其中所述流體流動(dòng)路徑包括第一微通道，第一微通道包括多個(gè)隔離閥元件。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的系統(tǒng)，其中所述芯片還包括至少一個(gè)另外的微通道，其中每個(gè)另外的微通道與提供在一對(duì)隔離閥元件之間的第一微通道的不同部分流體連通。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的系統(tǒng)，其中第三樣品的一部分隔離在成對(duì)的隔離閥元件之間，并且其中所述至少一個(gè)另外的微通道在一對(duì)隔離閥元件之間的接合點(diǎn)處與第一微通道相交。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)另外的微通道包括一對(duì)另外的隔離閥元件，所述一對(duì)另外的隔離閥元件中的一個(gè)提供在所述接合點(diǎn)上游的第一位置處，并且所述一對(duì)另外的隔離閥元件中的另一個(gè)放置在所述接合點(diǎn)下游的位置。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的系統(tǒng)，其中提供在所述至少一個(gè)另外的微通道中的所述一對(duì)另外的隔離閥元件構(gòu)造成當(dāng)?shù)谝晃⑼ǖ赖乃鲆粚?duì)隔離閥元件處于打開(kāi)位置時(shí)處于關(guān)閉位置。
59.根據(jù)權(quán)利要求55至58中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)另外的微通道中的每一個(gè)與檢測(cè)區(qū)域流體連通。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的系統(tǒng)，其中多個(gè)另外的微通道與單個(gè)檢測(cè)區(qū)域流體連通。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中至少一個(gè)另外的微通道包括下游閥元件以控制和/或引導(dǎo)流體從所述多個(gè)另外的微通道到檢測(cè)區(qū)域的流動(dòng)。
62.根據(jù)權(quán)利要求53至61中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)區(qū)域包括選自以下的一個(gè)或多個(gè)分析部件：
a)?電化學(xué)槽；
b)?輻射檢測(cè)器；
c)?分離元件；和
d)?檢測(cè)通道。
63.根據(jù)權(quán)利要求52至62中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述分離元件是整體式主體，并且任選地其中所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)、反相整體式主體和/或強(qiáng)陰離子交換(SAX)整體式主體。
64.根據(jù)權(quán)利要求52至63中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)區(qū)域還包括用于供應(yīng)試劑或流動(dòng)相的一個(gè)或多個(gè)入口，并且任選地其中所述芯片還包括一個(gè)或多個(gè)出口。
65.根據(jù)權(quán)利要求36至64中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述供應(yīng)部件是入口端口。
66.根據(jù)權(quán)利要求36至65中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述流體流動(dòng)路徑在其至少一部分中包括至少一個(gè)被動(dòng)混合元件，其中任選地所述被動(dòng)混合元件選自交錯(cuò)的人字形圖案、直脊、成角度的脊、人字形管、圓頂、錐體、凹坑、柱和它們的組合。
67.根據(jù)權(quán)利要求36至66中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述QCM用于確定以下中的一個(gè)或多個(gè)：
f)?樣品的pH；
g)?樣品的澄清度；
h)?樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的存在和/或濃度；和
i)?樣品中雜質(zhì)的存在和/或濃度；和/或
j)?樣品的輻射水平。
68.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)。
69.根據(jù)權(quán)利要求1至68中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是模塊化系統(tǒng)，并且其中每個(gè)模塊可與所有其他模塊分離。
70.根據(jù)權(quán)利要求1至68中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述模塊通過(guò)微流體流動(dòng)路徑流體連通。
71.權(quán)利要求1至67中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)是集成系統(tǒng)，并且在單一微流體裝置上提供RIM、RPM、PM和QCM。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中所述裝置包括一個(gè)或多個(gè)微通道，所述微通道構(gòu)造成在模塊和/或一個(gè)或多個(gè)閥元件之間提供微流體流動(dòng)路徑，以引導(dǎo)和/或控制在模塊之間的流動(dòng)。
73.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中PM與構(gòu)造成去除QCM上游的至少一部分第三樣品的出口流體連通。
74.?根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，還包括：
a)?源；和
b)?檢測(cè)器。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的系統(tǒng)，其中所述源是光源。
76.根據(jù)權(quán)利要求74或權(quán)利要求75所述的系統(tǒng)，其中所述檢測(cè)器是光譜儀，例如可見(jiàn)-近紅外光譜儀、紫外-可見(jiàn)光光譜儀或拉曼光譜儀。
77.根據(jù)權(quán)利要求74至76中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其還包括用于將檢測(cè)器和/或源與微流體芯片連接的一個(gè)或多個(gè)連接元件。
78.根據(jù)權(quán)利要求74至77中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中使源和檢測(cè)器和/或所述一個(gè)或多個(gè)連接元件準(zhǔn)齊，使得它們與QCM的芯片正交并且與檢測(cè)通道的長(zhǎng)軸準(zhǔn)齊，使得檢測(cè)通道提供源和檢測(cè)器之間的路徑長(zhǎng)度。
79.一種生產(chǎn)放射性藥物組合物的方法，包括：
a)?將包含放射性同位素的水溶液供應(yīng)至放射性同位素分離模塊(RIM)并形成包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品；
b)?將包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品從RIM供應(yīng)到放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)；
c)?將包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品供應(yīng)到純化模塊(PM)，所述純化模塊構(gòu)造成從RPM接收第二樣品；和
d)?將包含來(lái)自PM的純化的放射性藥物的第三樣品供應(yīng)到質(zhì)量控制模塊(QCM)；
e)?對(duì)第三樣品或其一部分進(jìn)行至少一種分析技術(shù)以確定所述樣品的至少一個(gè)特性，其中所述模塊中的每一個(gè)是微流體部件。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中步驟(a)包括將水溶液供應(yīng)到包含色譜整體式主體的RIM，并通過(guò)色譜整體式主體洗脫水溶液，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體，并且是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中步驟(a)包括：
使水溶液流動(dòng)到RIM，其中RIM包括包含腔室的微流體槽，所述腔室包含第一電極和第二電極；
在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生第一電場(chǎng)，從而將放射性同位素捕獲在第一電極上；
使基于有機(jī)物的溶液的流到包含第一和第二電極的腔室；和
在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生第二電場(chǎng)，其中第二電場(chǎng)具有與第一電場(chǎng)相反的極性，從而將放射性同位素從第一電極釋放到所述基于有機(jī)物的溶液中，
其中第一電極由碳棒或其節(jié)段形成。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述方法包括以至少0.1mL/min的流速提供水溶液流。
83.根據(jù)權(quán)利要求81或82所述的方法，其中所述方法包括以至少0.05mL/min的流速提供基于有機(jī)物的溶液的流。
84.根據(jù)權(quán)利要求81至83中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)在第一和第二電極兩端施加不大于30V的電壓并且任選地在第一和第二電極兩端施加不大于10V的電壓來(lái)產(chǎn)生第一電場(chǎng)。
85.根據(jù)權(quán)利要求81至84中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔室具有不大于約50μL的體積。
86.根據(jù)權(quán)利要求81至85中任一項(xiàng)所述的方法，其中第一電極具有包括多個(gè)凹部的平坦表面。
87.根據(jù)權(quán)利要求81至86中任一項(xiàng)所述的方法，其中第一和第二電極之間的距離不大于0.5mm。
88.根據(jù)權(quán)利要求81至87中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述放射性同位素以至少94%的效率捕獲在第一電極上和/或所述放射性同位素以至少96%的效率從第一電極釋放。
89.根據(jù)權(quán)利要求81至88中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括在將基于有機(jī)物的溶液的流提供到腔室之前從腔室中除去水溶液。
90.根據(jù)權(quán)利要求81至89中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括在將放射性同位素捕獲在第一電極上之后并且將基于有機(jī)物的溶液的流提供到腔室之前洗滌腔室。
91.根據(jù)權(quán)利要求81至90中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述基于有機(jī)物的溶液包含有機(jī)溶劑，其中任選地所述有機(jī)溶劑還包含1%至10%的水。
92.根據(jù)權(quán)利要求81至91中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括在產(chǎn)生第二電場(chǎng)之前將腔室和/或基于有機(jī)物的溶液加熱至50至100℃的溫度。
93.根據(jù)權(quán)利要求79至92中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)還包括使第一樣品的放射性同位素與前體或其受保護(hù)形式反應(yīng)，以提供包含放射性藥物或中間體和任選的一種或多種另外的成分的第二樣品。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟在色譜整體式主體上進(jìn)行。
95.根據(jù)權(quán)利要求79至94中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式
18
主體上進(jìn)行，其中任選地所述方法包括將放射性藥物與選自[ F]氟化物和內(nèi)毒素的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，并且其中所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)。
96.?根據(jù)權(quán)利要求79至95中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，其中任選地所述方法包括將放射性藥物與選自乙?；腇DG、甘露糖三氟甲磺酸酯和Kryptofix?222的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，其中所述整體式主體是反相整體式主體(例如包括用十八烷基碳改性的二氧化硅)。
97.?根據(jù)權(quán)利要求79至96中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，并且任選地其中所述方法包括將放射性藥物與選自Kryptofix?222和氫氧化鈉的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，并且所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體(例如用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅)。
98.根據(jù)權(quán)利要求79至97中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，并且任選地其中所述方法包括將放射性藥物與選自鹽酸的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，并且所述整體式主體是陰離子交換整體式主體(例如用季銨改性的二氧化硅)。
99.根據(jù)權(quán)利要求79至98中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(d)包括在檢測(cè)區(qū)域?qū)Φ谌龢悠坊蚱湟徊糠诌M(jìn)行至少一種分析技術(shù)。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其包括：
a)?確定樣品的pH；
b)?確定樣品中雜質(zhì)的存在和/或濃度；
c)?確定樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的濃度；
d)?確定樣品或其一部分的澄清度和/或外觀。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其還包括對(duì)第三樣品或其一部分或包含第三樣品或其一部分的混合物進(jìn)行光譜技術(shù)。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其包括對(duì)所述樣品或其一部分進(jìn)行可見(jiàn)-近紅外光譜或UV-可見(jiàn)光譜或拉曼光譜。
103.根據(jù)權(quán)利要求101或102中任一項(xiàng)所述的方法，其包括放置光源和檢測(cè)器，使得檢測(cè)區(qū)域提供在光源和檢測(cè)器之間，并且提供由光源發(fā)射的光被傳輸?shù)綑z測(cè)器的路徑長(zhǎng)度，并且進(jìn)行光譜技術(shù)。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中所述檢測(cè)區(qū)域包括至少部分地延伸通過(guò)微流體芯片的厚度的檢測(cè)通道，其中所述檢測(cè)通道提供用于來(lái)自光源的光被傳輸?shù)綑z測(cè)器的路徑長(zhǎng)度。
105.根據(jù)權(quán)利要求99至104中任一項(xiàng)所述的方法，其包括確定樣品的輻射水平。
106.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述微流體芯片包括多個(gè)檢測(cè)區(qū)域，其中在每個(gè)檢測(cè)區(qū)域確定一個(gè)或多個(gè)特性。
107.根據(jù)權(quán)利要求79至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括在每個(gè)檢測(cè)區(qū)域進(jìn)行分析技術(shù)。
108.根據(jù)權(quán)利要求79至107中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括使用根據(jù)權(quán)利要求1至78中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)進(jìn)行所述方法。
109.根據(jù)權(quán)利要求79至108中任一項(xiàng)所述的方法，其每次運(yùn)行產(chǎn)生單一(一個(gè))單位劑量的放射性藥物組合物。
用于放射性藥物生產(chǎn)的系統(tǒng)
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及用于生產(chǎn)放射性藥物的系統(tǒng)和方法，其中所述系統(tǒng)由微流體流動(dòng)系統(tǒng)形成和/或提供了微流體流動(dòng)系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包括放射性同位素分離模塊、放射性藥物生產(chǎn)模塊、純化模塊和質(zhì)量控制模塊。
[0002] 發(fā)明背景正電子發(fā)射斷層攝影(PET)已經(jīng)成為用于診斷和監(jiān)測(cè)各種疾病和病癥的非常強(qiáng)大且廣泛使用的醫(yī)學(xué)成像模式。該技術(shù)依賴于(通常)將放射性示蹤劑(用短壽命放射性同位素標(biāo)記的靶向分子)靜脈內(nèi)注射到患者體內(nèi)，隨后在PET掃描儀中掃描患者以對(duì)示蹤劑的生物分布成像。
[0003] 由于其適當(dāng)?shù)?a href='/zhuanli/list-23052-1.html' target='_blank'>半衰期(109.8分鐘)，允許足夠的時(shí)間用于多步合成標(biāo)記反應(yīng)并將劑量輸送到幾個(gè)小時(shí)之外的現(xiàn)場(chǎng)，并且低正電子能量產(chǎn)生高分辨率圖像，18F已經(jīng)成為最廣泛使用的和通?？衫玫腜ET成像的放射性同位素。目前，2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖([18F]?FDG)是PET研究中最頻繁使用的放射性示蹤劑。
[0004] 歷史上，PET示蹤劑在集中式回旋加速器或衰變發(fā)生器設(shè)施處大批量生產(chǎn)，然后作為多個(gè)劑量輸送到成像現(xiàn)場(chǎng)(通常為醫(yī)院)，以在預(yù)先安排的PET臨床期間對(duì)多個(gè)患者施用。然而，這不能確保靶向患有特定疾病的特定患者，但是更經(jīng)濟(jì)，原因是與多個(gè)較小劑量的其他放射性示蹤劑相比，更容易產(chǎn)生大體積的[18F]?FDG。最近的技術(shù)進(jìn)步已經(jīng)表明各個(gè)成像現(xiàn)場(chǎng)能夠在現(xiàn)場(chǎng)具有微型PET回旋加速器，因此允許生產(chǎn)小體積的放射性同位素例如18F，以用于按需合成單劑量放射性示蹤劑，即“按需配劑(dose-on-demand)”。
[0005] 放射性示蹤劑如[18F]?FDG可以通過(guò)前體化合物的親核取代來(lái)合成。該方法通常開(kāi)始于使用陰離子交換分離柱從回旋加速器產(chǎn)生的富含18O的水中將18F氟離子回收到適當(dāng)?shù)?a href='/zhuanli/list-14096-1.html' target='_blank'>溶劑中，隨后共沸蒸發(fā)以除去任何殘留的水。這種方法耗時(shí)，需要復(fù)雜的自動(dòng)操作且降低放射化學(xué)產(chǎn)率。已報(bào)道了基于電化學(xué)槽的供選方法，其中18F被捕獲，然后直接釋放到有機(jī)溶劑中，用于制備放射性示蹤劑，而不需要蒸發(fā)步驟。然而，已知方法的缺點(diǎn)包括捕獲和/或釋放的低效率、對(duì)高電壓的依賴和復(fù)雜電化學(xué)槽的使用。
[0006] 對(duì)于該領(lǐng)域中的合成和/或分析方法，持續(xù)需要改進(jìn)的制備方法。
[0007] 顯然，將含有放射性示蹤劑的溶液注射到人類患者中需要可注射藥劑是無(wú)菌的、在生理pH下、不含顆粒物質(zhì)，并且不含任何可能有害的起始材料或可以作為合成過(guò)程的結(jié)果存在的副產(chǎn)物?？紤]到這一點(diǎn)，必須對(duì)可注射藥劑進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制(QC)測(cè)試，以確保它們適合于人類注射。具體放射性示蹤劑所需的測(cè)試列于各種藥典專論中，其詳細(xì)描述了所使用的技術(shù)/儀器以及藥劑中存在的不同分子所允許的限度。
[0008] 隨著放射合成技術(shù)的變化，需要質(zhì)量控制系統(tǒng)來(lái)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)的放射性示蹤劑。雖然藥典試驗(yàn)設(shè)定了目前的標(biāo)準(zhǔn)，但它們需要使用各種不同的技術(shù)和儀器，包括薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)和氣相色譜(GC)等。盡管如此，仍在不斷努力降低檢測(cè)限，縮短測(cè)試時(shí)間，并減少所需的樣品體積。最近，還進(jìn)行了努力將多個(gè)QC測(cè)試集成到單個(gè)技術(shù)中以便簡(jiǎn)化QC過(guò)程，從而減少了所需的儀器和技術(shù)人員所經(jīng)歷的輻射暴露。更一般地，還期望對(duì)用于體內(nèi)使用的其它化合物例如藥物的質(zhì)量控制過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)化。
[0009] 本發(fā)明的方面的一個(gè)目的是至少部分地減輕與現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種能夠生產(chǎn)和純化放射性藥物并且測(cè)試該放射性藥物以用于質(zhì)量控制目的的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)適于生產(chǎn)單一單位劑量的放射性藥物。
[0011] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的概述本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種用于以微流體量生產(chǎn)放射性藥物的系統(tǒng)。
[0012] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種以單一單位劑量形式生產(chǎn)放射性藥物的“按需配劑”系統(tǒng)。
[0013] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于生產(chǎn)放射性藥物組合物的微流體系統(tǒng)，包括：a)?放射性同位素分離模塊(RIM)，其構(gòu)造成接收包含放射性同位素的水溶液；
b)?放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)，其構(gòu)造成從RIM接收包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品；
c)?純化模塊(PM)，其構(gòu)造成從RPM接收包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品；和
d)?質(zhì)量控制模塊(QCM)，其構(gòu)造成從PM接收包含純化的放射性藥物的第三樣品，并且還構(gòu)造成確定第三樣品的一個(gè)或多個(gè)特性，其中所述模塊中的每一個(gè)是微流體部件。
b)?放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)，其構(gòu)造成從RIM接收包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品；
c)?純化模塊(PM)，其構(gòu)造成從RPM接收包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品；和
d)?質(zhì)量控制模塊(QCM)，其構(gòu)造成從PM接收包含純化的放射性藥物的第三樣品，并且還構(gòu)造成確定第三樣品的一個(gè)或多個(gè)特性，其中所述模塊中的每一個(gè)是微流體部件。
[0014] 適當(dāng)?shù)?，所述系統(tǒng)構(gòu)造成每次運(yùn)行生產(chǎn)單一(一個(gè))單位劑量的放射性藥物組合物。適當(dāng)?shù)?，所述系統(tǒng)具有小于約2ml的總體積容量。適當(dāng)?shù)?，所述系統(tǒng)具有小于約1ml的總體積容量，例如500μl，例如小于約300μl。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，RIM包括裝置，例如，微流體槽，用于從包含放射性同位素的水溶液中分離和回收放射性同位素，所述裝置包括：入口；
