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纖維素酯是熟知的化合物(″Cellulose?Derivatives″(纖維素衍生物)， Ben?P.Rouse，Kirk-Othmer?Encyclopedia?of?Chemical?Technology，第4 卷，1964，616-683)。最常見的纖維素酯由脂族C2-C4取代基組成。此 類纖維素酯的實(shí)例包括乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維 素(CB)、乙酸丙酸纖維素(CAP)和乙酸丁酸纖維素(CAB)。此類纖維 素酯的用途實(shí)例可在Prog.Polym.Sci.2001，26，1605-1688中找到。 通常，通過先將纖維素轉(zhuǎn)化為纖維素三酯，然后在酸性水介質(zhì)中將 纖維素三酯水解為需要的取代度(DS，取代基數(shù)目/葡糖酐單體)制備 纖維素酯。經(jīng)酸水溶液催化水解的三乙酸纖維素產(chǎn)生可由8種不同 的單體組成的取決于最終DS的無規(guī)共聚物(Macromolecules?1991，24， 3050)。
已知通過水解纖維素三酯提供非-無規(guī)共聚物的方法。也已知直 接酯化成非完全取代的纖維素酯的方法。根據(jù)確切的反應(yīng)條件，可 通過這種方法得到非-無規(guī)纖維素酯。
近來，有報(bào)道試圖制備區(qū)域選擇性取代的纖維素衍生物。在本 發(fā)明目的中，區(qū)域選擇性取代表示專一性或優(yōu)先放置或除去纖維素 葡糖酐單體的C2、C3或C6羥基上的取代基?？刂品胖萌〈蓪?dǎo) 致具有特殊單體含量的纖維素均聚物或共聚物。即得到在葡糖酐單 體內(nèi)具有專一性取代方式和沿纖維素聚合物受控順序的纖維素衍生 物。
導(dǎo)致形成區(qū)域選擇性取代纖維素衍生物的現(xiàn)有方法依靠使用臨 時(shí)保護(hù)基團(tuán)，或者需要使用纖維素溶劑以使保護(hù)基團(tuán)安置在具有足 夠活性的均相反應(yīng)混合物或堿化纖維素中。
已知制備碳水化合物和多糖的某些甲酸酯的方法。由于據(jù)報(bào)道 甲酸酯不穩(wěn)定和對其它官能團(tuán)的活性，分離的甲酸纖維素通常用作 后續(xù)反應(yīng)的不穩(wěn)定中間體。因此，混合甲酸纖維素衍生物的形成幾 乎不受注意，很少有關(guān)于形成混合甲酸纖維素的報(bào)道。GB?568，439 (1945)教授通過使纖維素與乙酸和甲酸混合酐在催化劑的存在下制備 乙酸甲酸纖維素。
已知僅幾類羧化纖維素酯。該類纖維素酯衍生物的一個(gè)實(shí)例是 在美國專利號(hào)5,668,273；5,792,856；和5,994,530中描述的羧甲基纖 維素酯。這些纖維素衍生物是纖維素醚酯，其中插入的醚鍵使羧酸 酯與纖維素鏈的葡糖酐單元連接。通過將羧甲基纖維素(醚)酯化為完 全取代的羧甲基纖維素酯，然后水解成需要的酯DS，形成這些衍生 物。該類羧化的纖維素酯提供不可水解的羧酸酯鍵的優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是 制備方法是在酯化前需要制備和分離羧甲基纖維素的兩步法。另外， 人們不能得到沿纖維素骨架一致均勻分布的羧甲基取代基。
另一類羧化纖維素酯是其中羧酸酯官能團(tuán)通過酯鍵與纖維素骨 架連接的那些。該類的實(shí)例是在美國專利號(hào)3,489,743中描述的乙酸 鄰苯二甲酸纖維素等。一般而言，通過先制備中性的隨機(jī)取代的纖 維素酯形成這些纖維素酯衍生物，例如具有需要DS的CA。在第二 步反應(yīng)中，通過用酸酐例如鄰苯二甲酸酐處理纖維素酯安裝羧酸酯 官能團(tuán)。
另一類羧化纖維素酯是其中由臭氧分解固態(tài)纖維素酯所得那些 (Sand，I.D.，Polymer?Material?Science?Engineering，1987，57-63；美國專 利號(hào)4,590,265)。臭氧分解纖維素酯提供不僅含羧酸酯而且含醛、酮 和過氧化物的聚合物。該方法導(dǎo)致聚合物分子量明顯減小和相對低 水平氧化。另外，該方法在任何可被氧化的纖維素酯羥基中無專一 性。
氧化碳水化合物和多糖是化工業(yè)中非常重要的方法，已開發(fā)出 用于該轉(zhuǎn)化的多種有效的催化劑。某些最有用的催化劑屬于稱為硝 酰基或硝基氧化物基團(tuán)的一類化合物。通常，這些化合物是具有下 示通用結(jié)構(gòu)的仲胺硝基氧化物。

?????????????????????硝?；?br>在仲胺N氧化物中，屬于哌啶系列的環(huán)狀位阻硝?；C實(shí)最有 意義。有許多用哌啶系列合成環(huán)狀硝?；苌锏穆肪€。絕大多數(shù) 方法用4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶(三丙酮胺)作普通原料，通常通過 使丙酮和氨環(huán)化縮合制備它(Sosnovsky，G.；Konieczny，M.，M.，Synthesis， 1976，735-736)。三丙酮胺用作合成多種不同衍生物例如在以下流程1 所示的那些常見中間體。在流程1所示的衍生物中，證實(shí)2，2，6，6-四 甲基哌啶-N-烴氧基(5，TEMPO)是用于涉及醇氧化的大多數(shù)研究的環(huán) 狀硝酰基。

????????????????????流程1
在酸性條件下，用TEMPO氧化醇，使伯和仲醇分別轉(zhuǎn)化為醛 和酮(Bobbit，J.M.；Ma，Z，J.Org.Chem.1991，56，6110-6114)。通常， 未發(fā)現(xiàn)過度氧化，但氧化醇需要2摩爾當(dāng)量TEMPO/摩爾底物。即反 應(yīng)不是催化反應(yīng)。
使用化學(xué)計(jì)算量TEMPO或其類似物氧化醇可能昂貴并在分離 產(chǎn)物時(shí)造成困難。因此，該領(lǐng)域的工作集中在通過用初級(jí)和/或終 氧化劑原位再生亞硝離子的催化方法上。初級(jí)氧化劑(primary oxidant)將羥胺氧化回亞硝離子，而終氧化劑(terminal?oxidant)用 于再生初級(jí)氧化劑。在某些情況中，初級(jí)氧化劑既是初級(jí)氧化劑又 是終氧化劑。
在酸性條件下，可以用催化量的TEMPO或其類似物氧化醇。 但是，用于該方法的溶劑受到限制，通常在這些條件下對酸敏感底 物被破壞。另外，通常伯和仲醇分別轉(zhuǎn)化為醛和酮而非羧酸。
在酸性條件下(pH＜4)，在非水反應(yīng)介質(zhì)中，TEMPO催化氧化伯 醇可幾乎只得到相應(yīng)的醛。在水介質(zhì)中，觀測到醛至羧酸酯的某些 后續(xù)轉(zhuǎn)化，但醛與羧酸的比率仍很高。因此，由于氧化程度限制和 反應(yīng)介質(zhì)對許多底物不適合的事實(shí)，在酸性條件下，用TEMPO催化 條件的現(xiàn)有技術(shù)氧化多糖和碳水化合物的伯醇的實(shí)用性有限。
因此，對于用TEMPO和TEMPO類似物氧化多糖和碳水化合物 的伯醇的研究集中在堿性條件下氧化。因?yàn)榇蠖鄶?shù)多糖和碳水化合 物在有機(jī)溶劑中溶解度有限，所以大多數(shù)研究集中在水性反應(yīng)介質(zhì) 的使用上。
TEMPO催化氧化多糖例如淀粉的典型pH范圍為8.5-11.5，溫 度為-10至25℃(Tetrahedron?Letters?1999，40，1201-1202； Macromolecules?1996，29，6541-6547；Tetrahedron?1995，51，8023-32； Caebohtdr.Polym.2000，42，51-57；Carbohydr.Res.2000，327，455-461； Carbohydr.Res.1995，269，89-98；WO?96/38484；Recl.Trav.Chim. Pays-Bas?1994，113，165-6；Carbohydr.Res.2001，330，21-29； Carbohydr.Lett.1998，3，31-38；EP?1077221?A1；Synthesis?1999，5，864- 872；J.Mol.Catal.A：Chem.1999，150，31-36)。在大多數(shù)情況中，初 級(jí)氧化劑是NaBr，終氧化劑是NaOCl。
在堿性條件下，也有用TEMPO類似物和其他初級(jí)氧化劑氧化 多糖和碳水化合物的研究(Cardohydrate?Research?2000，328，355-363； J.Mol.Catal.A：Chem.2001，170，35-42；J.Catal.2000，194，343-351； Proc.Electrochem.Soc.1993，260-7；Carbohydr.Res.1995，268，85-92； EP?0979826?A1；US?5,831,043；US?2001/0034442?A1)。
即使可能，在堿性條件下用TEMPO氧化纖維素酯也很困難。 一個(gè)問題是幾乎所有纖維素酯在水中都不溶。另外，常用的pH和溫 度可導(dǎo)致迅速和不需要的酰基取代基解離。另外，聚合物骨架在這 些反應(yīng)條件下迅速解離。
涉及TEMPO催化氧化多糖的大多數(shù)研究涉及水溶性多糖或有 足夠活性以致它們可以H2O懸浮液處理的多糖。試圖延長TEMPO 介導(dǎo)氧化纖維素已取得有限的成功。在用NaOH堿化后或纖維素再 生后，可將纖維素氧化成水溶性多糖醛酸(Cellulose?2002，9，75-81； Cellulose?1998，5，153-164)。
鑒于前述，確定獲得其中羧基通過碳-碳鍵直接與纖維素骨架連 接的具有高酸值的羧化纖維素酯衍生物的路線是有用的。優(yōu)選這種 路線是允許獲得具有寬酸值范圍的羧化纖維素酯的通用路線。還需 要羧酸酯在纖維素酯聚合物內(nèi)隨機(jī)分布。通過醛中間體官能化，也 可獲得相應(yīng)的陽離子型或兩性離子型纖維素酯衍生物。
發(fā)明概述
在一方面，本發(fā)明提供其中纖維素酯共聚體每個(gè)葡糖酐單元的 C2和C3位處于醇氧化態(tài)和含有葡糖酐單元A和B的纖維素酯共聚 體

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、 R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；?；和X為甲?；?、羥基 亞甲基、氨基甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其混合物，其中R6選自烷 基、芳基或亞烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè)X為羧基時(shí)，酸值大于 10；其中葡糖酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐 單元大于65％。
在另一方面，本發(fā)明提供包含具有C6羧基的多個(gè)葡糖酐單元的 纖維素酯共聚體，其中纖維素酯共聚體中C2-C12?；碛^取代度為 每葡糖酐單元至少約0.6和酸值大于10。
在另一方面，本發(fā)明提供具有聚合度至少10、酸值大于10和具 有C6羧基的葡糖酐單元在整個(gè)纖維素共聚體中隨機(jī)分布的氧化纖維 素共聚體。
在另一方面，本發(fā)明提供含葡糖酐單元A和B的纖維素酯共聚 體

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自C2-C12?；籜為羥甲基； 和其中葡糖酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐單 元大于65％，C2-C12?；〈葹槊科咸囚麊卧s1.5至約2.5。
在另一方面，本發(fā)明提供甲酸酯取代度為每葡糖酐單元0.5-1.3 和C2-C12?；〈葹?.5-2.5的纖維素酯共聚體。
在另一方面，本發(fā)明提供將纖維素聚合物的葡糖酐單元C6羥基 轉(zhuǎn)化為甲?；螋然姆椒?，該方法包括：向pH小于4的纖維素混 合物加入氨基取代的環(huán)狀硝?；苌?、初級(jí)氧化劑和終氧化劑， 形成反應(yīng)混合物，其中纖維素混合物包含C2-C12烷基酸、水和含具 有C6羥基的葡糖酐單元的纖維素聚合物；和經(jīng)過足以完成使C6羥 基轉(zhuǎn)化為甲酰基或羧基的反應(yīng)期，從而生成氧化纖維素共聚體。在 再一個(gè)實(shí)施方案中，提供還包括使氧化纖維素共聚體與C2-C12?；?酸酐或其混合物反應(yīng)的以上方法。
在另一方面，本發(fā)明提供將纖維素酯共聚體的葡糖酐單元C6羥 基轉(zhuǎn)化為甲?；螋然姆椒?，該方法包括：向pH小于4的纖維素 混合物加入氨基取代的環(huán)狀硝酰基衍生物、初級(jí)氧化劑和終氧化劑， 形成反應(yīng)混合物，其中纖維素混合物包含C2-C12烷基酸、水和含具 有C6羥基的葡糖酐單元的纖維素酯共聚體；和經(jīng)過足以完成使C6 羥基轉(zhuǎn)化為甲?；螋然姆磻?yīng)期，從而生成氧化纖維素酯共聚體。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供制備穩(wěn)定形式的甲酸纖維素酯共 聚體的方法，該方法包括：(1)在第一接觸溫度下，將甲酸、水和C2-C12 ?；狒旌?，形成混合酸酐混合物；(2)在第二接觸溫度下，使混 合酸酐混合物與纖維素化合物接觸，形成反應(yīng)混合物；(3)將酸催化 劑加入反應(yīng)混合物中；(4)經(jīng)過甲酰化期；其中所得甲酸纖維素酯共 聚體具有甲酸酯取代度為每葡糖酐單元約0.5至約1.5。
在本發(fā)明的再一方面，提供制備穩(wěn)定形式纖維素酯共聚體的方 法，該方法包括：(1)在第一接觸溫度下，將甲酸、水和C2-C12?；?酸酐混合，形成混合酸酐混合物；(2)在第二接觸溫度下，使混合酸 酐混合物與纖維素化合物接觸，形成反應(yīng)混合物；(3)將酸催化劑加 入反應(yīng)混合物中；(4)經(jīng)過甲?；冢?5)將C2-C12?；狒尤敕?應(yīng)混合物中；(6)將反應(yīng)混合物加熱至第三接觸溫度；(7)經(jīng)過?；?期；其中所得纖維素酯共聚體具有C2-C12?；〈葹槊科咸囚麊?元約1.5至約2.5和甲酸酯取代度為每葡糖酐單元約0.5至約1.5。
在另一方面，本發(fā)明提供將伯醇轉(zhuǎn)化為甲?；Ⅳ人狨セ蚱浠?合物的方法，該方法包括：將其中取代基能與氫成鍵的4-取代哌啶 硝?；苌?、初級(jí)氧化劑和終氧化劑加入混合物中，形成反應(yīng)混 合物，其中該混合物的pH小于約4，并包含含伯醇官能團(tuán)的化合物； 經(jīng)過足以實(shí)現(xiàn)伯醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的反應(yīng)期。在另一個(gè)實(shí)施方案中，初 級(jí)氧化劑為Mn(III)鹽。
在另一方面，本發(fā)明提涂料組合物，該組合物包含陰離子型、 陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體；樹脂；有機(jī)溶劑； 和任選的顏料。
在另一方面，本發(fā)明提供水性涂料組合物，該組合物包含陰離 子型、陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體；樹脂；有機(jī) 溶劑；水；堿；和任選的顏料。
在另一方面，本發(fā)明提供釋藥組合物，該組合物包含陰離子型、 陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體和治療活性藥物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療用組合物，該組合物包含陰離子 型、陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體，其中氧化纖維 素酯為減少或預(yù)防人免疫缺陷病毒、皰疹病毒感染或性傳播細(xì)菌感 染頻率的有效藥物。
在另一方面，本發(fā)明提供熱塑性組合物，該組合物包含陰離子 型、陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體熱塑性增容劑； 一種或多種纖維素酯；聚合物；和任選的天然纖維。
在另一方面，本發(fā)明提供組合物，該組合物包含陰離子型、陽 離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體熱塑性增容劑；一種或 多種中性纖維素酯；和天然纖維。
在另一方面，本發(fā)明提供人用護(hù)理組合物，該組合物包含陰離 子型、陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯共聚體；樹脂；溶劑； 添加劑；和任選的顏料。
附圖簡述
圖1為表示各種合成路線的流程。
圖2為表示在水解反應(yīng)期間，每葡糖酐單元甲酸酯取代度為時(shí) 間函數(shù)的曲線。
圖3為實(shí)施例20-23的C6碳共振的13C?NMR圖譜收集。
圖4為實(shí)施例1-4中所述纖維素酯共聚體的1H?NMR圖譜收集。
圖5為在pH1.2和6.8中、在37℃下，含氧化乙酸纖維素的阿 司匹林壓制片溶出度與時(shí)間(分鐘)的關(guān)系曲線。
