藥物輸送泵及其制造方法
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專利匯可以提供藥物輸送泵及其制造方法專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且可植入 電解 泵 的 實施例 包括：第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜以及第一腔和第二腔，每個用于容納液體，其中，第一可膨脹隔膜分隔第一腔和第二腔并提供二者之間的液體屏障，第二腔形成在第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜之間。泵還可包括第一腔內(nèi)的電解 電極 ，用于使得在其中產(chǎn)生氣體并從而膨脹可膨脹隔膜，這樣迫使液體從第二腔進入 插管 。，下面是藥物輸送泵及其制造方法專利的具體信息內(nèi)容。
1.一種可植入電解泵，包括：第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜；第一腔和第二腔，每個用于容納液體，其中，第一可膨脹隔膜分隔第一腔和第二腔并提供二者之間的液體屏障，第二腔形成在第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜之間；第二柔性隔膜上的有孔外殼；用于從第二腔導引液體的插管；以及第一腔內(nèi)的電解電極，用于使得在其中產(chǎn)生氣體并從而膨脹所述可膨脹隔膜，這樣迫使液體從第二腔進入插管，由此，體液通過外殼的孔進入，以緩解第二腔上的真空壓力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中有孔外殼基本是硬質(zhì)的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中有孔外殼包括生物兼容塑料材料或者金屬中的至少一種，或主要由生物兼容塑料材料或者金屬中的至少一個構(gòu)成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，還包括外罩。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泵，其中有孔外殼形成外罩的一部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泵，其中外罩包括從包括以下材料的組中選擇的材料，或者主要由從包括以下材料的組中選擇的材料構(gòu)成：陶瓷、環(huán)氧樹脂封裝、金屬、聚醚醚酮(PEEK)、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚對二甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的泵，其中金屬包括鈦、鈮或鎳鈦諾或者主要由鈦、鈮或鎳鈦諾構(gòu)成。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泵，其中外罩至少部分用聚對二甲苯涂敷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中有孔外殼的厚度大于0.1mm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中有孔外殼包括多個孔，以允許體液從中流過。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的泵，其中孔的大小和形狀選擇為允許體液以足夠的速率從中流過以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的真空壓力。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，還包括至少一個填充口。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜包括聚對二甲苯或復合材料，或者主要由聚對二甲苯或復合材料構(gòu)成。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的泵，其中所述復合材料由鉑和聚對二甲苯構(gòu)成。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，還包括設(shè)置在第一腔下方并電連接到電極的電路，用于操作電極。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的泵，其中電路可調(diào)整地控制從第二腔流出的流速。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的泵，其中電路包括數(shù)據(jù)存儲設(shè)備、數(shù)據(jù)發(fā)送設(shè)備或數(shù)據(jù)接收設(shè)備中的至少一個。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的泵，其中數(shù)據(jù)發(fā)送設(shè)備包括無線遙感電路。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的泵，其中電路用導電環(huán)氧樹脂固定到電極上。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的泵，其中導電環(huán)氧樹脂包括生物兼容材料或者主要由生物兼容材料構(gòu)成。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的泵，其中生物兼容材料包括金或銀，或者主要由金或銀構(gòu)成。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的泵，其中電路向電解電極提供可調(diào)整的電流或電壓，以可調(diào)整地控制從第二腔流出的流速。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中電解電極包括位于聚對二甲苯、陶瓷或生物兼容絕緣體上的鉑、金或銀中的至少一種，或主要由位于聚對二甲苯、陶瓷或其他生物兼容絕緣體上的鉑、金或銀中的至少一種構(gòu)成。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中所述第一可膨脹隔膜包括褶皺。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中所述第一可膨脹隔膜包括周邊皺皮膜疊層。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中第一腔包括至少一種在啟動電解電極時產(chǎn)生氣體的液體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的泵，其中氣體在停止電解電極時回到液體狀態(tài)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的泵，其中至少一種液體包括鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液、包括硫酸鈉的溶液或純水。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中第一腔包括重組催化劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的泵，其中重組催化劑包括鉑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，還包括第二柔性隔膜和有孔外殼之間的滲透隔膜。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的泵，其中在第二柔性隔膜和滲透隔膜之間形成第三腔。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的泵，滲透隔膜至少部分固定到有孔外殼上。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的泵，還包括第三腔中的至少一種滲透腔液體。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的泵，其中至少一種滲透腔液體至少包括一種溶劑和至少一種溶質(zhì)。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的泵，其中至少一種滲透腔液體包括鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液或者包括硫酸鈉的溶液。
37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的泵，還包括和第三腔中液體連通的填充口。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的泵，其中滲透隔膜允許周圍體液以足夠的速率流入第三腔，以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的壓力。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，其中有孔外殼包括滲透隔膜。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，還包括止回閥、壓力傳感器或者流量傳感器中的至少一個。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的泵，其中止回閥、壓力傳感器或者流量傳感器中的至少一個位于插管內(nèi)。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的泵，其中止回閥在泵休息或者填充時防止從第二腔出現(xiàn)液體泄漏。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的泵，其中止回閥防止通過插管到第二腔的回流液體流。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，包括多個第一腔。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的泵，包括多個第一腔上方的多個第二腔。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的泵，其中每個第二腔包括填充口。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的泵，還包括和多個第二腔中的每一個液體連通的至少一個插管。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的泵，還包括位于多個第一腔中的每一個內(nèi)的可單獨控制的電解電極。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泵，還包括和第二腔液體連通的多個插管。
50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的泵，還包括多個插管,其中每個插管包括止回閥或傳感器中的至少一個。
51.一種可植入電解泵，包括：電解腔、藥物腔和滲透腔，滲透腔具有和藥物腔接觸的第一部分以及被暴露以有助于接觸周圍液體的第二部分；用于導引來自藥物腔的液體的插管；以及電解腔內(nèi)的電解電極，用于使得在電解腔內(nèi)產(chǎn)生氣體，電解腔和藥物腔接觸，這樣，電解腔內(nèi)的氣體電解迫使藥物腔內(nèi)的液體流入插管，藥物腔和滲透腔之間的接觸允許液體從周圍液體進入滲透腔，以抵消藥物腔的體積減少，并防止在藥物腔上形成真空壓力。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的泵，還包括滲透腔上方的有孔外殼。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的泵，其中滲透腔至少部分固定到有孔外殼上。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的泵，其中滲透腔的第二部分包括滲透隔膜。
55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的泵，還包括滲透腔中的至少一種滲透腔液體。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的泵，其中至少一種滲透腔液體至少包括一種溶劑和至少一種溶質(zhì)。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的泵，其中至少一種滲透腔液體包括鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液或者包括硫酸鈉的溶液。
58.根據(jù)權(quán)利要求51所述的泵，還包括和滲透腔液體連通的填充口。
59.根據(jù)權(quán)利要求51所述的泵，還包括設(shè)置在電極腔下方并電連接到電極的電路，用于操作電極。
60.根據(jù)權(quán)利要求51所述的泵，其中電解腔、藥物腔和滲透腔中的至少一個包括聚對二甲苯或者主要由聚對二甲苯構(gòu)成。
61.一種制造可植入泵的方法，所述方法包括：提供包括穹頂結(jié)構(gòu)的上層，用于容納藥物腔和與藥物腔液體連通的插管；提供臨近藥物腔的中間彎曲層；提供包括電解電極的下層；粘合上層、中間彎曲層和下層以形成泵;以及，形成在上層和中間彎曲層之間的藥物腔以及在中間彎曲層和下層之間的電解腔。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中粘合步驟包括熱粘合或者環(huán)氧樹脂粘合。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括提供至少部分包圍泵的外罩。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中外罩包括位于至少一部分上方的有孔外殼。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括如下步驟：在熱粘合步驟中保持層之間的開口，以為藥物腔和電解腔中的至少一個提供填充口；通過開口對藥物腔和電解腔中的至少一個進行填充；以及密封入口。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中開口是熱密封的。
67.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括提供和藥物腔或電解腔中的至少一個液體連通的至少一個填充口。
68.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括在熱粘合之前在夾具組件上對準上層、中間彎曲層和下層。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中對準步驟或粘合步驟中的至少一個是至少部分自動化的。
70.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括如下步驟：在對準過程并在熱粘合發(fā)生之前把管子插入至少兩個鄰接層之間，以為熱粘合之后在兩個鄰接層之間形成的腔提供填充口；通過管子把液體填充到腔中；以及在注入后移去管子并熱密封移去管子留下的孔。
71.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中上層、中間層和下層中的至少一個通過光刻工藝形成。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中光刻過程包括如下步驟：順序形成結(jié)構(gòu)材料和光阻材料的層；蝕刻結(jié)構(gòu)材料和光阻材料中的至少一個，以提供所需形狀；以及讓這些層經(jīng)受光阻去除劑，從而除去光阻材料并在原位置留下經(jīng)成型的結(jié)構(gòu)材料。
73.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中上層、中間層和下層中的至少一個通過模制工藝形成。
74.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中上層、中間層和下層中的至少一個包括聚對二甲苯或主要由聚對二甲苯構(gòu)成。
75.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中根據(jù)以下步驟形成上層：在穹頂結(jié)構(gòu)的壁上形成孔；并使用生物兼容粘合劑把插管的近端部分粘合到孔的壁上。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中通過蝕刻或者插入加熱后的金屬探頭中的至少一種方法來形成孔。
77.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中通過以下步驟制造穹頂結(jié)構(gòu)：提供具有穹頂形狀的模具；把一層材料貼合涂敷在模具上；在材料凝固后，把形成的穹頂結(jié)構(gòu)從模具剝離下來。
78.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中根據(jù)如下步驟制造穹頂結(jié)構(gòu)：提供具有穹頂形狀的第一模具元件；提供互補的第二模具元件；在第一模具元件和互補的第二模具元件之間貼合沉積一層材料；加熱第一模具元件、互補的第二模具元件和貼合的材料層以退火材料層；并且從經(jīng)退火的材料層除去第一模具元件和互補的第二模具元件。
79.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟制造插管：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成插管的下表面；在第一聚對二甲苯層中形成通孔；在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑層；在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層，第二聚對二甲苯層形成插管的上部和側(cè)面；圖案化第一和第二聚對二甲苯層以形成插管形狀；以及，除去第一和第二光阻劑層，從而留下形成的插管。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中圖案化步驟包括用光阻劑材料作為蝕刻掩模的反應離子蝕刻。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中圖案化步驟包括使用光阻劑掩模在RIE氧等離子體中圖案化第一聚對二甲苯層和第二聚對二甲苯層。