出口；和
與入口和出口流體連通以形成流體通路的腔室，所述腔室包括第一電極和第二電極，其中第一電極由碳棒形成；
其中所述腔室具有不大于約50μL的體積容量；且
其中第一電極和第二電極之間的距離不大于0.5mm。
出口；和
與入口和出口流體連通以形成流體通路的腔室，所述腔室包括第一電極和第二電極，其中第一電極由碳棒形成；
其中所述腔室具有不大于約50μL的體積容量；且
其中第一電極和第二電極之間的距離不大于0.5mm。
[0016] 適當(dāng)?shù)?，與水溶液流接觸的第一電極的表面積為至少20mm2。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一電極具有包括多個(gè)凹部的平坦表面。適當(dāng)?shù)?，第一電極具有拋光的表面層。適當(dāng)?shù)?，所述裝置構(gòu)造成接收以至少0.1mL/min的流速的流體。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，第二電極由鉑制成。
[0018] 適當(dāng)?shù)兀谝浑姌O在莫氏標(biāo)度(Mohs?scale)上具有至少2.0的硬度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述腔室具有不大于約30μL的體積容量。適當(dāng)?shù)?，RIM還包括加熱器。適當(dāng)?shù)?，RIM是微流體槽或包括微流體槽。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，RIM包括構(gòu)造成將放射性同位素從所述基于水的溶液分離的色譜整體式主體，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包括RPM，所述RPM包括構(gòu)造成將放射性同位素從所述基于水的溶液分離的色譜整體式主體，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包括PM，所述PM包括構(gòu)造成將放射性同位素從所述基于水的溶液分離的色譜整體式主體，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體。適當(dāng)?shù)?，PM包括多個(gè)色譜整體式主體。
[0022] 適當(dāng)?shù)?，所述整體式主體包括選自基于硅的組分、基于鋁的組分和基于鈦的組分的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。適當(dāng)?shù)?，所述組分選自基于二氧化硅的組分、基于氧化鋁的組分和基于二氧化鈦的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。適當(dāng)?shù)?，所述整體式主體包括選自二氧化硅、亞氨基氮化硅(silicon?imido?nitride)、硅亞胺(silicon?nitride)和氮化硅的基于硅的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。
[0023] 適當(dāng)?shù)?，所述整體式主體包括二氧化硅或化學(xué)官能化的二氧化硅。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體，例如所述整體式主體包括用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是陰離子交換整體式主體，例如所述整體式主體包含用季銨改性的二氧化硅。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是反相整體式主體，例如所述整體式主體包括用十八烷基碳基團(tuán)改性的二氧化硅。
[0025] 標(biāo)準(zhǔn)整體式HPLC柱可從例如Phenomenex、Merck、Thermo?Scientific和Agilent的組織商購(gòu)獲得。
[0026] 在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，RPM包括蛇形混合通道。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，水溶液由回旋加速器或衰變發(fā)生器產(chǎn)生。適當(dāng)?shù)兀派湫酝凰厥?9Zr、64Cu、18F或68Ga或其陽(yáng)離子(例如68Ga3+)。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)還包括與RIM流體連通的一個(gè)或多個(gè)入口，用于引入放射性藥物前體或其受保護(hù)形式(例如乙?；腫18F]?FDG)。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，純化模塊(PM)構(gòu)造成從RPM接收包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品，并將放射性藥物與所述一種或多種另外的成分分離。
[0030] 適當(dāng)?shù)兀龇派湫运幬镞x自18F-FLT?([18F]氟胸苷)、18F-FDDNP?(2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG?(9-[4-[18F]氟-3-(羥甲基)丁基]鳥(niǎo)嘌呤或[18F]噴昔洛韋(penciclovir))、18F-FESP?([18F]氟乙基螺環(huán)哌啶酮)、18F-p-MPPF?(4-(2-甲氧基苯基)-l-[2-(N-2-哌啶基)-對(duì)-[18F]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG?(2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO?([18F]氟米索硝唑(misonidazole))和18F-氟化鈉。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的成分是雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所選18
擇的雜質(zhì)來(lái)自[ F]氟化物和內(nèi)毒素，并且所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)。
擇的雜質(zhì)來(lái)自[ F]氟化物和內(nèi)毒素，并且所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)選自乙酰化的[18F]?FDG、乙?；腫18F]?FDM、CIDG、甘露糖三氟甲磺酸酯和K222，并且所述整體式主體是反相整體式主體(例如包括用十八烷基碳改性的二氧化硅)。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)選自K222和氫氧化鈉，并且所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體(例如用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜質(zhì)選自鹽酸，并且所述整體式主體是陰離子交換整體式主體(例如用季銨改性的二氧化硅)。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包括QCM，所述QCM包括用于確定第三樣品的至少一個(gè)特征的微流體芯片，所述微流體芯片包括：a)?長(zhǎng)度(L1)、寬度(W1)和厚度(T1)，其中T1b)?用于將樣品引入芯片的供給部件；
c)?與供應(yīng)部件流體連通的流體流動(dòng)路徑，和
c)?流體流動(dòng)路徑中的檢測(cè)通道，其中所述檢測(cè)通道至少部分地延伸通過(guò)微流體芯片的厚度(T1)，并且其中所述檢測(cè)通道構(gòu)造成沿其長(zhǎng)軸提供流體流動(dòng)路徑和路徑長(zhǎng)度二者。
c)?與供應(yīng)部件流體連通的流體流動(dòng)路徑，和
c)?流體流動(dòng)路徑中的檢測(cè)通道，其中所述檢測(cè)通道至少部分地延伸通過(guò)微流體芯片的厚度(T1)，并且其中所述檢測(cè)通道構(gòu)造成沿其長(zhǎng)軸提供流體流動(dòng)路徑和路徑長(zhǎng)度二者。
[0035] 因此，所述芯片包括至少部分地延伸通過(guò)芯片的厚度的檢測(cè)通道。適當(dāng)?shù)?，在使用中，所述檢測(cè)通道提供檢測(cè)器和源之間的光學(xué)路徑長(zhǎng)度，使得可以確定檢測(cè)通道中的流體的吸光度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述源能夠發(fā)射波長(zhǎng)在約2nm至約2mm之間的電磁輻射。在一個(gè)實(shí)施方案中，路徑長(zhǎng)度和流體流動(dòng)路徑沿著檢測(cè)通道的相同軸提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢測(cè)通道的長(zhǎng)度為約2mm至4mm。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢測(cè)通道的長(zhǎng)度為約3mm至4mm。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述芯片包括多個(gè)層，例如兩個(gè)或三個(gè)或更多個(gè)。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)通道封閉在微流體芯片內(nèi)，并且任選地其中所述芯片還包括用于引導(dǎo)和/或控制流體流動(dòng)路徑中的流體流動(dòng)的一個(gè)或多個(gè)閥元件。適當(dāng)?shù)?，檢測(cè)通道在使用中與光源和檢測(cè)器軸向準(zhǔn)齊。適當(dāng)?shù)?，檢測(cè)器和/或光源各自包括用于將芯片連接到檢測(cè)器和/或源的連接元件，并且其中檢測(cè)通道在使用中與連接元件軸向準(zhǔn)齊。
[0038] 適當(dāng)?shù)兀酒闹辽僖徊糠钟赡軌蚬鈱W(xué)透射的材料構(gòu)成。適當(dāng)?shù)?，在使用中位于與光源和檢測(cè)器相鄰的芯片的每個(gè)部分能夠光學(xué)透射。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，流體流動(dòng)路徑包括第一微通道。適當(dāng)?shù)?，微流體芯片包括至少一個(gè)另外的微通道。在某些實(shí)施方案中，第一微通道和/或所述至少一個(gè)另外的微通道提供在與檢測(cè)通道不同的平面中。在一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)通道包括上部開(kāi)口和下部開(kāi)口，各自容納在芯片內(nèi)，并且其中檢測(cè)通道構(gòu)造成允許流體沿其長(zhǎng)軸流動(dòng)。
[0040] 適當(dāng)?shù)兀峁┡c檢測(cè)通道的下部開(kāi)口流體連通的出口。適當(dāng)?shù)?，提供與檢測(cè)通道的上部開(kāi)口流體連通的出口。在一個(gè)實(shí)施方案中，微流體芯片包括多個(gè)檢測(cè)通道。在一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)通道是檢測(cè)區(qū)域，并且微流體芯片還包括一個(gè)或多個(gè)另外的檢測(cè)區(qū)域。
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方案中，QCM包括微流體芯片，所述微流體芯片包括：a)?用于將第三樣品引入微流體芯片的供應(yīng)部件；
b)?與供應(yīng)部件流體連通的流體流動(dòng)路徑；
c)?至少兩個(gè)檢測(cè)區(qū)域，每個(gè)檢測(cè)區(qū)域包括用于進(jìn)行分析技術(shù)的部件；
d)?多個(gè)隔離閥元件，其提供在流體流動(dòng)路徑中以控制和/或引導(dǎo)流體流動(dòng)路徑中的流體流動(dòng)；
其中每個(gè)隔離閥元件能從打開(kāi)位置移動(dòng)到關(guān)閉位置，使得第三樣品的一部分被隔離以引向檢測(cè)區(qū)域。
b)?與供應(yīng)部件流體連通的流體流動(dòng)路徑；
c)?至少兩個(gè)檢測(cè)區(qū)域，每個(gè)檢測(cè)區(qū)域包括用于進(jìn)行分析技術(shù)的部件；
d)?多個(gè)隔離閥元件，其提供在流體流動(dòng)路徑中以控制和/或引導(dǎo)流體流動(dòng)路徑中的流體流動(dòng)；
其中每個(gè)隔離閥元件能從打開(kāi)位置移動(dòng)到關(guān)閉位置，使得第三樣品的一部分被隔離以引向檢測(cè)區(qū)域。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方案中，流體流動(dòng)路徑包括第一微通道，第一微通道包括多個(gè)隔離閥元件。在一個(gè)實(shí)施方案中，芯片包括至少一個(gè)另外的微通道，其中每個(gè)另外的微通道與提供在一對(duì)隔離閥元件之間的第一微通道的不同部分流體連通。適當(dāng)?shù)?，第三樣品的一部分隔離在成對(duì)的隔離閥元件之間，并且其中所述至少一個(gè)另外的微通道在一對(duì)隔離閥元件之間的接合點(diǎn)處與第一微通道相交。
[0043] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)另外的微通道包括一對(duì)另外的隔離閥元件，所述一對(duì)另外的隔離閥元件中的一個(gè)提供在所述接合點(diǎn)上游的第一位置處，并且所述一對(duì)另外的隔離閥元件中的另一個(gè)放置在所述接合點(diǎn)下游的位置。適當(dāng)?shù)?，提供在所述至少一個(gè)另外的微通道中的所述一對(duì)另外的隔離閥元件構(gòu)造成當(dāng)?shù)谝晃⑼ǖ赖乃鲆粚?duì)隔離閥元件處于打開(kāi)位置時(shí)處于關(guān)閉位置。
[0044] 適當(dāng)?shù)?，隔離閥元件是如下文所述的閥組件。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于微流體芯片的閥組件，包括：閥構(gòu)件，其具有閥軸、第一端部區(qū)域和另外的端部區(qū)域；和
閥殼體，其可與微流體芯片接合以將閥構(gòu)件的所述另外的端部區(qū)域定位在微流體芯片的流體流動(dòng)路徑中；
其中閥構(gòu)件的所述另外的端部區(qū)域包括至少一個(gè)貫通型導(dǎo)管，并且閥構(gòu)件能夠相對(duì)于閥殼體圍繞閥軸旋轉(zhuǎn)，以相對(duì)于微流體芯片的流體流動(dòng)路徑在打開(kāi)位置和關(guān)閉位置之間選擇性地移動(dòng)所述至少一個(gè)貫通型導(dǎo)管。
閥殼體，其可與微流體芯片接合以將閥構(gòu)件的所述另外的端部區(qū)域定位在微流體芯片的流體流動(dòng)路徑中；
其中閥構(gòu)件的所述另外的端部區(qū)域包括至少一個(gè)貫通型導(dǎo)管，并且閥構(gòu)件能夠相對(duì)于閥殼體圍繞閥軸旋轉(zhuǎn)，以相對(duì)于微流體芯片的流體流動(dòng)路徑在打開(kāi)位置和關(guān)閉位置之間選擇性地移動(dòng)所述至少一個(gè)貫通型導(dǎo)管。
[0046] 適當(dāng)?shù)?，閥構(gòu)件能夠相對(duì)于閥殼體以沿著閥軸的方向平移。
[0047] 在某些實(shí)施方案中，閥組件還包括偏置元件，以沿著閥軸的方向使閥構(gòu)件的另外的端部區(qū)域偏置遠(yuǎn)離閥殼體。
[0048] 適當(dāng)?shù)?，閥構(gòu)件基本上是細(xì)長(zhǎng)的，并且包括設(shè)置在第一端部區(qū)域和所述另外的端部區(qū)域之間的環(huán)形肩部，用于與偏置元件接合。
[0049] 適當(dāng)?shù)?，閥殼體包括環(huán)形壁部分和具有中心孔的上部，以接收閥構(gòu)件并將偏置元件定位在閥構(gòu)件的上部和環(huán)形肩部之間。
[0051] 適當(dāng)?shù)?，偏置元件包?a href='/zhuanli/list-19963-1.html' target='_blank'>壓縮彈簧。適當(dāng)?shù)兀?a href='/zhuanli/list-19971-1.html' target='_blank'>壓縮彈簧具有與在微流體芯片的流體流動(dòng)路徑中可輸送的流體的預(yù)定閾值壓力相關(guān)聯(lián)的彈簧力。
[0052] 適當(dāng)?shù)?，閥組件還包括用于調(diào)節(jié)壓縮彈簧的長(zhǎng)度的調(diào)節(jié)器。
[0053] 適當(dāng)?shù)兀y構(gòu)件包括從包括所述至少一個(gè)貫通型導(dǎo)管的閥頭部分延伸的閥軸。在某些實(shí)施方案中，閥軸被接收在閥頭部分的中心孔中。適當(dāng)?shù)?，閥軸和閥頭部分通過(guò)粘合劑、摩擦配合和螺紋中的至少一種連接。
[0054] 適當(dāng)?shù)?，閥軸包括環(huán)形肩部，并且閥頭部分的上表面鄰接環(huán)形肩部的下表面。在某些實(shí)施方案中，閥頭部分包括基本上彈性的材料。適當(dāng)?shù)兀旧蠌椥缘牟牧习ㄉ镝t(yī)學(xué)級(jí)彈性體。在某些實(shí)施方案中，生物醫(yī)學(xué)級(jí)彈性體包括硅橡膠。
[0055] 適當(dāng)?shù)?，閥軸和閥殼體各自包括金屬或聚合物材料。在某些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)貫通型導(dǎo)管包括設(shè)置在閥構(gòu)件的所述另外的端部區(qū)域的下表面中的至少一個(gè)通道。
[0056] 適當(dāng)?shù)?，通道包括約100μm至約200μm的寬度，例如約150μm，且深度例如約50μm。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)另外的微通道中的每一個(gè)與檢測(cè)區(qū)域流體連通。在一個(gè)實(shí)施方案中，多個(gè)另外的微通道與單個(gè)檢測(cè)區(qū)域流體連通。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)另外的微通道包括下游閥元件以控制和/或引導(dǎo)流體從所述多個(gè)另外的微通道到檢測(cè)區(qū)域的流動(dòng)。
[0059] 適當(dāng)?shù)?，檢測(cè)區(qū)域包括選自以下的一個(gè)或多個(gè)分析部件：a)?電化學(xué)槽；
b)?輻射檢測(cè)器；
c)?分離元件；和
d)?檢測(cè)通道。
b)?輻射檢測(cè)器；
c)?分離元件；和
d)?檢測(cè)通道。
[0060] 適當(dāng)?shù)?，芯片包括多個(gè)檢測(cè)區(qū)域，每個(gè)檢測(cè)區(qū)域包括至少一個(gè)分析部件。
[0061] 適當(dāng)?shù)?，分析部件是電化學(xué)槽，其包括工作電極、反電極和參比電極。
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方案中，工作電極是金電極。或者，工作電極由鉑、ITO(氧化銦錫)或碳形成。適當(dāng)?shù)?，反電極(也稱為“輔助電極”)由銀、碳或鉑形成。適當(dāng)?shù)?，參比電極由銀形成。
[0063] 適當(dāng)?shù)兀娀瘜W(xué)槽是絲網(wǎng)印刷的電極組件。
[0064] 在一個(gè)實(shí)施方案中，分離元件是整體式主體，并且任選地其中所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)和/或強(qiáng)陰離子交換(SAX)整體式主體和/或反相(C18)整料。在某些實(shí)施方案中，可分離部件包括多個(gè)可以相同或不同的整體式主體。適當(dāng)?shù)兀煞蛛x部件包括兩個(gè)整體式主體。
[0065] 適當(dāng)?shù)?，檢測(cè)區(qū)域還包括用于供應(yīng)試劑或流動(dòng)相的一個(gè)或多個(gè)入口，并且任選地其中所述芯片還包括一個(gè)或多個(gè)出口。
[0066] 適當(dāng)?shù)?，供?yīng)部件是入口端口。在一個(gè)實(shí)施方案中，流體流動(dòng)路徑在其至少一部分中包括至少一個(gè)被動(dòng)混合元件，其中任選地所述被動(dòng)混合元件選自交錯(cuò)的人字形圖案、直脊、成角度的脊、人字形管、圓頂、錐體、凹坑、柱和它們的組合。
[0067] 在一個(gè)實(shí)施方案中，QCM用于確定：a)?樣品的pH；
b)?樣品的澄清度；
c)?樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的存在和/或濃度；和
d)?樣品中雜質(zhì)的存在和/或濃度；和/或
e)?樣品的輻射水平。
b)?樣品的澄清度；
c)?樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的存在和/或濃度；和
d)?樣品中雜質(zhì)的存在和/或濃度；和/或
e)?樣品的輻射水平。
[0068] 在一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)是連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)是模塊化系統(tǒng)，并且其中每個(gè)模塊可與所有其他模塊分離。在一個(gè)實(shí)施方案中，模塊通過(guò)微流體流動(dòng)路徑流體連通。
[0069] 在一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)是集成系統(tǒng)，并且在單一微流體裝置上提供RIM、RPM、PM和QCM。
[0070] 在一個(gè)實(shí)施方案中，裝置包括一個(gè)或多個(gè)微通道，所述微通道構(gòu)造成在模塊和/或一個(gè)或多個(gè)閥元件之間提供微流體流動(dòng)路徑，以引導(dǎo)和/或控制模塊之間的流動(dòng)。適當(dāng)?shù)兀琍M與構(gòu)造成去除QCM上游的至少一部分第三樣品的出口流體連通。
[0071] 適當(dāng)?shù)?，所述系統(tǒng)還包括：a)?源；和/或
b)?檢測(cè)器。
b)?檢測(cè)器。
[0072] 適當(dāng)?shù)?，源是光源。在一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)器是光譜儀，例如可見(jiàn)-近紅外光譜儀、紫外-可見(jiàn)光光譜儀或拉曼光譜儀。適當(dāng)?shù)?，系統(tǒng)包括用于使檢測(cè)器和/或源與微流體芯片準(zhǔn)齊的一個(gè)或多個(gè)連接元件。適當(dāng)?shù)?，使源和檢測(cè)器和/或一個(gè)或多個(gè)連接元件準(zhǔn)齊，使得它們與QCM的芯片正交并且與檢測(cè)通道的長(zhǎng)軸準(zhǔn)齊，使得檢測(cè)通道提供源和檢測(cè)器之間的路徑長(zhǎng)度。
[0073] 在本發(fā)明的另一方面，提供了一種生產(chǎn)放射性藥物組合物的方法，包括：a)?將包含放射性同位素的水溶液供應(yīng)至放射性同位素分離模塊(RIM)并形成包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品；
b)?將包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品從RIM供應(yīng)到放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)；
c)?將包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品供應(yīng)到純化模塊(PM)，所述純化模塊構(gòu)造成從RPM接收第二樣品；
d)?將包含來(lái)自PM的純化的放射性藥物的第三樣品供應(yīng)到質(zhì)量控制模塊(QCM)；和
e)?對(duì)第三樣品或其一部分進(jìn)行至少一種分析技術(shù)以確定所述樣品的至少一個(gè)特性，其中所述模塊中的每一個(gè)是微流體部件。
b)?將包含濃縮并活化的放射性同位素的第一樣品從RIM供應(yīng)到放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)；
c)?將包含放射性藥物和一種或多種另外的成分的第二樣品供應(yīng)到純化模塊(PM)，所述純化模塊構(gòu)造成從RPM接收第二樣品；
d)?將包含來(lái)自PM的純化的放射性藥物的第三樣品供應(yīng)到質(zhì)量控制模塊(QCM)；和
e)?對(duì)第三樣品或其一部分進(jìn)行至少一種分析技術(shù)以確定所述樣品的至少一個(gè)特性，其中所述模塊中的每一個(gè)是微流體部件。
[0074] 適當(dāng)?shù)兀琑IM、RPM和QCM是微流體裝置。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)包括將水溶液供應(yīng)到包含色譜整體式主體的RIM，并通過(guò)色譜整體式主體洗脫水溶液，其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體，并且是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。
[0076] 適當(dāng)?shù)?，步驟(a)包括：使水溶液流動(dòng)到RIM，其中RIM包括包含腔室的微流體槽，所述腔室包含第一電極和第二電極；
在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生第一電場(chǎng)，從而將放射性同位素捕獲在第一電極上；
使基于有機(jī)物的溶液的流到包含第一和第二電極的腔室；和