圖6表示在37℃下、在pH1.2和pH6.8，阿司匹林包衣膠囊的 溶出度。
圖7表示水溶性差的藥物自氧化乙酸纖維素：藥物混合物中的 溶出度。
發(fā)明詳述
應(yīng)理解本發(fā)明不限于所述具體方法、制劑和條件，它們當(dāng)然可 以改變。還應(yīng)理解本文中使用的術(shù)語僅為描述特定的方面目的，不 受限制。
在本說明書和權(quán)利要求書中涉及多個(gè)術(shù)語，這些術(shù)語將定義具 有以下含義。
除本文另有明確說明外，單數(shù)形式的“一”和“該”包括復(fù)數(shù) 的指示物。
在本文中，范圍可從“約”一個(gè)具體值和/或至“約”或另一個(gè) 具體值表示。當(dāng)表達(dá)這種范圍時(shí)，另一方面包括從一個(gè)具體值和/或 至其它具體的值。類似地，當(dāng)數(shù)值通過使用先行詞“約”表達(dá)為約 數(shù)時(shí)，應(yīng)理解該具體值形成另一方面。
在本申請全文中，當(dāng)涉及專利時(shí)，這些專利的公開內(nèi)容通過引 用整體結(jié)合到本申請中，以便更全面地描述本發(fā)明涉及的領(lǐng)域狀態(tài)。
如圖1說明，以天然纖維素(I)為原料，本發(fā)明的一個(gè)目的是形 成完全取代的纖維素酯或混合酯。通過選擇合適的取代基或反應(yīng)條 件，人們可以除去與C6伯羥基連接的部分和所有?；〈３?C6取代基后，通過使用適宜的催化劑和氧化劑，人們可以在羧酸和 水的混合物中氧化纖維素酯，并保持DS和分子量。圖1中所示醛(III) 是重要的中間體。通過選擇適宜的反應(yīng)條件，可將醛氧化成圖1中 所示羧酸酯(IV)。我們還發(fā)現(xiàn)改進(jìn)反應(yīng)條件，使醛中間體轉(zhuǎn)化為胺從 而引入陽離子官能團(tuán)是可行的。然后這導(dǎo)致圖1中所示陽離子型(V) 或兩性離子型(VI)纖維素酯。盡管在該多步反應(yīng)期間，可以分離中間 體而且在某些情況中是需要的，但是在一個(gè)實(shí)施方案中，尤其需要 不經(jīng)分離任何中間體衍生物，使纖維素酯轉(zhuǎn)化為氧化纖維素酯。
我們還希望開發(fā)另一種方法，通過該方法可活化和氧化纖維素， 然后酯化形成氧化纖維素酯。這種方法的關(guān)鍵是在酸性環(huán)境中活化 纖維素，以便可獲得更均勻的纖維素鏈。該方法允許氧化按最后所 得纖維素酯具有高酸值和氧化C6羥基相對均勻分布的方式進(jìn)行。
本發(fā)明中將要水解和氧化的纖維素三酯可具有3個(gè)獨(dú)立選自具 有2-10個(gè)碳原子的烷?；娜〈＠w維素三酯的實(shí)例包括三乙酸 纖維素、三丙酸纖維素和三丁酸纖維素或纖維素的混合三酯，例如 乙酸丙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知多 種方法制備這些纖維素酯。例如在羧酸和酸酐的混合物中，在催化 劑例如H2SO4的存在下，可通過多相?；w維素制備纖維素酯。也 可通過均相?；苡谶m當(dāng)溶劑例如LiCl/DMAc或LiCl/NMP的纖維 素制備纖維素三酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，纖維素三酯的商業(yè)術(shù)語還包括未被酰 基完全取代的纖維素酯。例如Eastman?Chemical?Company，Inc.、 Kingsport，TN，U.S.A.出售的三乙酸纖維素，通常具有約2.85至約2.95 DS。因此，用于本發(fā)明的纖維素三酯表示具有至少2.85DS的纖維 素酯。
纖維素酯化成三酯后，通過水解除去?；〈糠?，或通過 醇解得到纖維素二酯。如前所述，酰基取代基的分布可以隨機(jī)或非- 隨機(jī)，取決于具體使用的方法。也可通過使用有限量的?；瘎┎唤?jīng) 水解直接制備纖維素二酯。當(dāng)反應(yīng)在溶解纖維素的溶劑中進(jìn)行時(shí)， 該方法尤其有效。所有這些方法得到用于制備氧化纖維素酯的纖維 素酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的纖維素二酯的重均分子量(Mw) 通過GPC測量為約5,000至約400,000。在再一個(gè)實(shí)施方案中，Mw 為約10,000至約300,000。在還再一個(gè)實(shí)施方案中，Mw為約25,000 至約250,000。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文中有用的纖維素酯的DS為 約0.5至約2.8。在再一個(gè)實(shí)施方案中，DS為約1.7至約2.7。
通過初始酸催化多相?；睦w維素形成纖維素三酯，制備最常 見的市售纖維素二酯。得到纖維素三酯相應(yīng)的羧酸均相溶液后，然 后使纖維素三酯經(jīng)歷水解直至得到需要的取代度。分離后，得到無 規(guī)纖維素二酯。即每個(gè)羥基的相對取代度(RDS)大致相等。
如圖1說明，纖維素酯的可氧化程度取決于可供氧化的C6羥基 的量。在這個(gè)意義上，隨機(jī)取代的纖維素酯限制可實(shí)現(xiàn)的氧化水平。 因此，最好有提供具有高含量C6羥基的纖維素酯的方法。
在本文中，我們意外地發(fā)現(xiàn)可通過先用甲酸酐或由甲酸和?；?酸酐原位制備的混合甲酸酐處理纖維素，容易和快速制備區(qū)域選擇 性取代的纖維素酯。加入第二種酸酐或酸酐混合物，繼續(xù)反應(yīng)直至 形成具有需要的分子量的三酯。出乎意料之外，該甲酸酯在此階段 穩(wěn)定，可分離和表征。我們發(fā)現(xiàn)，通常在該階段三酯主要由兩種單 體組成：6-O-甲酸酯-2，3-O-?；〈膯误w和2，3，6-O-酰基取代的單 體。更優(yōu)選不分離甲酸纖維素酯，但按選擇性除去甲酸酯取代基不 影響其它?；〈姆绞接盟虼继幚?。分離后，得到含比已知 方法更高水平C6羥基的區(qū)域選擇性取代的纖維素酯。我們發(fā)現(xiàn)，通 常在該階段纖維素酯主要由兩種單體組成：2，3-O-?；〈膯误w和 2，3，6-O-酰基取代的單體。優(yōu)選2，3-O-酰基取代的單體與2，3，6-O-?；?取代的單體的比率至少0.67，即至少約40％2，3-O-?；〈膯误w。
可用于區(qū)域選擇性反應(yīng)的纖維素可有多種來源。有用的纖維素 的實(shí)例包括木漿纖維素、細(xì)菌纖維素或一年生植物例如棉花或玉米 纖維素。在本發(fā)明中，在酯化前，不需要用水或其它試劑活化處理 纖維素，即破壞纖維素的氫鍵。但是，在選擇的情況中，本領(lǐng)域技 術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到在酯化前可能要優(yōu)先活化纖維素。
可用于制備甲酸酐或混合甲酸酐的甲酸有市售，通常含1-15％ H2O。甲酸和甲酸酐內(nèi)在不穩(wěn)定，用H2O穩(wěn)定甲酸。在本發(fā)明中， 甲酸溶液冷卻至約-10至約15℃的第一接觸溫度后，根據(jù)水摩爾量， 將等摩爾或稍過量?；狒尤爰姿崴芤褐?。優(yōu)選的?；狒?2-12個(gè)碳原子。優(yōu)選的?；狒且宜狒?、丙酸酐、丁酸酐、異丁 酸酐或其混合物。優(yōu)選的溫度為約-5至約10℃。
將原位形成的酸酐調(diào)至需要約10至約70℃的第二接觸溫度。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，第二接觸溫度為約15至約25℃。達(dá)到第二接觸 溫度后，將纖維素加入酸酐溶液。或者，可將酸酐溶液加入纖維素。 使纖維素與酸酐溶液接觸后加入催化劑。催化劑是任何能促使纖維 素酯化的酸。此類催化劑的實(shí)例包括但不限于H2SO4、HBr、HCl、 HClO4或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑是H2SO4。根據(jù)纖 維素重量，加入催化劑的量為約0.25至約15％重量。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，催化劑的量為約2.5至約7.5％重量。
加入催化劑后，將纖維素漿料保持在第二接觸溫度下，保持接 觸時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，接觸時(shí)間為約10至約60min。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，接觸時(shí)間為約20至約40min。
當(dāng)在接觸時(shí)間內(nèi)原位完全形成酸酐溶液后，加入第二種C2-C12 酸酐或C2-C12酸酐的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸酐或其混合物 是C2-C4酸酐。在另一個(gè)實(shí)施方案中，酸酐是乙酸酐、丙酸酐、丁酸 酐、異丁酸酐或其混合物。
第二種酸酐或酸酐混合物加入結(jié)束后，將含纖維素的溶液調(diào)至 第三接觸溫度。在一個(gè)實(shí)施方案中，第三接觸溫度為約30至約95℃。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，第三接觸溫度為約40至約60℃。含纖維素的 溶液保持在第三接觸溫度下，直至得到需要分子量的纖維素三酯。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二接觸時(shí)間為約0.1至約24h。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，第二接觸時(shí)間為約2至約8h。在一個(gè)實(shí)施方案中，重均 分子量為約5,000至約600,000g/mol。在另一個(gè)實(shí)施方案中，分子量 為約25,000至約250,000g/mol。在還再一個(gè)實(shí)施方案中，分子量為 約50,000至約150,000g/mol。
當(dāng)?shù)玫骄哂行枰肿恿康睦w維素三酯時(shí)，可用適當(dāng)?shù)膲A中和催 化劑，通過加入非溶劑分離。適宜堿的實(shí)例包括但不限于NaOH、 KOH、MgCO3、Mg(OAc)2、CaCO3、Ca(OAc)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3 或其混合物。非溶劑的實(shí)例包括但不限于H2O、MeOH、EtOH、 n-PrOH、i-PrOH、i-BuOH或其混合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法過濾和干燥得到纖維素三酯。
在新形成的三酯中，優(yōu)選甲酸酯取代基與纖維素的C6羥基連 接。在一個(gè)實(shí)施方案中，總甲酸酯DS為約0.7至約1.3。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，總甲酸酯DS為約0.9至約1.1。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 在C6上的甲酸酯RDS至少是0.4。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，甲酸酯 RDS至少是0.6。
當(dāng)需要具有高C6羥基含量的區(qū)域?qū)Ｒ恍匀〈睦w維素酯時(shí)，可 通過在優(yōu)選的接觸溫度和時(shí)間，使完全取代的甲酸纖維素酯與H2O或醇接觸選擇性除去甲酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，醇是甲醇。優(yōu)選 但非必需在水解或醇解前中和催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，H2O或 醇量為約5％至約35％重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，H2O或醇的量為 約10％至約25％重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，接觸溫度為約25至約95 ℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，接觸溫度為約40至約60℃。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，接觸時(shí)間為約4至約36h。在還再一個(gè)實(shí)施方案中，接 觸時(shí)間為約8至約24h。對于某些應(yīng)用，可能需要在纖維素二酯中 保持低水平甲酸酯。在二酯中的甲酸酯水平可通過選擇適當(dāng)接觸時(shí) 間和溫度控制?？砂磁c纖維素三酯相同的方式分離區(qū)域?qū)Ｒ恍匀〈?的纖維素二酯。一般而言，二酯的RDS能反映三酯階段完成情況。
可在本發(fā)明中氧化的多糖酯是可溶于羧酸和H2O的混合物和具 有可供氧化的伯羥基的那些。此類多糖酯的實(shí)例包括具有α-1，4配糖 鍵的淀粉酯和其它多糖酯、具有α-1，3配糖鍵的支鏈淀粉酯和其它多 糖酯、具有β-1，4配糖鍵的纖維素酯和其它多糖酯；其它β-葡聚糖酯 例如源自甲殼質(zhì)、脫氨基葡糖、果聚糖、glactomannans、葡甘露聚 糖(glucomannas)、木葡聚糖(xyloglucans)、阿糖基木聚糖等的那些。 最優(yōu)選的多糖酯是具有可供氧化的伯羥基的C2-C10纖維素酯。因此， 在本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供將伯醇轉(zhuǎn)化為甲?；?、羧酸酯或其混 合物的方法，該方法包括：向混合物中加入其中取代基可與氫成鍵 的4-取代的哌啶硝?；苌铩⒊跫?jí)氧化劑和終氧化劑，形成反應(yīng) 混合物，其中混合物的pH小于約4和包含含伯醇官能團(tuán)的化合物； 經(jīng)過足以完成轉(zhuǎn)化伯醇官能團(tuán)的反應(yīng)期，其中該伯醇可在上述所列 的多糖酯中找到。在本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，初級(jí)氧化 劑是Mn(III)鹽，
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于氧化的反應(yīng)介質(zhì)是羧酸和H2O的混合 物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸是C2-C10脂族羧酸或其混合物。在 還另一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸是對應(yīng)于連接多糖酯的酰基的那些。例 如，氧化丙酸纖維素的羧酸可以是丙酸，氧化乙酸丙酸纖維素的羧 酸混合物可以是丙酸和乙酸的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸中 的水量占液體總重量約1％至約60％重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，羧 酸中的水量為約5％至約30％重量。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，氧化多糖酯的催化劑或介體是無α- 氫原子的有機(jī)硝?；衔铩Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)硝?；?物是源于哌啶或吡咯烷系列的那些。在再一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)硝 酰基化合物是從4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶衍生的那些。為制備陽離 子型C2-C10氧化纖維素酯，最優(yōu)選的有機(jī)硝?；衔锸?，2，6，6-四 甲基哌啶-N-烴氧基(TEMPO)。在制備陽離子型C2-C10氧化纖維素酯 中，優(yōu)先使用TEMPO源于一個(gè)事實(shí)，即當(dāng)與適當(dāng)初級(jí)氧化劑聯(lián)合使 用時(shí)，氧化提供醛與羧酸酯的高比率。隨后轉(zhuǎn)化為陽離子型官能團(tuán) 需要高濃度醛官能團(tuán)(見下文)。對于制備陰離子型或兩性離子型C2-C10 氧化纖維素酯，在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)硝?；衔锸?-羥基- 2，2，6，6-四甲基哌啶-N-烴氧基及其衍生物和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌 啶-N-烴氧基及其衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備陰離子型 或兩性離子型C2-C10氧化纖維素酯的最優(yōu)選的有機(jī)硝?；衔锸?- 乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-烴氧基(NHAcTEMPO)。在一個(gè)實(shí)施 方案中，有機(jī)硝?；衔锏牧繛槊磕柖嗵酋误w約0.0001至約 0.1摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)硝?；衔锏牧繛槊磕?爾多糖酯單體約0.0025至約0.075摩爾當(dāng)量。在還再一個(gè)實(shí)施方案 中，有機(jī)硝?；衔锏牧渴窃谶x擇性反應(yīng)條件下得到需要的氧化 度的量。因此，期望寬范圍的有機(jī)硝酰基化合物。