82.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中至少一個涂敷步驟包括旋涂。
83.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟結(jié)合插管和穹頂結(jié)構(gòu)：在穹頂結(jié)構(gòu)的邊緣部分形成孔；把插管的近端部分插入孔中；以及將插管的近端部分與形成在穹頂結(jié)構(gòu)中的孔壁粘合。
84.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟一體地形成穹頂結(jié)構(gòu)和插管：在硅襯底上涂敷第一光阻劑層作為犧牲層；在光阻劑層上沉積包括第一聚對二甲苯薄層的第一聚對二甲苯層，第一聚對二甲苯薄層形成穹頂結(jié)構(gòu)；把第二光阻劑層涂敷在第一聚對二甲苯層上；用光刻在第二光阻劑層中打開粘合區(qū)域；在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層，其中第二聚對二甲苯層形成插管的底部并在粘合區(qū)域粘合到第一聚對二甲苯層；在第一聚對二甲苯層中形成通孔；在第二聚對二甲苯層上涂敷第三光阻劑層；在第三光阻劑層上沉積第三聚對二甲苯層，第三聚對二甲苯層形成插管的頂部和側(cè)面；圖案化第二聚對二甲苯層和第三聚對二甲苯層以形成插管形狀；除去第一、第二和第三光阻劑層，從而留下所形成的粘合到平面聚對二甲苯薄層的插管；并且，模制平面聚對二甲苯薄層以形成穹頂結(jié)構(gòu)。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中圖案化步驟包括用光阻劑材料作為蝕刻掩模的反應離子蝕刻。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中圖案化步驟包括使用光阻劑掩模在RIE氧等離子體中圖案化第一聚對二甲苯層和第二聚對二甲苯層。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中至少一個涂敷步驟包括旋涂。
88.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括把止回閥、流量傳感器、壓力傳感器或者化學傳感器中的至少一個集成在泵中。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟將集成有止回閥和流量傳感器的上層與插管一體化形成：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在光阻劑層上沉積包括平面聚對二甲苯薄層的第一聚對二甲苯層以形成插管的下表面；圖案化在第一聚對二甲苯層上的一層第一材料以形成至少一個止回閥環(huán)；在第一聚對二甲苯層上沉積一層第二材料以形成流量傳感器；圖案化第一聚對二甲苯層以形成插管形狀；在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑層；在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層，其中第二聚對二甲苯層形成止回閥隔膜和流量傳感器的保護層；圖案化止回閥系鏈；圖案化第二光阻劑層以形成止回閥腔和微通道；沉積第三聚對二甲苯層以形成聚對二甲苯通道的上部和側(cè)面；通過蝕刻穿過第一、第二和第三聚對二甲苯層來圖案化插管通道；通過經(jīng)受光阻劑去除劑去除光阻劑層，從而留下形成的具有止回閥和流量傳感器的插管；以及，模制平面聚對二甲苯薄層以形成穹頂結(jié)構(gòu)。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中第一材料和第二材料中的至少一種包括金屬或者主要由金屬構(gòu)成。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中金屬選自包括Cr/Au、Ti/Au和Pt的組。
92.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中中間彎曲層包括褶皺隔膜。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟形成褶皺隔膜：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上；使用第一光阻劑層作為掩模蝕刻硅襯底；除去第一光阻劑層，從而留下由硅襯底形成的模具；把聚對二甲苯層涂敷在硅襯底上；以及，在聚對二甲苯層凝固后，把聚對二甲苯層從硅襯底上取下來，從而形成褶皺隔膜。
94.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中中間彎曲層包括皺皮膜結(jié)構(gòu)。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟形成皺皮膜結(jié)構(gòu)：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在第一光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的第一層；在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑層；用光刻在第二光阻劑層上打開粘合區(qū)域；在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層以形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的第二層，其中第二聚對二甲苯層在粘合區(qū)域粘合到第一聚對二甲苯；圖案化第一和第二聚對二甲苯層；在第二聚對二甲苯層上涂敷第三光阻劑層；在第三光阻劑層上沉積第三聚對二甲苯層以形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的第三層；通過蝕刻穿過第二和第三聚對二甲苯層圖案化皺皮膜結(jié)構(gòu)；以及通過經(jīng)受光阻劑去除劑除去光阻劑層，從而留下聚對二甲苯皺皮膜結(jié)構(gòu)。
96.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中根據(jù)包括如下步驟的步驟形成下層：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在第一光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成下層的第一層；在第一聚對二甲苯層上沉積金屬電極層；在金屬電極層上沉積第二聚對二甲苯層；蝕刻第二聚對二甲苯層以暴露電極的至少一部分；以及，通過經(jīng)受光阻劑去除劑除去光阻劑層，從而留下下層。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中金屬電極層用電子束蒸發(fā)沉積并用剝離工藝或者蝕刻工藝圖案化。
98.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中蝕刻步驟包括以光阻劑材料作為掩模的RIE氧等離子體蝕刻。
99.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，包括退火下層以改善聚對二甲苯層和金屬電極層之間的粘附。
100.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中金屬電極層包括鉑或者主要由鉑構(gòu)成。
101.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，還包括具有填充口的基本硬性的間隔物。
藥物輸送泵及其制造方法
[0001] 對相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本發(fā)明要求以下美國臨時專利申請?zhí)柕膬?yōu)先權(quán)和權(quán)益：2008年5月8日提交的61/051,422、2008年10月30日提交的61/197,817、2008年10月30日提交的61/197,750、
2008年12月8日提交的61/201,197、2008年11月3日提交的61/198,144和2009年2月
6日提交的61/150,515，通過引用把這些公開的全部內(nèi)容合并于此。
2008年12月8日提交的61/201,197、2008年11月3日提交的61/198,144和2009年2月
6日提交的61/150,515，通過引用把這些公開的全部內(nèi)容合并于此。
技術(shù)領(lǐng)域
背景技術(shù)
[0004] 醫(yī)療治療通常需要把治療藥劑(例如藥劑、藥物等)施用至患者身體的特定部位。隨著患者壽命延長并被診斷出患有慢性病和/或無力癥，可能的結(jié)果將是需要將更多蛋白藥品、小分子藥物和其他藥劑置入患者整個身體中的靶區(qū)。然而，一些疾病難以用當前可用的療法治療并且/或者需要把藥物施用到難以觸及的解剖區(qū)域。
[0005] 患者眼睛是難以觸及的解剖區(qū)域的最好例子，而且，許多危及視力的疾病難以用目前存在的許多療法治療，這些疾病包括色素性視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑病變(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼。例如，口服藥物會給人體系統(tǒng)帶來副作用；局部用藥會引起刺痛并引起病人配合不佳；注射通常需要去醫(yī)院，而且會引起痛苦，并有感染的風險；而且，持續(xù)釋放藥物的植入物在藥物耗盡后必須取出來(通常，根據(jù)臨床癥狀而改變劑量的能力有限)。
[0006] 另一個例子是癌癥，如乳腺癌或者腦膜瘤，這種情況下，通常通過靜脈注射向患者施用大劑量的高毒性化學治療藥物，如雷帕霉素、貝伐珠單抗注射液(例如阿瓦斯汀)或者伊立替康(CPT-11)，這會致使在靶區(qū)以外出現(xiàn)很多不期望出現(xiàn)的副作用。藥物輸送難以到達的解剖區(qū)域的其他例子包括膝蓋、大腦和脊柱，在膝蓋處，藥物難以通過無血管的軟骨組織來治療如骨關(guān)節(jié)炎的疾病。
[0007] 通常，使用可植入藥物輸送系統(tǒng)的方法允許把藥品溶液有控制地輸送到指定靶區(qū)，這種藥物輸送系統(tǒng)可包括可重復填充的藥物儲存器、用于輸送藥物的插管等。這種方法可以使植入所需的外科切口最小，通常避免了以后或重復性的介入性外科手術(shù)或過程。在眼科應用中，可植入裝置有時利用被動的藥物輸送機制，其中，例如在手指按在藥物儲存器上時把藥物泵出。然而，這可能會對施用藥物的劑量控制帶來問題。此外，這種裝置的制造可能需要繁重昂貴的手工組裝工作。另外公知的是電解驅(qū)動的可植入MEMS藥物輸送裝置，但是這種裝置可能是硬性的，因而存在對植入位置(特別是有嬌嫩組織之處(例如眼睛))造成損害的風險。
[0008] 因而，需要改進的藥物輸送設(shè)備及其制造方法。
發(fā)明內(nèi)容
[0009] 各個實施例中，本發(fā)明涉及用于把藥物輸送到體內(nèi)靶位置的改進的系統(tǒng)和方法以及制造藥物輸送系統(tǒng)的方法。根據(jù)本發(fā)明的泵的形狀可以做成貼合特定解剖區(qū)域，而且可以針對多個解剖位置設(shè)定大小。這些泵可由生物兼容材料制成(例如聚對二甲苯)，以增強患者舒適程度和安全性。
[0010] 本發(fā)明的一些實施例涉及電解泵，具體而言，涉及消除工作期間壓力積累的設(shè)計和特征，從而消除不必要的功率損耗和長的致動時間。具體實現(xiàn)可包括例如滲透膜或帶孔外殼；的確，可以用滲透機制代替(或者除此之外)消除內(nèi)部壓力來驅(qū)動泵操作。
[0011] 本發(fā)明的一些實施例涉及數(shù)據(jù)遙感和無線供電以及可植入泵的編程，并涉及擴展設(shè)備功能的特定操作和控制部件。例如，可以使用在例如眼鏡、眼罩、腦袋的束發(fā)帶或者膝蓋的護膝中實現(xiàn)的可佩戴遙感和/或充電設(shè)備來進行和內(nèi)部植入的泵的外部通信(和/或?qū)?nèi)部植入的泵進行無線充電)；當用戶根據(jù)要求佩戴該設(shè)備時，可以強制實現(xiàn)通信部件間的最優(yōu)對準。遙感可以是電磁的，或者一些實例中為光學遙感。
[0012] 本發(fā)明的一些實施例涉及對可植入泵的有效供電以及為了安全目的的冗余電源的使用。例如，在主電池故障時冗余電池可以接管泵操作，或者可以替代執(zhí)行泵的受控關(guān)閉和/或發(fā)出警報。該警報可包括音頻信號、震動、光信號、沖擊和/或經(jīng)皮神經(jīng)刺激。
[0013] 本發(fā)明的一些實施例涉及如此處所述簡便、自動地制造可植入泵。本發(fā)明的實施例還有助于對可植入泵進行簡便的滅菌，而不損傷泵的易損部件。
[0014] 因而，本發(fā)明的一方面涉及可植入電解泵，其實施例包括第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜以及第一腔和第二腔，每個腔用于容納液體。第一可膨脹隔膜分隔第一腔和第二腔并提供二者之間的液體屏障，第二腔形成在第一可膨脹隔膜和第二柔性隔膜之間。泵還包括第二柔性隔膜上的有孔外殼；用于從第二腔導引液體的插管；以及第一腔內(nèi)的電解電極，用于使得在其中產(chǎn)生(例如電解)氣體并從而膨脹可膨脹隔膜，這樣迫使液體從第二腔進入插管，由此，體液通過外殼的孔進入，以緩解第二腔上的真空壓力。至少一個隔膜可包括聚對二甲苯(例如包括鉑和聚對二甲苯的聚對二甲苯-金屬-聚對二甲苯組合物)和/或復合材料，或者主要由其構(gòu)成。
[0015] 一個實施例中，有孔外殼基本是硬質(zhì)的和/或包括至少一種生物兼容塑料材料或者金屬。有孔外殼的厚度可大于0.1mm。泵可包括外罩，其可至少部分由有孔外殼構(gòu)成，或者是單獨的部件。外罩可包括從如包括以下材料的組中選擇的材料，或者主要由這種材料構(gòu)成：陶瓷、環(huán)氧樹脂封裝、金屬(例如鈦(Ti)、鈮(Nb)、鉭(Ta))、聚醚醚酮(PEEK)、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚對二甲苯。外罩可至少部分用聚對二甲苯涂敷。有孔外殼可包括多個孔，以允許體液從中流過，孔的大小和形狀選擇為允許體液以足夠的速率從中流過以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的真空壓力。
[0016] 泵可以包括其他特征，該特征包括但不限于：至少一個填充口、止回閥、傳感器(例如壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器)，和/或電路，其設(shè)置在第一腔下方并電連接到電極用于操作電極。止回閥防止在泵休息或者重新填充時防止從第二腔出現(xiàn)液體泄漏和/或防止回流液體通過插管回流到第二腔。止回閥、壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器中的至少一個可位于插管內(nèi)。電路可用于例如可調(diào)整地控制從第二腔流出的流速。電路可包括數(shù)據(jù)存儲設(shè)備、諸如但不限于無線遙感電路的數(shù)據(jù)發(fā)送設(shè)備和/或數(shù)據(jù)接收設(shè)備。電路可用包括或主要由生物兼容材料(例如金或銀)構(gòu)成的導電環(huán)氧樹脂固定到電極上。電路可向電解電極提供可調(diào)整電流或電壓，以可調(diào)整地控制從第二腔流出的流速。電解電極可包括例如聚對二甲苯、陶瓷和/或生物兼容絕緣體上的鉑、金或銀，或者主要由這些材料構(gòu)成。一個實施例中，第一腔包括重組催化劑，例如鉑。至少一個可膨脹膜可包括褶皺和/或皺皮膜疊層。
[0017] 第一腔可包括至少一種液體，在啟動電解電極時該至少一種液體至少部分進行從液態(tài)到氣態(tài)的相變(或者，更普遍地，產(chǎn)生氣體)，在停止電解電極時，例如存在催化劑時，液體從氣態(tài)回到液態(tài)。液體可包括鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液、包括硫酸鈉的溶液、純水或任何無毒溶液，或者主要由這些溶液構(gòu)成。
[0018] 一個實施例中，泵包括第二柔性隔膜和有孔外殼之間的滲透隔膜。一個實施例中，有孔外殼形成滲透隔膜。在第二柔性隔膜和滲透隔膜之間形成第三腔。滲透隔膜可至少部分固定到有孔外殼上。第三腔可包括滲透性腔液，如至少一種溶劑和至少一種溶質(zhì)，可包括諸如但不限于鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液或者包括硫酸鈉的溶液的液體。填充口可以設(shè)置成和第三腔液體連通。工作時，滲透隔膜允許周圍體液以足夠的速率流入第三腔，以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的壓力。
[0019] 泵可包括多個第一腔和/或多個第二腔。泵可包括與一個或多個腔連通的填充口。至少一個插管可和多個第二腔中的一個或多個液體連通。每個第一腔可包括單獨控制的電解電極。一個實施例中，多個插管設(shè)置為與一個第二腔液體連通。
[0020] 本發(fā)明的另一方面涉及可植入電解泵，包括：電解腔、藥物腔和滲透腔；滲透腔具有和藥物腔接觸的第一部分以及被暴露以有助于接觸周圍液體的第二部分。泵還包括用于導引來自藥物腔的液體的插管以及電解腔內(nèi)的電解電極，用于使得在電解腔內(nèi)產(chǎn)生(例如電解)氣體。電解腔和藥物腔接觸，這樣，電解腔內(nèi)的電解氣體迫使藥物腔內(nèi)的液體流入插管。藥物腔和滲透腔之間的接觸允許液體從周圍液體進入滲透腔，以抵消藥物腔的體積減少，并防止在藥物腔上形成真空壓力。有孔外殼可位于滲透腔上。滲透腔可至少部分固定到有孔外殼上。