在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生第二電場(chǎng)，其中第二電場(chǎng)具有與第一電場(chǎng)相反的極性，從而將放射性同位素從第一電極釋放到基于有機(jī)物的溶液中，
其中第一電極由碳棒或其節(jié)段形成。
在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生第一電場(chǎng)，從而將放射性同位素捕獲在第一電極上；
使基于有機(jī)物的溶液的流到包含第一和第二電極的腔室；和
在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生第二電場(chǎng)，其中第二電場(chǎng)具有與第一電場(chǎng)相反的極性，從而將放射性同位素從第一電極釋放到基于有機(jī)物的溶液中，
其中第一電極由碳棒或其節(jié)段形成。
[0077] 適當(dāng)?shù)兀襟E(a)的方法包括以至少0.1mL/min的流速提供水溶液流。適當(dāng)?shù)?，步驟(a)的方法包括以至少0.05mL/min的流速提供基于有機(jī)物的溶液的流。
[0078] 在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在第一和第二電極兩端施加不大于30V的電壓并且任選地在第一和第二電極兩端施加不大于10V的電壓來(lái)產(chǎn)生第一電場(chǎng)。適當(dāng)?shù)兀皇揖哂胁淮笥诩s50μL的體積。適當(dāng)?shù)?，第一電極具有包括多個(gè)凹部的平坦表面。適當(dāng)?shù)?，第一和第二電極之間的距離不大于0.5mm。
[0079] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(a)中，放射性同位素以至少94%的效率捕獲在第一電極上和/或放射性同位素以至少96%的效率從第一電極釋放。適當(dāng)?shù)?，步驟(a)的方法還包括在將基于有機(jī)物的溶液的流提供到腔室之前從腔室中除去水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)的方法還包括在將放射性同位素捕獲在第一電極上之后并且將基于有機(jī)物的溶液的流提供到腔室之前洗滌腔室。
[0080] 適當(dāng)?shù)兀谟袡C(jī)物的溶液包含有機(jī)溶劑，其中任選地有機(jī)溶劑還包含1%至10%的水。適當(dāng)?shù)?，步驟(a)的方法還包括在產(chǎn)生第二電場(chǎng)之前將腔室和/或基于有機(jī)物的溶液加熱至50至100℃的溫度。
[0081] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)還包括使第一樣品的放射性同位素與前體或其受保護(hù)形式反應(yīng)，以提供包含放射性藥物或中間體和任選的一種或多種另外的成分的第二樣品。適當(dāng)?shù)兀龇磻?yīng)步驟在色譜整體式主體上進(jìn)行。
[0082] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)包括純化第二樣品，并且其中純化在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，其中任選地所述方法包括將放射性藥物與雜質(zhì)分離。
[0083] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)包括純化第二樣品，并且其中純化在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，其中任選地所述方法包括去除選自[18F]氟化物、內(nèi)毒素和其它極性雜質(zhì)的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，并且其中所述整體式主體是正相整體式主體(例如包含氧化鋁或二氧化硅)。
[0084] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)包括純化第二樣品，并且其中純化在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，其中任選地所述方法包括將放射性藥物與選自乙?；腫18F]?FDG、乙?；腫18F]?FDM、甘露糖三氟甲磺酸酯、K222和其它非極性雜質(zhì)的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，其中所述整體式主體是反相整體式主體(例如包括用十八烷基碳改性的二氧化硅)。
[0085] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)包括純化第二樣品，并且其中純化在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，并且任選地其中所述方法包括將放射性藥物與選自K?222、氫氧化鈉和其他陽(yáng)離子雜質(zhì)的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，并且所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體(例如用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅)。
[0086] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)在一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體上進(jìn)行，并且任選地其中所述方法包括將放射性藥物與選自鹽酸和其他陰離子雜質(zhì)的雜質(zhì)分離，以形成第三樣品，并且所述整體式主體是陰離子交換整體式主體(例如用季銨改性的二氧化硅)。
[0087] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(d)包括在檢測(cè)區(qū)域?qū)Φ谌龢悠坊蚱湟徊糠诌M(jìn)行至少一種分析技術(shù)。適當(dāng)?shù)?，步驟(d)包括：a)?確定樣品的pH；
b)?確定樣品中雜質(zhì)的存在和/或濃度；
c)?確定樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的濃度；和/或
d)?確定樣品或其一部分的澄清度和/或外觀。
b)?確定樣品中雜質(zhì)的存在和/或濃度；
c)?確定樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的濃度；和/或
d)?確定樣品或其一部分的澄清度和/或外觀。
[0088] 在某些實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)樣品或其一部分進(jìn)行多種分析技術(shù)。適當(dāng)?shù)?，分析技術(shù)同時(shí)或順次進(jìn)行。適當(dāng)?shù)?，步驟(d)還包括對(duì)第三樣品或其一部分或包含第三樣品或其一部分的混合物進(jìn)行光譜技術(shù)。適當(dāng)?shù)?，所述方法包括?duì)第三樣品或其一部分進(jìn)行可見(jiàn)-近紅外光譜、UV-可見(jiàn)光譜或拉曼光譜。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括放置光源和檢測(cè)器，使得檢測(cè)區(qū)域提供在光源和檢測(cè)器之間，并且提供由光源發(fā)射的光被傳輸?shù)綑z測(cè)器的路徑長(zhǎng)度，并且進(jìn)行光譜技術(shù)。
[0089] 適當(dāng)?shù)兀瑱z測(cè)區(qū)域包括至少部分地延伸通過(guò)微流體芯片的厚度的檢測(cè)通道，其中所述檢測(cè)通道提供用于來(lái)自光源的光被傳輸?shù)綑z測(cè)器的路徑長(zhǎng)度。
[0090] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括確定樣品的輻射水平。適當(dāng)?shù)兀鑫⒘黧w芯片包括多個(gè)檢測(cè)區(qū)域，其中在每個(gè)檢測(cè)區(qū)域確定一個(gè)或多個(gè)特性。
[0091] 在某些實(shí)施方案中，使用本文所述的系統(tǒng)進(jìn)行所述方法。適當(dāng)?shù)?，所述方法每次運(yùn)行產(chǎn)生單一(一個(gè))單位劑量的放射性藥物組合物。
[0092] 英國(guó)專利申請(qǐng)號(hào)1418895.7、英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?418897.3、英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?418893.2和英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?418899.9的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0093] 本發(fā)明的實(shí)施方案的詳細(xì)描述現(xiàn)在將通過(guò)實(shí)例并參考附圖來(lái)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其中：
圖1是本發(fā)明的某些實(shí)施方案的系統(tǒng)的示意性流程圖；
圖2是本發(fā)明的某些實(shí)施方案的系統(tǒng)的示意性代表；
圖3示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的集成微流體系統(tǒng)；
圖4示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊(RIM)的電極捕獲槽；
圖5示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊(RIM)的電極捕獲槽；
圖6示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊(RIM)的電極捕獲槽；
圖7是由本發(fā)明的某些實(shí)施方案的QCM確定的某些特性的表格
圖8示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖9a示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖9b示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片的供選視圖；
圖10示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖11示出了包括在根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的模塊中的一對(duì)色譜整體式主體；
圖12示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖13示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖14示出了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的用于包括在系統(tǒng)中的閥組件；
圖15是包括根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的閥組件的QCM的示意性代表；和
圖16a示出了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的組合的RIM和RPM模塊；
圖16b是根據(jù)某些實(shí)施方案的在直接加熱RPM之后通過(guò)紅外溫度計(jì)測(cè)量的RPM和RIM之間的溫度差的圖形表示；以及
圖17示出了提供在固定器中的圖16a的組合的RIM和RPM模塊。所述組合系統(tǒng)還可包括如本文所述的一個(gè)或多個(gè)閥組件，用于控制RIM和RPM之間或之內(nèi)的樣品溶液的流動(dòng)。
圖1是本發(fā)明的某些實(shí)施方案的系統(tǒng)的示意性流程圖；
圖2是本發(fā)明的某些實(shí)施方案的系統(tǒng)的示意性代表；
圖3示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的集成微流體系統(tǒng)；
圖4示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊(RIM)的電極捕獲槽；
圖5示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊(RIM)的電極捕獲槽；
圖6示出了本發(fā)明的某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊(RIM)的電極捕獲槽；
圖7是由本發(fā)明的某些實(shí)施方案的QCM確定的某些特性的表格
圖8示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖9a示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖9b示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片的供選視圖；
圖10示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖11示出了包括在根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的模塊中的一對(duì)色譜整體式主體；
圖12示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖13示出了包括本發(fā)明的某些實(shí)施方案的質(zhì)量控制模塊的微流體芯片；
圖14示出了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的用于包括在系統(tǒng)中的閥組件；
圖15是包括根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的閥組件的QCM的示意性代表；和
圖16a示出了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的組合的RIM和RPM模塊；
圖16b是根據(jù)某些實(shí)施方案的在直接加熱RPM之后通過(guò)紅外溫度計(jì)測(cè)量的RPM和RIM之間的溫度差的圖形表示；以及
圖17示出了提供在固定器中的圖16a的組合的RIM和RPM模塊。所述組合系統(tǒng)還可包括如本文所述的一個(gè)或多個(gè)閥組件，用于控制RIM和RPM之間或之內(nèi)的樣品溶液的流動(dòng)。
[0094] 本文所使用的類似附圖標(biāo)記表示類似的部分。
[0095] 應(yīng)當(dāng)理解，在本申請(qǐng)文件中使用的許多術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本文提供的定義意欲單獨(dú)地以及與本文的任何其它實(shí)施方案和/或定義任意組合地用作本發(fā)明的實(shí)施方案。
[0096] 如本文所使用的“分析物”是從樣品中選出或分離的一種或多種物質(zhì)。當(dāng)分析物通過(guò)色譜整體式主體從樣品中分離時(shí)，其可以保留在主體上，或者其可以比樣品中的一種或多種其它物質(zhì)更緩慢地洗脫通過(guò)主體。分析物可以是感興趣的物質(zhì)，例如感興趣的化合物或同位素，或者它可以是待物質(zhì)的組合物中除去的雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，分析物可以是反應(yīng)物。
[0097] 如本文所使用的“樣品”是待通過(guò)色譜法研究或分析的材料。樣品可以包含單種成分或成分的混合物。樣品包含分析物和任選的待從其中分離分析物的其他物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，樣品可以包含反應(yīng)物，并且可以通過(guò)色譜整體式主體洗脫，以在整體式主體的表面上實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)，例如固相化學(xué)反應(yīng)。
[0098] 如本文所使用的“洗脫劑”是攜帶分析物和待從其中分離分析物的任何物質(zhì)的溶劑。洗脫液攜帶樣品。
[0099] 如本文所使用的“洗脫液”是流出色譜主體的流動(dòng)相，特別是在分析物已經(jīng)從樣品分離之后。
[0100] 如本文所用的“流動(dòng)相”包括流過(guò)色譜主體的相。流動(dòng)相包括溶解在流入色譜主體中的洗脫劑中的樣品。
[0101] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及微流體系統(tǒng)及其微流體部件。如果流體通過(guò)具有至少一個(gè)小于1mm的尺寸的通道，特別是具有小于1mm的尺寸的通道，例如小于500μm，小于250μm，小于200μm或小于150μm，則流體流可被描述為“微流體”(即“微流體流體流”)。這產(chǎn)生了層流特性(通常具有小于100的雷諾數(shù))，其中擴(kuò)散是主要的錯(cuò)流化學(xué)相互作用。因此，在微結(jié)構(gòu)化裝置內(nèi)操作小體積(例如1nl至100μl)期間發(fā)生微流體流體流動(dòng)，微結(jié)構(gòu)化裝置的特征在于尺寸為10至100μm的數(shù)量級(jí)。
[0102] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的微流體系統(tǒng)可以是由多個(gè)單獨(dú)部件組成的模塊化系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)部件在使用中是流體連通的。所述系統(tǒng)可以供選地是集成系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)例如所有部件提供在單個(gè)平臺(tái)例如微流體裝置、例如包括芯片的裝置上。裝置可以包括微流體流動(dòng)系統(tǒng)或包含在微流體流動(dòng)系統(tǒng)中。
[0103] “微流體流動(dòng)系統(tǒng)”包括具有至少一個(gè)用于流體流動(dòng)的通道的系統(tǒng)，所述通道的至少一個(gè)尺寸小于1mm，例如小于500μm，例如300μm、200μm、150μm、100μm、50μm或更小。微流體流動(dòng)系統(tǒng)包括微流體裝置，但也可以包括與微流體裝置流體連通的其它部件。
[0104] 在一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)包括具有例如約100μm至約200μm之間的寬度的一個(gè)或多個(gè)通道，例如，約150μm，深度例如為約50μm。
[0105] “微流體芯片”可以通過(guò)以下事實(shí)來(lái)識(shí)別：其具有一個(gè)或多個(gè)通道，所述通道具有小于1mm，例如小于500μm的至少一個(gè)尺寸，例如300μm、200μm、150μm、100μm、50μm或更小，特別是具有小于1mm的尺寸的通道，例如在約100μm至約200μm之間，例如約150μm，深度例如為約50μm。微流體芯片可以是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。所述一個(gè)或多個(gè)通道可以在芯片中形成流體流動(dòng)路徑。
[0106] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)“微流體芯片”是指可針對(duì)具有約10nl至10ml體積的樣品用于合成或分析目的的裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，微流體芯片用于處理、合成和/或分析體積在約1μl和2000μl之間、例如約1000μl或更少、例如500μl的樣品。在一個(gè)實(shí)施方案中，微流體芯片是微流體裝置和/或包含在微流體裝置內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，微流體芯片可以包括一個(gè)或多個(gè)可分離的模塊部件，例如包括電化學(xué)槽的部件等。適當(dāng)?shù)?，模塊化部件可以包括如本文所述的檢測(cè)區(qū)域。
[0107] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“路徑長(zhǎng)度”是指光行進(jìn)通過(guò)流體例如樣品的距離。適當(dāng)?shù)兀⒘黧w芯片包括檢測(cè)通道，所述檢測(cè)通道具有適合于為光譜技術(shù)提供路徑長(zhǎng)度的長(zhǎng)度。
[0108] 適當(dāng)?shù)?，檢測(cè)通道的長(zhǎng)度至少為2mm，例如2.5mm、3mm、3.5mm或更大。用于表征微流體流動(dòng)(即，通過(guò)微流體通道的流體流動(dòng))的雷諾數(shù)根據(jù)方程1計(jì)算：方程1
其中：
L是最相關(guān)長(zhǎng)度尺度；
μ是粘度；
ρ是流體密度；和
Vavg是流的平均速度。
其中：
L是最相關(guān)長(zhǎng)度尺度；
μ是粘度；
ρ是流體密度；和
Vavg是流的平均速度。
[0109] 對(duì)于許多微通道：L=4A/P?方程2
其中：
A是通道的橫截面積；和
P是通道的潤(rùn)濕周長(zhǎng)。
其中：
A是通道的橫截面積；和
P是通道的潤(rùn)濕周長(zhǎng)。
[0110] 由于微流體裝置中的通道的小尺寸，Re通常小于100，特別是小于1.0。具有這種量級(jí)的雷諾數(shù)的流體流是完全層流的，具有非常少的湍流或沒(méi)有湍流，使得分子運(yùn)輸是相對(duì)可預(yù)測(cè)的。
[0111] “放射性藥物”是藥物分子的同位素標(biāo)記的類似物，其中同位素標(biāo)記是放射性的。放射性藥物可用于診斷或治療目的。某些實(shí)施方案的系統(tǒng)可用于生產(chǎn)放射性藥物，例如如本文所述。
[0112] “放射性示蹤劑”是與未標(biāo)記的類似物相比具有基本上未改變的代謝途徑的放射性藥物。因此，可以通過(guò)檢測(cè)標(biāo)記放射性同位素的放射性衰變來(lái)跟蹤并量化特定代謝途徑的過(guò)程。放射性示蹤劑用于診斷目的。
[0113] 放射性示蹤劑的實(shí)例包括但不限于18F-FLT?([18F]氟胸苷)、18F-FDDNP?(2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG?(9-[4-[18F]氟-3-(羥甲基)丁基]鳥(niǎo)嘌呤或[18F]噴昔洛韋)、18F-FESP?([18F]氟乙基螺環(huán)哌啶酮)、18F-p-MPPF?(4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(N-2-吡啶基)-對(duì)-[18F]氟代苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG?(2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO?([18F]氟米索硝唑)和18F-氟化鈉。
[0114] 18F-FDG或[18F]?FDG是放射性標(biāo)記的糖分子。當(dāng)與PET成像一起使用時(shí)，產(chǎn)生顯示組織的代謝活性的圖像。在FDG-PET掃描中，與正常周圍組織的較低消耗相比，腫瘤細(xì)胞的高糖消耗將這些細(xì)胞識(shí)別為癌細(xì)胞。FDG也用于研究腫瘤對(duì)治療的應(yīng)答。如本文所用，術(shù)語(yǔ)FDG涉及化合物2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖，且術(shù)語(yǔ)18F-FDG或[18F]?FDG涉及放射性標(biāo)記的(2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖。
[0115] 18氟化鈉是用于新骨形成的PET成像的成像劑。其可以評(píng)估正常骨和骨腫瘤兩者中的變化。因此可以用于測(cè)定對(duì)治療的應(yīng)答。
[0116] 18F-FLT或[18F]FLT是一種放射性標(biāo)記的成像劑，其正在PET成像中研究其檢測(cè)原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)的能力。研究還可以測(cè)定采用PET時(shí)FLT檢測(cè)腫瘤對(duì)治療的應(yīng)答的能力。
[0117] 18F-FMISO或[18F]FMISO是與PET成像一起使用的可識(shí)別組織中的缺氧(低氧)的成像劑。已經(jīng)表明低氧的腫瘤耐輻射和化療。
[0118] 或者，放射性示蹤劑是放射性藥物，其結(jié)合了選自89Zr、11C、68Ga和64Cu的放射性同位素。
[0119] 放射性示蹤劑的另外的實(shí)例包括使用雙官能螯合劑以形成68Ga-DOTA、68Ga-NOTA和68Ga-DTPA與肽、抗體和其它靶向載體的綴合物的任何放射性示蹤劑?；?8Ga的放射性示蹤劑的實(shí)例包括68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC，其可用于通過(guò)識(shí)別生長(zhǎng)抑素受體來(lái)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成像。
[0120] 68Ga-NOTA-雙(膦酸酯)是用于骨成像的PET放射性示蹤劑，68Ga-DOTATOC是用于在腦膜瘤患者中成像的PET放射性示蹤劑。
[0121] 68Ga-DOTATATE是用于在惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者中成像的PET放射性示蹤劑。