優(yōu)選的初級(jí)氧化劑是能夠氧化由還原有機(jī)硝酰基生成的羥胺的 氧化劑。初級(jí)氧化劑的實(shí)例包括但不限于鹵鹽例如KCl、KBr、NaCl、 NaBr、NaI等；次鹵酸鹽(hypohalite)例如NaOCl、NaOBr等；金屬 例如Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cu(II)等及其混合物。對于制備陰離 子型或兩性離子型C2-C10氧化纖維素酯，在一個(gè)實(shí)施方案中，初級(jí) 氧化劑包含KMnO4、Mn(OAc)3、Mn2O3、MnO2、Mn(NO3)2、MgCl2、 Mg(OAc)2、Cu(NO3)2、KCl、KBr、NaBr、NaCl和NaOCl。對于制 備陽離子型C2-C10氧化纖維素酯，在一個(gè)實(shí)施方案中，初級(jí)氧化劑 包含Mn(NO3)2、Cu(NO3)2或其混合物。對于用TEMPO制備陽離子 型C2-C10氧化纖維素酯，在一個(gè)實(shí)施方案中，初級(jí)氧化劑是1/1 Mn(NO3)2和Cu(NO3)2的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，初級(jí)氧化劑 的量為每摩爾多糖酯單體約0.0001至約0.1摩爾當(dāng)量。在還再一個(gè) 實(shí)施方案中，初級(jí)氧化劑為每摩爾多糖酯單體約0.001至約0.075摩 爾當(dāng)量。一般而言，初級(jí)氧化劑的量是在選擇性反應(yīng)條件下得到需 要的氧化度的量。因此，期望寬范圍的初級(jí)氧化劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，終氧化劑是任何能夠直接氧化由還原有機(jī) 硝?；傻牧u胺的氧化劑，或又氧化由還原有機(jī)硝酰基生成的羥 胺的再氧化初級(jí)氧化劑。終氧化劑的實(shí)例包括但不限于氧、臭氧、 次鹵酸鹽例如NaOCl等；過氧化物例如過氧化氫等；過酸例如過乙 酸等及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，終氧化劑包含氧、NaOCl、過 乙酸和過氧化氫的羧酸水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，終氧化劑的量 為每摩爾多糖酯單體約0.1至約10摩爾當(dāng)量。在再一個(gè)實(shí)施方案中， 初級(jí)氧化劑的量為每摩爾多糖酯單體約2至約5摩爾當(dāng)量。在還再 一個(gè)實(shí)施方案中，終氧化劑的量是在選擇性反應(yīng)條件下得到需要的 氧化度的量。因此，期望寬范圍的終氧化劑。
對于纖維素酯和其它多糖酯的氧化，預(yù)期接觸溫度、時(shí)間和pH 的范圍寬。確切值取決于加入催化劑和氧化劑的量、需要的氧化度 和其它性質(zhì)例如需要的分子量。在一個(gè)實(shí)施方案中，氧化中的接觸 溫度為約25至約80℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，接觸溫度為約50至 約60℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，接觸時(shí)間為約0.1至約36h。在再 一個(gè)實(shí)施方案中，接觸時(shí)間為約3至約12h。在還再一個(gè)實(shí)施方案 中，接觸時(shí)間等于或略大于加入終氧化劑需要的時(shí)間(約0.01至約1 h)。在一個(gè)實(shí)施方案中，終氧化劑的加入時(shí)間為約0.1至約35h。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，終氧化劑的加入時(shí)間為約2至約11h。在一個(gè) 實(shí)施方案中，接觸pH可為約0.1至約4。確切值取決于羧酸的pH和 是否在氧化前中和用于酯化或水解多糖酯的酸。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，接觸pH小于約2.0。盡管可以控制pH，但應(yīng)理解在本發(fā)明中， 優(yōu)選在反應(yīng)期間，不將pH控制在特定值而應(yīng)讓pH在反應(yīng)期間變動(dòng)。
可通過多種技術(shù)例如在非溶劑中沉淀、噴霧干燥、纖維抽絲等 分離氧化纖維素酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法是在非溶劑例如H2O、 H2O/C2-C4羧酸混合物、C1-C4醇、乙酸或丙酸的C1-C4酯等中沉淀。 使用的溶劑取決于氧化度、氧化多糖的分子量和?；〈系奶?數(shù)目。對于氧化纖維素酯例如氧化乙酸纖維素，優(yōu)選的非溶劑是C2- C4醇，例如異丙醇或正丁醇。氧化纖維素酯例如氧化丁酸纖維素的 情況中，優(yōu)選的非溶劑是含約5％重量至約25％重量C1-C4羧酸的 H2O。
在氧化纖維素酯的情況中，通過測定酸值最便于測量氧化量。 酸值定義為中和1g氧化纖維素酯需要的堿(KOH)量(mg)。對于纖維 素酯，通過最終用途設(shè)定氧化纖維素酯的酸值，因此預(yù)計(jì)酸值的范 圍很寬。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸值對于10。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 酸值大于30。在另一個(gè)實(shí)施方案中，酸值大于30且小于150。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，酸值大于30且小于130。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 酸值大于30且小于90。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可使用多種技術(shù)測定多糖酯的酰基 DS。在氧化纖維素酯的情況中，?；鵇S值還取決于用于測量DS的 技術(shù)。質(zhì)子NMR是測量纖維素酯?；鵇S的普通和優(yōu)選的技術(shù)。該 方法依靠通過將纖維素酯骨架區(qū)域積分，然后用7除，7是正常連接 葡萄糖單體的質(zhì)子數(shù)，測定葡萄糖單體量。但是，氧化葡萄糖單體 會(huì)減少質(zhì)子數(shù)，這取決于氧化程度。因此，如果在氧化期間不發(fā)生 ?；〈?，則常規(guī)的NMR法可給出隨氧化線性增加的酰基 DS。如果發(fā)生?；〈?，DS增加將不是線性方式。因此，質(zhì) 子NMR可提供特定樣品的氧化指示。通過氧化纖維素酯的質(zhì)子NMR 所得?；鵇S稱為表觀酰基DS。
氧化纖維素酯的表觀?；鵇S實(shí)際上是所有應(yīng)用的重要性質(zhì)，優(yōu) 選的表觀?；鵇S完全取決于預(yù)計(jì)的應(yīng)用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案 中，表觀酰基DS至少是0.6。在再一個(gè)實(shí)施方案中，表觀?；鵇S 為約1.5至約3.1。在再一個(gè)實(shí)施方案中，表觀?；鵇S為約1.7至約 2.8。
氧化纖維素酯的分子量是大多數(shù)應(yīng)用的另一個(gè)重要性質(zhì)，優(yōu)選 的分子量根據(jù)預(yù)計(jì)的應(yīng)用而不同。在分子量的情況中，通過選擇與 纖維素聚合物連接的酰基和通過選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件在終產(chǎn)物中控 制醛和羥基官能團(tuán)的量，氧化纖維素酯的分子量小于或大于用于氧 化的纖維素酯的分子量是可能的。據(jù)認(rèn)為，分子量增加超過纖維素 酯的初始分子量增加是因?yàn)橥ㄟ^形成縮醛或半縮醛鍵導(dǎo)致氧化纖維 素酯有效交聯(lián)的低濃度醛官能團(tuán)。在氧化纖維素酯的表觀分子量情 況中，在一個(gè)實(shí)施方案中，重均分子量至少是5,000g/mol。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，分子量的范圍為約10,000至約900,000g/mol。在再 一個(gè)實(shí)施方案中，范圍為約20,000至約400,000g/mol。
正如所指出的那樣，羧酸酯與醛的比率可用于調(diào)節(jié)測量的氧化 纖維素酯的分子量。該比率也可用于獲得多種獨(dú)特氧化纖維素酯衍 生物?？赏ㄟ^選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件調(diào)節(jié)羧酸酯與醛的比率?？捎绊?該比率的反應(yīng)參數(shù)包括水的反應(yīng)介質(zhì)溶液濃度、有機(jī)硝?；衔?的種類和濃度、初級(jí)氧化劑和終氧化劑的種類和濃度、反應(yīng)溫度和 時(shí)間、所氧化纖維素酯的種類。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解這些參數(shù)之 間存在復(fù)雜的相互作用，有許多通過改變這些參數(shù)得到羧酸酯與醛 的相同比率的方法。本發(fā)明公開足以教授本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如何 達(dá)到特定的羧酸酯與醛的比率。
對于陰離子型C2-C10氧化纖維素酯，在一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸 酯與醛的比率至少是5∶1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸酯與醛的比率 范圍為約6∶1至約100∶1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該范圍是羧酸酯與 醛的比率為約10∶1至約50∶1。在某些情況中，可能不需要醛。
作為陽離子型C2-C10氧化纖維素酯的前體，在一個(gè)實(shí)施方案中， 羧酸酯與醛的比率小于1∶5。在某些情況中，優(yōu)選無羧酸酯。在一個(gè) 實(shí)施方案中，羧酸酯與醛的比率范圍為約1∶6至約1∶100。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，羧酸酯與游離醛的比率范圍為約1∶10至約1∶50。
在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體具有至少10的聚合度。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體具有至少25的聚合度。在再一 個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體具有25-50的聚合度。在還另一個(gè)實(shí) 施方案中，纖維素酯共聚體具有至少250的聚合度。
作為兩性離子型C2-C10氧化纖維素酯的前體，優(yōu)選羧酸酯與醛 的比率為約5∶1至約1∶5。更優(yōu)選的范圍是羧酸酯與醛的比率為約4∶1 至約1∶4。還更優(yōu)選的范圍為約2∶1至約1∶2。
在制備陽離子型或兩性離子型C2-C10氧化纖維素酯中，將醛官 能團(tuán)轉(zhuǎn)化為陽離子官能團(tuán)。在氧化期間或氧化后立即但在分離氧化 產(chǎn)物前，可發(fā)生醛官能團(tuán)轉(zhuǎn)化?；蛘撸煞蛛x陽離子型或兩性離子 型氧化纖維素酯前體，在后續(xù)反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為陽離子型或兩性離子型 氧化纖維素酯。在轉(zhuǎn)化為陽離子型或兩性離子型氧化纖維素酯前分 離氧化纖維素酯的情況中，優(yōu)選在還原胺化步驟前，不干燥氧化纖 維素酯。例如，氧化纖維素酯可在非溶劑例如甲醇中沉淀。然后將 氧化纖維素儲(chǔ)存在甲醇中備用?？赏ㄟ^將氧化纖維素酯溶于反應(yīng)試 劑例如乙酸和芐胺除去甲醇，和向溶液中鼓泡通入空氣或N2除去甲 醇。因?yàn)橄鄬τ诟稍镅趸w維素酯，形成的縮醛鍵較少，該方法使 得氧化纖維素更易溶于反應(yīng)溶劑。
可通過在氫和氫化催化劑存在下，用NH3或伯胺源處理醛，將 醛官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為陽離子官能團(tuán)(還原胺化)。在一個(gè)實(shí)施方案中，NH3 源是氨氣或其它來源例如NH3Cl。優(yōu)選的胺是具有1-14個(gè)碳原子的 伯胺。胺的實(shí)例包括但不限于乙胺、丙胺、丁胺、芐胺或其混合物。 在一個(gè)實(shí)施方案中，氫化催化劑是惰性物質(zhì)如碳所載的Pd。也可使 用其它還原劑，例如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或甲酸的胺鹽。
可通過多種方法，例如類似于用于測定酸值的滴定法或其它方 法例如質(zhì)子NMR測定存在于陽離子型或兩性離子型氧化纖維素酯的 胺的量。對于本發(fā)明目的而言，如果可能，優(yōu)選通過質(zhì)子NMR測定 陽離子型或兩性離子型氧化纖維素酯中的胺的量。在這方面，因上 述相同原因，胺的DS稱為表觀胺DS。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 表觀胺DS為至少約0.05。在另一個(gè)實(shí)施方案中，表觀胺DS為約0.2 至約0.7。
在某些情況中，可優(yōu)選先氧化多糖，然后酯化氧化的多糖。因 此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是在羧酸和H2O的混合物中氧化含有可用 伯羥基的多糖。此類優(yōu)選的多糖實(shí)例包括具有α-1，4配糖鍵的淀粉和 其它多糖、具有α-1，3配糖鍵的支鏈淀粉和其它多糖、具有β-1，4配 糖鍵的纖維素和其它多糖；其它β-葡聚糖例如源自甲殼質(zhì)、脫氨基 葡糖、果聚糖、glactomannans、葡甘露聚糖、木葡聚糖、阿糖基木 聚糖等的那些。最優(yōu)選的多糖是纖維素。對多糖酯的上述限制也適 用于多糖的氧化。在本發(fā)明多糖氧化的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選氧化 期間的pH小于約4，在另一個(gè)實(shí)施方案中，小于約2。與在堿性介 質(zhì)中氧化纖維素相比，不需要前處理纖維素，因?yàn)橥ㄟ^本發(fā)明方法 氧化纖維素的反應(yīng)介質(zhì)足以破壞天然纖維素的結(jié)晶度。在一個(gè)實(shí)施 方案中，通過本發(fā)明方法氧化的纖維素具有至少10的酸值。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，氧化纖維素具有至少30的酸值。還優(yōu)選通過本發(fā)明 方法制備的氧化纖維素在水中的溶解度很小。即由于更甚至獲得伯 羥基和生成均勻分布的羧酸酯，產(chǎn)物的特征在于僅含有少量或無水 溶性組分。本發(fā)明方法與常用酯化纖維素的方法相容。即過濾除去 液體后，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法酯化氧化纖維素。
本發(fā)明纖維素酯共聚體和其它本文中公開的組合物可用于多種 不同種類的用途，例如其中纖維素酯共聚體每個(gè)葡糖酐單元的C2和 C3位處于醇氧化態(tài)和含葡糖酐單元A和B的纖維素酯共聚體，

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、 R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；?；和X為甲酰基、羥基 亞甲基、氨基甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其混合物，其中R6選自烷 基、芳基或亞烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè)X為羧基時(shí)，酸值大于 10；其中葡糖酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐 單元大于65％。這些纖維素酯共聚體可用于多種涂料組合物，例如 藥用腸溶衣、建筑涂料、保護(hù)涂料、工業(yè)涂料、汽車涂料、紡織涂 料、油墨、粘合劑和用于金屬、紙張、木材和塑料的涂料，如粘合 劑樹脂。纖維素酯共聚體尤其可用于含顏料的水性涂料應(yīng)用。
另外，本發(fā)明的氧化纖維素酯可用于如抗病毒藥物的釋藥組合 物、用作熱塑性組合物的相容劑和用于個(gè)人護(hù)理用組合物。