[0021] 一個實施例中，滲透腔的第二部分包括滲透隔膜。滲透腔包括滲透性液體，比如至少一種溶劑和至少一種溶質(zhì)(例如鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液或者包括硫酸鈉的溶液)。泵可包括和滲透腔液體連通的填充口，和/或設(shè)置在電解腔下方并電連接到電極的電路，用于操作電極。電解腔、藥物腔和滲透腔中的至少一個包括聚對二甲苯和/或復合材料(例如鉑和聚對二甲苯)，或者主要由其構(gòu)成。
[0022] 本發(fā)明的另一方面涉及可植入滲透泵，包括：藥物腔；滲透腔，其具有被暴露以有助于接觸周圍液體的第一部分；分開藥物腔和滲透腔的可膨脹隔膜；以及用于導引來自藥物腔的液體的插管。滲透腔優(yōu)選地把周圍液體吸入滲透腔，從而促使可膨脹隔膜向藥物腔方向移動并迫使藥物腔中的液體流入插管。
[0023] 一個實施例中，滲透腔的第一部分包括滲透隔膜。藥物腔、滲透腔和/或可膨脹隔膜可包括例如但不限于聚對二甲苯和/或復合材料(例如鉑和聚對二甲苯)的材料，或者主要由其構(gòu)成。泵可包括止回閥、壓力傳感器、流量傳感器、化學傳感器中的至少一個，和/或包括與藥物腔或滲透腔液體中的至少一個連通的填充口。止回閥、壓力傳感器、化學傳感器或流量傳感器中的至少一個可位于插管內(nèi)。
[0024] 本發(fā)明的另一方面涉及一種施用藥物的方法。該方法包括如下步驟：提供一種泵，包括電解腔、藥物腔以及其上方的有孔外殼，外殼和周圍液體接觸；并且啟動電解腔以從藥物腔施配一定體積的藥物。藥物腔在藥物施配之后體積下降，液體通過有孔外殼進入，以抵消藥物腔減小的體積并防止在藥物腔上形成真空壓力。一個實施例中，啟動步驟包括啟動電解腔內(nèi)的電解電極以使得在電解腔內(nèi)產(chǎn)生(例如電解)氣體。電解腔可包括至少一種引起氣體電解的液體電解質(zhì)。之后，氣體在停止電解電極時基本回到液體狀態(tài)。液體可包括鹽水溶液、包括硫酸鎂的溶液、包括硫酸鈉的溶液、純水或任何無毒溶液，或者主要由這些溶液構(gòu)成。電解腔可包括重組催化劑(例如鉑)，以助于催化氣體回到液體。
[0025] 工作時，在電解腔內(nèi)產(chǎn)生(例如電解)的氣體使得位于電解腔和藥物腔之間的可膨脹隔膜膨脹。泵還可包括位于藥物腔和有孔外殼之間的第二柔性隔膜，第一和/或第二隔膜包括聚對二甲苯和/或復合材料(例如包括鉑和聚對二甲苯的聚對二甲苯-金屬-聚度二甲苯組合物)或者主要由聚對二甲苯和/或復合材料構(gòu)成。
[0026] 有孔外殼基本可是硬質(zhì)的和/或可包括至少一種生物兼容塑料材料和/或金屬。有孔外殼上的孔的大小和形狀選擇為允許體液以足夠的速率從中流過以充分抵消施加在藥物腔上的真空壓力。泵還可包括藥物腔和有孔外殼之間的滲透隔膜，以在藥物腔和滲透隔膜之間形成滲透腔，滲透隔膜允許體液從中流入滲透腔中。滲透隔膜可允許體液以足夠的速率流入第三腔，以充分抵消藥物腔減小的體積。
[0027] 一個實施例中，通過和藥物腔液體連通的一個或多個插管施配藥物?？捎弥辽僖粋€止回閥控制藥物施配和/或用傳感器(例如壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器)監(jiān)控藥物施配。
[0028] 本發(fā)明的另一方面也涉及一種施用藥物的方法。該方法包括如下步驟：提供一種泵，包括電解腔、藥物腔以及滲透腔。滲透腔和藥物腔以及周圍液體接觸。啟動電解腔以從藥物腔施配一定體積的藥物。藥物腔在藥物施配之后體積下降，水從周圍液體進入滲透腔以抵消藥物腔減小的體積并防止在藥物腔上形成真空壓力。泵可包括滲透腔上方的有孔外殼。
[0029] 可通過和藥物腔液體連通的一個或多個插管施配藥物?？捎弥辽僖粋€止回閥控制藥物施配和/或用至少一個壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器監(jiān)控藥物施配。
[0030] 本發(fā)明的另一方面也涉及一種施用藥物的方法，包括提供泵，其包括藥物腔；滲透腔，其具有被暴露以有助于接觸周圍液體的第一部分；以及分開藥物腔和滲透腔的可膨脹隔膜。把滲透腔的第一部分暴露于液體中以優(yōu)選地把液體吸入滲透腔，從而促使可膨脹隔膜向藥物腔方向移動并迫使藥物腔中的液體流入插管。
[0031] 一個實施例中，藥物腔、滲透腔和/或可膨脹隔膜包括諸如但不限于聚對二甲苯和/或復合材料(例如包括鉑和聚對二甲苯的聚對二甲苯-金屬-聚對二甲苯組合物)的材料，或者主要由該材料構(gòu)成。該方法還包括通過和藥物腔液體連通的一個或多個插管施配藥物?？赏ㄟ^和藥物腔液體連通的一個或多個插管施配藥物。藥物適配可由至少一個止回閥控制和/或由至少一個壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器監(jiān)控。
[0032] 本發(fā)明的另一方面涉及一種可植入泵，包括：藥物儲存器；液體耦合到儲存器的插管；和泵機構(gòu)，用于迫使液體從儲存器通過插管。泵還包括控制電路，用于操作泵機構(gòu)；以及電源，其包括處于堆疊結(jié)構(gòu)中的主電池和輔助電池。在正常操作期間只有主電池可操作地耦合到控制電路。檢測到電故障時控制電路可操作地耦合到備份電池。密封封罩容納控制電路和電源。密封封罩包括具有透明窗口(例如藍寶石)的基本不透明的封罩。
[0033] 一個實施例中，在操作耦合備用電池后，控制電路繼續(xù)操作泵機構(gòu)?；蛘撸诓僮黢詈蟼溆秒姵睾?，控制電路可執(zhí)行泵關(guān)閉和/或發(fā)出警報。警報包括音頻信號、震動、光學信號、沖擊和/或經(jīng)皮神經(jīng)刺激。
[0034] 本發(fā)明的另一方面涉及一種可植入泵，包括：藥物儲存器；液體耦合到儲存器的插管；以及泵機構(gòu)，用于迫使液體從儲存器通過插管。泵還包括：控制電路，用于操作泵機構(gòu)；電源，其包括電池(例如LiPON電池或鋰聚合物電池)；以及容納控制電路和電源的密封封罩。封罩表面的形狀設(shè)置為吻合彎曲的解剖區(qū)域，電池的形狀設(shè)置為吻合封罩表面。密封封罩可包括的材料諸如但不限于鈦(Ti)、鈮(Nb)、鉭(Ta)、鎳鈦諾、聚丙烯、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)、玻璃、陶瓷和/或環(huán)氧樹脂。密封封罩可包括具有透明窗口(例如藍寶石)的基本不透明的封罩。
[0035] 密封封罩可包括至少一個縫合固定部件和/或至少一個滲透部分。泵可具有至少一個可操作地連接到控制電路的無線遙感線圈。線圈可模制成型在外殼上。封罩的形狀可做成吻合如眼睛、膝蓋或大腦的解剖區(qū)域。
[0036] 本發(fā)明的另一方面涉及一種可植入泵，包括：藥物儲存器；液體耦合到儲存器的插管；以及泵機構(gòu)，用于迫使液體從儲存器通過插管。泵還包括控制電路，用于操作泵機構(gòu)；無線通信模塊，可操作地耦合到控制電路，用于和外部源通信；以及容納控制電路和通信模塊的密封封罩。
[0037] 通信模塊可配置用于以感應方式從外部源接收電源并從而對泵電源充電。泵電源可包括一個或多個電池。泵可包括儲存器，其可操作地耦合到控制電路，用于存儲程序，其中(i)控制電路根據(jù)程序操作泵機構(gòu)；以及(ii)可根據(jù)通過通信模塊從外部源接收的信號改變程序。
[0038] 一個實施例中，通信模塊通過感應、遠場耦合和/或光學裝置和外部源通信。通信可以是單向或雙向的。通信模塊可向外部源傳送的信息例如但不限于控制電路檢測到的故障狀況。
[0039] 本發(fā)明的另一方面涉及一種通信設(shè)備，用于以感應方式和植入的藥物泵通信。該通信設(shè)備包括：發(fā)射電路；天線或線圈；以及天線或線圈的可佩戴支撐物。佩戴所述支撐物時其使天線或線圈靠近植入的藥物泵。對于眼科應用，支撐物的形式可以為眼鏡或眼罩。對于頭部應用，支撐物的形式可以為帽子或束發(fā)帶。對于整形外科應用，支撐物的形式可以是護膝或腰帶。發(fā)射電路可布置在通過線纜連接到支撐物的外殼中，或布置在無線連接到支撐物的外殼中。發(fā)射電路可發(fā)射和/或接收到達或來自植入的藥物泵的數(shù)據(jù)，和/或向植入的藥物泵傳送電能。
[0040] 另一方面，本發(fā)明涉及一種可植入泵，包括：藥物儲存器，其包括至少一個可膨脹的隔膜；插管，液體耦合到儲存器；以及泵機構(gòu)，用于迫使液體從儲存器通過插管。泵機制包括用于膨脹可膨脹隔膜的裝置，從而迫使液體從藥物儲存器進入插管。泵還包括：控制電路，用于操作泵機構(gòu)；電源，用于為控制電路供電；以及容納控制電路和電源的密封封罩。工作時，啟動電解電極導致氣體的產(chǎn)生(例如電解)，以膨脹可膨脹隔膜，并使液體流出泵，密封封罩的可滲透性緩解由操作引起的壓力積累。
[0041] 一個實施例中，藥物儲存器、插管、泵機構(gòu)和/或密封封罩中的至少一個包括如聚對二甲苯的生物兼容材料和/或復合材料(例如包括鉑和聚對二甲苯的聚對二甲苯-金屬-聚對二甲苯組合物)，或者主要由這些材料構(gòu)成?？刂齐娐房神詈系诫娊怆姌O?？蓾B透材料可位于藥物儲存器之上并包括滲透隔膜和/或有孔外殼。滲透材料可用于允許體液以足夠的速率流入位于藥物儲存器上方的腔，以充分地抵消隨著藥物從泵中被施配而施加在藥物儲存器上的真空壓力。
[0042] 本發(fā)明的許多實施例涉及制造可植入泵的方法。這樣的一種方法包括：提供包括穹頂結(jié)構(gòu)的上層，用于容納藥物腔和與藥物腔液體連通的插管；提供臨近藥物腔的中間彎曲層；提供包括電解電極的下層；并且粘合上層、中間彎曲層和下層以形成泵。
[0043] 一個實施例中，該方法包括在熱粘合后形成上層和中間彎曲層之間的藥物腔，和/或在熱粘合后形成中間彎曲層和下層之間的電解腔?？商峁┲辽俨糠职鼑玫耐庹帧Ｍ庹挚砂ㄎ挥谥辽僖徊糠稚蠈由戏降挠锌淄鈿?。
[0044] 該方法還可包括：在熱粘合步驟中保持層之間的開口，以為藥物腔和電解腔中的至少一個提供填充口；通過開口對藥物腔和電解腔中的至少一個進行填充，并密封入口。開口可以熱密封。可提供和電解腔和/或藥物腔液體連通的至少一個填充口。一個實施例中，該方法包括在熱粘合之前在夾具組件上對準上層、中間彎曲層和下層。對準步驟和/或粘合步驟中可以是至少部分自動化的。
[0045] 該方法還包括如下步驟：在對準過程中并在熱粘合發(fā)生之前把管子插入至少兩個鄰接層之間，以為熱粘合之后在兩個鄰接層之間形成的腔提供填充口；通過管子把液體填充到腔中；以及在填充后移去管子并熱密封移去管子后留下的孔。
[0046] 上層、中間層和/或下層可通過光刻工藝形成。光刻工藝包括如下步驟：順序形成結(jié)構(gòu)材料和光阻劑材料的層；蝕刻結(jié)構(gòu)材料和光阻劑材料中的至少一個，以提供所需形狀；以及讓這些層經(jīng)受光阻劑去除劑，從而除去光阻劑材料并在原位置留下經(jīng)成型的結(jié)構(gòu)材料?；蛘?，上層、中間層和/或下層可通過模制工藝形成。上層、中間層和/或下層可包括聚對二甲苯和/或復合材料(例如包括鉑和聚對二甲苯的聚對二甲苯-金屬-聚對二甲苯組合物)，或主要由聚對二甲苯和/或復合材料構(gòu)成。
[0047] 一個實施例中，形成上層的步驟包括：在穹頂結(jié)構(gòu)的壁上形成孔；并使用生物兼容粘合劑把插管的近端部分粘合到孔的壁上?？赏ㄟ^蝕刻和/或插入加熱后的金屬探針來形成孔。可通過以下步驟制造穹頂結(jié)構(gòu)：提供具有穹頂形狀的模具；把一層材料貼合地涂敷在模具上；在材料凝固后，從模具把形成的穹頂結(jié)構(gòu)剝離下來?；蛘?，可根據(jù)如下步驟制造穹頂結(jié)構(gòu)：提供具有穹頂形狀的第一模具元件；提供互補的第二模具元件；在第一模具元件和互補的第二模具元件之間貼合地沉積材料薄片；加熱第一模具元件、互補的第二模具元件和貼合的材料薄片以退火材料層；并且從經(jīng)退火的材料薄片除去第一模具元件和互補的第二模具元件。
[0048] 可根據(jù)如下步驟制造插管：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成插管的下表面；在第一聚對二甲苯層中形成通孔；在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑層。然后把第二聚對二甲苯層沉積在第二光阻劑層上，這樣第二聚對二甲苯層形成插管的上部和側(cè)面。然后圖案化第一和第二聚對二甲苯層以形成插管形狀；以及，除去第一和第二光阻劑層，從而留下形成的插管。圖案化步驟包括用光阻劑材料作為蝕刻掩模的反應離子蝕刻，和/或使用光阻劑掩模在RIE氧等離子體中圖案化第一聚對二甲苯層和第二聚對二甲苯層。至少一個涂敷步驟包括旋涂。
[0049] 通過如下步驟一體地形成插管和穹頂結(jié)構(gòu)：在穹頂結(jié)構(gòu)的邊緣部分形成孔；把插管的近端部分插入孔中；以及將插管的近端部分和形成在穹頂結(jié)構(gòu)中的孔壁相粘合。另一個實施例中，根據(jù)如下步驟一體地形成穹頂結(jié)構(gòu)和插管：(i)在硅襯底上涂敷第一光阻劑層作為犧牲層；(ii)把包括第一聚對二甲苯薄片的第一聚對二甲苯層沉積在光阻劑層上，第一聚對二甲苯薄片形成穹頂結(jié)構(gòu)；(iii)把第二光阻劑層涂敷在第一聚對二甲苯層上；(iv)用光刻在第二光阻劑層中打開粘合區(qū)域；(v)把第二聚對二甲苯層沉積在第二光阻劑層上，其中第二聚對二甲苯層形成插管的底部并在粘合區(qū)域粘合到第一聚對二甲苯層；(vi)在第一聚對二甲苯層中形成通孔；(vii)把第三光阻劑層涂敷在第二聚對二甲苯層上；(viii)把第三聚對二甲苯層沉積在第三光阻劑層上，第三聚對二甲苯層形成插管的頂部和側(cè)面；(ix)圖案化第二聚對二甲苯層和第三聚對二甲苯層以形成插管形狀；(x)除去第一、第二和第三光阻劑層，從而留下所形成的粘合到平面聚對二甲苯薄片的插管；并且(xi)模制平面聚對二甲苯薄片以形成穹頂結(jié)構(gòu)。圖案化步驟包括用光阻劑材料作為蝕刻掩模的反應離子蝕刻和/或使用光阻劑掩模在RIE氧等離子體中圖案化第一聚對二甲苯層和第二聚對二甲苯層。至少一個涂敷步驟包括旋涂。
[0050] 該方法還包括把止回閥、壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器集成在泵中，并且，例如集成在插管中。一個實施例中，根據(jù)如下步驟一體化形成集成止回閥和傳感器(例如壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器)的上層：(i)把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；(ii)把包括平面聚對二甲苯薄片的第一聚對二甲苯層沉積在光阻劑層上以形成插管的下層；(iii)圖案化在第一聚對二甲苯層上的一層第二材料，以形成至少一個止回閥環(huán)；(iv)在第一聚對二甲苯層上沉積一層第二材料以形成流量傳感器；(vi)圖案化第一聚對二甲苯層以形成插管形狀；(vii)在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑層；(viii)在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層，其中第二聚對二甲苯層形成止回閥隔膜和流量傳感器的保護層；(ix)圖案化止回閥系鏈；(x)圖案化第二光阻劑層以形成止回閥腔和微通道；(xi)沉積第三聚對二甲苯層以形成聚對二甲苯通道的上部和側(cè)面；(xii)通過蝕刻通過第一、第二和第三聚對二甲苯層來圖案化插管通道；(xiii)通過經(jīng)受光阻劑去除劑去除光阻劑層，從而留下形成的具有止回閥和流量傳感器的插管；以及(xiv)模制平面聚對二甲苯薄片以形成穹頂結(jié)構(gòu)。第一材料和/或第二材料中可包括金屬或者主要由金屬構(gòu)成。金屬可選自包括Cr/Au、Ti/Au和Pt的組。
[0051] 一個實施例中，中間彎曲層包括褶皺隔膜，其根據(jù)如下步驟形成：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上；使用第一光阻劑層作為掩模蝕刻硅襯底；除去第一光阻劑層，從而留下由硅襯底形成的模具；把聚對二甲苯層涂敷在硅襯底上；在聚對二甲苯層凝固后，把聚對二甲苯層從硅襯底上取下來，從而形成褶皺隔膜。包括填充孔的基本硬質(zhì)的間隔物可位于中間彎曲層和下層之間。
[0052] 中間彎曲層可包括皺皮膜結(jié)構(gòu)。根據(jù)如下步驟形成皺皮膜結(jié)構(gòu)：(i)把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；(ii)在第一光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的第一層；(iii)在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑層；(iv)用蝕刻在第二光阻劑層上打開粘合區(qū)域；(v)在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層以形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的第二層，其中第二聚對二甲苯層在粘合區(qū)域粘合到第一聚對二甲苯；(vi)圖案化第一和第二聚對二甲苯層；(vii)在第二聚對二甲苯層上涂敷第三光阻劑層；(viii)在第三光阻劑層上沉積第三聚對二甲苯層以形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的第三層；(ix)通過蝕刻穿過第二和第三聚對二甲苯層以圖案化皺皮膜結(jié)構(gòu)；以及(x)通過經(jīng)受光阻劑去除劑除去光阻劑層，從而留下聚對二甲苯皺皮膜結(jié)構(gòu)。
[0053] 一個實施例中，根據(jù)如下步驟形成下層：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在第一光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成下層的第一層；在第一聚對二甲苯層上沉積金屬電極層；在金屬電極層上沉積第二聚對二甲苯層；蝕刻第二聚對二甲苯層以暴露電極的至少一部分；以及，通過經(jīng)受光阻劑去除劑除去光阻劑層，從而留下下層。金屬電極層可用電子束蒸發(fā)沉積并用剝離工藝或者蝕刻工藝圖案化。蝕刻步驟可包括利用光阻劑材料掩模作為掩模的RIE氧等離子體蝕刻。可退火下層以改善聚對二甲苯層和金屬電極層之間的粘附。金屬電極層包括鉑或者主要由鉑構(gòu)成。
[0054] 本發(fā)明的另一方面包括一種制造可植入泵的方法。該方法包括：提供包括穹頂結(jié)構(gòu)的上層，用于容納藥物腔和與藥物腔液體連通的插管；提供臨近藥物腔的中間彎曲層；提供包括可滲透膜的下層；并且熱粘合上層、中間彎曲層和下層以形成泵。