[0122] K222是Kryptofix?2.2.2，在英國(guó)藥典中稱為“氨基聚醚”。它通常為通過(guò)親核取代合成[18F]?FDG中選擇的相轉(zhuǎn)移催化劑。然而，可以使用其它催化劑，例如四丁基銨和4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶。
[0123] DOTA是1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸。
[0124] DTPA是二亞乙基三胺五乙酸。
[0125] NOTA是1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸。
[0126] CIDG是2-氯-2-脫氧-D-葡萄糖。CIDG是特別是當(dāng)使用其中氯原子代替[18F]氟化物標(biāo)記的酸水解時(shí)可能存在的雜質(zhì)。另一種氯化物源可以是在許多系統(tǒng)中用于預(yù)濃縮[18F]氟化物標(biāo)記物的陰離子交換柱，這取決于存在于柱樹(shù)脂上的反荷離子。
[0127] ACY-[18F]?FDG是指[18F]?FDG的乙酰化/未水解形式，其是2-[18F]氟-1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖(也稱為[18F]?TAG)，也可以存在部分水解的ACY-[18F]?FDG。
[0128] [18F]?FDM是2-[18F]氟-2-脫氧-D-甘露糖，其是可以在[18F]?FDG合成過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，并且也可以以完全或部分水解形式(ACY-[18F]?FDM)存在。
[0129] “放射性藥物組合物”包含放射性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，放射性藥物組合物可包含放射性藥物和等滲鹽水溶液。
[0130] 來(lái)看本發(fā)明的某些實(shí)施方案，圖1是示出本發(fā)明的某些實(shí)施方案的系統(tǒng)的流程圖。所示的每個(gè)模塊適當(dāng)?shù)厥俏⒘黧w部件，該微流體部件的尺寸設(shè)定為容納微流體量的樣品，例如小于約2ml，例如小于1ml。
[0131] 適當(dāng)?shù)?，所述系統(tǒng)包括放射性同位素分離模塊(RIM)。
[0132] 放射性同位素分離模塊(RIM)適當(dāng)?shù)?，系統(tǒng)包括RIM。在一個(gè)實(shí)施方案中，RIM包括電極捕獲部件以分離并適當(dāng)?shù)貪饪s放射性同位素用于制備放射性藥物。在一些實(shí)施方案中，放射性同位素是放射性氟化物同位素，在本文中也稱為18F-氟化物或18F。
[0133] 在一些實(shí)施方案中，水溶液包含富含18O的水。富含18O的水可以包含18F。水溶液可以由回旋加速器產(chǎn)生和獲得?；匦铀倨骺梢允切⌒突幕匦铀倨?。
[0134] 在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以不大于約1mL/min的流速提供水溶液。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以不大于約0.5mL/分鐘的流速向RIM提供水溶液。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以至少0.1mL/min的流速提供水溶液。水溶液的流速可以為約0.1mL/min至約0.3mL/min，例如約0.2mL/min。流向并通過(guò)腔室的水溶液的總體積可以為0.1至0.5mL，或0.2至0.4mL，例如0.3mL。
[0135] 在一些實(shí)施方案中，腔室具有不大于約50μL、不大于約40μL、不大于約30μL、不大于約20μL、不大于約15μL、不大于約10μL、或不大于約8μL的總體積容量。認(rèn)為溶液體積與槽體積的高比率提高了釋放效率。
[0136] 腔室可以形成包括RIM的微流體槽的一部分。RIM可以提供在集成微流體系統(tǒng)中，例如，作為與本文所述的一個(gè)或多個(gè)其它模塊相同的微流體裝置的一部分。適當(dāng)?shù)?，微流體槽的使用使得能夠操作少體積，因此與已知的間歇方法相比，益處在于其產(chǎn)生更少的浪費(fèi)、降低試劑成本并且需要更少體積的樣品。微流體槽還由于短擴(kuò)散距離、小的熱容量和歸因于系統(tǒng)更快響應(yīng)的更好過(guò)程控制而能夠?qū)崿F(xiàn)更快的應(yīng)答時(shí)間。微流體槽因此可以特別適合于放射性藥物的按需配劑生產(chǎn)。
[0137] 在一個(gè)實(shí)施方案中，第一電極也可以稱為工作電極。適當(dāng)?shù)?，第一電極與水溶液的流接觸。第一電極可以是任何合適的形狀，例如圓形、卵形、矩形、正方形或三角形。適當(dāng)?shù)?，第一電極的橫截面形狀可以是任何合適的形狀，例如圓形、橢圓形、矩形、正方形或三角形。適當(dāng)?shù)?，圓形和矩形電極已顯示在捕獲和釋放放射性同位素兩方面具有優(yōu)異的性能。
[0138] 在一些實(shí)施方案中，第一電極由石墨形成。在一些實(shí)施方案中，第一電極由玻璃碳形成。在一些實(shí)施方案中，第一電極是碳盤(pán)。在一些實(shí)施方案中，第一電極可以是由碳棒形成的碳盤(pán)。例如，第一電極可以通過(guò)從市場(chǎng)上可買到的碳棒(例如由Goodfellow?Cambridge?Ltd.出售的那些)切薄節(jié)段(thin?section)而形成。適當(dāng)?shù)?，碳棒由石墨制成，但是是硬的，不像正常的軟石墨。因此，在一些?shí)施方案中，第一電極不由標(biāo)準(zhǔn)石墨如層狀石墨形成。
[0139] 在一些實(shí)施方案中，第一電極在莫氏標(biāo)度上具有大于1.0的硬度，例如大于1.1，例如大于1.2，例如大于1.3，例如大于1.4，例如大于1.5，例如大于1.6，例如大于1.7，例如大于1.8，例如大于1.9或例如大于2.0。在某些實(shí)施方案中，第一電極在莫氏標(biāo)度上的硬度大于2.0，例如2.1、2.2、2.3或更大。
[0140] SEM圖像已經(jīng)表明，與具有層狀結(jié)構(gòu)的軟石墨不同，碳棒的節(jié)段具有包括多個(gè)凹部的平坦表面。因此，第一電極可以包括不規(guī)則表面。適當(dāng)?shù)兀摬灰?guī)則表面與水溶液的流接觸。碳棒的這種表面結(jié)構(gòu)被認(rèn)為有利于捕獲和釋放。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與軟石墨不同，由碳棒形成的第一電極在捕獲之后不變形，從而顯著增加電極的性能。因此，在一些實(shí)施方案中，第一電極在使用中不變形。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)在電極兩端施加至少0.5V、至少1V、至少3V、至少5V、至少10V或至少15V或者至少20V的電壓時(shí)，第一電極能夠保持其初始形式。
[0141] 在一些實(shí)施方案中，碳棒具有至少99%、至少99.5%、至少99.8%或至少99.9%的純度。碳棒可以包含痕量的其它元素，例如但不限于Al、B、Ca、Cu、Fe、Mg、Na和/或Si。這些元素中的每一種可以以不大于1%、不大于0.5%、不大于0.1%、不大于0.05%或不大于0.01%的量存在。
[0142] 電極捕獲槽的圓形第一電極可以通過(guò)從碳棒切所需厚度的節(jié)段而形成。如果需要非圓形電極(例如矩形)，則可以使用砂紙將該節(jié)段成形。第一電極可以具有拋光的表面層。該拋光的表面層可以與水溶液的流接觸。拋光被認(rèn)為清潔電極表面并減少在使用期間可能不利地影響電極的性能的顆粒的出現(xiàn)。第一電極可以具有0.1mm至0.5mm或約0.2mm至0.3mm的厚度，例如0.25mm。
[0143] 在一些實(shí)施方案中，與水溶液的流接觸的第一電極的表面積為至少10mm2，例如至少15mm2，例如至少20mm2，例如至少30mm2，例如至少40mm2，例如至少50mm2，例如至少60mm2，或者例如至少70mm2。在一些實(shí)施方案中，與水溶液的流接觸的第一電極的表面積不大于100mm2，例如不大于90mm2，例如不大于80mm2，例如不大于75mm2，例如不大于55mm2，例如不大于35mm2，或例如不大于25mm2。
[0144] 第二電極也可以稱為反電極。第二電極可以由過(guò)渡金屬形成。合適的過(guò)渡金屬包括例如金、銀、鐵、鋅、銅和鉑。在一些實(shí)施方案中，第二電極由鉑形成，例如鉑箔。由于其電化學(xué)穩(wěn)定性，鉑是特別合適的。
[0145] 在一些實(shí)施方案中，第一和第二電極之間的距離不大于0.5mm。在一些實(shí)施方案中，第一和第二電極之間的距離為0.1至0.5mm，例如0.2mm至0.4mm或例如0.25mm至0.3mm。適當(dāng)?shù)?，電極之間的間隙越小，電阻越小，允許使用相對(duì)低的電壓。
[0146] 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)在第一和第二電極兩端施加不大于50V、不大于30V或不大于20V的電壓來(lái)產(chǎn)生第一電場(chǎng)。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)在電極兩端施加5至20V、例如10至20V、例如14至20V的電壓來(lái)產(chǎn)生第一電場(chǎng)。當(dāng)在電極之間產(chǎn)生第一電場(chǎng)時(shí)，第一電極將具有正電荷(即，第一電極用作陽(yáng)極)，使得存在于水溶液中的帶負(fù)電荷的放射性同位素離子被吸引到第一電極，使它們被捕獲在第一電極上。
[0147] 在某些實(shí)施方案中，放射性同位素在第一電極上的捕獲效率可以為至少94%。
[0148] 在一些實(shí)施方案中，所述方法包括在將基于有機(jī)物的溶液的流提供到腔室中之前從腔室中除去水溶液。基于有機(jī)物的溶液可以包含有機(jī)溶劑。合適的有機(jī)溶劑包括乙腈、DMF、DMSO和N-甲基甲酰胺。因?yàn)橐恍┓派湫酝凰仉x子如18F不溶于有機(jī)溶劑，所以基于有機(jī)物的溶液可以進(jìn)一步包含相轉(zhuǎn)移試劑。在一些實(shí)施方案中，相轉(zhuǎn)移試劑是kryptofix?222(K222)。K222的濃度可以為0.027至0.08M。
[0149] 適當(dāng)?shù)?，有機(jī)溶液還包含反荷離子源。適當(dāng)?shù)兀绻派湫酝凰仉x子帶負(fù)電荷，則反荷離子將帶正電。反荷離子可以是堿金屬離子，例如鈉離子或鉀離子。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶液包含鉀離子源，例如K2CO3或KHCO3。K2CO3或KHCO3的濃度可以為0.01至0.04M。
[0150] 在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶液還包含1至10%體積，例如2至8%體積或3至6%體積的H2O。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶液的H2O含量為約4%。適當(dāng)?shù)兀倭康乃@著地增加不溶性放射性同位素離子在基于有機(jī)物的溶液中的溶解度，從而促進(jìn)放射性同位素從第一電極的釋放。水含量大于10%可能對(duì)釋放的放射性同位素的隨后反應(yīng)具有有害影響。
[0151] 在一些實(shí)施方案中，將基于有機(jī)物的溶液以至少0.05mL/min的流速提供給RIM。流速可以為0.05至1mL/min、例如0.05至0.5mL/min、0.08至0.3mL/min或0.1至0.2mL/min。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以更高的流速即以比提供基于有機(jī)物的溶液的流速更大的流速提供水溶液。
[0152] 在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以至少1mL/min的流速提供基于有機(jī)物的溶液。流速可以為0.05至1mL/min，例如0.1至1mL/min。
[0153] 適當(dāng)?shù)?，以約0.2mL/min的流速提供水溶液，以約0.1mL/min的流速提供基于有機(jī)物的溶液。提供給腔室的基于有機(jī)物的溶液的總體積可以為約0.1至0.5mL，或約0.2至0.4mL，例如0.3mL。
[0154] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括在提供基于有機(jī)物的溶液的流通過(guò)腔室之前洗滌所述腔室。洗滌步驟可以在將放射性同位素捕獲在第一電極上之后進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)使有機(jī)溶劑或包含有機(jī)溶劑的溶液流過(guò)腔室來(lái)進(jìn)行洗滌。有機(jī)溶劑可以與包含在隨后在釋放被捕獲的離子之前流入腔室中的基于有機(jī)物的溶液中的有機(jī)溶劑相同。洗滌步驟有助于從腔室中除去殘留的水溶液。在一些實(shí)施方案中，腔室用乙腈洗滌。
[0155] 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)在第一和第二電極兩端施加不大于20V、例如不大于10V、例如不大于5V的電壓來(lái)產(chǎn)生第二電場(chǎng)。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)在電極兩端施加從1至5V或約1.5至4.5V(例如1.6至4.1V)的電壓來(lái)產(chǎn)生第二電場(chǎng)。應(yīng)當(dāng)理解，由于第二電場(chǎng)具有與第一電場(chǎng)相反的極性，因此本文關(guān)于第二電場(chǎng)描述的電壓也可以表示為負(fù)值(例如-10V或-5V)。當(dāng)產(chǎn)生第二電場(chǎng)時(shí)，第一電極獲得負(fù)電荷(即其變?yōu)?a href='/zhuanli/list-15266-1.html' target='_blank'>陰極)。這使得捕獲的放射性同位素離子被排斥并從第一電極釋放。
[0156] 因此如由本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的放射性同位素離子從水溶液捕獲在電極上、然后將離子釋放到基于有機(jī)物的溶液中提供了一種簡(jiǎn)便的溶劑交換方法，其比基于陰離子交換和共沸蒸發(fā)的常規(guī)技術(shù)簡(jiǎn)單、快速和易于自動(dòng)化。
[0157] 因此，某些實(shí)施方案的系統(tǒng)的RIM也可以用于濃縮放射性同位素。
[0158] 在一些實(shí)施方案中，RIM(例如包括本文所述的電極捕獲槽)可以被加熱，因此該系統(tǒng)可以包括加熱元件。加熱器可以構(gòu)造成加熱腔室，或者其可以構(gòu)造成在流體進(jìn)入腔室之前加熱流體。在一些實(shí)施方案中，加熱器包括熱板、加熱元件或加熱墊。在一些實(shí)施方案中，腔室或整個(gè)裝置或微流體槽位于加熱器上。加熱器可以是手動(dòng)或自動(dòng)操作的。
[0159] 加熱可以在施加第二電場(chǎng)之前進(jìn)行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，加熱可以促進(jìn)放射性同位素從第二電極的釋放，特別是當(dāng)使用小體積的溶液時(shí)。腔室和/或基于有機(jī)物的溶液可以加熱至40至100℃的溫度，例如50-100℃，例如40-80℃、60-90℃或70-80℃。
[0160] 在一些實(shí)施方案中，腔室可以被間接加熱。例如，在腔室是集成系統(tǒng)的一部分、例如作為包括在微流體芯片上的微流體系統(tǒng)的一部分的情況下，可以不必將腔室直接鄰近熱源或與熱源直接接觸來(lái)加熱腔室。加熱可以通過(guò)加熱集成系統(tǒng)的另一個(gè)區(qū)域間接地通過(guò)熱傳遞實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)加熱微流體芯片的另一個(gè)區(qū)域。
[0161] 在一些實(shí)施方案中，微流體系統(tǒng)包括RIM和RPM。RIM包括腔室。RPM包括微反應(yīng)器和/或微混合器。在包含釋放的放射性同位素的基于有機(jī)物的溶液從RIM轉(zhuǎn)移到RPM的情況下，腔室的加熱可以通過(guò)直接加熱部分或全部RPM來(lái)實(shí)現(xiàn)。腔室不直接加熱，而是通過(guò)來(lái)自RPM的熱傳遞間接地加熱。RPM可以包括反應(yīng)器。反應(yīng)器可以直接加熱。RPM可以包括混合器?？梢灾苯蛹訜峄旌掀?。
[0162] RIM還可以包括將電極連接到電路的引線。
[0163] 在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，RIM包括如下所述的整體式主體。在該實(shí)施方案中，分析物是放射性同位素或其陽(yáng)離子或陰離子，并且可以在回旋加速器或衰變發(fā)生器中產(chǎn)生。整體式主體用于將放射性同位素或其陰離子或陽(yáng)離子從由回旋加速器或衰變發(fā)生器產(chǎn)生的放射性水溶液(例如樣品)中分離。在一些實(shí)施方案中，水溶液包含富含18O的水。富含18O的水可以包含18F。適當(dāng)?shù)?，整體式主體是強(qiáng)陰離子交換整體式主體。
[0164] 分析物可以是放射性同位素[18F]氟化物(例如18F-)，或分析物可以是放射性同位素68Ga或其陽(yáng)離子(例如68Ga3+)。在該實(shí)施方案中，進(jìn)行分離以濃縮放射性示蹤劑。
[0165] RIM適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)例如導(dǎo)管或微通道與所使用的放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)流體連通。下面提供了示例性RPM的細(xì)節(jié)。
[0166] 某些實(shí)施方案的放射性同位素分離模塊參考圖4，形成RIM?10或包含在RIM?10中的微流體槽包括已經(jīng)加工成所需尺寸和形狀的上矩形玻璃板12和下矩形玻璃板14。應(yīng)當(dāng)理解，在供選的實(shí)施方案中，板可以由諸如石英或聚合物的其它材料形成。在下板14的中心有圓形切口16，該切口延伸通過(guò)板14的整個(gè)深度，并且接收形成工作電極18的碳盤(pán)(直徑10mm)。工作電極18切成一定尺寸并拋光。第一引線20將工作電極18連接到電路(未示出)。工作電極18通過(guò)第一圓柱形玻璃襯里22固定在適當(dāng)位置，第一圓柱形玻璃襯里22的尺寸適合裝配到下板14的切口16中。玻璃襯里22可以是庫(kù)存部件，或者可以加工成所需的形狀和尺寸。
[0167] 上板12在與下板14中的切口16的位置相對(duì)應(yīng)的位置中具有圓形切口24。上板還包括兩個(gè)孔26，切口24的一側(cè)一個(gè)，各自經(jīng)由通道28與切口26流體連接。孔中的一個(gè)26a提供入口以允許流體進(jìn)入槽10，而另一個(gè)26b提供出口。圓形鉑反電極30(直徑10mm)接收在上板12的切口24中。反電極30通過(guò)第二引線32連接到電路。反電極30通過(guò)第二圓柱形玻璃襯里
34固定在適當(dāng)位置，第二圓柱形玻璃襯里34的尺寸適合裝配到上板12的切口24中。玻璃襯里34可以是庫(kù)存部件，或者可以加工成所需的形狀和尺寸。
34固定在適當(dāng)位置，第二圓柱形玻璃襯里34的尺寸適合裝配到上板12的切口24中。玻璃襯里34可以是庫(kù)存部件，或者可以加工成所需的形狀和尺寸。
[0168] 圖5示出了具有組裝好的部件的圖4的槽10。為了組裝該槽，上板12和下板14準(zhǔn)齊，然后熱粘合在一起。一旦板12、14被連接，反電極30被放置在上板12中的切口24內(nèi)。在插入第二玻璃襯里34之前插入電極引線32并且將密封劑施用到切口24的內(nèi)表面。在重復(fù)該過(guò)程之前將工作電極18固定在下板14中的切口16中，讓密封劑凝固。
[0169] 一旦組裝，上板12和下板14與第一玻璃襯里22和第二玻璃襯里34一起限定了腔室，該腔室容納面對(duì)面布置的工作電極18和反電極30。電極之間的間隙為250μm，并且腔室的體積為19.6μL。流體可以經(jīng)由入口26a和出口26b流過(guò)該腔室。
[0170] 圖6示出了包括上部玻璃板112和下部玻璃板114的微流體槽110的供選的實(shí)施方案，玻璃板基本上是正方形的。下板114包括空腔116，該空腔提供了用于電捕獲和釋放的腔室?？涨?16可以是任何深度或形狀。在所示的實(shí)施方案中，空腔116是鑰匙形的，即其包括圓形部分116a和從圓形部分116a延伸的細(xì)長(zhǎng)部分116b。在空腔116的表面上形成的濺射涂覆的金屬層提供反電極130。兩個(gè)孔126延伸通過(guò)下板114進(jìn)入空腔116，為流體提供入口126a和出口126b。
[0171] 微流體槽110還包括由碳棒形成的盤(pán)形工作電極118。工作電極118的直徑大于形成腔室的下板114中的空腔116的圓形部分116a。工作電極118容納在上板112中的圓形凹部124內(nèi)。上板112還包括在板的大致中心中的第一孔132，其延伸到凹部124中，確保工作電極
118的電連接。上板112中的第二孔134提供在對(duì)應(yīng)于下板114中的空腔116的細(xì)長(zhǎng)部分116b的位置中，從而使得能夠與反電極130電連接。
118的電連接。上板112中的第二孔134提供在對(duì)應(yīng)于下板114中的空腔116的細(xì)長(zhǎng)部分116b的位置中，從而使得能夠與反電極130電連接。
[0172] 為了組裝槽110，上板112、下板114和工作電極118松散地組裝，并且在板112、114熱粘合在一起之前使板112、114準(zhǔn)齊。然后使用密封劑將電觸頭(未示出)固定在上板112中的孔132、134中。
[0173] 參考圖4-6，現(xiàn)在將描述根據(jù)本發(fā)明的通過(guò)使用微流體槽的電捕獲和釋放的回收放射性同位素(溶劑交換)的方法的一個(gè)實(shí)施方案。所述方法首先包括使含有18F的富含18O的水經(jīng)由入口26a、126a流入微流體槽10、110的腔室中。通過(guò)在電極兩端施加電壓在電極18、118、30、130之間產(chǎn)生電場(chǎng)，使得帶負(fù)電的18F離子被吸引到工作電極18、118，使得它們被捕獲在電極18、118上。廢物H218O經(jīng)由出口26b、126b從槽10、110去除。然后通過(guò)使乙腈流過(guò)腔室來(lái)洗滌腔室。將包含在乙腈中的K222和K2CO3(和任選的4%H2O)的基于有機(jī)物的溶液通過(guò)入口26a、126a引入腔室中。然后，使電場(chǎng)的極性反轉(zhuǎn)，使得18F離子從工作電極18、118釋放到基于有機(jī)物的溶液中。然后可以經(jīng)由出口26b、126b從腔室中去除含有釋放的18F離子的基于有機(jī)物的溶液，并將其轉(zhuǎn)移到單獨(dú)的反應(yīng)器中，其中18F離子與前體反應(yīng)以產(chǎn)生放射性示蹤劑?；蛘?，前體可以提供在基于有機(jī)物的溶液中，使得前體和18F離子之間的親核取代反應(yīng)在腔室內(nèi)發(fā)生。
[0174] 實(shí)施例1包含電極槽的放射性同位素分離模塊
通過(guò)將兩塊玻璃板、一對(duì)電極(包括鉑反電極)和包含通道的硅間隔物夾在一起來(lái)制造微流體RIM槽。槽的細(xì)節(jié)在表1中提供。
通過(guò)將兩塊玻璃板、一對(duì)電極(包括鉑反電極)和包含通道的硅間隔物夾在一起來(lái)制造微流體RIM槽。槽的細(xì)節(jié)在表1中提供。
[0175] 用來(lái)自ABT回旋加速器的包含18F的小體積的18O-水來(lái)測(cè)試槽。在不同的電壓下，隨著流速的變化探測(cè)捕獲和釋放效率。結(jié)果示于表2和3中。觀察到高達(dá)99%的捕獲效率(表2)和高達(dá)98%的釋放效率(表3)。
[0176] 表1表2
表3
在設(shè)計(jì)1中，使用石墨作為陽(yáng)極(工作電極)。在1分鐘內(nèi)在20V下實(shí)現(xiàn)99%的捕獲效率，但在3分鐘內(nèi)僅可獲得44-69%的釋放效率。認(rèn)為低釋放效率是由于石墨電極的變形。通過(guò)用由碳棒形成的電極(槽設(shè)計(jì)2、3和3)代替石墨電極來(lái)改進(jìn)槽，并且觀察到釋放效率的顯著改善(表3)。在多于40次運(yùn)行中觀察到槽2和3的性能沒(méi)有顯著差異，證明了優(yōu)異的穩(wěn)定性。
表3
在設(shè)計(jì)1中，使用石墨作為陽(yáng)極(工作電極)。在1分鐘內(nèi)在20V下實(shí)現(xiàn)99%的捕獲效率，但在3分鐘內(nèi)僅可獲得44-69%的釋放效率。認(rèn)為低釋放效率是由于石墨電極的變形。通過(guò)用由碳棒形成的電極(槽設(shè)計(jì)2、3和3)代替石墨電極來(lái)改進(jìn)槽，并且觀察到釋放效率的顯著改善(表3)。在多于40次運(yùn)行中觀察到槽2和3的性能沒(méi)有顯著差異，證明了優(yōu)異的穩(wěn)定性。
[0177] 整體式主體在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，RIM包括整體式主體。某些實(shí)施方案的系統(tǒng)包括一個(gè)或多個(gè)包含色譜整體式主體的模塊。適當(dāng)?shù)?，RIM、RPM、PM和/或QCM可以包括如本文所述的色譜整體式主體。適當(dāng)?shù)?，所述整體式主體可以是整體式模塊的一部分。
[0178] 認(rèn)為使用整體式主體可能是有利的，因?yàn)檎w式主體的污染可能性較小，因此從整體式主體轉(zhuǎn)移污染的可能性較小，和/或因?yàn)檎w式主體的故障可能性較小，例如由于在整體式主體或微流體流動(dòng)系統(tǒng)中的泄漏或阻塞而導(dǎo)致的故障，和/或因?yàn)榭梢詫?shí)現(xiàn)更有效的分離。還可以考慮其它優(yōu)點(diǎn)。