因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及含本發(fā)明氧化纖維素酯的涂料 組合物。按與已知纖維素酯相同的方法，可將本發(fā)明氧化纖維素酯 摻入涂料組合物中，和此類組合物的常用組分和或添加劑一起使用。 涂料組合物可以透明或染色。含羧化纖維素醚酯的涂料組合物在本 領(lǐng)域中已知，在例如美國專利號(hào)5,668,273中有描述，該專利通過引 用結(jié)合到本文中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體用于涂料組合物，該組合 物使用本發(fā)明纖維素酯共聚體，例如其中纖維素酯共聚體每個(gè)葡糖 酐單元的C2和C3位處于醇氧化態(tài)和含葡糖酐單元A和B的纖維素 酯共聚體

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、 R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；?；和X為甲?；?、氨基 甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其混合物，其中R6選自烷基、芳基或亞 烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè)X為羧基時(shí)，酸值大于10；其中葡糖 酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐單元大于65％。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供涂料組合物，該組合物 包含
(i)基于所述組合物中(i)和(ii)總重量百分比計(jì)，約0.1％至約50％ 重量的纖維素酯共聚體，其中纖維素酯共聚體每個(gè)葡糖酐單元的C2 和C3位處于醇氧化態(tài)并含葡糖酐單元

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、 R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；缓蚗為甲?；?、氨基 甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其混合物，其中R6選自烷基、芳基或亞 烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè)X為羧基時(shí)，酸值大于10；其中葡糖 酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐單元大于65％； 和
(ii)基于所述組合物中(i)和(ii)總重量計(jì)，約50％-99.9％重量的 除(i)外的樹脂；和
(iii)至少一種有機(jī)溶劑；
其中(i)和(ii)的總重量占(i)、(ii)和(iii)總重量約5％-70％重量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體是具有酸值約10至約200 的陰離子型C2-C8纖維素酯。在再一個(gè)實(shí)施方案中，氧化纖維素酯是 具有酸值約30至約80的陰離子型C2-C4纖維素酯。在涂料組合物中， 以氧化纖維素酯和加入的樹脂總重量計(jì)，典型的氧化纖維素酯的濃 度為約0.1％至約50％重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氧化纖維素酯的 濃度為約3％至約30％重量。
纖維素酯共聚體可與寬范圍的樹脂材料例如用于涂料和油墨組 合物的那些配伍。與羧化纖維素酯配伍的各類樹脂包括但不限于聚 酯、聚酯-酰胺、纖維素酯、醇酸樹脂、聚氨酯、環(huán)氧樹脂、聚酰胺、 丙烯酸類樹脂、乙烯聚合物、聚異氰酸酯、蜜胺、硅氧烷樹脂和硝 化纖維素。通常，纖維素酯共聚體在涂料組合物中濃度按氧化纖維 素酯和樹脂總重量計(jì)約0.1％至約50％重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 纖維素酯共聚體的濃度為約5％至約30％重量。
本發(fā)明纖維素酯共聚體可與多種溶劑相容。這些溶劑包括但不 限于甲醇；乙醇；二氯甲烷；雙丙酮醇；低級(jí)鏈烷酸例如甲酸、乙 酸和丙酸；低級(jí)烷基酮例如丙酮、甲乙酮、甲基丙基酮、甲基異丁 基酮和甲基正戊基酮；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸2-乙基己基酯、乙酸異丁酯、乙酸2- 丁氧基-乙基酯、乙酸1-甲氧基-2-丙基酯、乙酸2-乙氧基-乙基酯、 乙基-3-乙氧基丙酸酯、異丁酸異丁酯和2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇單異 丁酸酯；醚例如乙二醇丁醚、丙二醇丙醚、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基 乙醇和2-丁氧基乙醇；及其混合物。含纖維素酯的涂料組合物中溶 劑濃度通常以氧化纖維素酯、樹脂和溶劑總重量計(jì)約30％至約95％ 重量。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解選擇可相容溶劑取決于多種因素，包 括氧化纖維素酯的DS、取代基的種類、氧化度、分子量等。
含本發(fā)明纖維素酯共聚體的涂料制劑可施用于各種表面、基體 或物品，例如紙張；塑料；金屬例如鋼和鋁；木材；石膏板；混凝 土；磚；磚石部分；或鍍鋅片材。待涂覆的表面、基體或物品的類 型通常決定所用涂料制劑的類型?？捎帽绢I(lǐng)域中已知方法施用涂料 制劑。例如，可通過噴霧、刷涂、輥涂或任何其它涂覆基體的施用 方法施用涂料制劑。
本發(fā)明纖維素酯共聚體還可用作木材涂料的固化和非固化涂飾 劑的主要成膜組分。因此，本發(fā)明還涉及固化型木材涂飾劑，該涂 飾劑含約5％至約20％重量的本發(fā)明氧化纖維素酯、約15％至約25％ 重量醇酸樹脂、約2％至約5％重量蜜胺樹脂或最高達(dá)約5％至約10％ 重量脲醛樹脂、相對少量硅酮樹脂和含合適溶劑例如二甲苯、甲苯、 乙醇、正丁醇和甲乙酮的溶劑系統(tǒng)。也可使用消光劑，例如可由W.R. Grace提供的SYLOID?83和SYLOID?378。
可將本發(fā)明纖維素酯共聚體配制為油墨制劑。這里，氧化纖維 素酯起分散油墨顏料的介質(zhì)功能，也用作主要的成膜樹脂。因此， 本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及油墨組合物，該油墨組合物含約30％至 約70％重量氧化纖維素酯、約30％至約70％重量油墨顏料和溶劑， 該溶劑存在的量在需要的條件下有效提供適用于油墨組合物的粘 度。
根據(jù)具體油墨的需要或印刷方法，本發(fā)明油墨組合物還可含普 通油墨添加劑。此類油墨添加劑包括但不限于濕潤劑、流平劑、流 變添加劑、壓力下促進(jìn)再溶解性/再濕潤的添加劑、凝結(jié)助劑、顏料 濕潤劑、分散劑、表面活性劑、蠟、脫泡劑、消泡劑和改性聚合物 或共-樹脂(co-resins)。顏料濃度取決于在油墨組合物中具體使用的顏 料、顏色和需要的掩蓋度。用于本發(fā)明油墨組合物中的顏料是本領(lǐng) 域中熟知的那些，在例如Kirk-Othmer?Encyclopedia?of?Chemical Technology，第2版，第11卷，第613-615頁有描述。用于本發(fā)明油 墨組合物中的溶劑也在本領(lǐng)域中熟知，在例如Kirk-Othmer Encyclopedia?of?Chemical?Technology，第2版，第11卷，第621-623 頁有描述。優(yōu)選的溶劑包括乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、雙丙酮醇、 乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚及其混合物。
本發(fā)明纖維素酯共聚體尤其用作顏料分散劑。通過使纖維素酯 和顏料混合，加熱和/或剪切分散顏料，發(fā)現(xiàn)非氧化纖維素酯在顏料 分散體中的效用。按該方式，可將顏料分散在涂料制劑中，盡管使 用極少量的顏料，但由此可提供高著色力和良好透明度?？赏ㄟ^用 本發(fā)明氧化纖維素酯代替常規(guī)纖維素酯改善此類顏料分散體。我們 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明氧化纖維素酯給予顏料分散體顯著改善的濕潤性?？砂?約20∶80-50∶50重量比制備氧化纖維素酯和顏料的混合物。這些分散 體可在雙輥研磨機(jī)或球磨機(jī)、卡迪磨、砂磨機(jī)等中制備。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供顏料分散體，該分散體 含約40-90％重量至少一種顏料和相應(yīng)的約10-60％重量的纖維素酯共 聚體，其中纖維素酯共聚體每個(gè)葡糖酐單元的C2和C3位處于醇氧 化態(tài)，和含葡糖酐單元

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、 R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；缓蚗為甲?；被?甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其混合物，其中R6選自烷基、芳基或亞 烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè)X為羧基時(shí)，酸值大于10；其中葡糖 酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐單元大于65％。
可將氧化纖維素酯和顏料分散體配制成清漆或釉類涂料，預(yù)計(jì) 它們用作流變改進(jìn)劑和/或粘合劑組分，提供改善的鋁片取向和提高 的硬度。它們可按有機(jī)溶劑溶液、胺中和的水性分散體、完全中和 的水/有機(jī)膠態(tài)分散體的形式或按零VOC氨水分散體的形式施用于基 體。還預(yù)計(jì)它們提供用于各種基體，尤其是金屬和木材的水質(zhì)透明、 高光澤的保護(hù)性涂料。
本發(fā)明纖維素酯共聚體可以是相對硬的聚合物和具有高玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度?？蓪⑺鼈兗尤氲狡渌鼧渲?，以改善涂料的硬度和改善 性質(zhì)例如滑爽性、抗流掛性、耐磨損性、流動(dòng)性、流平性和干燥時(shí) 間。為進(jìn)一步改善韌性，可加入交聯(lián)劑例如蜜胺或異氰酸酯，與含 羥基的氧化纖維素酯或其它樹脂反應(yīng)。優(yōu)選的蜜胺交聯(lián)劑包括六甲 氧基甲胺、四甲氧基甲基苯并-胍胺、四甲氧基甲基脲、混合的丁氧 基/甲氧基取代的蜜胺等。典型的異氰酸酯交聯(lián)劑和樹脂包括二異氰 酸1，6-己二醇酯(HMDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)和甲苯二異氰酸 酯。
由于在本發(fā)明某些纖維素酯共聚體上存在羧酸酯，因此人們可 以與羧基官能樹脂例如環(huán)氧樹脂或縮水甘油基官能樹脂一起使用普 通交聯(lián)劑和樹脂。優(yōu)選的環(huán)氧官能樹脂通常具有約300至約4000分 子量和每100g樹脂具有約0.05至約0.99環(huán)氧基(即每環(huán)氧基100-2000 重量(WPE))。眾所周知此類樹脂，Shell?Chemical?Company出售的商 標(biāo)為EPON樹脂、CIBA-Geigy出售的商標(biāo)為ARALDITE樹脂和Dow Chemical?Company出售的D.E.R.樹脂。
如上所述，本發(fā)明纖維素酯共聚體尤其用于水性涂料組合物。 優(yōu)選的纖維素酯共聚體是具有約10至約200酸值的陰離子型C2-C8 纖維素酯。最優(yōu)選的纖維素酯共聚體是具有約30至約80酸值的陰 離子型C2-C4纖維素酯。
本發(fā)明纖維素酯共聚體可溶于有機(jī)溶劑、部分中和和分散在水 中。此類有機(jī)溶劑的實(shí)例包括但不限于2-丁酮、甲基戊基酮、甲醇、 乙醇、3-乙氧基丙酸乙酯、乙二醇單乙醚、乙二醇單丙醚和乙二醇單 丁醚等。改性的本發(fā)明纖維素酯水分散體需要用胺中和約10％至約 100％側(cè)鏈羧酸酯基。典型的胺包括但不限于氨水、哌啶、4-乙基嗎 啉、二乙醇胺、三乙醇胺、乙醇胺、三丁胺、二丁胺和二甲基氨基 乙醇。
在水性涂料組合物中，樹脂在涂料組合物中的濃度以氧化纖維 素酯和樹脂總重量計(jì)約0.1％至約50％重量。更優(yōu)選樹脂濃度為約5％ 至約30％重量。纖維素酯共聚體的濃度通常以氧化纖維素酯和加入 樹脂總重量計(jì)約0.1％至約50％重量。更優(yōu)選氧化纖維素酯濃度為約 0.5％至約30％重量。樹脂和氧化纖維素酯占總組合物的重量為約5％ 至約70％重量。更優(yōu)選樹脂和氧化纖維素酯占總組合物的重量為約 10％至約50％重量。優(yōu)選有機(jī)溶劑占總組合物約0至約20％重量。 更優(yōu)選的是優(yōu)選有機(jī)溶劑占總組合物約5％至約15％重量。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供水性涂料組合物，該組 合物包含
(i)基于所述組合物中(i)和(ii)總重量百分比計(jì)，約0.1％至約50％ 重量的纖維素酯共聚體，其中纖維素酯共聚體每個(gè)葡糖酐單元的C2 和C3位處于醇氧化態(tài)，并包含葡糖酐單元

其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、 R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；缓蚗為甲?；⒘u基 亞甲基、氨基甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其混合物，其中R6選自烷 基、芳基或亞烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè)X為羧基時(shí)，酸值大于 10；其中葡糖酐單元A和B占纖維素酯共聚體纖維素部分總葡糖酐 單元大于65％；其中所述共聚體上所有游離羧基至少約25％用堿中 和；和
(ii)至少一種水互溶性或水分散性樹脂；
(iii)水；和
(iv)至少一種有機(jī)溶劑；
其中(i)和(ii)的總重量占總組合物5％-50％重量，有機(jī)溶劑占組 合物總重量小于20％重量。
作為本發(fā)明的再一個(gè)方面，以上組合物還包含一種或多種涂料 添加劑。以組合物總重量計(jì)，此類添加劑通常存在的范圍為約0.1-15％ 重量。此類涂料添加劑的實(shí)例包括流平、流變和流動(dòng)性控制劑，例 如硅酮、氟碳化合物或纖維素；消光劑；顏料濕潤劑和分散劑；表 面活性劑；紫外線(UV)吸收劑；UV線穩(wěn)定劑；調(diào)色顏料；脫泡劑和 消泡劑；抗沉降劑、防流掛劑和基礎(chǔ)劑；防結(jié)皮劑；防浮色劑和防 發(fā)花劑；殺真菌劑和防霉劑；緩蝕劑；增稠劑；和聚結(jié)劑。
其它涂料添加劑的具體實(shí)例可在由National?Paint?&?Coatings Association出版的Raw?Materials?Index，1500?Rhode?Island?Avenue，N. W.，Washington，D.C.20005中找到。
消光劑的實(shí)例包括合成二氧化硅，由W.R.Grace?&?Company的 Davison化學(xué)品部門以商標(biāo)SYLOID出售；聚丙烯，由Hercules?Inc. 以商標(biāo)HERCOFLAT出售；合成硅酸鹽，由J.M?Huber?Corporation 以商標(biāo)ZEOLEX出售。
分散劑和表面活性劑的實(shí)例包括二(十三烷基)磺基丁二酸 (succinnate)鈉、二(2-乙基己基)磺基丁二酸鈉、二己基磺基丁二酸鈉、 二環(huán)己基磺基丁二酸鈉、二戊基磺基丁二酸鈉、二異丁基磺基丁二 酸鈉、異癸基磺基丁二酸二鈉、磺基丁二酸的二鈉乙氧基化醇半酯、 烷基酰氨基聚乙氧基磺基丁二酸二鈉、N-(1，2-二羧基-乙基)-N-十八 烷基(oxtadecyl)磺基琥珀酰胺酸(succinnamate)四鈉、N-八磺基琥珀酰 胺酸二鈉、硫酸化乙氧基化壬基苯酚、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等。
粘度、懸浮和流動(dòng)性控制劑的實(shí)例包括聚氨基酰胺磷酸鹽、聚 氨基酰胺的高分子量羧酸鹽和不飽和脂肪酸的烷基胺鹽，全部由BYK Chemie?U.S.A.以商標(biāo)ANTI?TERRA出售。更多實(shí)例包括聚硅氧烷 共聚物、聚丙烯酸酯溶液、纖維素酯、羥基乙基纖維素、蔬水性改 善的羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、聚酰胺蠟、聚烯烴蠟、羧 基甲基纖維素、聚丙烯酸銨、聚丙烯酸鈉和聚環(huán)氧乙烷。