[0055] 可根據(jù)如下步驟形成下層：把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；在第一光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成下層的第一層；在第一聚對二甲苯層上沉積第二光阻劑層，并圖案化第二光阻劑層；在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層；蝕刻第二聚對二甲苯層；以及，除去光阻劑層，從而留下下層。僅包括第一聚對二甲苯層的部分下層至少部分是可滲透的，而且/或者，既包括第一聚對二甲苯層又包括第二聚對二甲苯層的部分下層基本是不可滲透的。
[0056] 本發(fā)明的另一方面包括一種制造用于可植入電解泵的藥物腔的方法。該方法包括：(i)把第一光阻劑層涂敷在硅襯底上作為犧牲層；(ii)在第一光阻劑層上沉積第一聚對二甲苯層以形成泵的第一層；(iii)在第一聚對二甲苯層上涂敷第二光阻劑；(iv)用光刻的方式，通過有區(qū)別地曝光圖案化第二光阻劑層，以形成多個同心脊；(v)在第二光阻劑層上沉積第二聚對二甲苯層；(vi)圖案化第一和第二聚對二甲苯層；以及(vii)除去光阻劑層，從而留下藥物腔。
[0057] 本發(fā)明的另一方面涉及對泵進行滅菌。一個實施例中，對可植入電解泵執(zhí)行滅菌方法，該可植入電解泵具有電解腔、藥物腔和容納電子部件的封閉封罩。該方法包括：在組裝之前，對電解腔和藥物腔進行滅菌；把電解腔和藥物腔連接到封閉封罩以形成其上方的密封腔；以及對電解腔和藥物腔的內(nèi)部進行滅菌。該方法還包括把至少一種工作液體注入電解腔；把至少一種藥物注入藥物腔；以及對可植入電解泵進行最終滅菌?？稍诮M裝之前通過輻射滅菌和/或暴露在滅菌氣體中對電解腔和藥物腔進行滅菌。滅菌氣體包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯構(gòu)成。
[0058] 一個實施例中，在組裝之后通過引入滅菌氣體對電解腔和藥物腔的內(nèi)部進行滅菌。可通過和電解腔與藥物腔中的以個或每個相關(guān)聯(lián)的填充口引入滅菌氣體。需要的話，在引入滅菌氣體之前，可通過電解腔和藥物腔的填充口使電解腔和藥物腔內(nèi)部經(jīng)受負壓力。最終滅菌包括把泵暴露在滅菌氣體中，滅菌氣體可包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯構(gòu)成。一個實施例中，泵還包括安裝在藥物儲存器膜上的儲存器壁。可在滅菌狀態(tài)下密封包裝泵。
[0059] 本發(fā)明的另一方面包括一種在組裝密封腔設(shè)備的過程中對其滅菌的方法。所述方法包括如下步驟：以不損壞一對熱敏邊界膜的方式對其進行滅菌；將滅菌后的膜連接到支撐物，以形成每個由至少一個膜限定邊界的密封腔，這樣填充口和每個密封腔液體連通。通過經(jīng)由填充口在腔內(nèi)引入滅菌氣體對腔滅菌；以及，經(jīng)由填充口用工作液體代替每個腔中的氣體。通過在連接前把膜暴露在輻射和/或滅菌氣體(例如氧化乙烯)中對膜滅菌。該方法還包括在替代步驟之后通過暴露在滅菌氣體中對設(shè)備滅菌。
[0060] 通過參考下面的說明書、附圖以及權(quán)利要求會使這里公開的本發(fā)明的這些及其他目的以及益處和特征更加顯而易見。此外，應該理解，此處所述的各個實施例的特征不是互斥的，而是可以各種組合和互換存在。
[0061] 通過參考下面的說明書、附圖以及權(quán)利要求會使這里公開的本發(fā)明實施例的這些及其他目的以及益處和特征更加顯而易見。此外，應該理解，此處所述的各個實施例的特征不是互斥的，而是可以各種組合和互換存在。
附圖說明
[0062] 附圖中，類似的參考符號通常指所有不同視圖中的相同部件。而且，附圖不必是按比例的，相反，通常重點在于表現(xiàn)出本發(fā)明的原則。下面的說明中，參考下列附圖描述本發(fā)明的各個實施例。
[0063] 圖1示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例植入在患者眼中的藥物輸送泵的截面示意圖；
[0064] 圖2示出圖1的具有褶皺膜的泵的截面示意圖；
[0065] 圖3示出圖1的泵在膜膨脹時的截面示意圖；
[0066] 圖4A示出植入患者眼中的圖1的泵的另一個截面示意圖；
[0067] 圖4B示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例植入在患者眼中的另一個藥物輸送泵的截面示意圖；
[0068] 圖5示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的另一個可植入藥物輸送泵的平面示意圖；
[0069] 圖6示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的另一個可植入藥物輸送泵的透視示意圖；
[0070] 圖7示出圖6的泵的分解透視示意圖；
[0071] 圖8示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例具有帶孔外殼的可植入藥物輸送泵的截面示意圖；
[0072] 圖9示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的滲透驅(qū)動的可植入藥物輸送泵的截面示意視圖；
[0073] 圖10示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例具有滲透腔的可植入藥物輸送泵的截面示意圖；
[0074] 圖11示出在啟動電解電極期間圖10的泵的截面示意圖；
[0075] 圖12示出在停止電解電極后圖10的泵的截面示意圖；
[0076] 圖13示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的泵的外殼的透視示意圖；
[0077] 圖14示出圖13的泵的正視圖；
[0078] 圖15示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例用于泵的具有縫合小孔的外殼的透視示意圖；
[0079] 圖16示出圖15的泵的側(cè)視示意圖；
[0080] 圖17示出圖15的泵的另一個透視示意圖；
[0081] 圖18示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例用于泵的具有縫合小孔和線圈的外殼的透視示意圖；
[0082] 圖19示出圖18的泵的側(cè)視示意圖；
[0083] 圖20示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的泵的另一個外殼的平面示意圖；
[0084] 圖21示出圖20的把插管重定向的泵的平面示意圖；
[0085] 圖22示出圖20的泵的側(cè)視示意圖；
[0086] 圖23示出圖20的泵的另一個側(cè)視示意圖；
[0087] 圖24示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的封裝在外殼中的泵的截面透視示意圖；
[0088] 圖25A-25F示出根據(jù)本發(fā)明的實施例制造藥物腔頂層的步驟；
[0089] 圖26示出用圖25A-25F的過程形成的包括一體式插管的藥物腔頂層的透視圖；
[0090] 圖27A-27F示出根據(jù)本發(fā)明的實施例制造另一個藥物腔頂層的步驟；
[0091] 圖28示出與用圖27A-27F的過程形成的藥物腔頂層一體的插管的透視圖；
[0092] 圖29A-29H示出根據(jù)本發(fā)明的實施例制造具有一體插管的另一個藥物腔頂層的步驟；
[0093] 圖30示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的止回閥的截面透視圖；
[0094] 圖31A-31J示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造具有一體止回閥和傳感器的插管的步驟；
[0095] 圖32A示出結(jié)合有止回閥和流量傳感器(flow sensor)的插管的平面示意圖；
[0096] 圖32B示出圖32A所示的止回閥的放大平面示意圖；
[0097] 圖32C示出圖32B所示的止回閥的正視截面圖；
[0098] 圖33A-33E示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造具有褶皺的泵的中間隔膜層的步驟；
[0099] 圖34A-34H示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造具有皺皮膜疊層(bellowsfolds)的泵的中間隔膜的步驟；
[0100] 圖35A-35E示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造包括電解電極的藥物腔下層的步驟；
[0101] 圖36A-36E示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造泵的滲透腔的步驟；
[0102] 圖37示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造泵的電解腔的步驟；
[0103] 圖38示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造泵的褶皺隔膜的步驟；
[0104] 圖39示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例制造具集成有止回閥和流量傳感器的插管的步驟；
[0105] 圖40是使用圖39的過程制造的改進插管的正視示意圖；以及
[0106] 圖41示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例具有一體化的藥物泵的青光眼抽液裝置的平面示意圖。
具體實施方式
[0107] 總體而言，本發(fā)明的實施例涉及電解致動的可植入藥物輸送泵，比如但不限于，基于微電機系統(tǒng)(MEMS)的泵。一些實施例中，根據(jù)本發(fā)明的裝置可在多個聚合物層上一體微加工。聚對二甲苯(對二甲苯的聚合物)或者其他生物兼容材料可用于實現(xiàn)具有完全生物兼容性的活性裝置。例如，可植入藥物輸送泵的藥物儲存器、電解腔、插管、止回閥和/或縫合結(jié)構(gòu)每個都可至少部分用聚對二甲苯制造?？芍踩胨幬镙斔捅每梢岳缬糜诎岩后w(例如液體形式的藥物)、細胞、生物制劑和/或無機和/或有機顆粒的懸浮液輸送到人體或動物體內(nèi)。
[0108] 本發(fā)明的各個實施例中，如電解電極、專用集成電路(ASIC)或者標準微控制器芯片、電池、用于電能接收和兩路數(shù)據(jù)傳輸?shù)木€圈、流量傳感器、化學傳感器和壓力傳感器等部件可以嵌入并集成在藥物輸送裝置內(nèi)，并且例如位于裝置包括的聚對二甲苯膜內(nèi)。一個實施例中，設(shè)備是柔性的，易于置于具有優(yōu)化的三維(3D)植入幾何外形的保護外殼中。
[0109] 可植入泵的一部分或多部分可以用生物兼容材料薄膜制成，例如但不限于聚對二甲苯(例如聚對二甲苯C)?？梢杂眉兎肿忧绑w(單體蒸汽)形成聚對二甲苯薄膜，其通常沒有污染性內(nèi)含物，沒有“排氣”，并且形成防止污染物進入患者體內(nèi)和周圍環(huán)境中的有效屏障。聚對二甲苯薄膜通常相對薄，沒有小孔、沒有液體(沒有新月效應)、不產(chǎn)生固化力(在室溫施加)，而且基本不包含添加劑(催化劑、增塑劑、溶劑)。聚對二甲苯薄膜可以提供適當?shù)钠琳?防濕氣、液體和氣體)，是惰性的(即不溶于大部分溶劑)、光滑的、介電性高、生物兼容且生物穩(wěn)定的、可承受滅菌并且和大部分真空穩(wěn)定的材料(例如但不限于硅、塑料、金屬、陶瓷、織物、紙和顆粒材料)兼容。替代實施例中，除聚對二甲苯薄膜之外或代替聚對二甲苯薄膜可使用其他生物兼容、防水聚合物，例如但不限于聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚偏氟乙烯(PVDF)和/或各種壓電聚合物。另一個實施例中，代替聚對二甲苯和/或其他生物兼容聚合物，或者除此之外，可在隔膜中使用生物兼容復合材料(例如包括鉑和聚對二甲苯的聚對二甲苯-金屬-聚對二甲苯組合物)。
[0110] 本發(fā)明的實施例可用于把經(jīng)測量的藥物劑量輸送到身體內(nèi)多個位置處的治療位置，例如但不限于，眼睛、大腦或者膝蓋。例如，用藥物泵直接對大腦的軟組織給藥可有助于治療如帕金斯癥、阿爾茨海默氏癥、癌癥、中風后遺癥和腦積水的疾病。一個示例實施例中，可以在大腦的蛛網(wǎng)膜下腔空間中植入泵，以向大腦提供化學治療或提供另一種類型的治療，或者靠近患者身體任何位置處的腫瘤植入泵，以提供化學治療，或者在對葡萄糖代謝不好的胰腺中植入泵，以提供觸發(fā)胰島素釋放的藥劑(例如蛋白質(zhì)、病毒載體等)，或者植入在其他部分。類似地，使用可植入泵向膝蓋內(nèi)的組織直接注射一種或多種藥物-例如消炎性藥物(例如，類固醇、S-腺苷基蛋氨酸)、透明質(zhì)酸、氨基酸(例如降鈣素)-有助于治療如軟骨的組織，眾所周知，這種組織的血管供血較差。泵還可用于治療如脊柱的身體其他身體部位，用于在常規(guī)療法昂貴或無效的情況下輸送止痛藥(例如吩坦尼、嗎啡)和/或輸送消炎性藥物。
[0111] 圖1示出植入患者眼中的示例藥物輸送泵。本實施例中，可植入的MEMS藥物輸送泵100包括一對腔130、140(例如聚對二甲苯袋)和插管120。上腔130限定藥物儲存器，其包括要施用的液體形式的一種或多種藥物，下腔140包括液體(例如電解液)，當該液體被電解時產(chǎn)生包括一種或多種氣態(tài)產(chǎn)物的氣體(例如，一個實施例中，電極腔中的液體電解產(chǎn)生兩種氣體H2和O2)。兩個腔被隔膜150分開。隔膜150可以是彈性的并/或可以被褶皺以響應于下腔140中的液體從液態(tài)到氣態(tài)的相變而膨脹。隔膜150可以用一種或多種聚對二甲苯膜和/或復合材料制造。腔130、140可以位于經(jīng)成型的保護外罩或外殼160內(nèi)，外罩或外殼160由相對硬質(zhì)的生物兼容材料(例如，醫(yī)療級的聚丙烯、金屬和/或生物兼容塑料)制成。外殼160提供硬的表面，藥物儲存器腔130的外側(cè)側(cè)壁110對該硬表面施加壓力，該硬表面保護泵免受意外的外力。外殼160可以包括涂敷在聚對二甲苯上的固體的穿孔或未穿孔生物兼容材料。例如包括電池和用于電能和數(shù)據(jù)傳輸?shù)母袘€圈的控制電路170嵌在下腔140之下(例如在下部的電解腔140的底壁180和外殼160的底板之間)。一個實施例中，控制電路170嵌入在保護性封裝175中，保護性封裝175例如但不限于硅和/或聚對二甲苯封裝?？刂齐娐?70為位于下腔140中的一個或多個電解電極240供電，并且可以用比如但不限于包括生物兼容材料(例如金或銀)的導電環(huán)氧樹脂固定到電解電極240上。電解電極240可以在形成電解腔140的底表面的聚對二甲苯膜之上或之內(nèi)形成。(例如包括鈦或由鈦構(gòu)成的)粘合層可用于把電解電極240粘到電解腔140的底表面上?；蛘撸娊怆姌O240與之耦合或嵌入其中的電解腔140的底表面可以包括由包括但不限于氧化鋁、氧化鋯和/或藍寶石的材料形成的襯底。啟動這些電解電極240，通過把液體從液態(tài)變到氣態(tài)(即通過電解產(chǎn)生氣體)在下腔140中產(chǎn)生電解液的相變。
[0112] 插管120把藥物腔130和治療位置190連接在一起。止回閥200、一個或多個流量傳感器(未示出)以及/或一個或多個化學傳感器或壓力傳感器(也未示出)可以位于插管120內(nèi)，以控制和/或監(jiān)控從藥物腔130經(jīng)過插管120到治療位置190的藥物流。止回閥200例如可以防止在電解電極240沒有啟動時和/或填充過程中藥物從藥物腔130內(nèi)泄漏出來和/或防止藥物通過插管到藥物腔130的液體回流。治療位置可以是患者的眼睛210，或者是其他身體靶部位。例如，泵100可以植入在大腦的蛛網(wǎng)膜下腔空間內(nèi)，以為大腦提供化學治療或者提供其他類型的治療，或者植入在靠近患者身體任何部位的腫瘤附近，以提供化學治療，或者在對葡萄糖代謝不好的胰腺中植入泵，以提供觸發(fā)胰島素釋放的藥劑(例如蛋白質(zhì)、病毒載體等)，或植入其他位置。
[0113] 一個或多個流量傳感器(例如但不限于基于熱效應、計時和/或壓力的那種)可以沿插管120長度插入任何位置以監(jiān)控藥物流量，并且從而使得可測量通過插管120的藥物體積。作為替代，或者除此之外，壓力傳感器可以被集成到插管120的遠端，以測量給藥部位190(例如玻璃體腔、肩關(guān)節(jié)囊、膝關(guān)節(jié)囊、腦室、椎管等)的壓力?？梢匝夭骞?20集成其他壓力傳感器，或者將壓力傳感器置于泵100中其他位置，例如但不限于，位于藥物腔130和/或下部的電解腔140中?；瘜W傳感器例如可用于監(jiān)控治療位置內(nèi)一種或多種化學成分(例如，監(jiān)控腦部腦脊液(CSF)處的化學物質(zhì)，如滲透壓度、糖分和感染)。傳感器向控制電路170提供足夠的反饋，以允許通過閉壞控制過程計量藥物流量。例如，周圍區(qū)域施加的壓力增加會使得從泵流出的藥物流量增加，以保持閉環(huán)控制。
[0114] 一個實施例中，如圖2所示，隔膜150包括多個褶皺230。電路170向電解電極240提供電流時，下腔140中的電解液變成氣體。該相變增加了下腔140的體積，從而如圖3所示膨脹隔膜150，并把液體擠出藥物儲存器130，通過插管120到達治療部位190。停止電解電極240的電流時，下腔140中的氣體消散并變回成液體，電解腔的隔膜150恢復其空間高效的褶皺230。在隔膜150松弛時，褶皺230允許隔膜150的較大程度膨脹而不會在隔膜150松弛時犧牲藥物儲存器130中的體積。一個實施例中，電路170為電解電極240提供可調(diào)整的電流或電壓，以可調(diào)整地控制隔膜150的膨脹，從而控制從藥物腔130流出的藥物流速。
[0115] 替代實施例中，除了褶皺230外，或者替代褶皺230，隔膜150包括皺皮膜結(jié)構(gòu)和/或高彈性材料。例如，如圖1所示，隔膜150的側(cè)壁具有形成皺皮膜結(jié)構(gòu)的疊層250，這樣，隔膜150在折疊結(jié)構(gòu)下基本是平的。本實施例中，在下腔140中形成氣體時，疊層250打開，隔膜150膨脹。因而，皺皮膜結(jié)構(gòu)250可以實現(xiàn)大的隔膜彎曲。要強調(diào)的是，實質(zhì)上可以使用任何節(jié)省空間的、可膨脹疊層結(jié)構(gòu)。此處所述任何實施例的隔膜150的材料可包括聚對二甲苯和/或其他適當材料，或者主要由聚對二甲苯和/或其他適當材料構(gòu)成。