[0179] 本文所述的方法可以包括用于從放射性樣品中分離分析物的方法，所述方法包括以下步驟：a)?通過(guò)色譜整體式主體洗脫樣品；
其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體并且是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。所述整體式主體可以是整體式模塊的一部分。
其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體并且是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。所述整體式主體可以是整體式模塊的一部分。
[0180] 樣品可以是例如從RIM供應(yīng)到RPM的第一樣品。
[0181] 因此，所述整體式主體可以用于一個(gè)或多個(gè)以下步驟中：i)?濃縮放射性同位素；例如在RIM中；
ii)?任選地，如果需要，活化放射性同位素，例如通過(guò)溶劑交換；例如在RIM中；
iii)?合成放射性藥物，例如通過(guò)用放射性同位素標(biāo)記放射性藥物的非放射性類似物；
例如在RPM中；
iv)?純化放射性藥物，例如在PM中；和
v)?分析放射性藥物，例如在QCM中；
其中步驟i)、ii)、iii)、iv)和v)中的至少一個(gè)包括用于從放射性樣品中分離分析物的方法。從放射性樣品中分離分析物的方法包括以下步驟：
a)?通過(guò)色譜整體式主體洗脫樣品；
其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體并且是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。所述整體式主體可以是整體式模塊的一部分。
ii)?任選地，如果需要，活化放射性同位素，例如通過(guò)溶劑交換；例如在RIM中；
iii)?合成放射性藥物，例如通過(guò)用放射性同位素標(biāo)記放射性藥物的非放射性類似物；
例如在RPM中；
iv)?純化放射性藥物，例如在PM中；和
v)?分析放射性藥物，例如在QCM中；
其中步驟i)、ii)、iii)、iv)和v)中的至少一個(gè)包括用于從放射性樣品中分離分析物的方法。從放射性樣品中分離分析物的方法包括以下步驟：
a)?通過(guò)色譜整體式主體洗脫樣品；
其中所述整體式主體是無(wú)機(jī)整體式主體并且是微流體流動(dòng)系統(tǒng)的一部分。所述整體式主體可以是整體式模塊的一部分。
[0182] 應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的“整體式主體”不僅可以用于RPM，而且可以用于RIM、PM和QCM，并且除非明確說(shuō)明，否則整體式主體的以下描述不限于在RPM中使用。為了避免疑問(wèn)，如本文所用的“分離”是指例如為了濃縮、純化、合成和/或分析的目的從樣品中分離或除去分析物。
[0183] “整體式主體”或“整料”是包括開(kāi)孔的單一固體結(jié)構(gòu)，其中孔一起形成通道的互連網(wǎng)絡(luò)。在一個(gè)實(shí)施方案中，整體式主體是包含雙峰孔結(jié)構(gòu)的單一固體結(jié)構(gòu)，其中孔包括大孔和中孔。在一個(gè)實(shí)施方案中，在單一固體結(jié)構(gòu)內(nèi)，開(kāi)放的大孔一起形成通道的互連的曲折網(wǎng)絡(luò)，而中孔產(chǎn)生高功能性表面積。整體式主體可以以柱、管、桿、盤(pán)等形式成型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體為長(zhǎng)方體形狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體為圓柱形。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體包括基于二氧化硅的組分，例如二氧化硅，例如官能化的二氧化硅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體包括中孔凝膠，該凝膠可以部分或完全熱解以形成陶瓷材料，例如整體式主體可以包括硅二亞胺中孔凝膠，其任選部分熱解以形成亞氨基氮化硅，或完全熱解以形成氮化硅陶瓷材料。本文提及的整體式主體是無(wú)機(jī)的。通常，本發(fā)明的整體式主體是高度多孔的。通常，所述整體式主體具有高表面積，例如至少100m2/g，特別是使用至少150m2/g，更特別是100-300m2/g，例如100至250m2/g，例如150至
200m2/g。
200m2/g。
[0184] 整體式主體可以使用溶膠-凝膠程序制備。例如，將聚合物如PEO加入到酸的水溶液中，冷卻并攪拌。在攪拌下加入醇化硅(silicon?alkoxide)(例如TEOS)以形成透明溶液。將該溶液注入模具中并加熱(40℃，3天)以形成濕的半固體凝膠整料。將凝膠從模具中取出，用水洗滌，然后加入到氫氧化銨中用于進(jìn)一步的后處理(90℃，16小時(shí))。洗滌并干燥整料(40℃，1天)。
[0185] “整體式模塊”包括一個(gè)或多個(gè)整體式主體，該整體式主體氣密密封在包括至少一個(gè)入口和至少一個(gè)出口的單元中。整體式模塊可以適于結(jié)合到整體式流動(dòng)系統(tǒng)中。整體式模塊可以通過(guò)注塑工藝制備。適當(dāng)?shù)兀稣w式主體是無(wú)機(jī)的。
[0186] “微孔”是孔徑小于2nm、特別是在0.1nm和2nm之間的孔?！爸锌住笔强讖皆?nm和50nm之間的孔?！按罂住笔强讖酱笥?0nm、特別是50nm至1微米之間的孔。
[0187] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是無(wú)機(jī)的，并且作為如本文所定義的整體式模塊的一部分被包括。整體式模塊包括在注塑聚合物內(nèi)的無(wú)機(jī)整體式主體。所述整體式模塊包括入口和出口。
[0188] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體包含選自基于硅的組分、基于鋁的組分和基于鈦的組分的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。特別地，所述組分選自基于二氧化硅的組分、基于氧化鋁的組分和基于二氧化鈦的組分，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體包括基于硅的組分，選自二氧化硅、亞氨基氮化硅、硅亞胺和氮化硅，其中每種組分任選地被化學(xué)官能化。特別地，所述整體式主體包括二氧化硅或化學(xué)官能化的二氧化硅。基于硅(例如二氧化硅)、基于鋁(例如氧化鋁)和基于鈦(例如二氧化鈦)的整體式主體的化學(xué)官能化的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0189] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是陽(yáng)離子交換整體式主體，例如整體式主體包括用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是陰離子交換整體式主體，例如整體式主體包括用季銨改性的二氧化硅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體是反相整體式主體，例如整體式主體包括用十八烷基碳基團(tuán)改性的二氧化硅。
[0190] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體的長(zhǎng)度為10至80mm，例如10至40mm，例如10至36mm。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述整體式主體具有2mm至6mm的寬度，例如3mm至5mm的直徑。
[0191] 實(shí)施例2-整料生產(chǎn)使用SolidWorks軟件設(shè)計(jì)模具，該軟件也用于對(duì)CNC機(jī)器進(jìn)行編程。然后使用CNC機(jī)器由PTFE磨出模具。
[0192] 將0.282g聚環(huán)氧乙烷(PEO)加入50mL的falcon管中并用冰冷卻。加入2.54mL硝酸(1N)，并攪拌混合物。然后加入0.29mL水，在保持冷卻下將混合物擱置1小時(shí)。1小時(shí)后，加入2.26mL原硅酸四乙酯(TEOS)，繼續(xù)攪拌和冷卻。
[0193] 將分成兩半的PTFE模具在固定器中放在一起并在40℃下加熱1小時(shí)，然后緊固固定器以確保沒(méi)有泄漏。攪拌1小時(shí)后，將PEO/TEOS混合物注入模具中，確保模具充滿并且所有空氣逸出。將具有帕拉膜(parafilm)層的夾具靠模具入口放置并且緊固以密封模具，并將整個(gè)裝置加熱至40℃保持72小時(shí)。此后，去除夾具，并且小心地分開(kāi)模具的兩半。
[0194] 在模具中形成的整體式主體從模具中取出，用水沖洗，然后在水中浸泡24小時(shí)，定期更換水，以確保整體式主體被良好地洗滌?；诙趸璧恼巷@示納米孔直徑為16nm，納米孔體積為0.7cm3/g，比表面積為209m2/g。
[0195] 將整體式主體加入到40ml水和10ml氫氧化銨(5M)的混合物中，將混合物在90℃回流下加熱16小時(shí)。此后，從混合物中取出整體式主體并置于水中。在接下來(lái)的8小時(shí)內(nèi)定期更換水，然后將整體式主體在40℃下干燥。最后，所述整體式主體在爐中加熱至550℃保持3小時(shí)。當(dāng)冷卻時(shí)，所述整體式主體準(zhǔn)備使用。關(guān)于制備二氧化硅整料的更多細(xì)節(jié)，請(qǐng)參見(jiàn)P.D.I.?Fletcher,?S.J.?Haswell,?P.?He,?S.M.?Kelly,?A.?Mansfield,?J?Porous?Mater.?201?1?,?18,?501。
[0196] 2.a.?陽(yáng)離子交換整體式主體的制備將所需量的3-巰基丙基三甲氧基硅烷加入到含有10mL乙醇和10mL水的溶液中，隨后加入二氧化硅整料。將混合物回流過(guò)夜?；厥照县?fù)載的硫醇并用水洗滌以除去未反應(yīng)的試劑。通過(guò)與在10mL水和10mL甲醇中的10mL過(guò)氧化氫(30%)在60℃下反應(yīng)過(guò)夜來(lái)氧化所獲得的二氧化硅整料?；厥照喜⒂盟礈欤⒂?0mL的1M?H2SO4處理?；撬岣男缘恼嫌盟礈觳⒃?0℃下干燥過(guò)夜。該陽(yáng)離子交換整料的CEC(陽(yáng)離子交換容量)為181μeq/g。
[0197] 2.b.?陰離子交換整體式主體的制備將所需量的二氧化硅整料加入到無(wú)水甲苯中。向其中加入含有0.12mL甲基三氯硅烷和
0.3M在無(wú)水甲苯中的3-氯丙基三氯硅烷溶液。反應(yīng)在80℃在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行24小時(shí)。此后，回收整料并用二氯甲烷、甲醇、水和甲醇洗滌以除去未反應(yīng)的試劑，然后在60℃下干燥過(guò)夜。接下來(lái)，將該整料在80℃下用在DMF中的N,N-二甲基乙胺處理24小時(shí)，以在二氧化硅整料的表面上形成帶正電的基團(tuán)。
0.3M在無(wú)水甲苯中的3-氯丙基三氯硅烷溶液。反應(yīng)在80℃在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行24小時(shí)。此后，回收整料并用二氯甲烷、甲醇、水和甲醇洗滌以除去未反應(yīng)的試劑，然后在60℃下干燥過(guò)夜。接下來(lái)，將該整料在80℃下用在DMF中的N,N-二甲基乙胺處理24小時(shí)，以在二氧化硅整料的表面上形成帶正電的基團(tuán)。
[0198] 2.c.?反相二氧化硅整料的制備將所需量的二氧化硅整料加入到1.57mmol十八烷基三甲氧基硅烷在甲苯中的溶液中。
反應(yīng)在80℃下進(jìn)行過(guò)夜?；厥照喜⒂眉妆较礈觳⒃?0℃下干燥過(guò)夜。
反應(yīng)在80℃下進(jìn)行過(guò)夜?；厥照喜⒂眉妆较礈觳⒃?0℃下干燥過(guò)夜。
[0199] 關(guān)于二氧化硅整料的官能化的更多細(xì)節(jié)，請(qǐng)參見(jiàn)C.S.?Gill,?B.A.?Price,?C.W.?Jones,?J?Catal.?2007,?251? ,?145或C.R.?Silva,?C.?Airoldi,?K.E.?Collins,?C.H.?Collins,?LCGL?North?America?2004,?22,?632。
[0200] 實(shí)施例3：氮化硅、亞氨基氮化硅和硅硅亞胺(silicon?silicon?imide)整體式主體的合成制備某些氮化硅材料的細(xì)節(jié)可以在WO?2006/046012中找到，其描述了用于制備基于氮化硅和氮氧化硅的材料的溶膠-凝膠方法。包含亞氨基氮化硅、硅亞胺和/或氮化硅的整體式主體及其制備方法公開(kāi)于WO?2013/054129中。本文所述的包含亞氨基氮化硅、硅亞胺和/或氮化硅的整體式主體可以根據(jù)WO?2006/046012和WO?2013/054129中所述的制備方法制備。
[0201] 硅二亞胺中孔凝膠任選地部分熱解以形成亞氨基氮化硅，或完全熱解以形成氮化硅陶瓷材料。
[0202] 實(shí)施例4：整體式模塊的制備4.1使用雙模具工藝制備整體式模塊
一旦官能化，所述整體式主體必須被氣密地密封，以確保當(dāng)施用時(shí)，流體流過(guò)整體式主體而不是圍繞整體式主體流動(dòng)，例如在整體式主體和殼體之間的界面處。這可以通過(guò)形成根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的整體式模塊來(lái)實(shí)現(xiàn)。特別是，所述整體式主體可以放置在兩個(gè)模具中的第一個(gè)中，所述整體式主體的一半保持在凹部中。整體式主體通過(guò)延伸到整體式主體的主軸的中心并在第一模制步驟期間保持接觸的在整體式主體的每個(gè)端部處的突起固定就位。將熔融聚合物注入第一模具中，并讓其凝固，在整體式主體上形成第一模塊部分。
將所得的具有集成的整體式主體的第一模塊部件放置在第二模具中，其中模塊表面與整體式主體相對(duì)并且模塊側(cè)部保持在凹部?jī)?nèi)。將熔融聚合物注入該第二模具中覆蓋暴露的整體式主體表面并結(jié)合到第一模塊部件的表面。在固化之后，將完整的整體式模塊在爐中退火。
入口孔和出口孔可以在模制過(guò)程期間模制到整體式單元中，或者可以被加工到整體式模塊中。通過(guò)該方法制備的整體式模塊包括除了入口和出口之外氣密密封的整體式主體。
一旦官能化，所述整體式主體必須被氣密地密封，以確保當(dāng)施用時(shí)，流體流過(guò)整體式主體而不是圍繞整體式主體流動(dòng)，例如在整體式主體和殼體之間的界面處。這可以通過(guò)形成根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的整體式模塊來(lái)實(shí)現(xiàn)。特別是，所述整體式主體可以放置在兩個(gè)模具中的第一個(gè)中，所述整體式主體的一半保持在凹部中。整體式主體通過(guò)延伸到整體式主體的主軸的中心并在第一模制步驟期間保持接觸的在整體式主體的每個(gè)端部處的突起固定就位。將熔融聚合物注入第一模具中，并讓其凝固，在整體式主體上形成第一模塊部分。
將所得的具有集成的整體式主體的第一模塊部件放置在第二模具中，其中模塊表面與整體式主體相對(duì)并且模塊側(cè)部保持在凹部?jī)?nèi)。將熔融聚合物注入該第二模具中覆蓋暴露的整體式主體表面并結(jié)合到第一模塊部件的表面。在固化之后，將完整的整體式模塊在爐中退火。
入口孔和出口孔可以在模制過(guò)程期間模制到整體式單元中，或者可以被加工到整體式模塊中。通過(guò)該方法制備的整體式模塊包括除了入口和出口之外氣密密封的整體式主體。
[0203] 4.2?包含硅氧烷模塑的整體式模塊的制備通過(guò)將1重量份固化劑與10重量份的基礎(chǔ)彈性體混合來(lái)制備MDX4-4210生物醫(yī)學(xué)硅氧烷。然后將混合物暴露于約710mm?Hg的真空約30分鐘以從硅氧烷中除去任何滯留的空氣。
[0204] 通過(guò)圍繞整體式主體模制MDX4-4210生物醫(yī)學(xué)硅氧烷制備整體式模塊。將整體式主體放置在模具中，并且定位成使得從整體式主體的表面到模具表面有至少1mm的距離。模具提供有氣孔以釋放滯留在未固化的硅氧烷內(nèi)的空氣。模具還提供有用于管道的孔，該管道將整體式主體保持在適當(dāng)位置并允許調(diào)整模具內(nèi)的整體式主體。
[0205] 將硅氧烷混合物加入模具中以覆蓋模具中的整料和管道，并在55℃下固化2小時(shí)。
[0206] 發(fā)現(xiàn)所得模塊符合在1ml/min的流速下的泄漏和穩(wěn)定性要求。用乙腈和氫氧化鈉觀察到化學(xué)相容性。在24℃下將模塊浸入乙腈中20小時(shí)后沒(méi)有觀察到體積變化。浸入氫氧化鈉后觀察到的體積變化如下：在50%濃度、70°F下7天后體積增加+9%，
在20%濃度、70°F下7天后體積增加-2%，
在20%濃度、212°F下3天后體積增加+1.2%。
在20%濃度、70°F下7天后體積增加-2%，
在20%濃度、212°F下3天后體積增加+1.2%。
[0207] 實(shí)施例5：在放射性同位素分離模塊中使用整體式主體分離68Ga68
陽(yáng)離子交換整料已經(jīng)用于從衰變發(fā)生器定量地捕獲和回收 Ga。使用市售陽(yáng)離子交換樹(shù)脂僅回收了約50%的68Ga。
陽(yáng)離子交換整料已經(jīng)用于從衰變發(fā)生器定量地捕獲和回收 Ga。使用市售陽(yáng)離子交換樹(shù)脂僅回收了約50%的68Ga。
[0208] 使含水放射性物質(zhì)例如68Ga溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換整料柱，使得68Ga被捕獲在整料上。然后用基于有機(jī)物的溶液洗滌該整料，并用小體積的基于有機(jī)物的溶液洗脫柱，以釋放68
至少95%的 Ga。
至少95%的 Ga。
[0209] 通過(guò)向所獲得的68Ga溶液中加入所需的試劑，即DOTA、NOTA或DTPA，可以獲得優(yōu)異的標(biāo)記產(chǎn)率，例如對(duì)于DOTA?(20μM?DOTA，95℃，10-20分鐘)為99%，對(duì)于NOTA(100μM?NOTA，室溫，10分鐘)為99%且對(duì)于DTPA(20μM?DTPA，95℃，20分鐘)為96%。
[0210] 在放射性示蹤劑的標(biāo)記/或合成之后，反應(yīng)混合物然后通過(guò)反相(C18)整料柱用于純化。
[0211] 放射性示蹤劑的標(biāo)記/或合成通過(guò)在RPM中將所需試劑加入到所得溶液中，然后使反應(yīng)混合物通過(guò)反相(C18)整料柱以在PM中純化來(lái)進(jìn)行。
[0212] 實(shí)施例6在系統(tǒng)的RPM和PM中使用整料合成放射性示蹤劑[18F]?FDG
在施加在碳和Pt電極之間的恒定電位(14-20V)下，將0.2-0.3ml的18F的水溶液以
0.2ml/min的流速通過(guò)電極捕獲槽。然后在斷開(kāi)電壓的同時(shí)用無(wú)水MeCN(0.5mL/min，1min)沖洗槽。將含有在MeCN-H2O中的K222和KHCO3(1-10%)的0.1ml基于有機(jī)物的溶液以0.1ml/min的流速在反向電位(2-4V)下通過(guò)槽，同時(shí)將槽加熱至80℃的預(yù)定溫度，釋放的溶液儲(chǔ)存在樣品環(huán)路中。用流速為0.02ml/min的MeCN推動(dòng)含有18F、K222和KHCO3的釋放的溶液以在Y型微混合器內(nèi)與0.1ml甘露糖三氟甲磺酸酯溶液(0.02ml/min)混合，然后一起進(jìn)入在100℃下加熱的微反應(yīng)器(體積0.05ml)中。將反應(yīng)溶液與H2O流(0.04ml/min)混合，然后通過(guò)C18-整料柱以捕獲標(biāo)記的前體。將整料用水洗滌并用N2干燥。將0.4ml?2N?NaOH溶液加載到整料中，并在室溫下維持水解2分鐘，并用1至5ml水洗脫產(chǎn)物[18F]?FDG，使其通過(guò)陽(yáng)離子-、陰離子-、二氧化硅-和C18-整料用于純化[18F]?FDG。
在施加在碳和Pt電極之間的恒定電位(14-20V)下，將0.2-0.3ml的18F的水溶液以
0.2ml/min的流速通過(guò)電極捕獲槽。然后在斷開(kāi)電壓的同時(shí)用無(wú)水MeCN(0.5mL/min，1min)沖洗槽。將含有在MeCN-H2O中的K222和KHCO3(1-10%)的0.1ml基于有機(jī)物的溶液以0.1ml/min的流速在反向電位(2-4V)下通過(guò)槽，同時(shí)將槽加熱至80℃的預(yù)定溫度，釋放的溶液儲(chǔ)存在樣品環(huán)路中。用流速為0.02ml/min的MeCN推動(dòng)含有18F、K222和KHCO3的釋放的溶液以在Y型微混合器內(nèi)與0.1ml甘露糖三氟甲磺酸酯溶液(0.02ml/min)混合，然后一起進(jìn)入在100℃下加熱的微反應(yīng)器(體積0.05ml)中。將反應(yīng)溶液與H2O流(0.04ml/min)混合，然后通過(guò)C18-整料柱以捕獲標(biāo)記的前體。將整料用水洗滌并用N2干燥。將0.4ml?2N?NaOH溶液加載到整料中，并在室溫下維持水解2分鐘，并用1至5ml水洗脫產(chǎn)物[18F]?FDG，使其通過(guò)陽(yáng)離子-、陰離子-、二氧化硅-和C18-整料用于純化[18F]?FDG。
[0213] 放射性藥物生產(chǎn)模塊適當(dāng)?shù)?，系統(tǒng)還包括在使用中與RIM流體連通的放射性藥物生產(chǎn)模塊(RPM)。適當(dāng)?shù)?，從RIM釋放的放射性同位素與前體反應(yīng)以形成放射性藥物或放射性示蹤劑或在放射性藥物的合成中的中間產(chǎn)物。
[0214] 在一些實(shí)施方案中，RPM包括微混合器和/或微反應(yīng)器。
[0215] 微流體系統(tǒng)還可包括加熱器，加熱器構(gòu)造成加熱全部或部分RPM。適當(dāng)?shù)?，加熱器可以?gòu)造成加熱微混合器和/或微反應(yīng)器。適當(dāng)?shù)?，加熱全部或部分RPM導(dǎo)致熱傳遞到RIM的腔室。在一些實(shí)施方案中，加熱器包括熱板、加熱元件或加熱墊。加熱器可以是手動(dòng)或自動(dòng)操作的。
[0216] 溫度在化學(xué)和電化學(xué)過(guò)程的反應(yīng)速率和效率中起重要作用。在這些過(guò)程中的一個(gè)或多個(gè)發(fā)生在集成系統(tǒng)內(nèi)、例如在微流體系統(tǒng)內(nèi)(例如在集成的微流體芯片中)的情況下，控制和/或區(qū)分每個(gè)過(guò)程發(fā)生的溫度可能是有利的。例如，如果腔室保持在低于全部或部分RPM的溫度下可能是有利的。
[0217] 適當(dāng)?shù)?，微流體系統(tǒng)還可以包括熱減少裝置。當(dāng)RPM被直接加熱時(shí)，操作熱減少裝置以減少?gòu)腞PM到腔室的熱傳遞。在一些實(shí)施方案中，熱減少裝置是在腔室和RPM的全部或部分之間形成在微流體系統(tǒng)(例如，在包括RIM和RPM的微流體芯片中)中的狹槽。
[0218] 在一些實(shí)施方案中，在RPM的直接加熱區(qū)域和腔室之間存在大于50℃的溫度差，特別是當(dāng)RPM被加熱到超過(guò)90℃的溫度，例如約100℃時(shí)。
[0219] 應(yīng)當(dāng)理解，將根據(jù)所需的放射性示蹤劑選擇前體。放射性示蹤劑可以是通過(guò)例如18 18
使用 F的親核取代制備的任何化合物。放射性示蹤劑的實(shí)例包括[ F]-FDG、3'-脫氧-3'-[18F]氟胸苷(FLT)、[18F]FMISO和18F-氟化鈉。
使用 F的親核取代制備的任何化合物。放射性示蹤劑的實(shí)例包括[ F]-FDG、3'-脫氧-3'-[18F]氟胸苷(FLT)、[18F]FMISO和18F-氟化鈉。
[0220] 在其中所需放射性示蹤劑是[18F]?-FDG的實(shí)施方案中，前體適當(dāng)?shù)厥歉事短侨谆撬狨?。用于制備其它常用放射性?biāo)記物質(zhì)的合適前體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0221] 在一些實(shí)施方案中，RPM包括反應(yīng)器，其中放射性同位素與前體反應(yīng)。反應(yīng)器可以形成與RIM相同的微流體裝置的一部分，或者可以提供在單獨(dú)的裝置中。反應(yīng)器可以包括混合通道，其可以是例如蛇形通道。或者，RPM可包括如本文所述的整體式主體或整體式模塊。
[0222] 在一些實(shí)施方案中，RPM包括混合器，其中放射性同位素與前體混合。然后可以將混合物轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器，在那里進(jìn)行放射性同位素和前體之間的反應(yīng)，例如通過(guò)加熱。
[0223] 或者，釋放的放射性同位素可以在提供給RPM之前與RIM中的前體反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，基于有機(jī)物的溶液可另外包含前體，使得在從第一電極釋放放射性同位素時(shí)放射性同位素與腔室中的前體反應(yīng)。
[0224] 在RPM中的放射性藥物的生產(chǎn)可包括另外的化學(xué)處理步驟，包括例如水解、脫保護(hù)和/或純化。例如，在其中放射性同位素是[18F]氟化物并且前體是甘露糖三氟甲磺酸酯的實(shí)施方案中，親核取代反應(yīng)產(chǎn)生乙?；腫18F]?FDG，其然后必須水解以脫除保護(hù)基團(tuán)，以產(chǎn)生最終放射性示蹤劑[18F]?-FDG。合成所需放射性藥物所需的適當(dāng)化學(xué)處理步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
[0225] 在一個(gè)實(shí)施方案中，放射性藥物是[18F]?FDG。[18F]?FDG的合成示意如下：[18F]?FDG的合成可以遵循以下步驟：
18
1.?通過(guò)經(jīng)由回旋加速器質(zhì)子轟擊富氧回旋加速器產(chǎn)生[ F]氟化物；