有幾種專利消泡劑出售，例如Buckman?Laboratories?Inc.以商標(biāo) BRUBREAK出售、BYK?Chemie，U.S.A.以商標(biāo)BYK出售、Henkel Corp./Coating?Chemicals以商標(biāo)FOAMASTER和NOPCO出售、Drew Industrial?Division?of?Ashland?Chemical?Company以商標(biāo)DREWPLUS 出售、Troy?Chemical?Corporation以商標(biāo)TROYS?OL和TROYKYD出 售和Union?Carbide?Corporation以商標(biāo)SAG出售。
殺真菌劑、防霉劑和生物殺傷劑的實(shí)例包括4，4-二甲基唑烷、 3，4，4-三甲基-唑烷、改性的偏硼酸鋇、N-羥基-甲基-N-甲基二硫代 氨基甲酸鉀、2-(氰硫基-甲硫基)苯并噻唑、二甲基二硫代氨基甲酸鉀、 金剛烷、N-(三氯甲硫基)鄰苯二甲酰亞胺、2，4，5，6-四氯間苯二腈、鄰 苯基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、脫氫乙酸、環(huán)烷酸銅、copper?octonate、 有機(jī)砷、氧化三丁基錫、環(huán)烷酸鋅和8-喹啉酸銅。
U.V.線吸收劑和U.V.線穩(wěn)定劑的實(shí)例包括American?Cyanamide Company以商品名Cyasorb?UV和Ciba?Geigy以商標(biāo)TINUVIN提供 的取代二苯酮、取代苯并三唑、受阻胺和受阻苯甲酸酯；和二乙基-3- 乙?；?4-羥基-芐基-膦酸酯、4-十二烷氧基-2-羥基二苯酮和間苯二酚 單苯甲酸酯。
本發(fā)明預(yù)計(jì)的適用于涂料組合物的顏料是表面涂層領(lǐng)域普通技 術(shù)人員熟知的典型有機(jī)和無機(jī)顏料，尤其是染色工作者學(xué)會(huì)(Society?of Dyers?and?Colourists)聯(lián)合美國紡織化學(xué)師與印染師協(xié)會(huì)(the?American Association?of?Textile?Chemists?and?Colorists)出版的Colour?Index，第3 版，第2次修訂，1982中描述的那些。實(shí)例包括但不限于以下顏料： CI顏料白6(二氧化鈦)；CI顏料紅101(氧化鐵紅)；CI顏料黃42、 CI顏料藍(lán)15、15:1、15:2、15:3、15:4(銅酞菁)；CI顏料紅49:1； 和CI顏料紅57:1。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明纖維素酯共聚體的口服藥物釋放組合 物。在一個(gè)方面，纖維素酯共聚體用作含治療藥物的固體芯的腸溶 包衣劑。在另一個(gè)方面，纖維素酯共聚體用作腸溶包衣劑混合物的 組分。在還另一個(gè)方面，纖維素酯共聚體用作治療藥物從固體芯中 釋放的速率調(diào)節(jié)劑或溶解度調(diào)節(jié)劑。在仍還另一個(gè)方面，纖維素酯 共聚體和溶解度調(diào)節(jié)劑的物理混合物用于控制治療藥物從固體芯中 釋放。在再一個(gè)方面，含治療藥物的纖維素酯共聚體泡囊用作控制 治療藥物從固體芯釋放的釋放速率和溶解度調(diào)節(jié)劑。在還再一個(gè)方 面，纖維素酯共聚體是固體芯中的生物粘附組分，作用是增加治療 藥物的生物吸收。
在釋藥組合物中，在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體是陰離 子型、陽離子型或兩性離子型C2-C12纖維素酯。優(yōu)選的纖維素酯共 聚體由選擇用于從口服制劑釋放治療藥物的模式確定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供口服藥用組合物，該藥用組合 物含其上涂覆這樣的組合物或與這樣的組合物混合的一種或多種治 療藥物：該組合物包含一種或多種纖維素酯共聚體，其中纖維素酯 共聚體每個(gè)葡糖酐單元的C2和C3位處于醇氧化態(tài)，并包含葡糖酐 單元

其中
R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、R2、 R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；?；和
X為甲酰基、羥基亞甲基、氨基甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其 混合物，其中R6選自烷基、芳基或亞烷基-芳基，條件為當(dāng)至少某個(gè) X為羧基時(shí)，酸值大于10；其中葡糖酐單元A和B占纖維素酯共聚 體纖維素部分總葡糖酐單元大于65％。
在其中纖維素酯共聚體用作含至少一種治療藥物的固體芯的腸 溶包衣劑的情況中，在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體是具有酸 值約30至約120的陰離子型C2-C4纖維素酯。在再一個(gè)實(shí)施方案中， 纖維素酯共聚體是具有酸值約40至約100的陰離子型C2纖維素酯。 腸溶包衣劑可由單一優(yōu)選的氧化纖維素酯或纖維素酯共聚體的混合 物組成。
在腸溶包衣劑混合物是纖維素酯共聚體的情況中，所述纖維素 酯共聚體代表混合物的一種或多種組分，在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維 素酯共聚體是具有酸值約30至約120的陰離子型C2-C4纖維素酯。 在再一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體是具有酸值約40至約100的 陰離子型C2纖維素酯?；旌衔锏钠渌M分可以是用于腸溶包衣劑的 一種或多種任何水溶性、pH敏感或水不溶聚合物。有用的水溶性聚 合物的實(shí)例包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或甲基 纖維素。pH敏感聚合物的實(shí)例包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、 乙酸琥珀酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基 纖維素。有用的水不溶聚合物的實(shí)例包括但不限于乙酸纖維素、乙 酸丙酸纖維素或乙酸丁酸纖維素。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到混合物 中各組分的比例取決于單獨(dú)制劑和需要的治療藥物的釋放速率。因 此，預(yù)計(jì)非常寬范圍的混合物組分和組分比例。
在腸溶包衣劑中，將纖維素酯共聚體或其混合物和任選添加劑 溶于合適的溶劑或溶劑混合物中?？砂幢绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種 方法例如流化床或側(cè)通風(fēng)鍋(side?vented?pan)包衣法，用這些纖維素酯 共聚體溶液給含治療藥物的固體芯包衣。本發(fā)明優(yōu)選的溶劑實(shí)例包 括醇、酮、醚、酯和氯代烴。這些溶劑的具體實(shí)例包括但不限于乙 醇、丙酮、2-丁酮、2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙醚、四氫呋喃、 二氯甲烷、氯苯等。任選這些溶劑可含約0.01％至約50％重量H2O。 任選的添加劑包括增塑劑、顏料、著色劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和蠟。 常用的增塑劑包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、 三醋精、聚乙二醇等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用至少一種治療藥物治療有需 要的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物口服藥用組合 物，該藥用組合物含其上涂覆這樣的組合物或與這樣的組合物混合 的治療藥物：該組合物包含纖維素酯共聚體，其中纖維素酯共聚體 每個(gè)葡糖酐單元的C2和C3位處于醇氧化態(tài)，并包含葡糖酐單元

其中
R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C2-C12?；?，其中R1、R2、 R3、R4和R5中的至少一個(gè)為C2-C12?；缓?，
X為甲?；⒘u基亞甲基、氨基甲基、R6-NH-CH2-或羧基或其 混合物，其中R6選自烷基、芳基或亞烷基-芳基，條件是當(dāng)至少某個(gè) X為羧基時(shí)，酸值大于10；其中葡糖酐單元A和B占纖維素酯共聚 體纖維素部分總葡糖酐單元大于65％。
在其中纖維素酯共聚體用作治療藥物從固體芯釋放速率調(diào)節(jié)劑 的情況中，優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰離子型、陽離子型或兩性離 子型C2-C8纖維素酯。最優(yōu)選的纖維素酯共聚體是具有酸值約40至 約120的陰離子型C2-C4纖維素酯。作為釋放速率調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)劑可 以是單一優(yōu)選的氧化纖維素酯或纖維素酯共聚體的混合物。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種技術(shù)將纖維素酯共聚體和治 療藥物一起摻入固體芯中。固體芯包含一種或多種氧化纖維素酯、 藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的治療藥物。任選膜包衣劑包圍 固體芯。作為非限制性實(shí)例，這些固體芯可以是以下形式：咀嚼棒、 膠囊、纖維、膜、凝膠、顆粒、咀嚼膠、微丸、粉末、片劑、棒狀 物、條狀物和圓片。
預(yù)計(jì)的給藥路線包括口服或口頰給藥。通常一起給予本發(fā)明固 體芯制劑和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其比率和性質(zhì)取決于所 選擇的治療藥物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、選擇的劑型和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐。 固體口服形式可含有常規(guī)賦形劑，例如：乳糖、蔗糖、硬脂酸鎂、 樹脂以及類似物質(zhì)、矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。
本文中所使用的“釋放速率調(diào)節(jié)劑”表示用于調(diào)整治療藥物釋 放速率的纖維素酯共聚體。釋放速率調(diào)節(jié)劑能協(xié)助提供治療藥物控 釋，可與制劑中的其它組分協(xié)同提供緩釋、定時(shí)、依賴pH、靶向或 進(jìn)一步控制治療藥物的釋放。因此，在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明 提供其中纖維素酯共聚體改變治療藥物的通常釋放速率曲線的方 法。在本文中，給定藥物吸收的胃腸道點(diǎn)將改變。
在本文中，我們預(yù)計(jì)在固體芯中一起加入某些增溶劑和纖維素 酯共聚體可用于提供增加治療藥物的溶解度和口服生物利用度。增 溶劑可以是任何幫助增加治療藥物水溶性的試劑。增溶劑可與氧化 纖維素酯釋放調(diào)節(jié)劑和治療藥物作為物理混合物混合在一起?；蛘撸?在某些情況中，增溶劑和治療藥物可與氧化纖維素酯釋放調(diào)節(jié)劑作 為復(fù)合物或作為泡囊摻入固體芯。增溶劑的實(shí)例包括水溶性環(huán)糊精、 環(huán)糊精衍生物和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷封端共聚物。優(yōu)選的環(huán)糊精 衍生物包括羥基丁烯基環(huán)糊精(美國專利號(hào)6,479,467，其通過引用結(jié) 合到本文中)和磺基羥基丁烯基環(huán)糊精(美國專利號(hào)6,610,671，其通過 引用結(jié)合到本文中)。優(yōu)選的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷封端共聚物BASF Corporation有售，商品名為Pluronics。
尤其是，本發(fā)明藥用組合物可包括水溶性CD或CD衍生物。CD 或CD衍生物是或由任何大小的環(huán)CD衍生，包括但不限于α、β或γ- 環(huán)糊精。在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基環(huán)糊精是羥基丁烯基-α、β 或γ-環(huán)糊精。在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基環(huán)糊精衍生物是磺化 羥基丁烯基-α、β或γ-環(huán)糊精。在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基環(huán)糊 精衍生物是羥基丁烯基-β-環(huán)糊精，和羥基丁烯基環(huán)糊精衍生物是磺 化羥基丁烯基-β-環(huán)糊精。
在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基-β-環(huán)糊精具有約1至約12摩爾 取代(MS，其中MS是與CD連接的取代基的總數(shù))。在某些實(shí)施方案 中，羥基丁烯基-β-環(huán)糊精是MS約3至約10的羥基丁烯基-β-環(huán)糊精。 在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基-β-環(huán)糊精是水溶性的，具有約4至 約7的MS。在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基-β-環(huán)糊精是水溶的，具 有約4.5至約5.5的MS。在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基-β-環(huán)糊精 是水溶性的，具有約5的MS。
在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基環(huán)糊精衍生物是磺化羥基丁烯 基-α、β或γ-環(huán)糊精。在某些實(shí)施方案中，磺化羥基丁烯基環(huán)糊精是 含至少一個(gè)羥基丁基磺酸酯取代基的磺化羥基丁烯基-β-環(huán)糊精。在 某些實(shí)施方案中，磺化羥基丁烯基-β-環(huán)糊精具有MS約0.02至約7 的羥基丁基磺酸酯。在某些實(shí)施方案中，羥基丁烯基-β-環(huán)糊精具有 MS約0.1至約2的羥基丁基磺酸酯。在磺化羥基丁烯基-α、β或γ- 環(huán)糊精的情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到這些環(huán)糊精醚含羥基丁 烯基取代基和羥基丁基磺酸酯取代基。在該情況中，通過羥基丁烯 基MS和羥基丁基磺酸酯的總和提供總MS。在某些實(shí)施方案中，總 MS為約0.02至約12。在某些實(shí)施方案中，含至少一種羥基丁基磺 酸酯取代基的環(huán)糊精醚任選還含有其它烷基、亞磺酸酯或二磺酸酯 取代基。
在某些情況中，纖維素酯共聚體可在固體芯中用作一種或多種 治療藥物的溶解性改性劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素酯共聚體用作治療藥物的溶解性改 性劑，優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰離子、陽離子或兩性離子型C2-C12 纖維素酯。更優(yōu)選的纖維素酯共聚體是一種或多種酸值約40至約120 的陰離子型C2-C8纖維素酯。更優(yōu)選的纖維素酯共聚體是一種或多種 酸值約40至約120的陰離子型C2-C4纖維素酯。在當(dāng)纖維素酯共聚 體在固體芯中用作溶解性改性劑的情況中，氧化纖維素酯和治療藥 物可在固體芯中以物理混合物混合。
或者，在當(dāng)纖維素酯共聚體在固體芯中用作溶解性改性劑的情 況中，在摻入固體芯前，可將治療藥物和氧化纖維素酯混合形成混 合物、微球、納米球或水凝膠。可通過先將纖維素酯共聚體溶于適 當(dāng)?shù)娜軇┖蛯⒅委熕幬锶苡谙嗤虻诙N溶劑中形成混合物。然后 通過混合兩種溶液，隨后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除去溶劑 形成混合物?？赏ㄟ^乳化-界面交聯(lián)方法或通過相反電荷大分子之間 的絡(luò)合形成微球、納米球或水凝膠。在相反電荷大分子之間的絡(luò)合 的情況中，與纖維素酯共聚體電荷互補(bǔ)的大分子可以是互補(bǔ)電荷的 纖維素酯共聚體。例如，在治療藥物的存在下，具有酸值約40至約 120的陰離子型C2-C12纖維素酯可與本發(fā)明陽離子型C2-C12纖維素 酯絡(luò)合，形成需要的微球或納米球。在兩性離子型C2-C12纖維素酯 的情況中，導(dǎo)致形成需要的微球或納米球的絡(luò)合可由內(nèi)離子相互作 用引起。互補(bǔ)電荷大分子不必是氧化纖維素酯。陰離子型纖維素酯 共聚體的非限制性互補(bǔ)電荷大分子的實(shí)例是具有約40％至約60％N- 乙?；捌溲苌锏拿撘阴ざ嗵?。陽離子型纖維素酯共聚體的非 限制性互補(bǔ)電荷大分子的實(shí)例是羧甲基纖維素、藻酸鹽、黃原膠、 透明質(zhì)酸及其衍生物。如需要，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù) 例如噴霧干燥(spray?frying)或冷凍干燥將微球、納米球或水凝膠以粉 末分離。