[0116] 參看圖4A和4B，一個實施例中，一個或多個填充口220設(shè)置成與藥物儲存器130液體連通。如圖4A所示，填充口220可以和藥物儲存器130組裝在一起，并用密封劑(例如生物兼容環(huán)氧樹脂)225密封到界定藥物儲存器130的壁110和保護外殼160上?；蛘?，如圖4B所示，可以形成通過保護外殼160的孔，并把填充口220置于孔中。另一個實施例中，填充口220可形成在泵100上其他位置出并通過管子連接到藥物儲存器130。例如，填充口220可以用生物兼容材料模制而成，耦合到圖4B所示的密封外罩235上的配合凹口上并通過管子連接到藥物儲存器130。一個實施例中，管子通過在圍繞藥物儲存器130的壁110上形成的流體連通口插入，并通過生物兼容環(huán)氧樹脂膠與之粘結(jié)。兩種情況下，填充口220和藥物儲存器130液體連通，并允許泵100的操作者(例如醫(yī)生)原位(例如，在泵100植入在患者眼睛210中時)填充藥物儲存器130?？傮w而言，可以通過把填充針插入通過填充口
220而填充藥物儲存器130。在某些示例實施例中，可以設(shè)置另外的藥物填充口與下腔140液體連通。
220而填充藥物儲存器130。在某些示例實施例中，可以設(shè)置另外的藥物填充口與下腔140液體連通。
[0117] 仍然參看圖4A和4B，可以通過控制電路170來控制包括閉環(huán)控制過程的泵吸動作。一個實施例中，感應線圈260使得可和外部控制器(例如便攜控制手臺)進行無線(例如射頻(RF))通信，外部控制器還可例如對控制電路170的電池進行充電。外部控制器可用于向控制電路170發(fā)送無線信號，以編程、重新編程、操作、校準或者是配置泵100的操作。例如，控制電路170可以通過在電解腔140的底壁延伸的金屬互連部件280和下部電解腔
140中的電解電極240進行電通信。一個實施例中，電解電極240是鉑?；蛘撸梢允褂萌魏纹渌m當?shù)膶щ姴牧?例如，聚對二甲苯、陶瓷或者生物兼容絕緣體上的銅、金或銀)。附加的催化劑元件290(例如由鉑構(gòu)成)可位于下部電解腔140中，用作重組催化劑，以在電解電極240關(guān)閉時促使電解質(zhì)從氣態(tài)向液態(tài)的相變。下部電解腔140中包括的電解液可以是鹽水(即NaCl和H2O)溶液，包括硫酸鎂或硫酸鈉的溶液，或者是純水或者任何無毒溶液。
在重組過程中，一些氣體會擴散到第一腔之外。
140中的電解電極240進行電通信。一個實施例中，電解電極240是鉑?；蛘撸梢允褂萌魏纹渌m當?shù)膶щ姴牧?例如，聚對二甲苯、陶瓷或者生物兼容絕緣體上的銅、金或銀)。附加的催化劑元件290(例如由鉑構(gòu)成)可位于下部電解腔140中，用作重組催化劑，以在電解電極240關(guān)閉時促使電解質(zhì)從氣態(tài)向液態(tài)的相變。下部電解腔140中包括的電解液可以是鹽水(即NaCl和H2O)溶液，包括硫酸鎂或硫酸鈉的溶液，或者是純水或者任何無毒溶液。
在重組過程中，一些氣體會擴散到第一腔之外。
[0118] 一個實施例中，泵100的外殼160中包括多個縫合孔295，以提供快速和穩(wěn)定地把泵100連接到治療位置處的身體部分的方法?？p合孔295可包括例如但不限于聚對二甲苯的材料環(huán)，其從外殼160的一個或多個部分延伸，提供固定位置，在這些位置外科大夫可以把泵100縫合在治療位置，以穩(wěn)定地把泵100固定在原位。一個實施例中，除縫合/縫合孔295固定結(jié)構(gòu)之外或者代替縫合/縫合孔295固定結(jié)構(gòu)，可使用膠和/或其他固定方法把泵
100保持在治療位置處。
100保持在治療位置處。
[0119] 圖5示出具有插管120、縫合孔295和用于固定止回閥的止回閥連接器300的示例泵100的平面圖。連接器300有助于通過機械和/或粘合方式把插管120固定到單獨的止回閥組件。所示泵100包括位于外殼160的邊緣并沿著插管120長度的六個縫合孔295，以助于把泵100固定到治療部位?？p合孔295的內(nèi)徑可以例如為400μm，外徑為800μm，雖然可以使用更大或更小的縫合孔。此外，可以使用更多或更少數(shù)量的縫合孔295，縫合孔295可位于泵100的外殼160上及/或插管120上的任何適當位置。
[0120] 示例實施例中，用于形成隔膜150和/或其他泵層的聚對二甲苯層的厚度為20μm。如圖5所示，藥物腔130的外部尺寸可形成尺寸為9mmx6mm的大致橢圓的形狀，褶皺隔膜150的外部尺寸可形成尺寸為7mmx6mm的橢圓的形狀。輸送插管120可以為6mm長
400μm寬，內(nèi)部管道尺寸為20μmx100μm。替代實施例中，可使用更大或更小的泵和/或泵部件，泵100可具有任何適當?shù)膸缀涡螤?，這包括但不限于橢圓形、圓形、正方形或者長方形。
400μm寬，內(nèi)部管道尺寸為20μmx100μm。替代實施例中，可使用更大或更小的泵和/或泵部件，泵100可具有任何適當?shù)膸缀涡螤?，這包括但不限于橢圓形、圓形、正方形或者長方形。
[0121] 圖6示出示例可植入泵310的透視圖，圖7示出泵310的分解透視圖。本實施例中，泵310包括上層320，其包括穹頂形部分330，插管120連接到穹頂形部分330。中部彎曲層340形成分隔藥物腔和電解腔的隔膜150。如上所述，隔膜150可包括褶皺350，以有助于隔膜150響應于電解腔中的電解液形成的氣體電解而膨脹或收縮。替代實施例中，除了褶皺350外，或者替代褶皺350，隔膜150可包括皺皮膜結(jié)構(gòu)。形成泵310的多層可包括聚對二甲苯，或者主要由聚對二甲苯構(gòu)成。
[0122] 泵310還包括下層360，電解電極380耦合到下層360或嵌入其中。電解電極380耦合到集成的控制電路370，用于為電解電極380供電，從而控制液體從藥物腔的泵出。電路370可以和電解電極380位于同一平面，或者可以位于電解電極380下方。三個聚對二甲苯層320、340和360可以通過使用熱粘合或者通過其他適當?shù)恼澈霞夹g(shù)粘合在一起，其他適當?shù)恼澈霞夹g(shù)包括但不限于化學粘合、環(huán)氧樹脂粘合和/或壓力粘合。在上層320和中間彎曲層340之間形成藥物腔，電解腔形成在中間彎曲層340和下層360之間。
[0123] 可留出一個或多個開口(未示出)，用于把電解液和藥物分別填充到電解腔和藥物腔內(nèi)。然后，可通過例如熱粘合粘合開口并密封腔?；蛘撸缟纤?，可以包括使用單向閥的一個或多個填充口，以允許藥物腔和/或電解腔的填充/再填充和沖洗。
[0124] 如果需要，泵100、310可包括設(shè)置為從泵100、310上的一個或多個位置延伸到圍繞泵100、310的多個治療位置的多個插管120。一個實施例中，每個插管具有與之相關(guān)的單獨止回閥220、壓力傳感器、化學傳感器和/或流量傳感器205。替代實施例中，止回閥200可用于控制通過多個插管120的流量，而且/或者，一個壓力傳感器和/或流量傳感器205可監(jiān)控多個插管120內(nèi)的狀況。例如，插管120可包圍近期融合的脊柱的背部神經(jīng)根，泵100、310在外科手術(shù)后的一段時間(例如六個月)內(nèi)推送類固醇，以減少炎癥、改善愈合時間并減少疼痛(可能地，還消除對另一次外科手術(shù)的需求)。此外，設(shè)備可較淺地置于脂肪墊之下，允許執(zhí)行侵入性最小的過程從而讓患者以有限的風險和花費來取出設(shè)備(和取出較大的藥物輸送設(shè)備或長導管相比)。替代實施例中，不需要插管，藥物從藥物腔130的一個或多個壁上的一個或多個孔/開口直接泵入周圍身體中。
[0125] 本發(fā)明的一個實施例包括的泵100包括多個藥物腔130，每個藥物腔130可以和單獨的電解腔140關(guān)聯(lián)，或者由一個電解腔140驅(qū)動。單獨的插管120和/或填充口220可以和多個藥物腔130中的每一個相關(guān)聯(lián)。本發(fā)明的一個實施例可以包括多個電解腔140，單獨的電解電極240與這些電解腔140相關(guān)聯(lián)。填充口220可設(shè)置為與一個或多個腔130、140液體連通。
[0126] 一個實施例中，除了由電解腔內(nèi)容納的液體得到的氣體電解膨脹隔膜150之外，或者作為替代，使用其他種方法使隔膜150可控制地向藥物腔130膨脹。這些方法可包括但不限于，機械驅(qū)動裝置(例如絲桿馬達)、電磁驅(qū)動裝置、氣動裝置或者其組合。
[0127] 參看圖8，本發(fā)明的一個實施例包括可植入藥物輸送泵100，其具有藥物腔130和電解腔140，帶孔的外殼400位于藥物腔130上方。帶孔的外殼400對泵部件提供保護，同時允許體液流過帶孔外殼400，以抵消隨著藥物腔130中的藥物的體積的減少而在藥物腔130的表面上產(chǎn)生的真空壓力，藥物的體積的減少是通過把藥物泵吸通過插管120并輸送到治療位置而形成的。
[0128] 具體而言，隨著把藥物從藥物儲存器130泵吸出來，藥物儲存器130中留下的藥物變少，通常在藥物腔130的外壁110上產(chǎn)生真空壓力。該壓力阻止藥物腔130中的液體流出，從而增加了膨脹膜150為了把藥物擠出藥物腔130而必須施加的力。此外，由于給藥后藥物腔130中容納的藥物體積減少而且插管120中閉合的止回閥200防止液體從插管120回到藥物腔130，隨著電解腔140的隔膜150回到其原始位置，也會在藥物腔130上產(chǎn)生真空壓力。通過提供具有一個或多個孔410的保護外殼400以允許周圍體液進入外殼400和藥物腔130的外壁110之間的空間，由流入的體液自動平衡了施加在藥物腔130上的真空壓力，從而保持一致的致動時間并節(jié)約電池電量。
[0129] 保護外殼400可以是基本固態(tài)的殼，孔410可為提供從周圍體液到外殼400和藥物腔130之間的空腔的足夠流速所需的任何大小、形狀和/或數(shù)量。孔410可覆蓋蓋著藥物腔130的全部外殼400，或者僅覆蓋外殼的一部分。
[0130] 外殼400可包括聚丙烯，或者主要由聚丙烯構(gòu)成?；蛘?，外殼400可包括或者主要由任何適當?shù)牟牧蠘?gòu)成，例如但不限于生物兼容塑料材料、金屬(例如鈦、鈮、鉭)，或者提供足夠剛性和機械強度以保護泵100同時具有足夠的生物兼容性以長時間放置在患者體內(nèi)的其他材料。一個實施例中，外殼400或其一部分的厚度大于0.1mm。帶孔的外殼400可以至少部分用涂層涂敷，涂層包括但不限于生物兼容材料(例如聚對二甲苯)。
[0131] 帶孔的外殼400有三個主要功能：機械保護、平衡藥物腔130中的真空壓力以及結(jié)合填充口220。具體而言，硬外殼400在植入、填充或者泵暴露于大的壓力(壓力傳給藥物腔130的話會造成不希望的藥物輸送)期間提供保護而免受機械損傷?？赏ㄟ^選擇不同材料、外殼厚度、3-D輪廓和幾何形狀(例如形狀、大小等)以及孔410的分布設(shè)計和優(yōu)化外殼400的機械強度。
[0132] 孔410可以足夠大，以對流入和流出的液體產(chǎn)生最小的阻力，但又足夠小，以提供防止機械損害的充足保護。例如，一些實施例中，孔410的直徑小于填充針的直徑，從而防止填充針進入。其他實施例中，孔410較大但是被覆蓋，從而對接近泵100的外物呈現(xiàn)均勻的硬性外表。例如，每個孔410可具有覆蓋的蓋子，蓋子的直徑比孔410大，通過柱子或其他適當結(jié)構(gòu)支撐在孔410上方?；蛘?，可以用網(wǎng)格或遮蔽屏把蓋子支撐在孔410之上。一個實施例中，外殼400包括網(wǎng)格和/或編織結(jié)構(gòu)。
[0133] 參看圖9，本發(fā)明的一個實施例包括可植入藥物輸送系統(tǒng)，其包括由基于滲透的被動機構(gòu)驅(qū)動的泵450。使用被動機構(gòu)進行藥物輸送的可植入藥物輸送系統(tǒng)可以消除或限制對控制電子電路及電源的需要，從而可能減小大小、成本、復雜度、安全性、生物兼容性方面的顧慮。這種泵輸送系統(tǒng)可以在外科手術(shù)過程后放在外科手術(shù)位置附近，使得在局部區(qū)域可通過一個或多個插管120來進行靶向的藥物施配。具體而言，主動或被動滲透泵可通過相對于現(xiàn)有的泵減小大小、成本和電源需求同時向前房或者后房或者視網(wǎng)膜下區(qū)域直接輸送活性藥物而對眼科應用有益。
[0134] 此外，一些傳統(tǒng)的藥物泵插管可能會產(chǎn)生生物污染或者組織和細胞在插管中的堵塞，這阻止了藥物外流，特別是在團注之間經(jīng)過相當長時間的設(shè)備中。例如，如果藥物泵每24小時才推送一次藥物，藥物泵基本總是處于未使用狀態(tài)，因而垃圾和細胞會堵住系統(tǒng)，使得系統(tǒng)效率更低或者堵住流出物。通過提供具有連續(xù)流出藥物的滲透泵，由于設(shè)備的連續(xù)操作可以防止生物垃圾的堆積。
[0135] 一個實施例中，滲透驅(qū)動的泵450包括有源電子電路，其由電池或者感應遙感來供電，用于控制有源止回閥200的開啟和關(guān)閉，從而實現(xiàn)對滲透設(shè)備的脈沖式輸送的有源控制，同時還保持整體系統(tǒng)功率需求低于基于電解的泵的功率。
[0136] 在圖9所示的示例實施例中，滲透藥物輸送泵450包括藥物腔/儲存器130，其包括一種或多種藥物或者其他治療輸送藥劑。插管120或者其他管子或開口和藥物腔130液體連通，以有助于把容納在藥物腔130中的藥物準確輸送到患者體內(nèi)的靶向治療位置。泵450還包括滲透腔460，其包括溶劑(例如水)和溶質(zhì)(例如NaCl)。隔膜150(例如褶皺的、彈性的和/或皺皮膜)分開了滲透腔460和藥物腔130。
[0137] 滲透腔460外壁的至少一部分包括滲透膜或者半透膜470，其例如允許滲透腔460中容納的溶劑通過但是不允許(或者允許很少的)溶質(zhì)通過。一個實施例中，滲透膜470作為滲透腔460的一部分來制造。替代實施例中，滲透膜470單獨制造，并用另外的步驟和腔460結(jié)合在一起。
[0138] 工作時，將泵450置于溶劑中(例如把泵450植入身體，溶劑包括包圍泵450的生物液體)造成通過滲透膜或半透膜470的溶劑凈通量。通量的大小部分由膜470對溶劑的滲透性程度確定。該凈通量造成溶劑(例如水)從周圍的身體流入滲透腔460，這進而增加滲透腔460中的壓力。壓力增加使得膜450向藥物腔130彎曲，從而減小藥物腔的容積，迫使藥物腔130中容納的藥物通過插管120流出到靶向治療位置。
[0139] 一個實施例中，泵450包括其他(例如生物兼容)部件，比如保護外殼、外殼、封罩或蓋子，其為泵450的結(jié)構(gòu)完整性提供保護，和/或有助于保持泵450的結(jié)構(gòu)完整性。泵450可包括的其他部件包括一個或兩個腔130、460的填充口、一個或多個流量傳感器和/或壓力傳感器205、以及/或者一個或多個防止回流的止回閥200。泵450還可包括有源電子部件，例如，用于監(jiān)控藥物流速、記錄給藥安排和/或保證正常功能。
[0140] 如下文所述，可以使用多個聚合物層一體化微加工滲透藥物輸送泵450，隨后使用多種普通封裝技術(shù)(例如把層熱粘合)中的任一種把這些層粘合在一起。一個實施例中，泵450使用聚對二甲苯或者其他生物兼容材料實現(xiàn)具有完全生物兼容性的活性裝置。例如，藥物腔130、插管120和止回閥200可以都用一張或多張聚對二甲苯薄片形成。一個實施例中，泵450是柔性的，易于置于具有優(yōu)化的3D植入幾何外形的保護外殼中。
[0141] 參看圖10-12，本發(fā)明的另一個實施例包括可植入藥物輸送系統(tǒng)，其包括泵500，泵500具有滲透腔510，以如上所述地防止在藥物腔130中積累真空壓力。滲透腔510可用于在每次電解給藥后自動平衡藥物腔130上的真空壓力，從而保持一致的致動時間并節(jié)約電池電量。如圖10-12所示，泵500包括如上所述的電解腔140和電解電極240。
[0142] 滲透腔510位于藥物腔130之上，這兩個腔由諸如但不限于褶皺隔膜520的液體屏障分隔開。滲透腔510的頂層530可包括薄膜、半透滲透膜540，一個實施例中，其與帶孔的保護性硬外殼550結(jié)合在一起(例如均勻貼附其上)。孔使?jié)B透膜540暴露于周圍液體之中。替代實施例中，不需要滲透性硬外殼550，半透滲透膜540自身構(gòu)造成具有足夠強度和硬度，以為泵500提供保護蓋子。一個實施例中，腔130、140、510中的一個或多個包括與腔液體連通的填充口。例如，填充口560可以耦合到滲透腔510，并且例如可以通過硬外殼550安裝。滲透腔510可以用液體填充，液體比如但不限于溶質(zhì)和溶劑(例如NaCl溶于水)。滲透腔510中可使用的液體還包括鹽溶液、包括硫酸鎂的溶液、包括硫酸鈉的溶液、純水或者任何無毒溶液。
[0143] 同樣地，工作時，向電解電極240提供電流時，電解質(zhì)產(chǎn)生電解氣體，使隔膜150膨脹，迫使液體通過插管120流出藥物腔130。停止電解電極240的電流時，電解腔140中的氣體消散變回成液體，電解腔140上方的褶皺隔膜150恢復其空間高效的褶皺。由于給藥后藥物體積減少而且插管120中止回閥200閉合，隨著電解腔140上方的隔膜150回到其原始位置，會對藥物腔130產(chǎn)生真空壓力。
[0144] 為了抵消該真空壓力，周圍體液中的液體(例如水)流過滲透膜540流入滲透腔510。具體而言，滲透腔510最初可以充滿相對于外部體液具有高滲性的液體。這樣，水趨向于穿過滲透膜540流入滲透腔510。進來的水使上部藥物腔膜520兩側(cè)的壓力相等，藥物腔130中均衡的壓力有助于減少產(chǎn)生止回閥破裂壓力所需的隔膜變形，從而節(jié)省了泵的工作電能。
[0145] 一個實施例中，泵100處于休息狀態(tài)時，滲透壓與藥物腔130壓力達到平衡，該平衡壓力小于止回閥破裂壓力，直到在藥物腔130中產(chǎn)生較低壓力的下一次給藥為止，此后，將達到新的平衡狀態(tài)。滲透腔的濃度選擇為使得最終給藥后的平衡壓力不會超過止回閥破裂壓力。
[0146] 驅(qū)動流的滲透壓取決于滲透腔510中的溶質(zhì)濃度(相對于周圍液體)以及膜540的滲透性的程度。一個實施例中，滲透腔510中溶質(zhì)濃度足夠低，以保持滲透壓遠低于插管止回閥200的破裂壓力(這樣液體絕不會被錯誤地從藥物腔130中擠出)。