2.?預(yù)濃縮[18F]氟化物水溶液，例如使用離子交換柱，使用整體式主體或通過(guò)電化學(xué)捕獲；
3.?在含有添加的相轉(zhuǎn)移催化劑(通常為Kryptofix?2.2.2)和碳酸鉀的乙腈中釋放
[18F]氟化物；
4.?通過(guò)SN2親核取代使甘露糖三氟甲磺酸酯與[18F]氟化物發(fā)生放射性標(biāo)記反應(yīng)，產(chǎn)生[18F]?FDG的乙?；问?即未水解的[18F]?FDG)；
5.?從乙腈到水的溶劑交換；
6.?通過(guò)酸水解(HCl)或堿水解(NaOH)將乙?；?[18F]?FDG水解成[18F]?FDG；
7.?粗[18F]?FDG混合物的純化，例如，通過(guò)固相萃取(SPE)，例如使用整體式主體；
18
8.?將該[ F]?FDG劑量的制劑作為等滲鹽水(氯化鈉)溶液。
18
1.?通過(guò)經(jīng)由回旋加速器質(zhì)子轟擊富氧回旋加速器產(chǎn)生[ F]氟化物；
2.?預(yù)濃縮[18F]氟化物水溶液，例如使用離子交換柱，使用整體式主體或通過(guò)電化學(xué)捕獲；
3.?在含有添加的相轉(zhuǎn)移催化劑(通常為Kryptofix?2.2.2)和碳酸鉀的乙腈中釋放
[18F]氟化物；
4.?通過(guò)SN2親核取代使甘露糖三氟甲磺酸酯與[18F]氟化物發(fā)生放射性標(biāo)記反應(yīng)，產(chǎn)生[18F]?FDG的乙?；问?即未水解的[18F]?FDG)；
5.?從乙腈到水的溶劑交換；
6.?通過(guò)酸水解(HCl)或堿水解(NaOH)將乙?；?[18F]?FDG水解成[18F]?FDG；
7.?粗[18F]?FDG混合物的純化，例如，通過(guò)固相萃取(SPE)，例如使用整體式主體；
18
8.?將該[ F]?FDG劑量的制劑作為等滲鹽水(氯化鈉)溶液。
[0226] 實(shí)施例7-[18F]?-FDG的合成根據(jù)以下方法生產(chǎn)在下文更詳細(xì)描述的類似于圖2所示系統(tǒng)的系統(tǒng)并用于合成[18F]?-FDG。在施加在碳和Pt電極之間的恒定電位(14-20V)下，以0.2mL/min的流速使0.2-0.3mL
18 18
的包含 F的富含 O的H2O通過(guò)該槽。然后通過(guò)用無(wú)水MeCN(0.5mL/min，1分鐘)沖洗來(lái)洗滌該槽，同時(shí)斷開(kāi)電壓。接著，將含有在MeCN-H2O中的K222和KHCO3(1-10%)的0.1ml基于有機(jī)物的溶液以0.1ml/min的流速在反向電位(2-4V)下通過(guò)。將槽加熱至80℃的預(yù)定溫度，釋放的溶液儲(chǔ)存在樣品環(huán)路中。用流速為0.02ml/min的MeCN推動(dòng)含有18F、K222和KHCO3的釋放的溶液以在Y型微混合器內(nèi)與0.1ml甘露糖三氟甲磺酸酯溶液(0.02ml/min)混合。然后將混合物轉(zhuǎn)移到加熱至100℃的微反應(yīng)器(體積0.05mL)中。將反應(yīng)溶液與以0.04mL/min流速的H2O混合，然后通過(guò)C18-整料柱以捕獲標(biāo)記的前體。將整料用水洗滌并用N2干燥。將0.4mL?2N?NaOH溶液加載到整料中，并在室溫下維持水解2分鐘。用1-5mL的水洗脫產(chǎn)物[18F]?-FDG。
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的包含 F的富含 O的H2O通過(guò)該槽。然后通過(guò)用無(wú)水MeCN(0.5mL/min，1分鐘)沖洗來(lái)洗滌該槽，同時(shí)斷開(kāi)電壓。接著，將含有在MeCN-H2O中的K222和KHCO3(1-10%)的0.1ml基于有機(jī)物的溶液以0.1ml/min的流速在反向電位(2-4V)下通過(guò)。將槽加熱至80℃的預(yù)定溫度，釋放的溶液儲(chǔ)存在樣品環(huán)路中。用流速為0.02ml/min的MeCN推動(dòng)含有18F、K222和KHCO3的釋放的溶液以在Y型微混合器內(nèi)與0.1ml甘露糖三氟甲磺酸酯溶液(0.02ml/min)混合。然后將混合物轉(zhuǎn)移到加熱至100℃的微反應(yīng)器(體積0.05mL)中。將反應(yīng)溶液與以0.04mL/min流速的H2O混合，然后通過(guò)C18-整料柱以捕獲標(biāo)記的前體。將整料用水洗滌并用N2干燥。將0.4mL?2N?NaOH溶液加載到整料中，并在室溫下維持水解2分鐘。用1-5mL的水洗脫產(chǎn)物[18F]?-FDG。
[0227] 使用該系統(tǒng)，以94-99%的效率捕獲18F氟化物(初始活性高達(dá)30mCi)，隨后以90-95%的釋放效率釋放。在脫保護(hù)柱上堿性水解后，獲得98.3%[18F]-FDG。任選地，[18F]?-FDG可以通過(guò)經(jīng)陽(yáng)離子-、陰離子-、二氧化硅-和C18-整料進(jìn)一步純化。
[0228] 圖16a示出了用于制備放射性示蹤劑的微流體系統(tǒng)600的俯視圖。在所示的實(shí)施方案中，系統(tǒng)包括微流體槽610，微流體槽610包括用于通過(guò)電捕獲和釋放進(jìn)行18F的溶劑交換的腔室611。與微流體槽相鄰的是閥630。系統(tǒng)還包括微流體反應(yīng)器620。微流體反應(yīng)器的區(qū)域621通過(guò)直接位于區(qū)域621下方的加熱器(未示出)直接加熱。熱減少裝置以狹槽640的形式提供。狹槽減少?gòu)闹苯蛹訜釁^(qū)域(621)到微流體槽的腔室的熱傳遞。
[0229] 圖16b是在直接加熱區(qū)域621之后通過(guò)紅外溫度計(jì)測(cè)量的區(qū)域621和微流體槽610之間的溫度差的圖示。
[0230] 使用微流體槽來(lái)處理來(lái)自回旋加速器的小體積重水進(jìn)料提供了用于溶劑交換以進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)前體的親核取代反應(yīng)的優(yōu)異方法。除了優(yōu)異的捕獲和釋放性能之外，本發(fā)明的益處還包括使用低電壓、重復(fù)使用電極和簡(jiǎn)單的操作。因此，本發(fā)明提供了有效按需配劑放射性示蹤劑生產(chǎn)方面的顯著潛力。
[0231] 純化模塊(PM)純化模塊(PM)在使用中可以與RPM流體連通，例如通過(guò)微通道或?qū)Ч?。PM可以構(gòu)成在與RPM和一個(gè)或多個(gè)另外的模塊相同的微流體裝置中，或者可以是單獨(dú)的部件。
[0232] 純化模塊(PM)構(gòu)造成從RPM中產(chǎn)生的放射性藥物中除去雜質(zhì)和殘留溶劑。適當(dāng)?shù)?，純化模塊包括一個(gè)或多個(gè)高效液相色譜柱?；蛘?，PM包含如本文所述的一個(gè)或多個(gè)色譜整體式主體。適當(dāng)?shù)?，所述整體式主體包括在整體式模塊中。
[0233] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，分析物是雜質(zhì)，并且樣品是由RPM生產(chǎn)的放射性藥物的溶液。進(jìn)行分離以純化放射性示蹤劑(上述步驟iv)。
[0234] 適當(dāng)?shù)?，下表示出了可用于分離某些雜質(zhì)的整體式主體的類型：例如，分析物是選自[18F]氟化物和內(nèi)毒素的雜質(zhì)。這里使用的整體式主體例如是正相整體式主體(例如包括氧化鋁或二氧化硅)。例如，分析物是選自乙酰化的[18F]?FDG、乙?；腫18F]?FDM、甘露糖三氟甲磺酸酯和K222的雜質(zhì)。此處使用的整體式主體可以是反相整體式主體(例如包括用十八烷基碳改性的二氧化硅(C18或C18整體式主體))。例如，分析物是選自K222和氫氧化鈉的雜質(zhì)。本文使用的整體式主體可以是陽(yáng)離子交換整體式主體(例如用丙基磺酸基團(tuán)改性的二氧化硅)。例如，分析物是選自鹽酸的雜質(zhì)。本文使用的整體式主體可以是陰離子交換整體式主體(例如用季銨改性的二氧化硅)。
[0235] 在一個(gè)實(shí)施方案中，分析物選自[18F]氟化物、[18F]乙?；?FDG和[18F]?FDG。這里使用的整體式主體可以是正相整體式主體(例如包括氧化鋁或二氧化硅)。例如，分析物可以包含分析物成分[18F]氟化物、[18F]乙?；?FDG和[18F]?FDG且分析物組分通過(guò)整體式主體彼此分離。流動(dòng)相可以包括乙腈和水，例如乙腈：水的比例例如為90:10至95:5，例如90:10或95:5。
[0236] 在一個(gè)實(shí)施方案中，分析物選自甘露糖、葡萄糖、[18F]?FDG、[18F]?FDM和CIDG。本文使用的整體式主體可以是強(qiáng)陰離子交換(SAX)整體式主體。例如，分析物包括分析物組分[18F]?FDG、[18F]?FDM和[18F]?FDG，分析物組分通過(guò)整體式主體彼此分離。樣品可以包含選自[18F]?FDG、[18F]?FDM、[18F]?FDG、乙腈和水的一種或多種組分。流動(dòng)相可以包括氫氧化鈉，例如20至200mM，例如20至100mM，例如50mM。
[0237] 質(zhì)量控制模塊所述系統(tǒng)適當(dāng)?shù)匕ㄙ|(zhì)量控制模塊，質(zhì)量控制模塊用于確定包含從純化模塊獲得的放射性藥物的樣品的一個(gè)或多個(gè)特性。
[0238] 圖7包括列出由英國(guó)藥典2012規(guī)定的示例性放射性示蹤劑([18F]?FDG)必須滿足的某些標(biāo)準(zhǔn)的表格。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施方案不限于[18F]?FDG的測(cè)試。例如，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及對(duì)其它放射性示蹤劑和/或用于體內(nèi)施用的其它化合物進(jìn)行質(zhì)量控制測(cè)試的裝置、系統(tǒng)和方法。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述裝置、系統(tǒng)和方法用于確定藥物化合物的至少一種特征。
[0239] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在純化后，對(duì)[18F]?FDG的樣品進(jìn)行QC測(cè)試，以確保所有雜質(zhì)已被除去并且該藥劑的性質(zhì)適合于注射。本文所用的術(shù)語(yǔ)“[18F]?FDG”和“FDG”是可互換的，并18 18
且涉及化合物2-[ F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖。以上描述了制備[ F]?FDG的方法的概述。
且涉及化合物2-[ F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖。以上描述了制備[ F]?FDG的方法的概述。
[0240] 在給予患者之前，該批[18F]?FDG必須經(jīng)歷多個(gè)質(zhì)量控制測(cè)試以確保其滿足必要的安全要求。適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了一種微流體系統(tǒng)，其可用于進(jìn)行微流體量的化合物例如[18F]?FDG的質(zhì)量控制測(cè)試。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了可用于確定樣品的特性的測(cè)量值。然后可以將測(cè)量值與預(yù)定的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較，以確定樣品是否適合施用于患者。預(yù)定的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)值可以使用已知文獻(xiàn)來(lái)確定，例如雖然不限于當(dāng)前的英國(guó)藥典、歐洲藥典、國(guó)際藥典、美國(guó)藥典等。
[0241] 適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明的某些實(shí)施方案測(cè)試了包含[18F]?FDG的樣品的“外觀”和/或澄清18
度。在英國(guó)藥典中，陳述了[ F]?FDG的外觀應(yīng)該是“澄清、無(wú)色或微黃色溶液”。然而，通常認(rèn)為微黃色溶液可能含有雜質(zhì)。此外，其他藥典陳述了，[18F]?FDG應(yīng)當(dāng)是“無(wú)色的并且不含顆粒物質(zhì)”。因此，通常提出[18F]?FDG溶液應(yīng)該是澄清、無(wú)色的，并且不含顆粒物質(zhì)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案確定用于體內(nèi)使用的化合物例如放射性藥物的外觀，并且適當(dāng)?shù)卮_定該放射性藥物是否適合施用。
度。在英國(guó)藥典中，陳述了[ F]?FDG的外觀應(yīng)該是“澄清、無(wú)色或微黃色溶液”。然而，通常認(rèn)為微黃色溶液可能含有雜質(zhì)。此外，其他藥典陳述了，[18F]?FDG應(yīng)當(dāng)是“無(wú)色的并且不含顆粒物質(zhì)”。因此，通常提出[18F]?FDG溶液應(yīng)該是澄清、無(wú)色的，并且不含顆粒物質(zhì)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案確定用于體內(nèi)使用的化合物例如放射性藥物的外觀，并且適當(dāng)?shù)卮_定該放射性藥物是否適合施用。
[0242] 此外，應(yīng)當(dāng)測(cè)試樣品的化學(xué)雜質(zhì)的存在和量。在化學(xué)純度測(cè)試方面，CIDG是指2-氯-2-脫氧-D-葡萄糖，其是特別是當(dāng)使用酸水解時(shí)可存在的雜質(zhì)，其中氯化物原子代替[18F]氟化物標(biāo)記。氯化物的另一種來(lái)源可以是在許多系統(tǒng)中用于預(yù)濃縮[18F]氟化物標(biāo)記的陰離子交換柱，這取決于存在于柱樹(shù)脂上的反荷離子。
[0243] 適當(dāng)?shù)兀珹CY-[18F]?FDG或者ACY-FDG是指[18F]?FDG的乙?；?未水解形式，其是2-[18F]氟-1,3,4,6-四-O-乙?；?D-葡萄糖(也稱為[18F]?TAG)，而部分水解的ACY-[18F]?FDG也可以存在。
[0244] [18F]?FDM是2-[18F]氟-2-脫氧-D-甘露糖，一種可以在[18F]?FDG合成過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，并且也可以以完全或部分水解形式存在(ACY-[18F]?FDM)。
[0245] 適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的某些實(shí)施方案確定了樣品中雜質(zhì)的存在和/或量。在一個(gè)實(shí)施方案中，芯片、系統(tǒng)和/或方法可用于確定樣品中殘留溶劑的存在和/或量。
[0246] 在一個(gè)實(shí)施方案中，樣品可以包含乙腈和/或乙醇。適當(dāng)?shù)?，本文所述的裝置、系統(tǒng)和方法可用于確定樣品中乙腈和/或乙醇的存在和/或量。
[0247] 在[18F]氟化物標(biāo)記期間使用乙腈作為溶劑。乙醇通常用于清潔系統(tǒng)和用于調(diào)適純化柱。根據(jù)英國(guó)藥典(BP)和歐洲藥典(EP)，乙腈和乙醇的濃度必須分別<410ppm和<5000ppm。
[0248] 在一個(gè)實(shí)施方案中，其它雜質(zhì)可以通過(guò)芯片、系統(tǒng)和/或方法來(lái)確定。適當(dāng)?shù)?，雜質(zhì)是溶劑。適當(dāng)?shù)兀s質(zhì)選自乙醚、丙酮和甲醇。所述方法還可以檢測(cè)[18F]氟化物和/或葡萄糖的存在和/或濃度。
[0249] pH根據(jù)英國(guó)藥典，用于體內(nèi)使用的化合物的藥劑例如[18F]?FDG藥劑的pH應(yīng)該在4.5至
8.5的范圍內(nèi)，但是該范圍可以在其它藥典中變化(例如美國(guó)藥典中pH為4.5至7.5)。
8.5的范圍內(nèi)，但是該范圍可以在其它藥典中變化(例如美國(guó)藥典中pH為4.5至7.5)。
[0250] Kryptofix?2.2.2氨基聚醚，Kryptofix?2.2.2(4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷)，也稱為穴狀配體2.2.2，是[18F]?FDG合成期間使用的相轉(zhuǎn)移催化劑。它將鉀離子結(jié)合到其籠狀結(jié)構(gòu)中，防止在乙腈中形成[18F]氟化鉀，從而使[F]氟離子通過(guò)親核取代與甘露糖三氟甲磺酸酯分子反應(yīng)。然而，同時(shí)，合成的一個(gè)重要方面，Kryptofix?2.2.2(以下稱為K222)也是非常有毒的，引起患者的呼吸暫停、上瞼下垂和抽搐，且大鼠的靜脈內(nèi)LD50為
35mg/kg。因此，將其從[18F]?FDG去除是重要的，并且必須確定其在藥劑中的濃度。
35mg/kg。因此，將其從[18F]?FDG去除是重要的，并且必須確定其在藥劑中的濃度。
[0251] 可存在于[18F]?FDG中的K222的極限取決于不同的藥典，其中歐洲藥典和英國(guó)藥典陳述了每體積藥劑的極限為2.2mg(例如，在10ml藥劑中K222的最大量可以為2.2mg，其等于220?μg?mL-1)，而在美國(guó)藥典中，極限設(shè)定為50?μg?mL-1。此外，K222對(duì)于許多涉及[18F]氟化物的放射性標(biāo)記過(guò)程(因此不僅限于[18F]?FDG)是必需的。
[0252] 雖然在英國(guó)藥典中稱為“氨基聚醚”的Kryptofix?2.2.2通常是通過(guò)親核取代合成18
[ F]?FDG中所選的相轉(zhuǎn)移催化劑，但是其它催化劑如四丁基銨和4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶也可替代使用。因此它們包含在英國(guó)藥典中。然而，值得注意的是，英國(guó)藥典陳述了，如果沒(méi)有潛在雜質(zhì)的來(lái)源，則不需要進(jìn)行特定的測(cè)試(例如，如果使用Kryptofix?2.2.2作為相轉(zhuǎn)移催化劑，則不需要測(cè)試四丁基銨)。
[ F]?FDG中所選的相轉(zhuǎn)移催化劑，但是其它催化劑如四丁基銨和4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶也可替代使用。因此它們包含在英國(guó)藥典中。然而，值得注意的是，英國(guó)藥典陳述了，如果沒(méi)有潛在雜質(zhì)的來(lái)源，則不需要進(jìn)行特定的測(cè)試(例如，如果使用Kryptofix?2.2.2作為相轉(zhuǎn)移催化劑，則不需要測(cè)試四丁基銨)。
[0253] 細(xì)菌內(nèi)毒素在[18F]?FDG和其他放射性藥物的情況下，必須在該放射性藥物被認(rèn)為對(duì)患者給藥安全之前確定細(xì)菌內(nèi)毒素的存在和/或量。細(xì)菌內(nèi)毒素可以通過(guò)例如非無(wú)菌管、容器、化學(xué)品和/或水引入放射性藥物制造過(guò)程中。
[0254] 可以使用本發(fā)明的某些實(shí)施方案來(lái)確定上文提到的特征中的每一個(gè)。一旦已經(jīng)確定了樣品的特性，就可以決定該化合物是否適于體內(nèi)使用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，樣品的體積僅比化合物的單一單位劑量大百分之幾。因此，包含所述化合物的單一單位劑量的樣品離開(kāi)芯片，并且適于施用于患者，條件是所有的樣品特征滿足體內(nèi)使用的規(guī)定要求。
[0255] 適當(dāng)?shù)?，QCM包括在微流體芯片中或包括微流體芯片。適當(dāng)?shù)?，使?a href='/zhuanli/list-16008-1.html' target='_blank'>光刻和濕蝕刻程序來(lái)制備芯片。此外，還可以使用這些技術(shù)形成包括如本文所述的一個(gè)或多個(gè)模塊的集成微流體裝置。適當(dāng)?shù)兀糟t層和光致抗蝕劑層為特征的玻璃晶片通過(guò)以通道設(shè)計(jì)為特征的光掩模暴露于UV光。暴露于光的光致抗蝕劑區(qū)域變得可溶于照片顯影劑溶液中，該顯影劑溶液然后用于剝除曝光區(qū)域，顯露鉻層上的通道設(shè)計(jì)。然后蝕刻掉暴露的鉻，使得通道設(shè)計(jì)在玻璃上可見(jiàn)。然后可以使用1%的氫氟酸溶液將通道設(shè)計(jì)蝕刻到玻璃中，之后可以在玻璃中鉆入通路孔。然后除去剩余的光致抗蝕劑和鉻層。然后將板徹底清潔并具有與其準(zhǔn)齊的上平面結(jié)構(gòu)。將兩個(gè)板放置在爐中，頂部放有鋼重物，并在約585℃下放置4小時(shí)，以使板熱粘合。
[0256] 在某些實(shí)施方案中，微流體裝置包括使用上述標(biāo)準(zhǔn)光刻和濕蝕刻程序在玻璃(涂覆有鉻和光致抗蝕劑層的B270，Telic，USA)中制造的三個(gè)層。
[0257] 在包括如本文所述的檢測(cè)通道的實(shí)施方案中，檢測(cè)通道通過(guò)鉆入居中板或中間板中的孔形成。一旦除去光致抗蝕劑和鉻層，將三塊板徹底洗滌，然后仔細(xì)準(zhǔn)齊，以匹配：(i)?任何入口孔與蛇形通道入口，(ii)?人字形結(jié)構(gòu)(如果存在)與蛇形通道，(iii)?所述一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)通道(在中間板中)與下板上的出口通道。然后將它們用帶捆在一起，并在約585℃的溫度下放置在爐中4小時(shí)，以將所有三個(gè)板熱粘合在一起。
[0258] 在一個(gè)實(shí)施方案中，上平面結(jié)構(gòu)和下平面結(jié)構(gòu)為1mm厚，約30mm乘30mm。本發(fā)明的實(shí)施方案包括其他尺寸。在一個(gè)實(shí)施方案中，中間平面結(jié)構(gòu)106具有在約2mm至5mm之間的厚度。適當(dāng)?shù)?，中間平面結(jié)構(gòu)具有在2mm至4.5mm之間的厚度。適當(dāng)?shù)兀虚g平面結(jié)構(gòu)具有在3mm至4mm之間的厚度。
[0259] 本發(fā)明的實(shí)施方案也考慮并涵蓋其它尺寸的微流體芯片。
[0260] 芯片的總體積容量可以根據(jù)其用途而變化。在某些實(shí)施方案中，芯片的總體積容量可以小于2ml。適當(dāng)?shù)?，芯片具有不超過(guò)約500μL的總流體體積容量。適當(dāng)?shù)兀酒哂?00μL或更小的總流體體積容量。在一個(gè)實(shí)施方案中，芯片具有75μL或更小的總流體體積容量，例如，70μL或更小、60μL或更小或50μL或更小。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，芯片可以具有10μL或更小、例如5μL或更小的總體積。在某些實(shí)施方案中，芯片具有小于2μL的總流體體積容量。適當(dāng)?shù)?，芯片是微流體流動(dòng)裝置和/或?yàn)槲⒘黧w流動(dòng)裝置的一部分。
[0261] 平面結(jié)構(gòu)中的每一個(gè)由光可以透射通過(guò)的材料制成。例如，每個(gè)平面結(jié)構(gòu)可以由玻璃、塑料、環(huán)烯烴聚合物(COP)、石英或這些材料的組合形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，平面結(jié)構(gòu)由玻璃形成。
[0262] 圖8示出了可以形成系統(tǒng)的QCM的一部分的微流體芯片2000。微流體芯片2000包括用于將樣品供應(yīng)到芯片的入口端口2020。入口端口202提供在芯片的上表面2040上。上表面可以由如上所述的層狀芯片中的上平面結(jié)構(gòu)提供。在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，芯片可以由單個(gè)部件形成，因此僅具有單個(gè)層。這種芯片可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)形成，例如激光燒蝕、立體光刻和3D印刷。
[0263] 微流體芯片2000還包括第二入口端口2060。第二入口端口可用于將一種或多種試劑引入芯片。第二入口端口2060經(jīng)由第一微通道2080與第一入口端口流體連通。微通道2080連接到另外的微通道2100。在所示的實(shí)施方案中，所述另外的微通道2100在接合點(diǎn)
2120處連接到第一微通道，接合點(diǎn)2120通常在第一入口端口和第二入口端口之間的第一微通道的中點(diǎn)處。
2120處連接到第一微通道，接合點(diǎn)2120通常在第一入口端口和第二入口端口之間的第一微通道的中點(diǎn)處。
[0264] 所述另外的微通道2100包括蛇形通路部分2140，其中在檢測(cè)發(fā)生之前試劑和樣品混合。因此，該另外的微通道可以稱為混合微通道。
[0265] 混合通道連接到檢測(cè)通道2160，檢測(cè)通道2160以至少部分地通過(guò)芯片的厚度與混合通道大致成直角提供。檢測(cè)通道以在位于上板2200和下板2220之間的中間平面結(jié)構(gòu)2210中的孔的形式提供。
[0266] 下板2220提供有T形微通道2240，微通道2240與用于從芯片移除樣品/試劑混合物的出口2260流體連通。在所示實(shí)施方案中，芯片包括兩個(gè)出口。在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，芯片可以包括單個(gè)出口，并且微通道2240可以相應(yīng)地為線形或L形。
[0267] 芯片或包括芯片的系統(tǒng)還可以包括一個(gè)或多個(gè)驅(qū)動(dòng)元件(未示出)，例如注射泵，以將試劑和樣品從相應(yīng)的入口端口移動(dòng)到第一微通道中。驅(qū)動(dòng)元件然后可用于迫使試劑和樣品進(jìn)入混合通道。在一個(gè)實(shí)施方案中，樣品和試劑以基本上相同的速度沿著第一微通道移動(dòng)，使得流體在接合點(diǎn)2120處相遇。