本文使用的“溶解性改性劑”表示用于改變水溶性差的治療藥 物溶解性的纖維素酯共聚體。在某些情況中，纖維素酯共聚體可用 作治療藥物的釋放速率調(diào)節(jié)劑和溶解性改性劑。因此，在再一個(gè)實(shí) 施方案中，本發(fā)明提供增加至少一種治療藥物溶解性從而增加其口 服生物利用度的方法。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，摻入的纖維素酯共聚體固體芯組分可 起生物粘附劑功能。生物粘附劑定義為粘附或與生物表面例如粘膜 或皮膚組織強(qiáng)烈相互作用的物質(zhì)。最后效果是使治療藥物局域化， 從而增加其生物利用度。優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰離子、陽離子 或兩性離子型C2-C12纖維素酯。更優(yōu)選陰離子、陽離子或兩性離子 型C2-C8纖維素酯。
對于釋藥組合物，治療藥物表示當(dāng)口服或口頰給藥時(shí)能引起需 要的患者治療反應(yīng)的任何生物活性劑?；颊呤侨魏位钊嘶騽?dòng)物。治 療藥物的實(shí)例包括抗腫瘤藥、抗病毒藥、抗糖尿病藥、抗抑郁藥、 抗真菌藥、抗菌藥、抗偏頭痛藥、抗原生動(dòng)物藥、反義藥、雄激素、 雌激素、鎮(zhèn)靜藥、5-羥色胺拮抗劑、麻醉劑拮抗藥、麻醉劑激動(dòng)藥、 蛋白質(zhì)、肽類、類固醇、安定藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗過敏 藥、抗心絞痛藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哮喘藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉藥、 抗驚厥藥、抗痛風(fēng)藥、抗組胺藥、止癢藥、抗凝血藥、催吐藥、止 吐藥、解痙藥、食欲抑制劑、神經(jīng)活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)激動(dòng)劑、拮 抗劑、受體阻斷劑和再攝取調(diào)節(jié)劑；β-腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻 斷劑、戒酒硫和戒酒硫樣藥物、肌肉松馳劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、興 奮劑、抗膽堿酯酶藥、擬副交感神經(jīng)藥、激素、抗凝血藥、抗血栓 藥、溶栓藥、免疫球蛋白、免疫抑制藥、激素激動(dòng)劑/拮抗劑、維生 素、抗微生物藥、抗腫瘤藥、解酸藥、助消化藥、瀉藥、瀉藥、防 腐劑、利尿藥、消毒劑、殺真菌藥、殺外寄生蟲藥、抗寄生蟲藥、 重金屬、重金屬拮抗劑、螯合劑、氣體和蒸氣、生物堿、鹽、離子、 自身活性物質(zhì)、洋地黃、強(qiáng)心苷、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血 管舒張藥、血管收縮藥、抗毒蕈堿、神經(jīng)節(jié)興奮藥、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、 神經(jīng)肌肉阻斷劑、腎上腺素能神經(jīng)抑制劑、抗氧劑、維生素、化妝 品、抗炎藥、創(chuàng)傷護(hù)理品、抗凝血酶原藥物、抗腫瘤藥、抗凝血酶 原藥、抗血管形成藥物、麻醉藥、抗原藥物、創(chuàng)傷愈合藥物、植物 提取物、生長因子、潤滑藥、保濕劑、排斥/抗排斥藥、殺精子藥、 調(diào)節(jié)劑、抗菌劑、抗真菌藥、抗病毒藥、抗生素、安定藥、降膽甾 醇藥、治療帕金森病或早老性癡呆癥的藥物、維生素/營養(yǎng)因子、鎮(zhèn) 咳藥、組胺阻斷藥、單胺氧化酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，或任 何上述藥物的代謝物。在某些實(shí)施方案中，藥物活性藥物是疏水性、 水溶性差的藥物。
治療藥物的非限制性實(shí)例包括以下的口服活性形式：阿巴卡韋、 阿卡波糖、醋丁洛爾、乙酰唑胺、醋磺己脲、阿伐斯汀、acutretin、 阿昔洛韋、阿拉曲沙星、阿苯噠唑、沙丁胺醇、阿氯芬酸、阿侖膦 酸鹽、別嘌醇、阿洛普令、阿普唑侖、阿普洛爾、前列地爾、金剛 烷胺、阿米洛利、氨基格魯米特、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、 阿莫地喹、阿莫沙平、阿莫沙平、苯丙胺、兩性霉素、氨普奈韋、 氨力農(nóng)、安吖啶、硝酸戊酯、異戊巴比妥、異戊巴比妥、阿那曲唑、 阿唑昔芬、阿司匹林、阿司咪唑、阿替洛爾、阿托伐他汀、阿托伐 醌、阿托品、金諾芬、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、氮斯汀、阿奇霉素、 巴氯芬、巴比妥、巴比妥、貝卡普勒明、貝克拉胺、beclomethasone、 芐氟噻嗪、苯乙芐胺、苯明青霉素、benezepril、貝尼地平、貝諾酯、 苯他西泮、苯海索、芐硝唑、苯佐那酯、苯扎托品、羥萘芐芬寧、 倍他米松、貝沙羅汀、苯扎貝特、比卡魯胺、聯(lián)苯芐唑、比哌立登、 比沙可啶、比生群、牛生長激素、溴西泮、bromfenac、溴隱亭、甲 磺酸溴隱亭、溴哌利多、溴苯那敏、溴替唑侖、布地萘德、布美他 尼、安非他酮、白消安、布替萘芬、丁巴比妥、丁巴比妥、布康唑、 硝酸布康唑、骨化二醇、calciprotiene、降鈣素、骨化三醇、坎苯達(dá) 唑、camidazole、camptothecan、喜樹堿、坎地沙坦、卡培他濱、capsacin、 辣椒堿、卡托普利、卡馬西平、卡比馬唑、卡比沙明、卡溴脲、胡 蘿卜素、頭孢唑啉、頭孢西丁鈉、塞來考昔、cephadrine、頭孢氨芐、 西立伐他汀、cetrizine、氯苯那敏、chlophenisamine、chloproguanil、 苯丁酸氮芥、利眠寧、氯美噻唑、氯喹、氯噻嗪、氯丙嗪、氯磺丙 脲、chlorprothiocene、氯普噻噸、氯噻酮、維生素D3、西洛他唑、 西咪替丁、桂利嗪、西諾沙星、環(huán)丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、 citrizine、克拉霉素、氯馬斯汀、富馬酸氯馬斯汀、克立咪唑、克侖 特羅、克利貝特、氯碘羥喹、氯巴占、氯法齊明、氯貝胺、氯米芬、 氯米帕明、氯硝西泮、clopidrogel、氯噻西泮、克霉唑、氯唑西林、 氯氮平、可待因、軛合雌激素、醋酸可的松、醋酸可的松、cromalyn 鈉、色甘酸鹽、色甘酸鹽、賽克力嗪、環(huán)孢素、賽庚啶、達(dá)卡巴嗪、 達(dá)那唑、丹曲林、darodipine、地考喹酯、地拉韋啶、地美環(huán)素、脫 氧米松、右苯丙胺、地賽比諾、右氯苯那敏、右芬氟拉明、右丙氧 芬、二醋嗎啡、安定、二氮嗪、雙氯酚、雙氯芬酸、雙氯西林、雙 香豆素、雙香豆素、去羥肌苷、安非拉酮、二氟尼柳、洋地黃毒苷、 地高辛、二氫表雄酮、二氫可待因、二氫麥角胺、甲磺酸二氫麥角 胺、二氫速甾醇、雙碘喹啉、dilitazem、糠酸二氯尼特、茶苯海明、 二硝托胺、苯海拉明、地芬諾酯、二苯咪唑、diphenylpyrallin、潘生 丁、地紅霉素、丙吡胺、divalproen、多西他賽、多康唑、多庫酯、 多拉司瓊、多潘立酮、多奈哌齊、度骨化醇、多沙唑嗪、多西環(huán)素、 多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、氟哌利多、度他雄胺、益康唑、 硝酸益康唑、editronate、依法韋侖、elanapril、橢圓玫瑰樹堿、依那 普利、腦啡肽、依諾沙星、依諾昔酮、恩氟沙星、依帕司他、乙哌 立松、麻黃堿、eposartan、eposartan氯沙坦、維生素D2、麥角胺、 紅霉素、紅細(xì)胞生成素、必需脂肪酸、雌莫司汀、依他尼酸、乙胺 丁醇、炔己蟻胺、炔雌二醇、乙硫異煙胺、普羅芬胺、乙苯妥英、 依托度酸、依托哌酮、依托泊苷、阿維A酯、依西美坦、法倔唑、 泛昔洛韋(famcyclovir)、法莫替丁、非爾氨酯、非洛地平、芬苯達(dá)唑、 芬布芬、芬氟拉明、非諾貝特、fanolclopam、非諾多泮、非諾洛芬、 非諾洛芬鈣、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟卡尼、 氟康唑、flucortolone、氟胞嘧啶、氟氫可的松、flunanisone、氟桂利 嗪、氟尼縮松、氟硝西泮、三氟丙嗪、氟西汀、氟甲睪酮 (fluoxymisterone)、癸酸flupenthixol、氟哌噻噸、癸酸氟哌噻噸、氟 奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、氟西泮、氟比洛芬、氟紅霉素、氟替卡松、 氟伐他汀、福美坦、膦甲酸、福辛普利、磷苯妥英、夫羅曲普坦、 呋塞米、夫馬潔林、呋喃唑酮、呋塞米、furzolidone、加巴噴丁、更 昔洛韋(gancyclovir)、吉非貝齊、慶大霉素、格列本脲、格列齊特、 格列吡嗪、高血糖素、glybenclamide、格列本脲、硝酸甘油、 glymepiride、glymepride、格拉司瓊、粒細(xì)胞刺激因子、格帕沙星、 灰黃霉素、戈舍瑞林、胍那芐、鹵泛群、氟哌啶醇、氫化可的松、 莨菪堿、異丁芬酸、布洛芬、亞胺培南、伊達(dá)比星、茚地那韋、indivir、 吲哚美辛、胰島素、干擾素、pegylated干擾素、白介素-3、厄貝沙 坦、伊立替康、異康唑、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A 酸、異唑、伊拉地平、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮洛芬、 酮咯酸、酮替芬、拉貝洛爾、拉米夫定、拉莫三嗪、毛花苷C、 lanosprazole、來氟米特、來曲唑、左氧氟沙星、左甲狀腺素、賴諾 普利、linezolide、隆巴唑、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那 韋、氯雷他定、勞拉西泮、lorefloxacin、氯甲西泮、氯沙坦、克霉唑、 洛伐他汀、L-thryroxine、lysuride、馬來酸lysuride、馬普替林、馬吲 哚、甲苯達(dá)唑、甲氯芬那酸、美克洛嗪、美達(dá)西泮、甲地高辛、醋 酸甲羥孕酮、甲芬那酸、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、melonicam、美洛 昔康、美法侖、米帕林、溴美噴酯、甲丙氨酯、美普他酚、巰嘌呤、 美沙拉秦、美索達(dá)嗪、mesoridiazine、美雌醇、二甲雙胍、美沙酮、 甲喹酮、美芬妥英、甲氨喋呤、甲氧沙林、甲琥胺、哌甲酯、甲苯 比妥、甲基苯巴比妥、甲潑尼龍、甲睪酮、美西麥角、馬來酸美西 麥角、甲氧氯普胺、美托拉宗、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪 康唑、咪達(dá)唑侖、米格列醇、米諾地爾、絲裂霉素、米托坦、米托 蒽醌、嗎乙、嗎茚酮、孟魯司特、嗎啡、mortriptyline、莫西沙星、 麥考酚酸酯、萘丁美酮、納多洛爾、納布啡、萘啶酸、萘普生、那 拉曲坦、那他霉素、奈多羅米鈉、奈法唑酮、奈非那韋、nerteporfin、 neutontin、奈韋拉平、尼卡地平、尼古丁、醋硝香豆素、硝苯地平、 尼魯米特、尼美舒利、尼莫地平、尼莫唑、尼索地平、硝西泮、呋 喃妥因、呋喃西林、尼扎替丁、非必需脂肪酸、炔諾酮、諾氟沙星、 炔諾孕酮、去甲替林HCl、制霉菌素、雌二醇、氧氟沙星、奧氮平、 奧美拉唑、昂丹司瓊、奧普瑞白介素、奧硝唑、奧康唑、ospemifene、 苯唑西林、奧沙尼喹、奧克太爾、撲酸奧克太爾、丙嗪、奧沙米 特、奧沙西泮、奧卡西平、奧芬達(dá)唑、奧昔康唑、oxmetidine、氧烯 洛爾、奧昔布寧、羥布宗、羥芐利明、紫杉醇、帕米膦酸鹽、甲乙 雙酮、帕康唑、帕立骨化醇、帕羅西汀、青霉素、戊四硝酯、pertazocine、 戊巴比妥、戊巴比妥、己酮可可堿、高氯培拉嗪、perfloxacin、 pericyclovir、奮乃靜、奮乃靜匹莫齊特、苯乙酰脲、芬苯扎胺、苯茚 二酮、非尼拉敏、苯巴比妥、苯巴比妥、酚芐明、苯琥胺、芬特明、 苯丙氨酸、保泰松、苯妥英、毒扁豆堿、維生素K1、匹莫齊特、吲 哚洛爾、吡格列酮、吡羅昔康、苯噻啶、馬來酸苯噻啶、泊沙康唑、 pramipexol、普拉克索、普侖司特、普伐他汀、吡喹酮、哌唑嗪、潑 尼松龍、潑尼松、普加巴林、撲米酮、丙磺舒、普羅布考、丙卡巴 肼、高氯培拉嗪、孕酮、氯胍、丙泊酚、普萘洛爾、丙硫氧嘧啶、 偽麻黃堿、噻嘧啶、撲酸噻嘧啶、吡斯的明、乙胺嘧啶、喹硫平、 喹那普利、奎尼丁、奎寧、雷貝拉唑、雷絡(luò)昔芬、雷尼替丁、雷夫 康唑、重組人生長激素、refocoxib、瑞芬太尼、瑞格列奈、利血平、 residronate、類視色素、ricobendazole、利福布汀、rifabutine、利福平、 利福平、利福噴汀、金剛乙胺、利美索龍、利培酮、利托那韋、利 扎曲坦、苯甲酸利扎曲坦、羅匹尼羅、羅西格列酮、羅沙替丁、羅 紅霉素、沙丁胺醇、鮭降鈣素(sCT)、沙奎那韋、司來吉蘭、舍吲哚、 舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、頭孢唑啉鈉、 生長抑素、司帕沙星、螺旋霉素、螺內(nèi)酯、司坦唑醇、司他夫定、 stavueline、銻雌醇(stiboestrol)、硫康唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺 嘧啶、磺胺多辛、磺胺異唑、sulfarnerazine、磺胺甲唑、磺胺吡 啶、柳氮磺吡啶、舒林酸、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺 多辛、磺胺異唑、磺胺甲嘧啶、磺胺甲唑、磺胺吡啶、柳氮磺 吡啶、磺吡酮、舒必利、舒噻嗪、舒馬曲坦、他克林、他克莫司、 他莫昔芬、坦洛新、targretin、他扎羅汀、替米沙坦、替馬西泮、替 尼泊苷、特拉唑嗪、特比萘芬HCl、特布他林、硫酸特布他林、特 康唑、terenadine、特非那定、睪內(nèi)酯、睪酮、四環(huán)素、四氫大麻酚、 四咪唑、噻苯唑、硫鳥嘌呤、硫利達(dá)嗪、噻加賓、替勃龍、ticlidopine、 噻氯匹定、替魯膦酸鹽、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、替羅非班、 替扎尼定、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托卡朋、tolmetin、托特羅定、 托吡酯、托泊替康、托瑞米芬、曲馬多、曲唑酮、維甲酸、曲安西 龍、氨苯蝶啶、三唑侖、三氟拉嗪、甲氧芐啶、曲米帕明、曲格列 酮、氨丁三醇、托吡卡胺、曲伐沙星、妥布氯唑(tubulazole)、腫瘤壞 死因子、十一烯酸、熊去氧膽酸、伐昔洛韋、戊康唑、丙戊酸、纈 沙坦、萬古霉素、加壓素、文拉法辛HCl、維替泊芬、氨己烯酸、 長春堿、長春新堿、長春瑞濱、維生素A、維生素B2、維生素D、 維生素E和維生素K、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素 K-S(II)、伏立康唑、扎魯司特、齊留通、齊拉西酮、佐米曲普坦、 唑吡旦和佐匹克隆。
在某些情況中，認(rèn)為本發(fā)明纖維素酯共聚體可起治療藥物功能。 尤其是，由于高濃度和局域化的離子電荷，通過給予人抗人免疫缺 陷病毒量或抗皰疹病毒量或抗菌量的氧化纖維素酯，纖維素酯共聚 體可有效減少或預(yù)防人免疫缺陷病毒、皰疹病毒或性傳播細(xì)菌感染 的頻率是可能的。抗病毒或抗菌的氧化纖維素酯可單獨(dú)使用或與藥 學(xué)上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合使用。與目前用于該用途的硫酸葡 聚糖或鄰苯二甲酸乙酸纖維素不同(J.Experimental?Med.2000，192， 1491-1500；WO?01/05377?A1，BMC?Infectious?Diseases，2002，2：6；BMC Infectious?Diseases，2001，1：17；Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy， 2000，44，3199-3202；US?6,165,493；Antimicrobial?Agents?and Chemotherapy，1990，34，1991-1995)，本發(fā)明纖維素酯共聚體的離子 電荷通過碳-碳鍵與多糖骨架共價(jià)連接，不受使多糖衍生物失活的水 解影響。該特性可允許纖維素酯共聚體更便于配制成具有長有效期 和使用壽命的穩(wěn)定制劑。優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰離子、陽離子 和兩性離子型C2-C12纖維素酯。更優(yōu)選的纖維素酯共聚體是酸值約30 至約200的陰離子型C2-C8纖維素酯。最優(yōu)選的陰離子型纖維素酯具 有約60至約150的酸值。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明纖維素酯共聚體的熱塑性增容劑。當(dāng)摻 入其中一種聚合物是纖維素酯的兩種或多種聚合物的混合物中時(shí)， 預(yù)期氧化纖維素酯熱塑性增容劑通過由離子相互作用提供有利的焓 效應(yīng)能改善兩種聚合物之間的可混性。類似地，預(yù)期氧化纖維素酯 熱塑性增容劑通過由離子相互作用提供有利的焓效應(yīng)改善纖維素酯 天然纖維組分中界面粘合。另外，在某些情況中，預(yù)期氧化纖維素 酯熱塑性增容劑能增加摻混物或組分的生物降解速率。