[0147] 隨著水填充滲透腔510，實際上代替每次用藥后泵出藥物腔130的藥物體積，滲透溶質(zhì)的濃度下降。相應地，雖然初始溶質(zhì)濃度不能高到使得液體被擠出藥物腔130，但是應該足夠高，這樣，雖然溶質(zhì)逐步被稀釋，仍保持足以通過滲透膜540吸取液體，直到藥物被完全施配為止。這時，可以通過填充口220重新填充藥物腔130，清洗滲透腔510并通過滲透腔填充口560重新用高滲性液體填充滲透腔510。一個實施例中，在滲透腔填充口560打開時填充藥物腔130可以實現(xiàn)滲透腔510的必要清洗。
[0148] 另一個實施例中，本發(fā)明包括外包裝，以為至少部分泵提供保護封罩。圖13到19示出示例包裝600。至少部分包裝600可以用諸如但不限于金屬(例如鈦、鉭、鈮)、合金(例如鎳鈦諾(TiNi)聚丙烯、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)、玻璃、陶瓷和或環(huán)氧樹脂的材料制成。取決于所用材料及希望的形狀，外殼可以用諸如但不限于計算機數(shù)字控制(CNC)軋制、沖壓、擠出和/或注入成型的技術(shù)制造。至少部分外殼600可以用涂層涂敷，涂層諸如但不限于生物兼容材料(例如聚對二甲苯)。
[0149] 圖13和14示出可植入藥物輸送泵的第一示例包裝600。本實施例中，包裝600包括密封封罩635和具有凹陷形狀的穹形保護外殼160(包括凹的下部610)，凹陷形狀可通過例如液壓沖壓或CNC加工而獲得。設(shè)備的尺寸和高度取決于功能、位置、電子部件和電源的大小等，并且可以針對具體應用和/或患者而定做。一個實施例中，包裝600設(shè)計用于眼內(nèi)應用，尺寸大約為14mm(長)×10mm(寬)×4mm(高)。替代實施例中，可以使用更小、更大或者不同比例的外殼。密封封罩635可以提供容納元件的外殼，這些元件包括但不限于此處所述的控制電子電路、電源和/或通信裝置。如電子電路和電源的元件可以堆疊結(jié)構(gòu)設(shè)置在密封封罩635內(nèi)，以提供較小的占地面積，或者并排排列，以提供較矮的外形因子。
[0150] 一個實施例中，密封封罩635包括圍繞凹陷區(qū)域的端板620，其可用適用于其材料的方式與之連接，例如焊接或粘合，以提供密封。密封封罩635(或封罩的另一表面)可包括饋通元件，以允許電連接來跨接內(nèi)部電子電路和從密封泵外部接觸的外部元件。這些外部元件例如可包括用于無線充電/遙感連接的線圈、泵中的電解電極和傳感器連接和/或激勵設(shè)備中的電極等。拿下端部620有助于接觸這些“外部”部件。線圈可以模制成型在包裝600上?；蛘?，密封封罩635可以用注入成型的塑料或者密封環(huán)氧樹脂制成，這樣，所有電子電路和電源在制造時都密封置于密封封罩635內(nèi)，從而不需要單獨的端板。例如，一個實施例中，密封封罩635包括上表面和下表面，在把電路170和其他部件放入其中后，把上表面和下表面密封在一起。
[0151] 一個或多個插管120可以延伸通過外殼并與包裝600罩著的一個或多個藥物腔液體連通。插管120可以具有把藥物輸送到特定治療部位所需的任何適當長度、直徑和曲率半徑。一個實施例中，圍繞插管120增加硅樹脂管或者類似管(并用硅樹脂類粘合劑填充)，以增加強度/耐久性并/或形成圓的邊，以使對周圍組織以及切口/插入處(例如插入玻璃體腔)的刺激最小。
[0152] 包裝600的形狀和大小由其功能決定，可以設(shè)計為適用于任何特定幾何形狀。例如，一個實施例中，包裝600容納眼內(nèi)藥物泵，包裝的形狀被設(shè)計成和通過外科手術(shù)將其置于其上的眼球的曲率吻合。這可通過例如軋制、注入成型(在如聚丙烯的聚合物的情況下)或者例如使用液壓壓制和模具(在如鈦的金屬的情況下)使結(jié)構(gòu)成穹形而實現(xiàn)。端板620的形狀可以設(shè)計成和包裝600的曲率吻合，這樣，包裝600的內(nèi)部體積保持不變。另一個實施例中，包裝600的厚度和/或?qū)挾仁侵饾u變小的，提供了淚滴形狀。包裝600的輪廓和邊緣可以做成圓的，以使和組織直接接觸時損害組織的風險最小，并使患者舒適程度最大以及使外科醫(yī)生植入最容易。例如，眼內(nèi)藥物泵的圓角和圓邊(僅這些或者和前述淚滴形狀相結(jié)合)可以在插入到眼睛的結(jié)膜或者鞏膜中的切口或者插入大腦的軟組織時使外科植入更容易，并且還減小植入部位的刺激和炎癥。
[0153] 一個實施例中，設(shè)備是具有保護外殼160的小藥物泵，保護外殼160覆蓋藥物儲存器和電解腔。外殼160可以由耐久材料制成，諸如但不限于如上所述的鈦、鎳鈦諾、鉭、鈮、聚丙烯、聚酰胺、玻璃、陶瓷、PEEK和/或環(huán)氧樹脂，并且可以增加該外殼以保護泵的部件，諸如但不限于一個或多個藥物腔。外殼160可以具有穿孔或孔，以允許流入液體，來實現(xiàn)泵的藥物腔的壓力均衡。
[0154] 外殼160(以及封裝在其中的藥物腔130和電解腔140)可以耦合到圍著電子電路和電池的密封封罩635并位于其上。藥物腔130、電解腔和/或保護外殼160可以用適于密封封罩635的材料的方式連接，這種方式例如但不限于粘合方式。替代實施例中，外殼160、泵元件(例如藥物腔130和電解腔)可以位于靠近密封封罩635而不是位于密封封罩635之上，從而減小整體高度。圖20到23示出具有靠近電子電路和電源子組件660的外殼160的示例包裝600(包括裝入其中的藥物腔130和電解腔140)。使用粘合劑固定的好處例如為允許兩步滅菌過程。例如，可能不能讓包裝600受到伽馬輻射(例如，由于其內(nèi)有脆弱的電子部件或者自身會受到損壞)，但是可以用乙烯氧化物氣體來對包裝600滅菌。然而，外殼160和泵部件可能不受乙烯氧化物氣體的影響但是經(jīng)得起伽馬射線照射滅菌。這種實現(xiàn)中，可以用伽馬射線照射對外殼160和泵部件進行滅菌，在滅菌環(huán)境中將其連接到密封封罩635，然后用乙烯氧化物對整個包裝600滅菌。
[0155] 一個實施例中，插管120穿過外殼160，而且插管120和外殼160之間的接口用硅樹脂或者如環(huán)氧樹脂的其他適當材料密封。該結(jié)構(gòu)對于為泵結(jié)構(gòu)提供保護是有益的，而且無需泵的穹頂上方的額外外殼來增加結(jié)構(gòu)支撐。類似地，外殼160可以和其他子組件一起封裝在注入成型或者密封環(huán)氧樹脂封罩中。插管120可以包括在管套管內(nèi)，其由例如硅樹脂或類似材料制成，以為插管120提供額外的結(jié)構(gòu)完整性和保護。套管可以用硅樹脂或類似粘合劑填充。
[0156] 在對藥物泵進行重復填充的情況下，這時藥物儲存器通過針來填充，硬質(zhì)封罩可用作安全“停止標志”，以防止針進入太深而損害設(shè)備或者損傷患者和/或有助于把針引導進填充口內(nèi)。如圖18-19所示，外殼可包括用硅樹脂或類似材料制造的填充口690。填充口690可位于包裝600上的任何適當位置，在植入后為外科醫(yī)生提供方便的入口，使用硬質(zhì)外殼來防止針插入過深或者引導針(例如，硬外殼中的通道)。
[0157] 如圖15-19所示，外殼可包括孔眼670或者其他從密封封罩635延伸的結(jié)構(gòu)，以通過縫合把設(shè)備固定到治療位置。一個實施例中，孔眼670是圓形的，以防止對周圍組織造成刺激或損傷，并且位于設(shè)備之上，以助于挨著眼睛植入并固定設(shè)備。這對于大腦、脊柱和膝蓋也是有益的。替代實施例中，一個或多個縫合孔眼670可以位于包裝600外部周圍的任何位置，以允許外科醫(yī)生易于把設(shè)備固定到位。如上所述，一個實施例中，包裝可包括一個或多個帶孔的部分，以使液體通過外殼進入其內(nèi)部部分，以提供壓力均衡、滲透泵中的溶液滲透等。
[0158] 一個實施例中，如圖18和19所示，外殼制造成包括一個或多個一體的線圈680，以提供無線遙感和/或充電。例如，這可通過把包裝600和線圈680原位注入成型而實現(xiàn)。
[0159] 圖24示出另一個泵100實施例的截面示意圖，泵100具有包括容納電子部件和電池的密封封罩635的包裝600。此處，具有電饋通685的陶瓷頂蓋675被銅焊到生物兼容金屬(例如鈦、鈮、鉭或鎳鈦諾)容器上以形成密封封罩。然而，可以僅用金屬或者陶瓷形成整個密封封罩635，其上銅焊有絕緣的饋通685。饋通685用于控制電解電極、傳感器并/或用于連接到模制成型在外殼160上的遙感線圈/天線(未示出)。包括電解電極的陶瓷電解芯片665位于密封封罩635之上。可以在隔膜150邊緣周圍及下方放置具有固定厚度的隔離物670，以產(chǎn)生體積。一個實施例中，在隔離物670上形成開口，以形成電解腔140的填充口，在把電解質(zhì)注入電解腔140后可把該開口密封?？梢园烟畛涔荞詈系教畛淇?，并在填充后密封。隔離物670可以用諸如但不限于金屬(例如鈦)、陶瓷、塑料和/或其他生物兼容材料形成。上方藥物儲存器壁160可以具有兩個液體口。一個口655要和用于藥物輸送的插管耦合，另一個口220用于通過管子(未示出)和填充口連接。
[0160] A、用于可植入泵的電子子系統(tǒng)
[0161] 可以用若干種不同技術(shù)為設(shè)備供電，這些技術(shù)包括標準的基于化學物質(zhì)的電池和/或存儲電場中的電荷的電容器。還可通過無線感應連接而不是板上安裝的電源存儲功能來供電。(或者，如下所述，感應連接可用于為板上安裝的電池或電容器充電/再充電)。電源可包括感應連接中的線圈，其可包括鐵磁芯。
[0162] 一些實施例中，通過基于鋰(例如鋰離子、鋰聚合物或者鋰磷氧氮(LiPON)電池)的一次電池(即不可充電)或二次電池(即可充電的)提供電源。一個實施例中，設(shè)備利用LiPON薄膜固態(tài)電池，其以非常薄和小的外形因子提供高的電荷密度。此外，LiPON的固態(tài)結(jié)構(gòu)從本質(zhì)上比許多其他基于鋰以及基于液體/化學物質(zhì)的電池更安全，這些電池可能出現(xiàn)漏氣、泄漏甚至爆炸。提供非常薄的電源例如允許實現(xiàn)柔性設(shè)計，這種設(shè)計可以配合為眼睛、大腦和脊柱設(shè)計的外殼的曲率。為了增加存儲能力，可以在外殼內(nèi)堆疊多層薄膜電池。
[0163] 由于安全考慮，可充電鋰電池和其他電池，尤其是可植入醫(yī)療設(shè)備中使用的電池，通常裝入金屬罩中以實現(xiàn)保護和生物兼容。一個實施例中，硬質(zhì)外封罩或外殼(例如由諸如但不限于鈦、鉭、鎳鈦諾或鈮的生物兼容材料形成)可以包圍泵的部件，以為部件提供保護。由于保護外殼可能容納泵部件及諸如但不限于電池的電子部件，設(shè)備電子電路和電池技術(shù)可以封在一個密封的外殼中，而無需為不同部件提供單獨外殼。一個實施例中，電池和電源以及藥物泵的控制部件由聚對二甲苯制成。相關(guān)實施例中，LiPON電池沉積在一層聚對二甲苯上或者聚對二甲苯薄片上，該層可與聚對二甲苯泵結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起或者不結(jié)合。
[0164] 適用于藥物泵的儲能源可包括結(jié)合在可植入設(shè)備中的電池和/或電容器。一個實施例中，電池使用LiPON薄膜作為鋰電解質(zhì)。由于例如可提供比某些其他技術(shù)有所改進的大小/幾何形狀、安全性和/或充電能力，所以LiPON是有益的。使用LiPON技術(shù)，例如，可以用小的外形因子實現(xiàn)高電荷密度，小外形因子對于可植入設(shè)備是很重要的。還可把LiPON電池制造的非常薄，從而允許柔性設(shè)計，其可配合設(shè)計成平貼例如眼睛或者大腦的可植入設(shè)備的曲率。由于這種電池本來就薄，所以可以把幾個電池堆疊起來以增加電壓(通過串聯(lián)電池)或增加容量(通過并聯(lián)電池)，同時依然保持薄的外觀。
[0165] 可以通過把不同的材料薄層沉積在襯底上以形成陽極、陰極和電解質(zhì)來制造LiPON電池。沉積之后，通常把多個層密封(例如通過層壓)以防止由和周圍空氣作用引起的化學反應，這會極大縮短電池壽命?？梢酝ㄟ^把電池安裝在包括惰性環(huán)境(例如氬)的密封封罩里來進一步延長電池壽命。可植入藥物泵的一個實施例中，襯底包括聚酰胺薄片(例如KAPTON)或者主要由其構(gòu)成。把電池沉積在聚酰胺薄片上的益處在于該襯底還可另外用作電子電路的電路板，為利用標準電子電路制造技術(shù)(焊料、導電環(huán)氧樹脂等)安裝在聚酰胺襯底上的不同部件之間提供電互連。因而，電池和電子電路都由一個單塊襯底支撐。例如，聚酰胺薄片的底側(cè)可以支撐多個電池層，而電子部件和集成電路可安裝在頂側(cè)。
[0166] 相關(guān)實施例中，電池層沉積在聚對二甲苯薄片上，其可用來形成機械泵機構(gòu)。這種方式另外的益處在于為電池和其他植入部件(這種情況下為泵機構(gòu))提供單一的集成結(jié)構(gòu)。替代實施例中，電池層可以沉積在不用作其他功能的聚對二甲苯薄片上。還可以把聚對二甲苯以足夠的厚度(例如3μm或更厚)沉積在暴露的電池結(jié)構(gòu)上(例如陽極、電解質(zhì)、陰極)，以確保保護電池結(jié)構(gòu)的無針孔密封不會暴露于周圍空氣中。
[0167] 醫(yī)療設(shè)備中，通常希望包括備用電源，比如第二電池，以防第一電池出故障。第二電池可作為第一電池的完全替代(這樣第二電池繼續(xù)對所有功能供電)，或者，第二電池可以提供僅夠在主電源出故障時正確關(guān)閉設(shè)備、向用戶發(fā)出警報或者執(zhí)行一些其他重要功能的電力。LiPON電池例如非常適用于這種任務，這至少是由于它們的可堆疊特性。一個實施例中，電池實際上是兩個(或多個)電池部件堆疊于彼此之上。備用電池的容量可以和主電池容量相匹敵，或者備用電池可以僅存儲主電池所存儲容量的一部分(例如，主電池容量的20％)。包括在可植入設(shè)備的電子子組件中的電路或者甚至是電池子組件自身中包括的電路可以檢測故障(比如短路或者電源耗盡)，并在需要時切換到備用電池。
[0168] 本發(fā)明的一個實施例可包括含充電電池的電源，充電電池諸如但不限于充電LiPON電池。在可植入設(shè)備中這是非常需要的，這是由于其消除或者至少是部分延緩對換電池等的額外外科手術(shù)過程的需要。一個實施例中，通過利用RF耦合的無線電源連接以及例如近場(例如感應耦合的)連接來實現(xiàn)充電，通常采用的是發(fā)射器和接收器中的線圈或者遠場連接，其可采用接收器中的天線和線圈。工作頻率可選擇為適于應用，較高頻率(例如10MHz)通常有助于使用較小的電子部件并可實現(xiàn)更深的組織穿透以及電源耦合的較高效率，而較低頻率(例如400kHz)通常提供較低功耗以及較少的由于吸收而造成的可能組織加熱。
[0169] 一個實施例中，在其上沉積電池的襯底還包括充電電路，充電電路諸如但不限于連接形成進行感應耦合的諧振電路的線圈和電容器、把所產(chǎn)生的交流電(AC)轉(zhuǎn)換成直流電(DC)的整流級以及對所得直流電濾波(例如通過低通濾波級)的穩(wěn)壓級，穩(wěn)壓級在充電過程中不受外部影響(線圈的移動等)保持正確的充電電壓。這些部件可以是分立部件，或者可以在制造電池層的整體制造過程中使用公知的半導體技術(shù)制造。
[0170] 另一個實施例中，使用和LiPON電池位于同一襯底上的光伏電池實現(xiàn)充電功能。對于貼近皮膚表面的植入(例如眼內(nèi)應用，其中，通過外科手術(shù)把泵植入到眼睛的結(jié)膜緊下方；顱骨內(nèi)應用，其中通過外科手術(shù)把泵植入到顱骨緊下方，或者神經(jīng)外科應用，其中沿著神經(jīng)根植入泵)，可通過光伏電池和光源(例如聚焦在植入位置處的激光)把能量耦合到設(shè)備。
[0171] 適當?shù)碾娮与娐房梢詾樵O(shè)備提供控制和監(jiān)控能力以及所需的任何其他功能。一個示例實施例中，電子電路控制泵機構(gòu)并測量施用的藥物量。電子電路的復雜程度取決于所需的功能，但是可以包括可封裝成小外形的非常復雜的集成功能。一個實施例中，電子電路包括非定制部件，諸如但不限于，容納在小封裝中的微控制器、運算放大器、晶體管、電阻和/或電容器。這些部件可安裝在提供電互連性的印刷電路板上。一個實施例在，該印刷電路板是柔性電路類型的(位于如KAPTON的聚酰胺襯底上)，以使厚度最小，并提供柔性，這樣電子電路可以和外殼的曲率(其本身設(shè)計成和眼睛、膝蓋或者大腦的曲率吻合)吻合。
[0172] 一個實施例中，為了使大小和尺寸最小，部件一起封裝在片上系統(tǒng)(SoC)結(jié)構(gòu)上，例如使用芯片尺寸封裝或者晶片/晶圓級和絲焊組件。另一個實施例中，電子電路功能可以在專用集成電路(ASIC)中定制設(shè)計。
[0173] 電子電路可以涂有一薄層形狀吻合的涂層(諸如但不限于環(huán)氧樹脂或者聚對二甲苯)，以在導電外殼的情況下防止出現(xiàn)短路的可能性?；蛘?，可以涂敷導電外殼內(nèi)側(cè)以防止短路。電子電路可以在外殼存在的情況下，被密封在環(huán)氧樹脂中上，或者環(huán)氧樹脂密封層自身可作為外殼。電子電路可被容納于(例如以晶圓或晶片的形式)形成泵系統(tǒng)一部分的聚對二甲苯結(jié)構(gòu)中。電子電路可以絲焊在一起，或者連接布線可以集成在聚對二甲苯中。
[0174] 一個實施例中，可植入泵可包括在植入身體后和泵通信和/或為之充電的裝置。例如，在針對植入設(shè)備使用硬連線連接到電源和/或數(shù)據(jù)通信功能不易實現(xiàn)的情況下，這是有益的。這樣，本發(fā)明的實施例可利用無線遙感結(jié)構(gòu)，利用該結(jié)構(gòu)，通過包括但不限于RF連接的裝置利用電磁輻射向植入泵傳送電源和數(shù)據(jù)并接收來自植入泵的數(shù)據(jù)。這種實施例中，微電子植入設(shè)備可以耦合到外部設(shè)備(“讀卡器/充電器”)。外部設(shè)備可以提供的功能例如但不限于，電源、電池充電和/或正向和反向遙感。例如，對于不包括內(nèi)部儲能能力(即電池或電容器)的設(shè)備，外部設(shè)備在靠近植入設(shè)備時可用于提供電源，而對于包括內(nèi)部電池或其他儲能設(shè)備的設(shè)備，外部設(shè)備可用于為儲能設(shè)備充電。外部設(shè)備還可用于向植入設(shè)備傳送數(shù)據(jù)和/或接收植入設(shè)備發(fā)送的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)可包括但不限于泵性能數(shù)據(jù)、藥物儲備信息和/或醫(yī)療讀數(shù)。這些功能可以集成在一個外部設(shè)備中，或者可以分布在多個設(shè)備上。例如，一個設(shè)備可以提供電源和充電功能，而另一個設(shè)備可提供數(shù)據(jù)遙感功能。