[0268] 在一個(gè)實(shí)施方案中，驅(qū)動(dòng)元件迫使樣品和分析物的混合物沿著檢測(cè)通道、隨后沿著微通道2240、然后經(jīng)由出口2260或出口2280離開(kāi)芯片。
[0269] 在使用中，檢測(cè)通道2160提供源(例如光源)和檢測(cè)器之間的路徑長(zhǎng)度。源可以在與檢測(cè)通道的長(zhǎng)軸準(zhǔn)齊的位置(即通過(guò)芯片厚度的方向)定位于鄰近第一表面或與第一表面例如芯片的上表面接觸。
[0270] 源可以是光源。在某些實(shí)施方案中，檢測(cè)器和/或源是恒電位儀。
[0271] 在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)包括多個(gè)源，例如恒電位儀和一個(gè)或多個(gè)光源。
[0272] 在一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)包括多個(gè)檢測(cè)器，例如UV-可見(jiàn)光光譜儀、可見(jiàn)/近紅外光譜儀、拉曼光譜儀和/或恒電位儀。
[0273] 光源可以連接到例如連接或鄰近于微流體芯片表面的光纖纜線。
[0274] 檢測(cè)器或連接元件(例如光纖纜線)可以連接到微流體芯片朝向光源的相對(duì)表面或定位成與微流體芯片朝向光源的相對(duì)表面相鄰。檢測(cè)器或連接元件與檢測(cè)通道的長(zhǎng)軸準(zhǔn)齊，并且因此與光源準(zhǔn)齊。在一些實(shí)施方案中，檢測(cè)器與源提供在芯片的相同側(cè)。
[0275] 在使用中，提供在路徑長(zhǎng)度中的分析物(例如樣品或包含樣品或其一部分的混合物)可以吸收由源提供的一些光，因此意味著到達(dá)檢測(cè)器(例如光譜儀)的信號(hào)將不同。
[0276] 檢測(cè)通道的每一端是封閉的，因此恰好提供在檢測(cè)通道末端上下方的芯片的上表面和下表面由允許從源到檢測(cè)器的傳輸?shù)牟牧蠘?gòu)成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述材料能夠?qū)⒆贤?可見(jiàn)光和/或可見(jiàn)光/近紅外光從光源傳輸?shù)綑z測(cè)器，例如UV-可見(jiàn)光譜儀或可見(jiàn)/近紅外光譜儀。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，芯片至少部分地由光學(xué)透明材料形成。
[0277] 包括本文所述的檢測(cè)通道的芯片可用于確定化合物的一種或多種特性。如上所述，檢測(cè)通道提供了源和檢測(cè)器之間的路徑長(zhǎng)度并因此提供了特性，這些特性可以通過(guò)測(cè)量例如吸光度來(lái)檢測(cè)和/或測(cè)量。在某些實(shí)施方案中，確定化合物的特性涉及分析特定波長(zhǎng)處的特性值。
[0278] 可以根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案使用微流體芯片確定的樣品的一個(gè)特性是pH?？梢允褂肬V-可見(jiàn)光譜或可見(jiàn)-近紅外光譜檢測(cè)pH。在一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)器檢測(cè)可見(jiàn)光。
[0279] QCM的一個(gè)供選的實(shí)施方案在圖9中示出。圖9的微流體芯片3000包括與入口端口3020流體連通的第一微通道3010。樣品流體可以通過(guò)入口端口3020引入微流體芯片。
[0280] 微流體芯片可以包括如上所述的層狀結(jié)構(gòu)。也就是說(shuō)，芯片可以包括由上平面結(jié)構(gòu)、下平面結(jié)構(gòu)(未示出)和位于上平面結(jié)構(gòu)和下平面結(jié)構(gòu)之間的中間平面結(jié)構(gòu)(未示出)形成的三層。這些層可以如上所述以流體密封方式粘合或以其它方式彼此固定。
[0281] 第一微通道3010包括第一閥元件3040，第一閥元件3040可以控制流體的移動(dòng)，例如，使樣品進(jìn)入第一微通道。
[0282] 圖9中所示的芯片包括稱為樣品通道的額外的微通道3050。樣品通道與樣品入口端口流體連通。樣品通道與第一微通道相交。第一閥元件可以是多向閥，該多向閥根據(jù)用戶的要求控制樣品到樣品通道或第一微通道的移動(dòng)。
[0283] 樣品通道與出口3060流體連通。適當(dāng)?shù)?，樣品通道不連接到任何另外的入口。因此，沒(méi)有試劑加入到樣品通道中的樣品中，并且樣品可以適合于給予有需要的患者。是否施用樣品將取決于由本發(fā)明的實(shí)施方案的系統(tǒng)進(jìn)行的一個(gè)或多個(gè)測(cè)試的結(jié)果和樣品特性的確定。
[0284] 樣品通道可以與如本文所述的一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)通道流體連通。提供第一檢測(cè)通道3070，其可以用于確定樣品的特性諸如澄清度和/或外觀。第二檢測(cè)通道3080可以提供在第一檢測(cè)通道的下游。
[0285] 適當(dāng)?shù)?，第一檢測(cè)通道和第二檢測(cè)通道可以經(jīng)由提供在下平面結(jié)構(gòu)中的樣品通道的一部分而流體連通。因此，在使用中，樣品或其一部分沿著樣品通道、向下流過(guò)第一檢測(cè)通道、沿著下平面結(jié)構(gòu)中的樣品通道、然后向上沿著第二檢測(cè)通道流動(dòng)。然后樣品經(jīng)由出口3060離開(kāi)。
[0286] 適當(dāng)?shù)兀谝晃⑼ǖ腊ǘ鄠€(gè)閥元件，所述閥元件可以用于將樣品和/或試劑和/或溶液從第一微通道引導(dǎo)到微流體芯片的其它區(qū)域。此外，閥元件可用于將第一微通道中的流體部分與第一微通道的其它區(qū)域隔離。適當(dāng)?shù)兀y元件以串聯(lián)方式提供。
[0287] 因此，第一微通道3010可以包括第二閥元件3100、第三閥元件3110、第四閥元件3120、第五閥元件3130、第六閥元件3140和第七閥元件3145。最終，閥元件的數(shù)目可以取決于待在芯片上提供多少測(cè)試，并且因此待引導(dǎo)到多少個(gè)樣品檢測(cè)區(qū)域部分。第一微通道可以包括用于施加負(fù)壓以通過(guò)第一微通道取出樣品的部件3600。
[0288] 第一微通道可以包括在第一閥元件和第二閥元件之間方向的約90度的變化(3030)。第一交叉通道3150可以提供在芯片上。第一交叉通道3150與另外的入口(在本文中稱為第二入口端口3160)流體連通。第一交叉通道在第二閥元件3100和第三閥元件3110之間的接合點(diǎn)處與第一微通道相交。
[0289] 如本文所述，每個(gè)交叉通道可提供有一對(duì)閥元件，所述閥元件在用樣品填充第一微通道期間防止流體從檢測(cè)區(qū)域流出。適當(dāng)?shù)?，該?duì)閥元件中的一個(gè)提供在交叉通道之間的接合點(diǎn)上游的交叉通道中，且閥元件對(duì)中的另一個(gè)提供在接合點(diǎn)的下游。當(dāng)?shù)谝晃⑼ǖ捞畛溆袠悠窌r(shí)，用3500a、3500b、3500c、3500d、3500e和3510a、3510b、3510c、3510d和3510e表示的閥元件被置于關(guān)閉位置。一旦期望樣品或其一部分流到檢測(cè)區(qū)域時(shí)，可以打開(kāi)交叉通道的閥以向檢測(cè)區(qū)域提供流體流動(dòng)路徑。
[0290] 應(yīng)當(dāng)理解，在某些實(shí)施方案中，第一微通道可以提供有供選的閥元件布置。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，第一微通道可以提供有單個(gè)閥元件，該閥元件位于第一微通道和交叉通道之間的交叉處，代替位于第一微通道和交叉通道之間的接合點(diǎn)附近的閥元件對(duì)。單個(gè)閥元件可以包括貫通型通道，該通道的尺寸適于容納一定體積的樣品。該體積的樣品可以通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)閥元件來(lái)隔離。然后，隔離的樣品部分可以通過(guò)由驅(qū)動(dòng)流動(dòng)相提供的正壓從閥通道流出。該實(shí)施方案在圖10中示出。
[0291] 在接合點(diǎn)的下游，第一交叉通道與試劑入口端口3260流體連通。在試劑入口端口3260的更下游，第一交叉通道包括蛇形混合部分3270。第一交叉通道與檢測(cè)區(qū)域3280流體連通。檢測(cè)區(qū)域適當(dāng)?shù)匕ǖ谌龣z測(cè)通道3285，第三檢測(cè)通道3285至少部分地延伸通過(guò)芯片的厚度并提供源和檢測(cè)器之間的路徑長(zhǎng)度。
[0292] 第二交叉通道3170提供在芯片上。第二交叉通道與稱為第三入口端口的入口端口3180流體連通。第二交叉通道在第三閥元件3110和第四閥元件3120之間的接合點(diǎn)處與第一微通道3010相交。在所示實(shí)施方案中，第二交叉通道具有與第一交叉通道類似的結(jié)構(gòu)。第二交叉通道在接合點(diǎn)下游的位置處與第二試劑入口端口3290流體連通。第二交叉通道包括蛇形混合區(qū)3295，其中一部分樣品和通過(guò)第二試劑入口端口引入的試劑可以在進(jìn)入檢測(cè)區(qū)域之前混合在一起。
[0293] 芯片還可以包括第三交叉通道3190。第三交叉通道與稱為第四入口端口的入口端口3200流體連通。第三交叉通道在第四閥元件3120和第五閥元件3130之間的接合點(diǎn)處與第一微通道相交。第三交叉通道在接合點(diǎn)下游的位置處與第三試劑入口端口3300流體連通。第二交叉通道包括蛇形混合區(qū)3305，其中一部分樣品和通過(guò)第二試劑入口端口引入的試劑可以在進(jìn)入檢測(cè)區(qū)域之前混合在一起。
[0294] 可以提供一個(gè)或多個(gè)閥元件3310、3320、3330以控制在第一、第二和/或第三交叉通道中的流體到檢測(cè)區(qū)域的流動(dòng)。因此，閥元件可以用于選擇性地移動(dòng)流體，例如樣品的一部分和來(lái)自一個(gè)而不是另一個(gè)交叉通道的試劑的混合物。因此，一次僅將樣品和試劑的一種混合物引導(dǎo)到檢測(cè)區(qū)域并進(jìn)入檢測(cè)通道。
[0295] 微流體芯片可以另外包括一個(gè)或多個(gè)入口端口以引入溶液(例如洗滌溶液或標(biāo)準(zhǔn)溶液)通過(guò)檢測(cè)區(qū)域。這些入口端口3350、3360和3370適當(dāng)?shù)靥峁┰陂y元件的上游，從而能夠控制通過(guò)這些入口端口引入的流體到檢測(cè)區(qū)域的流動(dòng)。
[0296] 檢測(cè)區(qū)域可以包括用于去除已經(jīng)沿著檢測(cè)通道行進(jìn)的流體的出口3340。
[0297] 在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，第一、第二和第三交叉通道中的每一個(gè)可以與檢測(cè)通道流體連通。也就是說(shuō)，代替圖9中所示的第三檢測(cè)通道，可以提供多個(gè)檢測(cè)通道，每個(gè)檢測(cè)通道連接到單個(gè)交叉通道。在這樣的實(shí)施方案中，使用多個(gè)檢測(cè)通道來(lái)確定多個(gè)特性可以同時(shí)發(fā)生。
[0298] 芯片還可以包括第四交叉通道3210，其在第五閥元件3130和第六閥元件3140之間的接合點(diǎn)處與第一微通道相交。第四交叉通道3210適當(dāng)?shù)嘏c提供在接合點(diǎn)上游的稱為第五入口端口的入口端口3220流體連通。第四交叉通道與包括第二分離元件3270的另外的檢測(cè)區(qū)域3520流體連通。第二分離元件可包括如上所述的和/或如下所述制備的整體式主體。
[0299] 作為分離元件的陽(yáng)離子交換整體式主體的制備將所需量的3-巰基丙基三甲氧基硅烷加入到含有10ml乙醇和10ml水的溶液中，然后加入二氧化硅整料。將混合物回流過(guò)夜?；厥瞻虼急砻婊鶊F(tuán)的整料，并用水洗滌以除去未反應(yīng)的試劑。所得二氧化硅整料通過(guò)與在10毫升水和10毫升甲醇中的10毫升過(guò)氧化氫(30%)在60℃下反應(yīng)過(guò)夜而氧化。回收整料并用水洗滌，并用10ml?1?M?H2SO4處理。磺酸改性的整料用水洗滌并在60℃下干燥過(guò)夜。
[0300] 作為分離元件的陰離子交換整體式主體的制備將所需量的二氧化硅整料加入到無(wú)水甲苯中。向其中加入含有0.12ml甲基三氯硅烷和
0.3m?3-氯丙基三氯硅烷在無(wú)水甲苯中的溶液。反應(yīng)在80℃在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行24小時(shí)。此后，回收整料并用二氯甲烷、甲醇、水和甲醇洗滌以除去未反應(yīng)的試劑，然后在80℃干燥過(guò)夜。接下來(lái)，將該整料用在DMF中的N,N-二甲基乙胺在80℃下處理24小時(shí)，以在二氧化硅整料的表面上形成帶正電的基團(tuán)。
0.3m?3-氯丙基三氯硅烷在無(wú)水甲苯中的溶液。反應(yīng)在80℃在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行24小時(shí)。此后，回收整料并用二氯甲烷、甲醇、水和甲醇洗滌以除去未反應(yīng)的試劑，然后在80℃干燥過(guò)夜。接下來(lái)，將該整料用在DMF中的N,N-二甲基乙胺在80℃下處理24小時(shí)，以在二氧化硅整料的表面上形成帶正電的基團(tuán)。
[0301] 作為分離元件的反相二氧化硅整料的制備將所需量的二氧化硅整料加入到1.57mmol十八烷基三甲氧基硅烷在甲苯中的溶液中。
反應(yīng)在80℃下進(jìn)行過(guò)夜?；厥照喜⒂眉妆较礈觳⒃?0℃下干燥過(guò)夜。
反應(yīng)在80℃下進(jìn)行過(guò)夜?；厥照喜⒂眉妆较礈觳⒃?0℃下干燥過(guò)夜。
[0302] 關(guān)于二氧化硅整料的官能化的更多細(xì)節(jié)參見(jiàn)C.S.?Gill,?B.A.?Price,?C.W.?Jones,?J?Catal.?2007,?251? ,?145或C.R.?Silva,?C.?Airoldi,?K.E.?Collins,?C.H.?Collins,?LCGL?North?America?2004,?22,?632。
[0303] 整體式模塊的制備一旦官能化，整體式主體必須被氣密地密封，以確保當(dāng)施用時(shí)流體流過(guò)整體式主體而不是圍繞整體式主體，例如在整體式主體和殼體之間的界面處。該過(guò)程如上所述。
[0304] 第二分離元件可以包括在單獨(dú)的模塊中，該模塊在使用中提供在上平面表面的上表面上。第二分離元件與流動(dòng)到包括電化學(xué)槽3410的檢測(cè)區(qū)域的微通道3420流體連通。第二分離元件與提供在也包括電化學(xué)槽的檢測(cè)區(qū)域中的出口3450流體連通。
[0305] 芯片還包括第五交叉通道3230，其在第六閥元件3140和第七閥元件3145之間的接合點(diǎn)處與第一微通道相交。稱為第六入口端口的入口端口3240提供成與接合點(diǎn)上游的第五交叉通道流體連通。
[0306] 第五交叉通道3230與提供在另外的檢測(cè)區(qū)域3520中的第一分離元件3400流體連通。第一分離元件包括如本文所述的整體式主體或模塊。
[0307] 第一分離元件3400與流入包括電化學(xué)槽3410的檢測(cè)區(qū)域的另外的微通道3420流體連通。電化學(xué)槽可包括約50μm深、150μm寬和20mm長(zhǎng)的腔室。工作電極包含在槽中。在一個(gè)實(shí)施方案中，工作電極是包裹在玻璃管(直徑3mm)中的鉑絲(直徑0.25mm)。電化學(xué)槽還包括反電極和參比電極。在一個(gè)實(shí)施方案中，反電極包括直徑為約1mm的鉑絲。在一個(gè)實(shí)施方案中，參比電極包括直徑約為1mm的銀/氯化銀絲。每個(gè)電極通過(guò)槽中的孔放置。在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，工作電極是金，反電極是鉑絲，參比電極是鈀絲。
[0308] 芯片還可以包括在電化學(xué)槽的電極下游的出口3460。在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，電化學(xué)槽包括絲網(wǎng)印刷的電極。絲網(wǎng)印刷的電極可以采用可商購(gòu)的電極，例如可從DropSens，Spain獲得的電極。絲網(wǎng)印刷的電極可以通過(guò)O形環(huán)密封到微芯片。
[0310] 適當(dāng)?shù)兀琎CM還可以包括光纖纜線或者在使用中連接到光纖纜線，光纖纜線與第一檢測(cè)通道3070大體上準(zhǔn)齊放置。光纖纜線可以連接到源例如光源(未示出)。系統(tǒng)還包括在與纜線相對(duì)的表面上與第一檢測(cè)通道大體上準(zhǔn)齊的纜線。纜線4030連接到檢測(cè)器，例如微型UV-可見(jiàn)光譜儀或可見(jiàn)-近紅外光譜儀。
[0311] 類似地，一對(duì)纜線定位成與第三檢測(cè)通道相鄰，并且分別連接到源和檢測(cè)器。另外的纜線定位成與第二檢測(cè)通道相鄰并與第二檢測(cè)通道大體上準(zhǔn)齊。所述另外的纜線可以是拉曼光譜纜線。拉曼光譜纜線可以充當(dāng)與拉曼探針的連接器，拉曼探針既作為源又作為檢測(cè)器。
[0312] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供在芯片中的一個(gè)或多個(gè)通道具有被動(dòng)混合結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)通道在其一個(gè)或多個(gè)表面上包括人字形圖案。
[0313] 在使用中，將包含放射性藥物的樣品經(jīng)由樣品入口端口3020引入QCM。樣品可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法引入，例如注射泵等。通常樣品的量等于或略大于單一單位劑量。適當(dāng)?shù)?，從純化模塊(PM)引入樣品。
[0314] 在使用中，將用于體內(nèi)使用的化合物的樣品例如放射性藥物提供到微流體芯片。可以使用多種方法提供樣品，包括例如通過(guò)注射器或滴管。樣品可以泵送到微流體芯片中。
流體(例如樣品)可以流過(guò)微通道，例如通過(guò)向連接到微通道的出口施加負(fù)壓或通過(guò)連接到注射泵(例如Pump?11?Elite，Harvard?Apparatus，UK)的注射器。在微流體中引導(dǎo)流體流動(dòng)的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
流體(例如樣品)可以流過(guò)微通道，例如通過(guò)向連接到微通道的出口施加負(fù)壓或通過(guò)連接到注射泵(例如Pump?11?Elite，Harvard?Apparatus，UK)的注射器。在微流體中引導(dǎo)流體流動(dòng)的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0315] 樣品輸入可以自動(dòng)或手動(dòng)進(jìn)行。樣品可以以微流體量提供給芯片。在一個(gè)實(shí)施方案中，樣品以通常等于用于患者的單位劑量的量提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，一旦去除了進(jìn)行質(zhì)量控制分析技術(shù)所需的樣品量，以等于單一單位劑量的量提供樣品。
[0316] 然后可以將樣品或其一部分導(dǎo)向第一微通道和/或樣品通道。第一閥元件3040可以第一方向提供，以將樣品的一部分引入例如樣品通道。當(dāng)需要量的樣品已經(jīng)引導(dǎo)到樣品通道中時(shí)，閥方向可以改變以防止任何更多的樣品進(jìn)入樣品通道。
[0317] 然后樣品通道3050中的該部分樣品可以沿著樣品通道流動(dòng)。在出口3060處施加的負(fù)壓可以用于使樣品的該部分沿著樣品通道并且沿著第一檢測(cè)通道3070和第二檢測(cè)通道3080流動(dòng)。源(例如經(jīng)由光纖纜線的光)可以在樣品或其一部分容納在檢測(cè)通道中的同時(shí)沿著檢測(cè)通道的長(zhǎng)軸傳送。
[0318] 在根據(jù)某些實(shí)施方案的系統(tǒng)中可以提供光源諸如鹵素光源(HL-2000-FHSA?(Ocean?Optics)。如上所述提供檢測(cè)器(USB2000+VIS-NIR-ES?(Ocean?Optics)。光纖(QP400-1-UV-VIS?(Ocean?Optics)可以用于在與第一檢測(cè)通道的長(zhǎng)軸大體上準(zhǔn)齊的位置處將光源和檢測(cè)器連接到芯片。在某些實(shí)施方案中，檢測(cè)器可以是例如紅外檢測(cè)器或熒光檢測(cè)器。
[0319] 為了確定外觀和/或澄清度，記錄樣品的吸光度值。在光譜中存在意想不到的峰表示樣品的污染。
[0320] 可以對(duì)流入第二檢測(cè)通道3080的樣品的一部分進(jìn)行拉曼光譜，以確定雜質(zhì)的存在和任選的量，例如樣品中的乙醇和/或乙腈。適當(dāng)?shù)兀庾V設(shè)置包括耦合到光纖拉曼探針(RPB,?InPhotonics,?Ocean?Optics)中的785nm連續(xù)波激光器(Laser-785-IP-LAB,?Ocean?Optics,?UK)。探針可以具有7.5mm的工作距離并且產(chǎn)生160μm的激光光斑尺寸，具有1.5mm的場(chǎng)深。來(lái)自樣品的散射光可以經(jīng)由相同的探針收集并且由分叉的光纖引導(dǎo)到小型光譜儀(QE65000，Ocean?Optics)中。
[0321] 拉曼探針可以固定在定制的固定器中，通過(guò)來(lái)回移動(dòng)探針來(lái)使激光聚焦，隨后轉(zhuǎn)動(dòng)螺釘以將其鎖定到其最終位置。拉曼光譜和其他吸收光譜結(jié)果可以使用SpectraSuite軟件(Ocean?Optics)記錄。
[0322] 將微流體芯片垂直定向放置在鋁固定器中，并且經(jīng)由x-y平移階段定位，使得拉曼激光器與芯片中的直徑368μm的檢測(cè)通道準(zhǔn)齊。然后使用上述固定器使探針聚焦到3mm長(zhǎng)的通道中。
[0323] 在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于被認(rèn)為適合于體內(nèi)使用的樣品(例如包含[18F]?FDG的樣品)，其必須含有不超過(guò)5000ppm乙醇(在水中)和不超過(guò)410ppm乙腈(在水中)。適當(dāng)?shù)兀承?shí)施方案的方法包括通過(guò)記錄乙醇和乙腈標(biāo)準(zhǔn)物的光譜并將峰強(qiáng)度與樣品的峰強(qiáng)度進(jìn)行比較來(lái)校準(zhǔn)拉曼光譜儀。適當(dāng)?shù)兀瑢?duì)于乙醇，在約882cm-1處獲得峰值強(qiáng)度，對(duì)于乙腈，在約-1925cm 處獲得峰強(qiáng)度。
[0324] 沒(méi)有試劑被添加到引導(dǎo)到樣品通道中的樣品部分。因此，可以從出口3060收集該部分樣品并施用給患者，條件是樣品滿足所有質(zhì)量控制要求。因此，在某些實(shí)施方案中，導(dǎo)入樣品通道的那部分樣品等于化合物的單位劑量。
[0325] 樣品的其余部分可以引導(dǎo)到第一微通道中。這可以在那部分樣品流入樣品通道之前或之后發(fā)生。樣品的一部分可以通過(guò)例如對(duì)出口3600施加負(fù)壓的方式流入第一微通道。在該階段期間，第二閥至第七閥全部打開(kāi)以允許樣品的該部分沿著第一微通道的長(zhǎng)度流動(dòng)。適當(dāng)?shù)?，交叉通道中的閥關(guān)閉以避免來(lái)自預(yù)加載在檢測(cè)區(qū)域中的試劑的污染。
[0326] 一旦樣品的該部分沿著第一微通道定位，就停止施加負(fù)壓。適當(dāng)?shù)?，第二閥至第七閥中的每一個(gè)都關(guān)閉，以便將樣品的多個(gè)部分隔離在閥元件對(duì)之間。然后可以對(duì)每個(gè)隔離的樣品部分進(jìn)行不同的分析技術(shù)，以便確定樣品的多個(gè)特性。
[0327] 因此，適當(dāng)?shù)?，可以分析隔離在第二閥元件和第三閥元件之間的樣品部分，以確定樣品的pH。驅(qū)動(dòng)溶液引入入口端口并因此引入第一交叉通道3150中。驅(qū)動(dòng)溶液的引入迫使隔離在關(guān)閉的閥元件之間的樣品部分進(jìn)入第一交叉通道以形成樣品塞段。驅(qū)動(dòng)溶液引起隔離的樣品的夾帶，使得隔離在閥之間的基本上所有的樣品進(jìn)入第一交叉通道。然后迫使樣品塞段沿著在該通道和第一微通道的接合點(diǎn)下游的第一交叉通道。應(yīng)當(dāng)理解，交叉通道的閥必須打開(kāi)以允許樣品和溶液的移動(dòng)。
[0328] 通過(guò)試劑入口端口3260引入試劑。如果正在測(cè)量pH，則可以引入通用pH指示劑。然后將通用pH指示劑與樣品塞段在第一交叉通道的混合區(qū)中混合。適當(dāng)?shù)?，通用pH指示劑溶液(pH?3-10)例如由Fluke(代碼：31282)供應(yīng)，用乙醇以1:2的指示劑/乙醇比率稀釋。在樣品和通用指示劑之間進(jìn)行比色反應(yīng)，然后可以使用UV-可見(jiàn)光或可見(jiàn)-近紅外光譜進(jìn)行分析。適當(dāng)?shù)兀瑯悠返姆磻?yīng)和pH的檢測(cè)在室溫或在溫度受控的環(huán)境中進(jìn)行。
[0329] 可以在根據(jù)某些實(shí)施方案的系統(tǒng)中提供光源諸如鹵素光源(HL-2000-FHSA?(Ocean?Optics)。如上詳述提供檢測(cè)器(例如USB2000+VIS-NIR-ES?(Ocean?Optics))?？梢允褂霉饫w(QP400-1-UV-VIS?(Ocean?Optics))在第三檢測(cè)通道3340處將光源和檢測(cè)器連接到芯片。
[0330] 系統(tǒng)可以通過(guò)將通用指示劑與一系列pH標(biāo)準(zhǔn)物或僅在允許的pH值下的pH標(biāo)準(zhǔn)物(例如，對(duì)于FDG為4.5和8.5)混合來(lái)校準(zhǔn)。