作為熱塑性增容劑，優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰離子、陽離子 或兩性離子型C2-C12纖維素酯。更優(yōu)選的纖維素酯共聚體是酸值約40 至約120的陰離子型C2-C4纖維素酯。最優(yōu)選的陰離子型纖維素酯具 有約40至約90的酸值，取代基類型與聚合物摻混物或組分中的中 性纖維素酯組分匹配。
陰離子型纖維素酯可以酸形式或當(dāng)陰離子官能團(tuán)被中和成鹽時(shí) 使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，用選自以下的堿中和陰離子型纖維素酯： NaOH、KOH、Ca(OH)2、CaCO3、Ca(OAc)2、Mg(OH)2、MgCO3或 Mg(OAc)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將陰離子型纖維素酯中和，以Ca或Mg鹽摻入摻混物或組分中。
預(yù)期本發(fā)明纖維素酯共聚體可改善混合物的相容性和組分的界 面粘合。在一個(gè)實(shí)施方案中，氧化纖維素酯的量占混合物總重量約1％ 至約15％重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氧化纖維素酯的量占混合物 總重量約2％至約5％重量。
可與氧化纖維素酯熱塑性增容劑一起使用的中性纖維素酯是纖 維素二酯例如乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素。 Eastman?Chemical?Company，Inc.，Kingsport，TN，U.S.A出售這些纖維 素酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的中性纖維素酯具有經(jīng)GPC測 量的約5,000至約400,000Mw。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Mw為約100,000 至約300,000。在再一個(gè)實(shí)施方案中，Mw為約125,000至約250,000。 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本文中的中性纖維素酯的DS為約0.7至約 3.0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，DS為約1.7至約2.8。在再一個(gè)實(shí)施方 案中，DS為約1.9至約2.6。優(yōu)選的Mw和DS取決于其中使用纖維 素酯的應(yīng)用。在某些情況中，每個(gè)?；〈腄S會(huì)影響纖維素混 合酯的性質(zhì)。纖維素酯的實(shí)例包括三乙酸纖維素(CTA)、乙酸纖維素 (CA)、乙酸丙酸纖維素(CAP)、乙酸丁酸纖維素(CAB)等。
含氧化纖維素酯熱塑性增容劑的聚合物混合物中的第二種聚合 物組分選自聚酯、聚碳酸酯、纖維素酯、聚鏈烷酸酯、聚酰胺、聚 酯酰胺。
氧化纖維素酯熱塑性增容劑和中性纖維素酯在摻入天然纖維組 分前可以是粉末、珠、丸或纖維形式。最優(yōu)選纖維形式的氧化纖維 素酯熱塑性增容劑和中性纖維素酯。
通常，氧化纖維素酯熱塑性增容劑和中性纖維素酯在摻入組分 前或在形成組合物期間塑化成纖維形式。優(yōu)選的增塑劑的實(shí)例包括 鄰苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯)、甘油、三醋精、檸 檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯)、脂族二酯(例如己二酸二辛酯)、磷酸酯(例 如磷酸三苯酯)、低分子量聚乙二醇、聚乙二醇的酯和碳水化合物或 多元醇酯(參見2003年1月10日提交的美國順序號(hào)10/340,012和公 布的美國申請?zhí)?003/0171458，它們通過引用結(jié)合到本文中)。最優(yōu) 選的增塑劑是碳水化合物或多元醇酯。根據(jù)增塑劑與纖維素酯的相 容性和在完成部分需要的性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)脑鏊軇┖驮鏊軇┑牧俊?在這一點(diǎn)上，注意每種增塑劑的相容性隨各纖維素酯改變是很重要 的。例如，己二酸二辛酯與乙酸纖維素的相容性差，但與大多數(shù)乙 酸丁酸纖維素的相容性好。
優(yōu)選組分結(jié)構(gòu)的天然纖維含大麻、西沙爾麻、亞麻、南非 槿麻、棉花、馬尼拉麻、黃麻、木絲棉、紙草、青麻、椰子(椰 子殼纖維)、小麥麥桿、稻草、硬木紙漿、軟木紙漿和木粉。 更優(yōu)選，天然纖維素纖維選自大麻、西沙爾麻、亞麻、南非槿 麻、棉花、黃麻和椰子殼纖維。本發(fā)明天然纖維素纖維成分的 合適纖維長度為0.01-10.2cm。
優(yōu)選組分結(jié)構(gòu)由約至少50％重量天然纖維組成。更優(yōu)選天然纖 維為約60％至約75％重量，余下的部分由氧化纖維素酯熱塑性增容 劑和中性纖維素酯組成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解最優(yōu)選的組合物、優(yōu)選的形成組合物的 方法和優(yōu)選的處理?xiàng)l件取決于預(yù)計(jì)的用途和需要的物理性質(zhì)。因此， 預(yù)期寬的組合物范圍和處理窗。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明纖維素酯共聚體在個(gè)人護(hù)理用制劑中用作 成膜劑、增稠劑、流變改進(jìn)劑、濕潤劑和分散劑的用途。個(gè)人護(hù)理 用制劑的實(shí)例包括但不限于頭發(fā)護(hù)理、指甲上光、皮膚光澤和化妝 品、唇膏和增光唇膏、除臭劑、睫毛油和眼線膏制劑。
在個(gè)人護(hù)理用組合物中，優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰離子、陽 離子或兩性離子型C2-C12纖維素酯。更優(yōu)選的纖維素酯共聚體是陰 離子、陽離子或兩性離子型C2-C4纖維素酯。更優(yōu)選的氧化纖維素酯 是酸值約40至約120的陰離子型C2-C4纖維素酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員 會(huì)認(rèn)識(shí)到最優(yōu)選的氧化纖維素酯由具體的個(gè)人護(hù)理用制劑和預(yù)計(jì)的 用途決定。
在許多個(gè)人護(hù)理用制劑中，通常，將一些或所有優(yōu)選的纖維素 酯共聚體的羧基中和，提供增加分散體的溶解性和透明度，和提供 連續(xù)膜形成?？赏ㄟ^使用無機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 銨或其組合實(shí)現(xiàn)中和。也可使用有機(jī)堿，它們包括例如單乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、2-氨基-2-甲基丙醇(AMP)、單異丙醇胺、三異 丙醇胺及其組合。
中和度(用堿中和的酸基百分率)根據(jù)在個(gè)人護(hù)理用制劑中的其它 成分和預(yù)計(jì)的個(gè)人護(hù)理用制劑的功能和/或性能特征而變化。通常， 中和度為約20-100％。優(yōu)選的中和度為約40-90％；最優(yōu)選約50-80％。
許多(如果不是全部)個(gè)人護(hù)理用制劑含改變和加強(qiáng)個(gè)人護(hù)理用制 劑性能的其它樹脂和添加劑。優(yōu)選的每種添加劑的量非常取決于具 體的應(yīng)用，因此預(yù)計(jì)范圍很寬。
可包括在涉及本發(fā)明纖維素酯共聚體的個(gè)人護(hù)理用制劑中的樹 脂實(shí)例包括但不限于硝酸纖維素，聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)的乙酯、 異丙酯或正丁酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯己內(nèi)酰胺、聚乙烯 吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、 乙烯吡咯烷酮和二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺的共聚物、甲基丙烯酸 酯/甲基丙烯酸共聚合物、聚(乙基丙烯酸酯/丙烯酸/N-叔丁基丙烯酰 胺)、PVP/甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸三元共聚物、PVP/乙烯基己內(nèi) 酰胺/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺三元共聚物、聚(乙酸乙烯酯/丁烯 酸)、乙酸乙烯酯/丁烯酸酯/新癸酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、 PVA和丁烯酸的共聚物、PVA和馬來酸酐的共聚物、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羥丙基瓜爾膠、聚苯乙烯磺酸鈉、辛基丙烯酰 胺/丙烯酸酯/甲基丙烯酸丁氨基乙基酯共聚物、磺基聚酯及其混合 物。
由于本發(fā)明纖維素酯共聚體用作分散劑的有效性，可與個(gè)人護(hù) 理用組合物中的優(yōu)選的纖維素酯共聚體一起使用的樹脂可基本上為 疏水性。此類疏水性樹脂的實(shí)例包括但不限于中性纖維素酯，例如 乙酸丙酸纖維素或乙酸丁酸纖維素、蠟；硅酮；碳氟化合物；UV線 吸收劑；光敏引發(fā)劑；氯化和非氯化聚烯烴；羥基-官能樹脂例如丙 烯酸類樹脂、聚酯和聚醚；丙烯酸酯-官能樹脂例如丙烯酸酯化丙烯 酸類樹脂、丙烯酸酯化聚酯、丙烯酸酯化聚醚、丙烯酸酯化聚氨酯 和丙烯酸酯化環(huán)氧樹脂；胺-修飾的丙烯酸酯化丙烯酸類樹脂、聚酯 和聚醚；不飽和聚酯；烯丙基官能聚合物；氨基塑料樹脂等。
添加劑的實(shí)例包括但不限于增塑劑、聚結(jié)劑、硅酮、軟化劑、 乳化劑、潤滑劑、滲透劑例如各種羊毛脂化合物、蛋白水解產(chǎn)物或 其它蛋白衍生物、粘度增加和減少劑、乙烯加合物和聚環(huán)氧乙烷膽 甾醇、染料、調(diào)色劑和其它著色劑、香料或芳香劑、防腐劑、消泡 劑、螯合劑、聚合物和樹脂、調(diào)理劑等。
可包括在涉及本發(fā)明纖維素酯共聚體的個(gè)人護(hù)理用制劑中的添 加劑的一些實(shí)例包括但不限于聚硅氧烷聚醚共聚物、聚硅氧烷聚二 甲基二甲基乙酸銨共聚物、乙?；蛎?、月桂基二甲胺氧化物、 源自羊毛脂的甾醇酯提取物、羊毛脂醇濃縮物、羊毛脂脂肪酸異丙 酯、富硫氨基酸濃縮物、油醇、十八烷醇、乙酸硬脂酰胺基丙基二 甲基肉豆蔻酯、多元醇脂肪酸酯、脂肪酰胺胺、瓜爾膠羥基丙基三 甲基氯化銨、鯨蠟基/硬脂醇、角蛋白衍生物、異十八酰胺基丙基二 甲胺、十八酰胺基丙基二甲胺、氨基官能硅酮、乙氧基化(30)蓖麻油、 乙?；蛎肌⒀蛎闹敬冀M分、礦物油和羊毛脂醇的混合 物、羊毛脂的高分子量酯、N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨 基乙酯共聚物、大豆甾醇的環(huán)氧乙烷加合物、乙氧基化甲基苷的硬 脂酸酯、多羥基羧酸的鈉鹽、羥基化羊毛脂、乳酸古柯酰胺基(cocamido) 丙基二甲胺、丙酸古柯酰胺基丙基二甲胺、乳酸古柯酰胺基丙基嗎 啉、乳酸異硬脂酰胺基丙基二甲胺、乳酸異硬脂酰胺基丙基嗎啉、 乳酸油酰胺基丙基二甲胺、乳酸亞油酰胺基丙基二甲胺、乳酸硬脂 酰胺基丙基二甲胺、乙二醇單硬脂酸酯和丙二醇的混合物、乳酸硬 脂酰胺基丙基二甲胺、乙酰胺基單乙醇胺、乳酰胺基單乙醇胺、硬 脂酰胺基單乙醇胺、behenalkonium氯化物、甲氧基硫酸(methosulfate) 二十二烷基三甲基銨和cetearyl?alcohol混合物、cetearyl?alcohol、甲 氧基硫酸牛油基咪唑啉、混合乙氧基化和丙氧基化長鏈醇、乳酸 硬脂酰胺基丙基二甲胺、油胺氧化物、硬脂酰胺氧化物、乙氧基硫 酸大豆乙二銨、乙氧基硫酸蓖麻酰胺基丙基乙基二鏌(dimonium)、N- (3-異硬脂酰胺基丙基)-N，N-二甲基氨基乙醇酸鹽、N-(3-異硬脂酰胺 基丙基)-N，N-二甲基氨基葡糖酸鹽、水解動(dòng)物角蛋白、乙基水解動(dòng)物 角蛋白、硬脂酰胺基乙基二乙胺、古柯酰胺基丙基二甲胺、十二酰 胺基丙基二甲胺、油酰胺基丙基二甲胺、十六酰胺基丙基二甲胺、 乳酸硬脂酰胺基丙基二甲胺、鱷梨油、甜杏油、葡萄子油、西蒙得 木油、杏仁油、芝麻油、紅花油、麥芽油、乳酸古柯酰胺基胺、乳 酸蓖麻酰胺基胺、乳酸硬脂酰胺基胺、乳酸硬脂酰胺基嗎啉、乳酸 異硬脂酰胺基胺、乳酸異硬脂酰胺基嗎啉、乳酸麥芽酰胺基二甲胺、 麥芽酰胺基丙基二甲胺氧化物、異硬脂酰胺基單乙醇胺磺基琥珀酸 二鈉、油酰胺基PEG-2磺基琥珀酸二鈉、油酰胺基單乙醇胺磺基琥 珀酸二鈉、蓖麻單乙醇胺磺基琥珀酸二鈉、麥芽酰胺基單乙醇胺磺 基琥珀酸二鈉、麥芽酰胺基PEG-2磺基琥珀酸二鈉、硬脂酰胺基胺、 硬脂酰胺基嗎啉、異硬脂酰胺基胺、異硬脂酰胺基嗎啉、聚乙二醇 和二硬脂酸鹽(酯)、合成硅酸鈣、異硬脂鏈烷醇酰胺、水解動(dòng)物蛋白 的乙酯、含乙氧基化鯨蠟醇或硬脂醇的鯨蠟醇和硬脂醇混合物、酰 胺基胺、聚酰胺胺、丙氧基化羊毛脂醇、異硬脂酰胺二乙醇胺和水 解膠原蛋白。
增塑劑添加劑的實(shí)例包括但不限于二醇、己二酸酯、檸檬酸酯、 鄰苯二甲酸酯、碳水化合物或多元醇酯、環(huán)氧化植物油、甘油及聚 合物增塑劑。根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選的增塑劑是例如二乙基己基己二 酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、己 二酸二異丁酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸正丁基酯芐酯、1，3-丁 二醇/己二酸聚酯、磷酸三甲苯酯、苯甲酸芐酯、磷酸三甲苯酯、硬 脂酸丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、樟 腦、環(huán)氧化大豆油、己二酸丙二醇酯、二異丁酸2，2，4-三甲基-1，3-戊 二醇酯(TXIB)、2-氨基-2-甲基丙醇和癸二酸二丁酯。其它增塑劑包 括：聚二甲基硅氧烷共聚醇、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、苯基三甲基 硅氧烷、丙二醇和一縮二丙二醇。
添加劑的其它實(shí)例包括但不限于乳化劑，例如乙氧基化脂肪醇 和酯、乙氧基化甘油酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇酯、甘油酯、氫化 脂肪甘油酯和脂肪酸鈉鹽。也可使用防腐劑，例如苯甲醇、尼泊金 甲酯、尼泊金丙酯和咪唑烷基脲?？墒褂玫恼扯仍黾觿┌ㄅc1，9-癸 二烯交聯(lián)的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、卡波姆、丙烯酸酯/丙烯 酸烷基酯交聯(lián)聚合物、長鏈脂肪酸的二乙醇酰胺、脂肪醇(例如硬脂 醇)、羧甲基纖維素、氯化鈉和硫酸鈉?？墒褂玫恼扯葴p少劑包括例 如乙醇、甘油、丙二醇和乙氧基二甘醇。可用pH調(diào)節(jié)劑例如檸檬酸、 琥珀酸、氫氧化鈉和三乙醇胺調(diào)節(jié)個(gè)人護(hù)理用制劑的pH。用于個(gè)人 護(hù)理用制劑中的著色劑有例如任何食品、藥物和化妝品(FD&C)或藥 物和化妝品(D&C)的染料。也可使用漂白劑例如過氧化氫、過硼酸鹽、 過硫酸鹽和過碳酸鹽。芳香油還在許多個(gè)人護(hù)理品中經(jīng)常出現(xiàn)，也 可在此使用。還可使用螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)。
用于本發(fā)明個(gè)人護(hù)理用制劑的溶劑可以是水、有機(jī)溶劑或其混 合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，將優(yōu)選的氧化纖維素酯溶于相容溶 劑，加入待摻入的樹脂或添加劑，將氧化纖維素酯中和至設(shè)定的中 和百分率，將溶液由溶劑連續(xù)相轉(zhuǎn)化為水連續(xù)相。在該方面，纖維 素酯共聚體還可在個(gè)人護(hù)理用制劑中起分散劑作用?；蛘?，可將優(yōu) 選的氧化纖維素酯直接加入含水、堿和有機(jī)溶劑的溶液中，得到溶 液。