[0175] 一個實施例中，讀卡器/充電器(其可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備)由微控制器、微處理器、FPGA或者其他數(shù)字邏輯設(shè)備或者輔助電路(例如隨機存取儲存器、穩(wěn)壓設(shè)備等)控制，以支持程序存儲并允許處理器執(zhí)行其功能，而且允許如充電電池或者變壓器以及穩(wěn)壓器的電源容易地連接到線電壓(110V交流/220V交流)。讀卡器/充電器還可包括如閃存的非易失性儲存器，以存儲各類數(shù)據(jù)。讀卡器/充電器可具有USB或其他接口能力，以使得可進行數(shù)據(jù)下載、固件更新等。此外，讀卡器/充電器還可包括用戶界面，其具有用于顯示信息的顯示屏(例如LCD)、按鈕和鍵盤使用戶或者醫(yī)生和讀卡器/充電器(從而和植入的設(shè)備)交互。此外，讀卡器/充電器包括線圈或天線和驅(qū)動器電路，其包括專門設(shè)計用于耦合到可植入設(shè)備中的諧振電路(即調(diào)諧到諧振頻率的線圈或電容器)的功率放大級(例如C類或E類)。線圈/天線可位于容納其他部件的同一封罩內(nèi)，或者可以位于封罩之外，例如以助于充電和數(shù)據(jù)傳輸。
[0176] 一個實施例中，可植入設(shè)備是眼內(nèi)藥物泵，配置成用于通過外科手術(shù)植入在眼睛的結(jié)膜下方或大腦中。該實施例中，線圈/天線可以和其余的讀卡器/充電器分開，并安裝在一對眼鏡、眼罩、腦袋的束發(fā)帶、膝蓋的護膝或者甚至是帽子中，并通過線纜(或者，一些情況下無線地)連接到主讀卡器/充電器電路。理想情況下，線圈策略性地位于可佩戴用具中，這樣，在用具正確自然地位于用戶身上時，強制實現(xiàn)了植入線圈和讀卡器/充電器之間的最優(yōu)對準。這使得能量傳輸最大，從而使充電時間最小。在眼鏡結(jié)構(gòu)中，例如，佩戴時，鏡框和解剖結(jié)構(gòu)有穩(wěn)定對準，這對多個佩戴者基本不會不同。該結(jié)構(gòu)使得患者在充電周期時(取決于多種因素，這會花費幾十分鐘到幾個小時)舒服地佩戴著眼鏡。大塊頭的讀卡器/充電器可位于別處，諸如但不限于別到患者腰帶上的單元。
[0177] 一個實施例中，可植入設(shè)備可以和包括音視頻部件的讀卡器/充電器通信，音視頻部件諸如但不限于一對“視頻眼鏡”或者虛擬現(xiàn)實眼鏡。需要的話，眼鏡可以具有集成的LCD顯示屏，其類似于目前出售的用于和如iPod的音視頻設(shè)備連接的虛擬現(xiàn)實眼鏡或“視頻眼鏡”。這些眼鏡可以顯示視頻圖像?；颊呖梢允孢m地觀看例如電影或電視，或者與他/她治療有關(guān)的信息或教育視頻。顯示屏可以設(shè)計成顯示有關(guān)充電/數(shù)據(jù)遙感周期的信息，比如過去的時間/剩余的時間、已充電的百分比等。
[0178] 此外，顯示屏可以相對于患者的視線偏移，這樣，迫使患者以一定角度觀看顯示屏，例如通過向左或向右轉(zhuǎn)眼睛。這對于實現(xiàn)和位于患者一只眼鏡上的植入設(shè)備的最優(yōu)耦合是有用的(例如，這樣，耦合通過空氣進行，這比通過太陽穴附近的骨肉的耦合有更小信號功率衰減)。
[0179] 一個實施例中，根據(jù)本發(fā)明的可植入泵系統(tǒng)可以包括電源和/或數(shù)據(jù)遙感系統(tǒng)。例如，電源遙感系統(tǒng)可以把接收的外部設(shè)備線圈傳輸?shù)腁C信號轉(zhuǎn)換成DC電壓，DC電壓可用于為泵供電和/或?qū)Ρ玫膬?nèi)部電源充電。電能傳輸是單向的，這可以通過把電源從外部線圈耦合到集成在泵設(shè)備封裝中的內(nèi)部線圈來實現(xiàn)。一個實施例中，內(nèi)部線圈包括一股或多股(例如絞合線)導線，或者主要由其構(gòu)成，這種導線具有通過熱處理熱成形為特定形狀的聚合物絕緣體。具體而言，線圈形狀可以為設(shè)計成吻合泵與之連接的解剖表面，如眼睛。另一個實施例中，通過沉積和蝕刻導電膜(例如金膜或者銀膜)來制造線圈。另一個實施例中，通過光刻工藝制造線圈。更普遍地，可以根據(jù)便于整體制造工藝的任何方法制造線圈，無數(shù)替代方法(例如使用絞合線)是本領(lǐng)域公知的。示例實施例中，直徑1cm的可植入金線圈可以用便攜可佩戴的外部線圈實現(xiàn)＞100mW的耦合功率。
[0180] 數(shù)據(jù)遙感連接可以和電源遙感連接使用同一組線圈，或者使用單獨的線圈。此外，植入線圈既可作為發(fā)射線圈又可作為接收線圈。數(shù)據(jù)遙感功能可用于例如在植入之前或之后編程設(shè)備參數(shù)、驗證正確編程和功能，并下載狀態(tài)警報、給藥計劃或者泵存儲(例如在非易失性儲存器中)的其他相關(guān)信息。各個實施例中，天線和/或線圈可以位于或集成在泵系統(tǒng)的外殼材料中(在如聚丙烯的無衰減材料的情況下)，或者位于外部(在金屬或其他屏蔽材料的情況下)。取決于設(shè)備的位置，線圈或天線還可位于距設(shè)備封罩一段距離，例如較深地植入的設(shè)備，其線圈位于靠近皮膚表面。一個實施例中，遙感/充電線圈可以集成在形成泵系統(tǒng)一部分的聚對二甲苯結(jié)構(gòu)中。
[0181] 如果應用不要求植入后的電源遙感或數(shù)據(jù)遙感，那么，根據(jù)本發(fā)明的可植入泵依然可以包括利用例如光電二極管或光電晶體管的簡單、便宜的單向光學數(shù)據(jù)遙感系統(tǒng)(通常比射頻或者感應遙感連接需要較少部件、較低成本和較小空間)。一個實施例中，外部設(shè)備發(fā)射已經(jīng)用數(shù)據(jù)調(diào)制的光信號(例如通過激光或LED)，這些信號由光電二極管或光電晶體管檢測并由泵載微控制器或其他控制電路解釋。一個實施例中，光電晶體管和設(shè)備電子電路位于由諸如但不限于聚丙烯的材料制成的封罩中，這些材料對光信號的波長是透明的。另一個實施例中，電子電路和光電晶體管位于包括密封(例如通過銅焊或者焊接過程)的透明(例如藍寶石)窗口的不透明(例如鈦)封罩中。該藍寶石窗口的一個益處在于允許位于封罩內(nèi)連接到電子電路并由其控制的LED光源以信號形式向患者或者另一個用戶指示一些類型的信息，比如錯誤光或者低電量信號。除了光之外的其他指示包括震動、音頻信號或者沖擊(比如經(jīng)皮神經(jīng)刺激)。
[0182] 可以實現(xiàn)多種調(diào)制技術(shù)和檢錯/糾錯方法。示例實施例中，就在植入之前用光遙感編程泵設(shè)置(例如當前日期和時間、期望的流速、給藥時間安排等)，而不把設(shè)備從包裝中拿出來(假定包裝材料可被特定光源的波長穿透)。
[0183] 可通過向泵電路增加發(fā)光二極管(LED)而使光通信成為雙向的(從而使泵也可發(fā)送數(shù)據(jù))。LED可發(fā)出紅外光或可見光波段的光，例如，除了顯示之外，指示LED可用于通信功能。雙向通信功能使泵可和外部設(shè)備通信，例如，以在植入前驗證正確編程和設(shè)置。LED還可用作光伏模式或者光電流模式的光電二極管，從而通過用一個部件來既實現(xiàn)發(fā)射又實現(xiàn)接收來節(jié)省成本和空間。
[0184] 一個實施例中，此處所述控制電路可用于檢測電子故障，并且例如在需要時切換到備用電池。更普遍地，控制電路可被配置用于檢測任何種類的故障狀況并采取適當?shù)母纳苿幼?。例如，如果檢測到泵機構(gòu)的失靈或故障，控制電路可以觸發(fā)給患者的警報。警報的形式可以為光信號(例如來自上述LED，在眼科應用中該信號立即就可看到)、震動、經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(例如給眼睛以電擊)或者音頻信號。一個實施例中，警報可包括泵表面上的LED的一次或多次閃光，以在鏡中向患者報警，或者是位于泵的下表面上的LED的閃光，以通過內(nèi)部照明向患者眼睛報警?？捎镁瘓笙蚧颊咄ㄖT如但不限于以下的事件，失靈、低電量、低藥量?？刂齐娐房梢栽诳拷鼰o線讀卡器時把故障狀況的細節(jié)傳輸給無線讀卡器?？捎萌缫纛l信號(如滴滴聲)、噪聲、震動和電擊等的其他警報來代替上述光信號或除光信號之外使用這些其他警報。
[0185] B、制造方法
[0186] 本發(fā)明的一個實施例中，可用諸如但不限于粘合(例如熱粘合)、光刻蝕刻和/或其他適當制造技術(shù)來制造可植入藥物輸送泵或其部件。用于制造此處所述的各種泵部件的示例技術(shù)如下所述。應該注意，下文所述的制造方法僅作為代表示例而呈現(xiàn)，任何泵和/或泵部件可以用所述的任何制造方法或者其他適當方法來形成。
[0187] B.1藥物腔和插管上層的制造方法
[0188] 圖25A-25F示出使用光刻制造工藝制造泵100的具有集成插管120的藥物腔130的示例制造方法。本實施例中，具有藥物腔130、電解腔140和集成的插管的泵100由多個圖案化的聚對二甲苯層形成。制造過程包括如下步驟：
[0189] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。
[0190] (b)沉積第一聚對二甲苯層(例如厚度為約20μm)。該層形成藥物腔和輸送插管的頂部。
[0191] (c)旋涂一厚層光阻劑(例如厚度為約20μm)作為犧牲層，其限定藥物腔130和插管120的內(nèi)部尺寸?？墒褂美脜^(qū)別曝光(differentialexposure)的光刻圖案化在光阻劑表面形成褶皺(例如間距10μm)。
[0192] (d)沉積第二聚對二甲苯層(例如厚度為約20μm)，其形成藥物腔和輸送插管120的下部和側(cè)面。
[0193] (e)用厚光阻劑層作為掩模在RIE氧等離子體中對聚對二甲苯層進行圖案化。
[0194] (f)用光阻劑去除劑(例如但不限于丙酮)去除犧牲光阻劑層。這使得從硅襯底上取下設(shè)備。
[0195] 一個實施例中，通過用諸如但不限于聚對二甲苯的柔性生物兼容材料形成泵100的部件，藥物腔130和插管120都以適當?shù)男问街踩塍w內(nèi)，以長期、安全地使用。類似的，可以加工多個聚對二甲苯層以形成泵100的其他層，比如但不限于電解腔140的底層。
[0196] 一個實施例中，可以通過分別形成泵100的分立層(例如，具有集成的插管120的藥物腔130的上表面，分隔藥物腔130和電解腔140的隔膜150和/或電解腔140的下層)，然后通過例如熱粘合和/或化學粘合把這些層粘合在一起來制造泵100。
[0197] 包括集成的插管120的藥物腔130的上層700(如圖26所示)可以用包括但不限于模制成型和/或光刻蝕刻技術(shù)來制造。下面描述形成上層700的示例方法。上層700的尺寸例如可以為但是不限于直徑9mm、高度4mm，具有9mm的插管120，插管具有微通道(長度9mm、寬度150μm、高度20μm)。
[0198] 一個實施例中，通過把預定厚度的比如但不限于聚對二甲苯的材料層涂敷在模具(例如由鋁形成的金屬模)上來形成上層700。在聚對二甲苯涂層凝固后，所得到的聚對二甲苯穹頂結(jié)構(gòu)可以簡單地從機械模具上剝離下來。然后可通過預先形成的孔把插管120插入和/或粘合到聚對二甲苯結(jié)構(gòu)?？梢栽谀Ｖ瞥尚蜕蠈雍笮纬缮蠈?00中預先形成的孔，例如通過用尖物刺穿上層700，也可以在模制過程中形成該孔(利用模具形成的孔特征)。
[0200] 另一個實施例中，通過把材料薄片(例如聚對二甲苯)放在預先形成的模具的相對配合表面之間形成上層700。相對配合表面可以由金屬(例如鋁)、塑料、橡膠或者表現(xiàn)出所需強度、熱性能和化學穩(wěn)定性的另一種材料形成。然后，通過把平的聚對二甲苯薄層壓在模具部分之間并在真空爐中退火(例如，在如但不限于180℃到200℃的溫度下)來制造上層700的聚對二甲苯穹頂結(jié)構(gòu)，此后，可以把模具分離開，取下完成的部件。
[0201] B.2用環(huán)氧樹脂粘合形成并集成插管的方法
[0202] 可以用兩層聚對二甲苯，利用光刻工藝形成包括微通道的聚對二甲苯插管120，這如圖27A-27F所示。步驟包括：
[0203] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。然后在其上沉積第一聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)。該層形成輸送插管的底部。
[0204] (b)蝕刻通過第一聚對二甲苯層的通孔(例如直徑為約140μm)?？捎梅磻x子蝕刻(RIE)等離子體蝕刻聚對二甲苯，并用厚光阻劑作為蝕刻掩模。
[0205] (c)旋涂一厚層光阻劑(例如厚度為約20μm)作為犧牲層，其限定通道的內(nèi)部尺寸；
[0206] (d)在光阻劑上沉積第二聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)。該層形成輸送插管的頂部和側(cè)面。
[0207] (e)用厚光阻劑層作為掩模在RIE氧等離子體中對聚對二甲苯層進行圖案化。
[0208] (f)通過用光阻劑去除劑去除犧牲光阻劑層。這使得從硅襯底上取下設(shè)備。
[0209] 形成插管后，可以如圖28所示把聚對二甲苯穹頂結(jié)構(gòu)和插管120粘合在一起。例如用熱金屬探針在穹頂730的邊緣形成通孔，在保證穹頂結(jié)構(gòu)中的通孔和聚對二甲苯插管正確對準的情況下，使用生物兼容的環(huán)氧樹脂把聚對二甲苯插管120粘合到聚對二甲苯穹頂730。
[0210] B.3用光刻形成并集成插管的方法
[0211] 在圖29A-29H所示的示例實施例中，可以使用光刻工藝形成藥物腔130上層和插管120。除了用于插管及其微通道的兩層聚對二甲苯外，制造過程包括了用于制造穹頂結(jié)構(gòu)(在基礎(chǔ)制造后進行熱粘合)和插管下方的粘合區(qū)域的另一層聚對二甲苯(例如厚度20μm)。和上述環(huán)氧樹脂粘合方法相比，該方法使用光刻集成聚對二甲苯插管120和穹頂結(jié)構(gòu)。這樣，不需要對準和環(huán)氧樹脂粘合工作。通過避免未對準或環(huán)氧樹脂故障(例如堵住微通道或者通過環(huán)氧樹脂粘合泄漏)，光刻制造方法可以增加設(shè)備的可靠性。步驟包括：
[0212] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。沉積第一聚對二甲苯層(例如厚度為約20μm)。該層形成用于使用熱粘合工藝制造穹頂結(jié)構(gòu)的平的聚對二甲苯薄片和用于粘合在插管下方的聚對二甲苯薄片。
[0213] (b)把另一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在第一聚對二甲苯層上，通過光刻打開用于粘結(jié)到聚對二甲苯插管120的區(qū)域。
[0214] (c)沉積第二聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)，以形成插管120的下部。
[0215] (d)用厚光阻劑作為掩模并用RIE氧等離子體蝕刻通過第一和第二聚對二甲苯層的孔。
[0216] (e)旋涂作為通道犧牲層的一厚層光阻劑(例如厚度為約20μm)，并進行圖案化。
[0217] (f)涂敷第三聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)，以形成聚對二甲苯通道的上部和側(cè)面。
[0218] (g)由蝕刻通過第三和第二聚對二甲苯層來圖案化聚對二甲苯通道。在到達第一聚對二甲苯層之前停止蝕刻過程。
[0219] (h)通過浸泡在光阻劑去除劑中除去所有光阻劑層。
[0220] B.4制造集成有止回閥以及流量傳感器的插管的方法
[0221] 一種制造方法包括光刻過程，以把止回閥200和流量傳感器205集成在聚對二甲苯微通道插管120內(nèi)部。止回閥200用于在泵休息或者填充時防止從藥物腔出現(xiàn)藥物泄漏。止回閥200還防止由于植入后的眼壓而造成的回流，比如在患者打噴嚏或者飛機上的壓力增加的情況下。示例止回閥200是帶通止回閥。
[0222] 止回閥的破裂壓力防止泵休息時(以及在填充時)出現(xiàn)泄漏，但是在電解泵動作正常工作而產(chǎn)生超過破裂壓力的壓力時，閥門會打開以允許正向流動。然而，當藥物腔130受到極高(例如非正常)壓力時，例如由于藥物填充引起的壓力，在植入過程等中藥物腔130上的出乎預料的力等，止回閥200會關(guān)閉前向流動。此外，止回閥200會防止由眼壓引起的回流。一個實施例中，如圖30所示，可以通過組合一個常閉止回閥和一個常開止回閥來制造帶通止回閥。
[0223] 微通道插管100中可使用熱能型、計時型、容性或其他類型的流量傳感器205。流量傳感器205可以位于止回閥上游或下游，用于監(jiān)控藥物泵出速率和/或總體積。一個實施例中，流量傳感器包括兩部分：上游側(cè)的加熱器，用于在流中產(chǎn)生熱脈沖；以及熱傳感器或者其他類型的傳感器，用于感應并拾取脈沖。通過監(jiān)控施加熱脈沖和傳感器檢測到熱脈沖之間的實際時間，可以精確確定流速，并用微控制器計算泵出的藥物的總體積。
[0224] 圖31A-31J示出制造具有集成的止回閥200和流量傳感器205的微通道插管120的示例過程。制造步驟包括：
[0225] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。沉積第一聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)。該層形成用于使用熱成型工藝制造穹頂結(jié)構(gòu)的平的聚對二甲苯薄層和用于粘合在插管下方的聚對二甲苯薄層。
[0226] (b)蒸發(fā)Cr/Au、Ti/Au或者Pt 層，并用剝離或濕蝕刻工藝對金屬層進行圖案化以形成止回閥環(huán)。沉積用于流量傳感器205的另一薄金屬層(例如 的Au或Pt)并圖案化。
[0227] (c)用光阻劑作為蝕刻掩模利用RIE氧等離子體蝕刻第一聚對二甲苯層而形成“過孔”。
[0228] (d)涂敷光阻劑犧牲層(例如厚度為約10μm)并進行圖案化以形成止回閥200腔。
[0229] (e)涂敷第二聚對二甲苯層(例如厚度為約5μm)，用于移動止回閥200的隔膜和流量傳感器205的保護層。
[0230] (f)用光阻劑作為蝕刻掩模利用RIE氧等離子體蝕刻圖案化止回閥200的系鏈。
[0231] (g)涂敷第二光阻劑犧牲層(例如厚度為約20μm)并進行圖案化，以形成止回閥200腔和微通道。
[0232] (h)涂敷第三聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)，以形成聚對二甲苯插管通道的上部和側(cè)面。
[0233] (i)由蝕刻通過全部三層聚對二甲苯來圖案化聚對二甲苯通道。
[0234] (j)通過浸泡在光阻劑去除劑中除去所有光阻劑層.