[0331] 可以通過(guò)分析記錄的光譜來(lái)檢測(cè)樣品的pH?？梢酝ㄟ^(guò)繪制V形圖(其由在545-550nm范圍內(nèi)所取波長(zhǎng)處的吸光度值產(chǎn)生以提供成功/失敗標(biāo)準(zhǔn))或者繪制來(lái)自波長(zhǎng)520、
540、560、600、620和640nm的雷達(dá)圖來(lái)基于形狀識(shí)別來(lái)確定pH。
540、560、600、620和640nm的雷達(dá)圖來(lái)基于形狀識(shí)別來(lái)確定pH。
[0332] 一旦樣品部分已經(jīng)沿著第三檢測(cè)通道流下，它可以從出口收集，然后被丟棄。
[0333] 第三檢測(cè)通道可用作容器以進(jìn)行多個(gè)基于吸光度的測(cè)試，例如，確定pH?？梢允褂没谖舛鹊脑O(shè)置來(lái)確定的其他特征例如包括確定樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的存在和/或量。在某些實(shí)施方案中，例如，當(dāng)樣品是放射性藥物例如FDG時(shí)，特征可以是Kryptofix?2.2.2的存在和/或量。
[0334] 適當(dāng)?shù)兀?dāng)?shù)谌y和第四閥關(guān)閉時(shí)，驅(qū)動(dòng)溶液通過(guò)第三入口端口引入第二交叉通道。驅(qū)動(dòng)溶液迫使隔離在第三閥和第四閥之間的那部分樣品形成塞段并沿著第二交叉通道流動(dòng)。與樣品進(jìn)行比色反應(yīng)的試劑引入第二試劑入口端口3290，例如如果要確定的特征是Kryptofix?2.2.2的存在/量，則試劑為碘鉑酸鹽試劑，并且碘鉑酸鹽試劑和樣品塞段的混合在第二交叉通道的蛇形混合區(qū)中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括在提供于流體流動(dòng)路徑中的腔室中將碘鉑酸鹽溶液與樣品混合。
[0335] 在一個(gè)實(shí)施方案中，碘鉑酸鹽試劑包含比率為5:45:100的5%w/v氯鉑酸、10%w/v碘化鉀和水。
[0336] 為了校準(zhǔn)系統(tǒng)，可將標(biāo)準(zhǔn)Kryptofix?2.2.2溶液加入入口3290，并在混合區(qū)中與碘鉑酸鹽試劑混合，隨后在檢測(cè)通道中檢測(cè)。Kryptofix?2.2.2標(biāo)準(zhǔn)溶液可以包含溶解在水中的Kryptofix?2.2.2，其濃度等于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，例如2.2mg/V，其中V是患者體內(nèi)放射性示蹤劑體積的最大推薦可注射體積，或者50ppm。
[0337] 適當(dāng)?shù)兀?74nm或590nm波長(zhǎng)下進(jìn)行分析。然后可以將碘鉑酸鹽試劑和樣品的混合物的光譜值與針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物獲得的光譜值進(jìn)行比較并確定樣品中的Kryptofix?2.2.2的量。
[0338] 適當(dāng)?shù)?，QCM可以用于確定樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的存在和/或量。適當(dāng)?shù)?，?qū)動(dòng)溶液在第四入口端口處引入第三交叉通道。形成隔離在第四閥元件和第五閥元件之間的樣品塞段并且驅(qū)動(dòng)到第三交叉通道中。將LAL(鱟變形細(xì)胞裂解物(limulus?amebocyte?lysate))試劑引入試劑端口3300中并與樣品混合。隨后，可以通過(guò)另外的試劑端口(未示出)引入發(fā)色底物。在進(jìn)一步溫育(參見(jiàn)下文)后，可以將“終止”試劑(例如25%乙酸)通過(guò)另一個(gè)入口端口(未示出)加入以淬滅反應(yīng)。然后可以使用上述光譜裝置分析混合物。適當(dāng)?shù)?，?05-410nm之間的波長(zhǎng)處取得吸光度讀數(shù)。適當(dāng)?shù)兀琇AL試劑和樣品或標(biāo)準(zhǔn)物之間的反應(yīng)在37+/-1℃下進(jìn)行。因此，在某些實(shí)施方案中，芯片和系統(tǒng)包括一個(gè)或多個(gè)加熱元件(未示出)，以加熱第三交叉通道的至少一部分例如混合區(qū)。
[0339] 用于進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的示例性方案如下：1.?混合LAL試劑和樣品，例如在第三交叉通道的蛇形部分中，并在37℃下溫育10分鐘；
2.?將發(fā)色底物加入到該通道中并在37℃溫育6分鐘；
3.?然后加入“終止”試劑例如稀乙酸以淬滅反應(yīng)；
4.?混合物沿著檢測(cè)通道流動(dòng)；
5.?在光譜儀上在405-410nm下進(jìn)行測(cè)量。
2.?將發(fā)色底物加入到該通道中并在37℃溫育6分鐘；
3.?然后加入“終止”試劑例如稀乙酸以淬滅反應(yīng)；
4.?混合物沿著檢測(cè)通道流動(dòng)；
5.?在光譜儀上在405-410nm下進(jìn)行測(cè)量。
[0340] 在樣品分析之前，可以通過(guò)將標(biāo)準(zhǔn)物引入第三交叉通道并與LAL試劑混合來(lái)校準(zhǔn)芯片和系統(tǒng)。標(biāo)準(zhǔn)物可以具有175?IU/V的濃度(其中IU是國(guó)際單位，V是根據(jù)歐洲藥典對(duì)于患者化合物例如放射性藥物的最大推薦可注射體積)。
[0341] 應(yīng)當(dāng)理解，閥3295、3320、3330定位成允許流體僅從單個(gè)交叉通道流到檢測(cè)區(qū)域，從而防止其它交叉通道中的流體流到檢測(cè)區(qū)域。
[0342] 在一個(gè)實(shí)施方案中，芯片和系統(tǒng)可以用于確定樣品的化學(xué)純度。在其中樣品包含放射性藥物例如FDG的實(shí)施方案中，芯片和系統(tǒng)可以用于確定雜質(zhì)(例如FDM和CIDG)的存在和/或量。這些雜質(zhì)可以在使用強(qiáng)陰離子交換(SAX)固定相柱(其可以是整體式主體或填充顆粒床)分離樣品中的組分之后檢測(cè)。適當(dāng)?shù)?，流?dòng)相包含氫氧化鈉。
[0343] 可以經(jīng)由入口端口3220向第四交叉通道3210提供流動(dòng)相。形成隔離在第五閥元件和第六閥元件之間的第一微通道中的樣品部分的塞段并且迫使以朝向分離元件的方向進(jìn)入第四交叉通道。
[0344] 然后可以使用輻射檢測(cè)器來(lái)確定這些雜質(zhì)的存在和/或量。輻射檢測(cè)器可以是伽馬檢測(cè)器或正電子檢測(cè)器。
[0345] SAX柱可用于分離樣品的成分。在其中化合物是FDG的實(shí)施方案中，在柱上分離雜質(zhì)例如FDM、D-甘露糖、D-葡萄糖和CIDG。然后使樣品流過(guò)電化學(xué)槽。然后可以進(jìn)行脈沖電流分析檢測(cè)。在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，可以使用光譜測(cè)定或折射率檢測(cè)來(lái)代替PAD檢測(cè)。
[0346] PAD使用三步電位波形來(lái)結(jié)合電流檢測(cè)，隨后是交替的陽(yáng)極和陰極極化，以清潔和再激活工作電極表面。因此，使用三電位波形。該波形由包含施加到工作電極的三個(gè)不同電壓的脈沖組成。第一電壓用于測(cè)量，第二電壓用于在測(cè)量之后清潔工作電極，第三電壓用于再生工作電極。連續(xù)重復(fù)該波形以實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的檢測(cè)。恒電位儀例如可從荷蘭的PalmSens公司獲得的PalmSens3可用于控制電極和電壓并測(cè)量檢測(cè)信號(hào)。
[0347] 第五交叉通道3230可提供有通過(guò)第六入口端口3240引入的流動(dòng)相。如果第六閥和第七閥處于關(guān)閉位置，則驅(qū)動(dòng)溶液迫使在閥之間隔離的樣品塞段形成并沿著第五交叉通道朝向第二分離元件流動(dòng)。流動(dòng)相可以是例如由比率為90:10或95:10的乙腈：水組成的溶液。在某些實(shí)施方案中，例如，如果分離元件包含C18-官能化的二氧化硅，則流動(dòng)相可以是由比率為約40:60至約60:40(例如50:50)的乙腈：水組成的溶液。
[0348] 第二分離元件例如二氧化硅整料柱或C18-官能化的整料柱可用于分離樣品的組分。在其中化合物是FDG的示例性實(shí)施方案中，第二分離元件可用于分離樣品中的組分例如氟化物-18、FDG和乙?；?FDG。然后可以使用輻射檢測(cè)器來(lái)確定樣品中這些組分的存在和/或量。
[0349] 應(yīng)當(dāng)理解，第一、第二和第三檢測(cè)通道中的樣品的分析可以同時(shí)或順次進(jìn)行。
[0350] 圖12和圖13示出了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的芯片6000。芯片包括可分離部件6010，其包括如本文所述的兩個(gè)整體式主體6020和6030。芯片還結(jié)合了電化學(xué)槽6040，其在所示實(shí)施方案中是絲網(wǎng)印刷的電極。電極可以滑入芯片中的凹槽中。
[0351] 芯片還包括拉曼腔室6060。提供針閥膜6050以控制樣品到拉曼腔室的流動(dòng)。芯片包括如本文所述的多個(gè)入口和出口。此外，芯片提供有多個(gè)檢測(cè)通道。纖維，例如纖維6070和6080，位于鄰近相應(yīng)檢測(cè)通道的端部，以用于溶液例如提供在檢測(cè)通道中的樣品部分的光譜分析。
[0352] 在某些實(shí)施方案中，QCM和/或RIM和/或RPM可包括一個(gè)或多個(gè)閥組件。圖14和圖15示出了用于引導(dǎo)和控制在本文所述的模塊內(nèi)和模塊之間的流體流動(dòng)的閥元件的實(shí)施方案。因此，圖14示出了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的用于微流體芯片的閥組件400，其包括具有花鍵聯(lián)接的上端部區(qū)域404的閥軸402和連接到下端部區(qū)域408的閥頭406。閥頭406具有基本平坦的上表面410和基本平坦的下表面412。閥軸402的下端部區(qū)域408位于從閥頭406的上表面410向下延伸到閥頭406中的中心孔中。閥頭的上表面410與閥軸402的環(huán)形肩部414的下表面鄰接。閥頭406可通過(guò)粘合劑、機(jī)械緊固件、摩擦配合或相應(yīng)的螺紋等連接到閥軸
402。
402。
[0353] 在閥頭406的下表面412中布置了通道形式的貫通型導(dǎo)管416。或者，貫通型導(dǎo)管416可以不布置在閥頭406的下表面412中，而是可以為布置在閥頭406的上表面410和下表面412之間的貫通型孔。
[0354] 閥組件400包括具有環(huán)形壁部分420和上部分422的帽狀閥殼體418。上部分422具有位于中心的孔424，用于可滑動(dòng)地接收閥軸402，使得閥殼體418可以滑向上端部區(qū)域404并沿著閥軸402的一部分滑動(dòng)。中心孔424基本上是圓形的，并且閥軸402基本上是圓柱形的，使得當(dāng)位于微流體芯片中時(shí)，其可圍繞閥軸426旋轉(zhuǎn)，同時(shí)能夠沿著閥軸426的方向相對(duì)于閥殼體418平移。
[0355] 閥殼體418的環(huán)形壁部分420包括螺紋428，螺紋428對(duì)應(yīng)于微流體芯片的上層中的螺紋(如下所述)。環(huán)形壁部分420還包括多個(gè)平坦表面，用于與驅(qū)動(dòng)閥殼體418的工具接合并將其固定在微流體芯片的上層中。壓縮彈簧430的一端置于閥軸402的環(huán)形肩部414的上表面上，并且壓縮彈簧430的另一端鄰接閥殼體418的上部422的內(nèi)表面。壓縮彈簧430使閥頭406偏置離開(kāi)閥殼體418。適當(dāng)?shù)兀瑥椈煽梢灾苯又糜谟晒柩跬樾纬傻募绮可?，或者其可以使用其間的墊圈間接地置于肩部?；蛘撸鬏S可包括肩部。
[0356] 為了在根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的微流體芯片500中安裝閥組件400(例如旋塞型閥組件)，例如如圖32所示，閥頭406定位于穿過(guò)在微流體芯片500的上層502中的相應(yīng)形狀和尺寸的孔520，以與設(shè)置在微流體芯片500的中間層504中的凹陷的閥座表面522接合。壓縮彈簧430放置在閥軸402的上端部區(qū)域404上方以置于其環(huán)形肩部414上。閥殼體418然后放置在閥軸402的上端部區(qū)域404上方，并且其螺紋428與圍繞微流體芯片500的上層502中的孔520的相應(yīng)螺紋(未示出)接合。諸如六角扳手的合適工具用于驅(qū)動(dòng)并且將閥殼體418牢固地附接到微流體芯片500的上層502。進(jìn)而，壓縮彈簧430被壓縮在環(huán)形肩部414和閥殼體418之間，使得彈簧430使閥頭406偏置靠在閥座表面522。在某些實(shí)施方案中，閥可以單獨(dú)地完全組裝，并且稍后插入微流體裝置組裝層中。
[0357] 在使用中，合適的致動(dòng)器諸如步進(jìn)電機(jī)(未示出)聯(lián)接到閥軸402的上花鍵聯(lián)接的端部區(qū)域404，以選擇性地使閥頭406、特別是貫通型導(dǎo)管416相對(duì)于設(shè)置在微流體芯片500的中間層504中的一個(gè)或多個(gè)流體流動(dòng)通道524在打開(kāi)位置和關(guān)閉位置之間旋轉(zhuǎn)。這提供了流體樣品的至少一部分從微流體芯片500的輸入?yún)^(qū)域朝向微流體芯片500的檢測(cè)區(qū)域的選擇性傳送。
[0358] 閥軸402的花鍵聯(lián)接的上端部區(qū)域404還允許閥軸402相對(duì)于選擇性地旋轉(zhuǎn)閥軸402的致動(dòng)器以沿著閥軸426的方向平移。選擇壓縮彈簧430使得其彈簧力對(duì)應(yīng)于在流體流動(dòng)通道524相對(duì)于閥組件400的至少上游部分中的流體的最大閾值壓力。當(dāng)流體壓力超過(guò)最大閾值壓力，并且因此作用在閥頭406上的流體力超過(guò)壓縮彈簧430的彈簧力時(shí)，閥頭406和閥軸402被向上推動(dòng)以將閥置于打開(kāi)構(gòu)型，并允許上游流體流過(guò)閥并朝向出口通道，用于安全釋放過(guò)大的壓力且對(duì)微流體芯片500的損害(如果不防止的話)最小化。適當(dāng)?shù)?，閥組件
400可以包括調(diào)節(jié)器(未示出)，以允許調(diào)節(jié)壓縮彈簧430的長(zhǎng)度，并且因此繼而允許根據(jù)預(yù)定的最大閾值流體壓力按需要設(shè)定彈簧力。
400可以包括調(diào)節(jié)器(未示出)，以允許調(diào)節(jié)壓縮彈簧430的長(zhǎng)度，并且因此繼而允許根據(jù)預(yù)定的最大閾值流體壓力按需要設(shè)定彈簧力。
[0359] 閥頭406由基本上彈性的材料制成，例如生物醫(yī)用級(jí)彈性體。適當(dāng)?shù)?，生物醫(yī)用級(jí)彈性體可以是硅橡膠，例如醫(yī)用級(jí)硅氧烷。這種材料改善了閥頭406和閥座表面522之間的密封接合，并且適合與用于醫(yī)療應(yīng)用的流體一起使用。此外，其易于模制，使得其適合于制造各種形狀，并且由于是醫(yī)用級(jí)的，所以由于從材料中浸出的雜質(zhì)而引起的藥劑污染應(yīng)該非常少。閥軸402和閥殼體418由金屬材料制成，例如黃銅或鋁等，或者可以由相對(duì)硬的聚合物材料(例如尼龍或PTFE等)制成。
[0360] 在某些實(shí)施方案中，閥頭的下表面中的通道使得能夠收集一定量的樣品。然后閥的旋轉(zhuǎn)可以使閥從微通道例如樣品輸入通道斷開(kāi)，并且連接到另一個(gè)通道，例如與流動(dòng)相入口連接的通道。因此，樣品塞段將從其后面具有流動(dòng)相液體的閥的頭部注射出來(lái)。換句話說(shuō)，閥中通道的尺寸將確定包含在閥中的樣品體積，閥可以填充有樣品，然后通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)閥來(lái)隔離，從而允許已知體積引導(dǎo)到新的通道中。
[0361] 在某些實(shí)施方案中，微流體芯片不包括如本文所述的檢測(cè)通道。例如，在其中芯片用于進(jìn)行非光譜技術(shù)的實(shí)施方案中，芯片不需要包括檢測(cè)通道。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，微流體芯片可包括例如本文所述的多個(gè)閥元件，其可用于隔離流體部分，例如，樣品或包括樣品的混合物，其中流體的隔離部分引導(dǎo)到微流體芯片上的區(qū)域，其中進(jìn)行非光譜分析技術(shù)。非光譜分析技術(shù)的一個(gè)實(shí)例包括使用本文所述的電化學(xué)檢測(cè)槽。非光譜分析技術(shù)的另一個(gè)實(shí)例是使用本文所述的輻射檢測(cè)器和分離元件的輻射檢測(cè)。
[0362] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的系統(tǒng)還可以包括計(jì)算機(jī)硬件和軟件。計(jì)算機(jī)硬件和軟件可以用于確定在微流體芯片上測(cè)量的所述一個(gè)或多個(gè)特性或參數(shù)。此外，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以記錄在微流體芯片上進(jìn)行的測(cè)試的結(jié)果。這樣的結(jié)果可以記錄為例如簡(jiǎn)單的“成功/失敗”?；蛘?，結(jié)果可以記錄為總數(shù)值型的分?jǐn)?shù)，如果其落入或超過(guò)某一值，則可以認(rèn)為其為“失敗”，因此不適合給予患者。
[0363] 在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)還可以包括一個(gè)或多個(gè)元件以校準(zhǔn)和控制系統(tǒng)的部件。
[0364] 適當(dāng)?shù)?，模塊化部件中的每個(gè)流體連通，例如通過(guò)一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管或通過(guò)提供在微流體裝置中的一個(gè)或多個(gè)微通道。模塊可以單獨(dú)部件的形式提供，該單獨(dú)部件可以在使用之前固定到微流體芯片。該系統(tǒng)可以是完全自動(dòng)化的系統(tǒng)。
[0365] 系統(tǒng)圖2示出了用于制備放射性示蹤劑的微流體系統(tǒng)240。在所示的實(shí)施方案中，設(shè)置該系統(tǒng)用于[18F]?-FDG的合成，但是應(yīng)當(dāng)理解，該系統(tǒng)可以用于制備任何期望的放射性藥物。該系統(tǒng)消除了用于溶劑交換的蒸發(fā)步驟，并且能夠在集成系統(tǒng)中按需配劑生產(chǎn)放射性示蹤劑。
[0366] 系統(tǒng)240包括用于通過(guò)電捕獲和釋放進(jìn)行18F的溶劑交換的微流體槽210。向微流體槽210供應(yīng)來(lái)自一組四個(gè)注射器的流體，第一注射器242包含18?F源，第二注射器244包含用于洗滌的乙腈，第三注射器246包含基于有機(jī)物的溶劑，第四注射器248包含水。管線250將注射器242、244、246、248連接到微流體槽210的入口226a。流體進(jìn)入槽210的流動(dòng)由第一閥252控制，第一閥252位于在通向第一注射器242的第一分支254與通向第二注射器244、第三注射器246和第四注射器248的第二分支256之間的管線250分叉處。
[0367] 系統(tǒng)還包括微流體反應(yīng)器258和含有甘露糖三氟甲磺酸酯的第五注射器260。流動(dòng)路徑262將第五注射器260連接到微流體反應(yīng)器258。管線264將來(lái)自微流體槽210的出口226b的流體進(jìn)料到流動(dòng)路徑262中。第二閥266定位在管線264與流動(dòng)路徑262的接合點(diǎn)，并且控制流體進(jìn)入微流體反應(yīng)器258的流動(dòng)。
[0368] 系統(tǒng)還包括C18脫保護(hù)柱268(整料)、含有用于洗脫的水的第六注射器270和含有用于水解的氫氧化鈉的第七注射器272。流動(dòng)路徑274將流體從第六注射器270和第七注射器272供應(yīng)到脫保護(hù)柱268。管線276將流體從微流體反應(yīng)器258進(jìn)料到流動(dòng)路徑274。第三閥
278位于管線276與流動(dòng)路徑274的接合點(diǎn)，并且因此控制流體進(jìn)入脫保護(hù)柱268的流動(dòng)。
278位于管線276與流動(dòng)路徑274的接合點(diǎn)，并且因此控制流體進(jìn)入脫保護(hù)柱268的流動(dòng)。
[0369] 通過(guò)電捕獲和釋放將18?F從水溶液中回收到基于有機(jī)物的溶液中使用如上所述的18
微流體槽210進(jìn)行。含有釋放的 F離子的基于有機(jī)物的溶液經(jīng)由出口226b離開(kāi)微流體槽
210，并且經(jīng)由管線264轉(zhuǎn)移到微流體反應(yīng)器258。甘露糖三氟甲磺酸酯經(jīng)流動(dòng)路徑262從第五注射器260供應(yīng)到微流體反應(yīng)器258。在微流體反應(yīng)器258中，甘露糖三氟甲磺酸酯與18F離子發(fā)生親核取代反應(yīng)，產(chǎn)生乙?；腫18F]?-FDG。然后將乙?；腫18F]?-FDG經(jīng)由管線276和流動(dòng)路徑274轉(zhuǎn)移到脫保護(hù)柱268，在此其在氫氧化鈉溶液存在下經(jīng)歷水解以產(chǎn)生[18F]?-FDG。
微流體槽210進(jìn)行。含有釋放的 F離子的基于有機(jī)物的溶液經(jīng)由出口226b離開(kāi)微流體槽
210，并且經(jīng)由管線264轉(zhuǎn)移到微流體反應(yīng)器258。甘露糖三氟甲磺酸酯經(jīng)流動(dòng)路徑262從第五注射器260供應(yīng)到微流體反應(yīng)器258。在微流體反應(yīng)器258中，甘露糖三氟甲磺酸酯與18F離子發(fā)生親核取代反應(yīng)，產(chǎn)生乙?；腫18F]?-FDG。然后將乙?；腫18F]?-FDG經(jīng)由管線276和流動(dòng)路徑274轉(zhuǎn)移到脫保護(hù)柱268，在此其在氫氧化鈉溶液存在下經(jīng)歷水解以產(chǎn)生[18F]?-FDG。
[0370] 圖3示出了用于生產(chǎn)微流體量的放射性藥物的集成系統(tǒng)300。系統(tǒng)包括RIM?310，RIM?310包括如本文所述的電極捕獲槽。RIM可以與一個(gè)或多個(gè)用于引入包含放射性同位素的水溶液和一種或多種試劑和/或溶劑的入口320、330、340、350流體連通。所述一種或多種試劑包括例如在乙腈中的甘露糖三氟甲磺酸酯、在乙腈和水中的Kryptofix?2.2.2和碳酸鉀、以及乙腈。
[0371] RIM通過(guò)微通道360連接到RPM，在所示實(shí)施方案中RPM包括蛇形混合通道370。RPM通過(guò)另外的微通道380連接到PM?390。PM可以包括如本文所述包含在模塊中的多個(gè)整體式主體。PM可以與一個(gè)或多個(gè)入口流體連通以提供溶劑或其它流動(dòng)相。入口孔可以用于引入例如水和氫氧化鈉。
[0372] PM連接到包括一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)區(qū)域的QCM?315。本文提供了示例性QCM的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。
[0373] 在本申請(qǐng)文件的整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)“包括”和“包含”及其變體意味著“包括但不限于”，并且它們不旨在(并且不)排除其他部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在本申請(qǐng)文件的整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文另有要求，否則單數(shù)包括復(fù)數(shù)。具體地，在使用不定冠詞時(shí)，除非上下文另有要求，否則申請(qǐng)文件應(yīng)被理解為考慮復(fù)數(shù)以及單數(shù)。
[0374] 結(jié)合本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├枋龅奶卣?、整?shù)、特性或基團(tuán)應(yīng)理解為可應(yīng)用于本文所描述的任何其它方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?，除非與其不相容。在本申請(qǐng)文件(包括任何所附權(quán)利要求、摘要和附圖)中公開(kāi)的所有特征和/或所公開(kāi)的任何方法或過(guò)程的所有步驟可以以任何組合進(jìn)行組合，除非該組合中的至少一些特征和/或步驟相互排斥。本發(fā)明不限于任何前述實(shí)施方案的任何細(xì)節(jié)。本發(fā)明延伸到本申請(qǐng)文件(包括任何所附權(quán)利要求、摘要和附圖)中公開(kāi)的任何一個(gè)具有新穎性的特征或具有新穎性的特征組合，或延伸到所公開(kāi)的任何方法或過(guò)程的任何一個(gè)具有新穎性的步驟或具有新穎性的步驟組合。
[0375] 請(qǐng)讀者注意的是，與本申請(qǐng)相關(guān)的與本申請(qǐng)文件同時(shí)提交或先于本申請(qǐng)文件提交并且與本申請(qǐng)文件一起對(duì)公眾公開(kāi)的所有論文和文獻(xiàn)和所有這樣的論文和文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
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