[0235] 圖32示出使用前述方法形成的包括止回閥200和流量傳感器205的插管200。
[0236] B.5制造具有褶皺的中間彎曲層隔膜
[0237] 一個實施例中，可以通過在模具上涂敷一層諸如但不限于聚對二甲苯的材料來形成具有褶皺的隔膜150?；蛘?，可以通過把聚對二甲苯薄層放在兩個互補的模具部分之間并在固定溫度下退火模具和薄層以形成所需結(jié)構(gòu)來形成具有褶皺的隔膜150。
[0238] 替代實施例中，可以用如圖33A-33E所示的光刻過程形成具有褶皺的隔膜150。制造步驟包括：
[0239] (a)把一厚層光阻劑(例如60μm)旋涂在硅襯底上并進行圖案化。
[0240] (b)利用光阻劑作為掩模使用深RIE(Bosch工藝)來蝕刻硅(例如在100μm到200μm深的溝槽中)。
[0241] (c)通過浸泡在光阻劑去除劑中去除光阻劑層。用噴涂方法在硅溝槽結(jié)構(gòu)上涂布光阻劑釋放層。
[0242] (d)把某個厚度(例如10μm)的聚對二甲苯層涂敷在硅模具上。
[0243] (e)通過浸泡在光阻劑去除劑中釋放聚對二甲苯層。
[0244] B.6制造具有皺皮膜的中間彎曲層隔膜
[0245] 一個實施例中，可以通過在模具上涂敷一層諸如但不限于聚對二甲苯的材料來形成具有皺皮膜的隔膜150?；蛘撸梢酝ㄟ^把聚對二甲苯薄片放在兩個互補的模具部分之間并在固定溫度退火模具和層以形成所需結(jié)構(gòu)來形成具有皺皮膜的隔膜150。
[0246] 一個實施例中，可以用如圖34A-34H的光刻過程形成具有皺皮膜的隔膜150。制造步驟包括：
[0247] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。沉積第一聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)。該層形成皺皮膜的第一層。
[0248] (b)把另一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在第一聚對二甲苯層上，通過光刻打開用于粘結(jié)到第二聚對二甲苯層的區(qū)域。
[0249] (c)然后沉積第二聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)，以形成皺皮膜的第二層。
[0250] (d)用厚光阻劑作為掩模并用RIE氧等離子體蝕刻出穿過第一和第二聚對二甲苯層的孔。
[0251] (e)旋涂作為通道犧牲層的一厚層光阻劑(例如厚度為約20μm)，并進行圖案化。
[0252] (f)然后涂敷第三聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)，以形成皺皮膜的第三層。
[0253] (g)由蝕刻穿過第三和第二聚對二甲苯層來圖案化皺皮膜葉片。在蝕刻過程到達第一聚對二甲苯層之前停止。
[0254] (h)通過浸泡在光阻劑去除劑中除去所有光阻劑層.
[0255] B.7包括電解電極的泵下層的制造方法
[0256] 一個實施例中，可以用如圖35A-35E所示的光刻過程形成具有與之連接的電解電極240的電解腔140的下層。一個實施例中，電解電極240是三明治結(jié)構(gòu)，兩層聚對二甲苯之間為鉑層。鉑層沉積在聚對二甲苯襯底層(例如厚度為約20μm)之上并對其進行圖案化，并且涂敷上聚對二甲苯層并對其圖案化以打開鉑電極的中心區(qū)域，形成電解期間電極的保護層。制造步驟包括：
[0257] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。沉積第一聚對二甲苯層(例如厚度為約20μm)。
[0259] (c)然后沉積第二聚對二甲苯層(例如厚度為約10μm)。
[0260] (d)用厚光阻劑層作為掩模利用RIE氧等離子體蝕刻第二聚對二甲苯層，以打開電極區(qū)域。
[0261] (e)通過浸泡在光阻劑去除劑中除去所有光阻劑層。然后進行退火過程(例如在200℃的真空爐中)，以增加聚對二甲苯層和鉑層之間的粘著。
[0262] B.8制造具有滲透膜的滲透腔的方法
[0263] 一個實施例中，可以通過基于光刻的加工制造泵100的滲透腔。例如，可以用聚對二甲苯層形成滲透部分；具有多層聚對二甲苯的區(qū)域基本是不可滲透的，而只有一層聚對二甲苯的區(qū)域是可滲透的或者半滲透性的?？梢杂帽∧有纬神讽斠孕纬甥}水腔。或者，可以用平的聚對二甲苯膜形成膜，隨后接附到基層上。如圖36A-36E所示，制造步驟包括：
[0264] (a)把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。然后把第一聚對二甲苯層(通常小于1μm)沉積于其上。該層形成薄的可滲透聚對二甲苯區(qū)域。
[0265] (b)旋涂并圖案化第二光阻劑層(例如4μm)。該層形成第二聚對二甲苯層的蝕刻阻擋層。
[0266] (c)沉積第二聚對二甲苯層(例如20μm)。
[0267] (d)用光阻劑層作為蝕刻掩模利用RIE氧等離子體蝕刻對第二聚對二甲苯層進行圖案化。監(jiān)控蝕刻，在達到第二聚對二甲苯層之下的光阻劑蝕刻阻擋層時停止蝕刻。
[0268] (e)通過浸泡在光阻劑去除劑中除去所有光阻劑層。這使得從硅襯底上取下設(shè)備。
[0269] B.9制造電解腔的方法
[0270] 一個實施例中，可以通過熱粘合具有鉑電極的聚對二甲苯膜的邊緣和具有褶皺的聚對二甲苯隔膜150來形成電解腔140。隔膜在邊緣上可具有臺階(例如0.4mm)，這樣，將隔膜顛倒放置時，凹陷處可以填充電解質(zhì)，然后，把邊緣熱粘合(例如僅局部加熱)，以把電解質(zhì)密封在腔內(nèi)。圖37示出用于制造具有鉑電極的聚對二甲苯膜的示例過程。第一步，把一薄層光阻劑(例如1μm)旋涂在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。然后在其上沉積聚對二甲苯層，并把鉑層沉積在聚對二甲苯層上。然后通過蝕刻對鉑層進行圖案化。把第二聚對二甲苯層沉積在經(jīng)圖案化的鉑上，并用蝕刻對該層進行圖案化。最后，通過用光阻劑去除劑處理來除去光阻劑層，并蝕刻露出的聚對二甲苯的背側(cè)以用遮蔽掩模打開接觸區(qū)域。在例如200℃的真空爐中進行退火10小時。
[0271] 一些實施例中，膜上有兩個背側(cè)接觸，因而，電引線不通過粘合邊緣(這例如可使引線易受熱粘合工藝造成的損傷)。因此，在薄膜是到處都有至少10μm的聚對二甲苯以使液體滲透最小的實施例中，大部分區(qū)域聚對二甲苯的總厚度大約為20μm。電解電極的材料可以是純鉑，沒有粘著層(由于普通粘著層通常不能經(jīng)受電解)。沉積的鉑和聚對二甲苯之間的粘著層足以經(jīng)受加工過程。然而，即使涂敷另一層聚對二甲苯以覆蓋側(cè)面并圖案化以暴露部分頂表面，電解還是有可能在短至10分鐘內(nèi)把鉑和聚對二甲苯分層。解決該問題的一個辦法是在200℃的真空爐中把形成的膜退火10小時。
[0272] B.10制造褶皺隔膜的方法
[0273] 泵的一個實施例使用圓形隔膜，直徑10mm，褶皺深10μm，寬100μm。在1.2psi的差壓下峰值縱向偏移是2mm。增加聚對二甲苯厚度會線性減少液體滲透，但是會使隔膜發(fā)硬。把一薄層鉑沉積在電解側(cè)可能對阻止?jié)B透有幫助。鉑還有助于電解后的氣體重新組合。然而，鉑的延展性不如聚對二甲苯好。圖38示出用于制造褶皺隔膜150的示例過程。使用深度反應離子蝕刻對裸硅晶片進行圖案化。選擇性地向圖案化的硅晶片上經(jīng)圖案化的區(qū)域之外涂敷光阻劑(例如SU-8)層，以增高輪廓，然后在整個結(jié)構(gòu)上噴涂一薄層光阻劑。在光阻劑上涂布一層聚對二甲苯(例如10μm)。需要的話，可以用遮蔽掩模涂布鉑以覆蓋褶皺之外的區(qū)域。然和切割并釋放所得的聚對二甲苯隔膜。
[0274] 替代實施例中，可以通過光圖案化(photopatering)硅晶片上的厚光阻劑層來形成褶皺。然后，在光阻劑上直接沉積聚對二甲苯。同樣地，需要的話可以用鉑涂敷隔膜。然后如前所述切割并釋放隔膜。這樣，用光阻劑而不是離子蝕刻的硅形成模具特征。使用光阻劑作為模具結(jié)構(gòu)還消除了在聚對二甲苯沉積之前噴涂薄的光阻劑釋放層的需要。
[0275] B.11制造藥物儲存器的方法
[0276] 可以通過例如使用激光粘合把涂敷聚對二甲苯的硬外殼和具有鉑電極的聚對二甲苯膜邊緣粘合起來形成藥物儲存器130。由于粘合溫度可能超過290℃，適用于外殼的一種材料可包括陶瓷，或者主要由陶瓷構(gòu)成。例如由NU-SIL硅樹脂形成的填充口可以集成在外殼中。
[0277] 可以如下制造藥物儲存器130：提供具有穹頂形狀的模具制造穹頂結(jié)構(gòu)，把一層材料貼合涂敷在模具上，材料凝固后，從模具上剝離形成的穹頂結(jié)構(gòu)。或者，可以根據(jù)如下步驟制造穹頂結(jié)構(gòu)：提供具有穹頂形狀的第一模具元件，提供互補的第二模具元件，在第一模具元件和互補的第二模具元件之間貼合沉積材料薄片，加熱第一模具元件、互補的第二模具元件和貼合的材料薄片以退火材料薄片，從經(jīng)退火的材料薄片除去第一模具元件和互補的第二模具元件。
[0278] B.12制造具有集成的止回閥以及流量傳感器的插管的替代方法
[0279] 一個實施例中，插管120可以形成為具有靠近入口的常閉止回閥200并且在中間某處具有計時流量傳感器205的長聚對二甲苯管道(例如尺寸為10μm高、100μm寬、長度大于1cm)。圖39示出類似于圖31A-31J所示的用于制造插管120的示例過程。
[0280] 把一薄層光阻劑(例如1μm)涂布在硅襯底上作為犧牲層，用于把完成的設(shè)備從襯底上拿下來。然后沉積第一聚對二甲苯層。沉積并圖案化一層鉑，然后在其上涂敷第二聚對二甲苯層。
[0281] 然后沉積并圖案化一層Ti/Au。圖案化聚對二甲苯層以打開到閥門的入口，然后在其上涂布自組裝單分子層(SAM)。涂敷并圖案化光阻劑層的兩個連續(xù)步驟之后，接著執(zhí)行在其上沉積聚對二甲苯層的步驟。通過浸泡在光阻劑去除劑所有光阻劑層，從而釋放插管。使用遮蔽掩模打開背側(cè)接觸。
[0283] 泵100或其部件可以配置成允許半自動批量生產(chǎn)。例如，夾具組件可用于對準多層聚對二甲苯并協(xié)助熱粘合。在自動化泵填充過程的實施例中，聚對二甲苯腔彼此對準，在對準過程中并在發(fā)生熱粘合之前把小的噴口(例如皮下管)插入在每個腔中。然后熱粘合聚對二甲苯層，通過噴口把電解質(zhì)和藥物配送到各自的腔，然后縮回噴口，熱密封填充口。
[0284] 另一個實施例中，在熱粘合之前，填充口和三層聚對二甲苯對準，并在粘合過程中永久連接到藥物腔和/或電解腔。如上所述，可以在粘合過程中填充電解質(zhì)腔和藥物腔，或者之后通過填充口填充。包括例如具有穹頂結(jié)構(gòu)和插管的上部聚對二甲苯層、具有褶皺或皺皮膜的中間彎曲層以及具有電解電極的下部聚對二甲苯層的多層聚對二甲苯可以粘合在一起，以使用熱粘合同時密封藥物腔和電解腔。
[0285] C.藥物輸送泵部件的滅菌
[0286] 本發(fā)明的一個實施例包括對藥物輸送泵或其部件進行滅菌的方法。滅菌技術(shù)可用于對此處所述的任何泵或部件進行滅菌。例如，滅菌可以包括兩步滅菌過程，伽馬射線僅用于聚對二甲苯結(jié)構(gòu)，之后，整個組裝的設(shè)備暴露在滅菌氣體中。
[0287] 示例滅菌技術(shù)包括具有至少兩個密封腔的藥物輸送泵的滅菌，即填充工作液體的電解腔和填充藥物的藥物儲存器。泵還可具有包括用于控制和/或監(jiān)控泵的電子部件的密封封罩。形成至少一個密封腔的至少一個密封壁的膜例如可以是有褶皺的聚對二甲苯隔膜。
[0288] 在示例實施例中，滅菌技術(shù)以不損害熱敏部件的方法對泵滅菌。這例如可以通過讓部分泵經(jīng)受輻射滅菌(例如暴露于電子束輻射或伽馬射線中)和/或讓泵暴露在滅菌氣體(例如但不限于氧化乙烯(EtO))中來實現(xiàn)。
[0289] 根據(jù)本發(fā)明的該實施例，對泵滅菌可包括如下步驟。首先，用于構(gòu)成泵的腔的一個或多個膜受到輻射滅菌或用滅菌氣體滅菌。然后把滅菌后的膜連接到密封封罩上以在其上形成密封腔。
[0290] 然后例如通過它們各自的填充口引入滅菌氣體(例如EtO)來對密封腔自身進行滅菌。由于組裝之后腔沒有內(nèi)容物，沒有要排出的氣體或液體，滅菌器填充到腔的工作體積。然而，如果情況并非如此，那么腔可以首先通過它們的填充口受到負壓力，以在其中形成真空，之后，可以引入滅菌氣體。滅菌每個腔后，用其各自的工作液體(例如藥物、電解液等)填充各個腔。
[0291] 在把工作液體注入腔之前或之后，對整個結(jié)構(gòu)(例如包括密封封罩、密封腔，還包括安裝在藥物儲存器膜上的任何儲存器壁)應用滅菌技術(shù)，例如暴露在不損害熱敏部件的滅菌氣體中。然后，設(shè)備可以經(jīng)滅菌的形式密封封裝。
[0292] 其他實施例中，取決于具體泵結(jié)構(gòu)和用途，滅菌技術(shù)可以包括對泵部件滅菌的另外的或不同的方法，并/或包括不同順序的滅菌過程。
[0293] 本發(fā)明的一個實施例包括把此處所述的藥物輸送泵包括在諸如但不限于青光眼導液設(shè)備中的醫(yī)療設(shè)備中。圖41示出包括泵810的示例青光眼導液設(shè)備800。本實施例中，藥物泵810耦合到青光眼導液設(shè)備端板820，同時用于消除水樣液體。兩個平行的插管830、840從藥物泵810/端板820結(jié)構(gòu)延伸，一個插管830作為從眼睛到端板820的水樣流出通路，另一個插管840作為把藥物從泵810輸送到后房的通路。止回閥850、860位于插管830、840中，用于控制通過插管的液體流。藥物輸送泵插管840中的止回閥850僅允許液體從泵810的藥物腔流到眼內(nèi)的靶向治療位置。另外的插管830(具有反向止回閥860)也與靶向治療部位液體連通，但是在眼壓(IOP)增加到大于某個量-諸如17mmHG(中早期青光眼)和12mm HG(晚期青光眼)-時才打開。這允許液體在眼壓超過設(shè)定極限時通過插管830流入青光眼導液設(shè)備中。兩個插管830、840可以組裝在一個插管套管870中，從而在植入過程中僅需要一個切口來插入插管830、840。
[0294] 描述了本發(fā)明的某些實施例后，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可以使用包括此處公開概念的其他實施例而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因而，所述實施例的各發(fā)明應理解為僅是示例性的而不是限制性的。
[0295] 權(quán)利要求如下。
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