有機(jī)溶劑的實(shí)例包括但不限于醇、酮、烷基酯、多元醇、醚、 芳烴及其混合物。優(yōu)選的有機(jī)溶劑實(shí)例包括但不限于乙醇、丙醇、 異丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙二醇單丁醚、乙二 醇單丙醚、二亞乙基單乙基醚、甲苯、二甲苯及其混合物。
本文中使用的術(shù)語共聚體包括含兩種或多種不同單體單元的聚 合物。共聚體包括共聚物和三元共聚物。另外，共聚體包括含接枝 到另一個(gè)聚合物例如但不限于聚乙二醇的纖維素聚合物的接枝共聚 物。
本文中使用的羧基在纖維素聚合物上隨機(jī)分布定義為纖維素聚 合物，其中具有C6羧基的葡糖酐單元在具有C6羧基的葡糖酐單元 任一側(cè)或兩側(cè)的概率無法預(yù)測。
本文中使用的C6羧基是指葡糖酐單元的6位為-CO2H基團(tuán)，其 中-CO2H包括游離酸、堿土金屬鹽和銨鹽以及取代的銨鹽。
本文中使用的C6甲酰基是指葡糖酐單元的6位為-C(O)H基團(tuán)。
本文中使用的纖維素酯共聚體的穩(wěn)定形式是對空氣水解穩(wěn)定、 能分離、表征和以純化合物儲(chǔ)存的形式。另外，在本文中的一個(gè)實(shí) 施方案中，術(shù)語“穩(wěn)定”表示可分離和儲(chǔ)存最高達(dá)6個(gè)月，?；?代基水解小于5％。
本文中使用的氨基取代的環(huán)狀硝?；苌锸侵妇哂泻鳛榄h(huán) 成員之一的硝?；奶辑h(huán)的化合物，其中硝?；泥徫粺o質(zhì)子，氨 基取代基位于除硝?；廖灰酝獾奶辑h(huán)位置上。只要氨基取代環(huán)狀 硝?；苌锬苎趸w維素或纖維素酯共聚體的葡糖酐單元的C6 位，碳環(huán)的大小沒有特別的限制。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)含6個(gè) 原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)含5個(gè)原子。氨基可含胺或取代 的胺，其中取代基可含烷基或C2-C12?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 氨基取代的環(huán)狀硝?；苌锸?-氨基取代的2，2，6，6-四甲基哌啶-1- 烴氧基衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨基取代的環(huán)狀硝?；苌?物是4-氨基2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烴氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨 基取代的環(huán)狀硝酰基衍生物是4-(C1-C4酰胺基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1- 烴氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氨基取代的環(huán)狀硝酰基衍生物是4- 乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烴氧基。
本文中使用的具有C2、C3和/或C6位“處于醇氧化態(tài)”的葡糖 酐單元包括其中處于醇氧化態(tài)的位置不是醛、酮或羧基的葡糖酐單 元。因此，處于醇氧化態(tài)的位置包括羥基和羥基衍生物，例如烷基 醚和O-?；?。
對于本發(fā)明目的而言，“AN”表示酸值；“MEK″表示甲乙酮； “乙酸PM”表示丙二醇單甲醚乙酸酯；“雙丙酮醇”表示4-羥基-4- 甲基-2-戊酮；“MPK″表示甲基丙基酮；“EB″表示乙二醇單丁醚； “EP″表示乙二醇單丙醚；“PM″表示丙二醇單甲醚；“PB″表示丙 二醇單丁醚；“乙酸EB”表示乙二醇單丁醚乙酸酯；″PP″表示丙二 醇單丙醚；“乙酸2-EH”表示乙酸2-乙基-1-己醇酯；″EEP″表示3- 乙氧基丙酸乙酯；″MIBK″表示甲基異丁基酮；″MAK″表示甲基戊基 酮；″IBIB″表示異丁酸異丁酯；Texanol表示單異丁酸2，2，4-三甲基- 1，3-戊二醇酯；″RDS″表示纖維素的葡糖酐單體上的3個(gè)羥基的相對 取代度；″Eqs″表示當(dāng)量。
除另有說明外，優(yōu)選本文中使用的“烷基”是指C1-C12直鏈烴 基。
優(yōu)選本文中使用的術(shù)語“芳基”是指例如苯基、萘基、菲基、 聯(lián)苯基等基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“羥基亞甲基”是指式-CH2OH基團(tuán)。
優(yōu)選本文中使用的術(shù)語“亞烷基芳基”是指連接芳基的C1-C12 亞烷基。
實(shí)施例
實(shí)施例1-5
向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、熱電偶、加料漏斗和溫度控 制循環(huán)浴的5L5頸圓底套管燒瓶(jacked-flask)中加入88％甲酸溶液 (見表1)。將溶液冷卻至5℃，然后在20分鐘內(nèi)加入318mL?Ac2O。 向該溶液中加入125g纖維素，隨后加入9.35g?H2SO4的55mL乙酸 溶液。加入H2SO4后，將燒瓶溫度調(diào)至15℃。將不均勻混合物在該 溫度下攪拌70min，然后緩慢加入一定量Ac2O(見表1)(3.2h加入)。 在加入Ac2O期間，內(nèi)部反應(yīng)溫度達(dá)到37℃。加入Ac2O結(jié)束后，將 反應(yīng)溫度升至58℃。加入纖維素6.8h后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫嗳芤骸?得到均相溶液后，使反應(yīng)溫度在58℃再維持4h。反應(yīng)混合物用500mL 乙酸稀釋，然后在劇烈攪拌下，緩慢傾入5LH2O中。得到細(xì)白色粉 末，其經(jīng)過濾分離，干燥。
??????????????????????表1. ??實(shí)施例 ??甲酸酯的摩爾當(dāng)量 ??(amt) ??Ac2O的摩爾當(dāng)量 ??(amt) ??DSF ??DSAc ??1 ??12(440gr) ??11.5(835mL) ??1.15 ??1.85 ??2 ??9(330gr) ??11.5(835mL) ??0.88 ??2.22 ??3 ??6(220gr) ??11.5(835mL) ??0.85 ??2.29 ??4 ??2(73gr) ??11.5(835mL) ??0.49 ??2.60 ??5 ??12(440gr) ??4.6(334mL)
圖1表示實(shí)施例1-4的1H?NMR圖譜。由連接甲酸酯或乙酸酯 取代基的碳的C6質(zhì)子所致共振標(biāo)記為6F和6A。該數(shù)據(jù)說明隨著增 加甲酸的當(dāng)量數(shù)，甲酸DS和C6甲酸酯/乙酸酯的比率也增加。當(dāng)甲 酸濃度恒定而Ac2O量減少時(shí)(實(shí)施例5)，甲酸酯的DS和C6甲酸酯/ 乙酸酯的比率實(shí)際上保持不變。該數(shù)據(jù)說明甲酸濃度是控制甲酸酯 DS和甲酸酯的C6選擇性的特征之一。
實(shí)施例6-8
向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和加料漏斗的1L3頸圓底燒瓶 中加入100mL?88％甲酸(以纖維素計(jì)為15摩爾當(dāng)量)。將溶液冷卻至 0℃，然后在10min內(nèi)加入65mL?Ac2O。升溫至環(huán)境溫度后，將25g 纖維素加入溶液中，然后加入1.88g?H2SO4的15mL乙酸溶液。將不 均勻混合物攪拌30min，然后將瓶溫置于30℃水浴中。向不均勻混 合物加入172mL?Ac2O(以纖維素計(jì)為9摩爾當(dāng)量，20min加入)。加 入Ac2O結(jié)束后，將反應(yīng)混合物攪拌10min，然后使反應(yīng)溫度升至50 ℃。加入纖維素1.7h后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫嗳芤?。將反?yīng)溫度保 持在50℃，在不同時(shí)間間隔取等分試樣。每份樣品用0.43g?Mg(OAc)2 的6.7mL乙酸溶液處理，然后將樣品傾入5％重量乙酸水溶液。由 此得到白色固體，經(jīng)過濾分離，徹底洗滌和干燥。再重復(fù)該反應(yīng)2 次，其中反應(yīng)溫度升至58℃和升至65℃，隨后加入Ac2O。結(jié)果歸納 在表2、3和4中。
表2 ??實(shí)施例 ??反應(yīng)溫度 ??反應(yīng)時(shí)間 ??DSF ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??6-A ??65 ??1.8 ??0.9 ??2.01 ??37,793 ??302,194 ??1,035,582 ??6-B ??65 ??5.8 ??0.88 ??2.06 ??13,730 ??39,798 ??98,067 ??6-C ??65 ??8.8 ??0.81 ??2.15 ??8,233 ??24,533 ??76,466 ??6-D ??65 ??23.0 ??0.52 ??2.43 ??3,965 ??6,293 ??10,121
表3 ??實(shí)施例 ??反應(yīng)溫度 ??反應(yīng)時(shí)間 ??DSF ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??7-A ??58 ??1.6 ??1.01 ??1.95 ??28,829 ??102,342 ??252,630 ??7-B ??58 ??5.6 ??0.95 ??1.97 ??14,404 ??38,013 ??80,493 ??7-C ??58 ??9.6 ??0.84 ??2.06 ??7,872 ??18,261 ??42,562 ??7-D ??58 ??23.6 ??0.54 ??2.42 ??3,685 ??5,943 ??10,324
表4 ??實(shí)施例 ??反應(yīng)溫度 ??反應(yīng)時(shí)間 ??DSF ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??8-A ??50 ??2.7 ??1.05 ??1.90 ??29,688 ??115,177 ??285,585 ??8-B ??50 ??4.7 ??1.02 ??1.93 ??27,740 ??106,452 ??268,996 ??8-C ??50 ??5.7 ??1.06 ??1.99 ??27,837 ??90,314 ??203,959 ??8-D ??50 ??8.7 ??0.97 ??2.00 ??19,772 ??89,852 ??262,219 ??8-E ??50 ??24.8 ??0.82 ??2.02 ??10,912 ??42,000 ??120,719
在這些實(shí)施例中，除反應(yīng)溫度外，用相同條件制備乙酸甲酸纖 維素。得到為纖維素完全酯化標(biāo)志的均相反應(yīng)混合物不久后，取第 一份樣品并分離。在每種情況中，得到約300,000至約100,000重均 分子量和甲酸酯DS約0.9至約1.05的乙酸甲酸纖維素(條目6-A、7- A、8-A)。表2、3和4中的數(shù)據(jù)顯示了當(dāng)達(dá)到三酯階段后，將反應(yīng) 保持在不同溫度時(shí)，分子量、甲酸酯DS和乙酸酯DS的變化。在65 ℃下(表2)，在5.8h內(nèi)，甲酸酯DS相對不變，但隨著反應(yīng)時(shí)間更長 會(huì)下降，乙酸酯DS相應(yīng)增加。由此表明在該溫度下，發(fā)生酯交換的 反應(yīng)時(shí)間長。在65℃下，在研究設(shè)定的時(shí)間內(nèi)，重均分子量由302,000 減少至6,200。在58℃下，觀測情況非常相似。在50℃反應(yīng)溫度下， 直至約24h后，甲酸酯DS沒有顯著改變。重均分子量減少也緩慢 得多，24.8h反應(yīng)時(shí)間后，最終達(dá)到42,000。
實(shí)施例9
向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、熱電偶、加料漏斗和溫度控 制循環(huán)浴的5L5頸圓底套管燒瓶中加入500mL?88％甲酸(按纖維素 計(jì)為15摩爾當(dāng)量)。將溶液冷卻至4℃，然后在20分鐘內(nèi)加入430mL Pr2O。將溶液升溫至20℃，然后加入125g水活化纖維素。向該不均 勻混合物中加入9.35g?H2SO4的80.5mL丙酸溶液。加入H2SO4后， 將燒瓶溫度調(diào)至30℃，然后緩慢加入885mL?Pr2O(按纖維素計(jì)為9 摩爾當(dāng)量，30min加入)。在加入Pr2O期間，內(nèi)部最高反應(yīng)溫度達(dá)到 37℃。加入纖維素55min后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫嗳芤?。將反?yīng)溫 度升至50℃，在該溫度下將均相溶液再保持5h，然后加入2.5g Mg(OAc)2的150mL丙酸溶液。通過70-100μ垂熔玻璃漏斗過濾后， 在劇烈攪拌下，將該澄清溶液緩慢傾入5L5％重量乙酸水溶液中。 經(jīng)過濾分離得到白色固體。干燥后，得到215.2g細(xì)白色粉末。
通過1H?NMR和GPC表征該物質(zhì)，證明該產(chǎn)物是具有甲酸酯DS 和丙酸酯DS分別為1.05和1.74、Mw120,295的甲酸丙酸纖維素。 碳13NMR表明大多數(shù)甲酸酯位于C6。少量甲酸酯位于C2，C3上 未發(fā)現(xiàn)。相應(yīng)地，絕大多數(shù)丙酸酯連接在C2和C3，只有相對少量 丙酸酯位于C6。
實(shí)施例10
向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、熱電偶、加料漏斗和溫度控 制循環(huán)浴的5L5頸圓底套管燒瓶中加入500mL?88％甲酸(按纖維素 計(jì)為15摩爾當(dāng)量)。將溶液冷卻至4℃，然后在20分鐘內(nèi)加入325mL Bu2O。將溶液升溫至20℃，然后加入125g水活化纖維素。向該不 均勻混合物中加入9.4h?H2SO4的75mL丁酸溶液。加入H2SO4后， 將燒瓶溫度調(diào)至30℃，緩慢加入1060mL?Bu2O(按纖維素計(jì)為8.4摩 爾當(dāng)量，25min加入)。在加入Bu2O期間，內(nèi)部最高反應(yīng)溫度達(dá)到49 ℃。加入纖維素60min后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫嗳芤?。將反?yīng)溫度 升至58℃，在該溫度下將均相溶液再保持4.3h，然后加入2.5g Mg(OAc)2的150mL丁酸溶液。通過70-100μ垂熔玻璃漏斗過濾后， 在劇烈攪拌下，將該澄清溶液用1L乙酸稀釋，并緩慢傾入5LH2O中。過濾分離得到白色固體。干燥后，得到211.6g細(xì)白色粉末。
通過1H?NMR和GPC表征該物質(zhì)，證明該產(chǎn)物是具有甲酸酯DS
1.16和丁酸酯DS1.75、Mw49,226的甲酸丁酸纖維素。碳13NMR 表明絕大多數(shù)甲酸酯位于C6。少量甲酸酯位于C2，C3上未發(fā)現(xiàn)。 相應(yīng)地，大多數(shù)丁酸酯連接在C2和C3，只有相對少量丁酸酯位于 C6。
實(shí)施例11
向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和加料漏斗的1L?3頸圓底燒瓶 中加入100mL?88％甲酸(按纖維素計(jì)為15摩爾當(dāng)量)，隨后加入65mL Ac2O。向該溶液中加入25g水活化纖維素，隨后加入1.88g?H2SO4 的15mL丁酸溶液。向該不均勻混合物中加入334mL?Bu2O(按纖維 素計(jì)為13.3摩爾當(dāng)量，45min加入)。Bu2O加入結(jié)束后，將反應(yīng)混 合物攪拌35min，然后將反應(yīng)溫度升至50℃。自Bu2O開始加入至 纖維素9h后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫嗳芤?。通過將反應(yīng)溶液加入H2O中分離纖維素酯，過濾，干燥。
質(zhì)子NMR表明該產(chǎn)物是DSF＝0.98，DSAc＝1.07和DSBU＝0.92 的乙酸丁酸甲酸纖維素。重均分子量為46,000。
實(shí)施例12
在60℃下，將乙酸甲酸纖維素(10g，DSF＝0.93，DSAc＝2.0)溶于 120mL乙酸。向該溶液中加入13.3mL?H2O。在不同的時(shí)間間隔取 樣，通過將樣品傾入H2O中分離。使白色固體通過過濾分離、洗滌 和干燥，然后通過1H?NMR分析，測定甲酸酯和乙酸酯的DS。將所 得數(shù)據(jù)歸納在圖2中，該圖表明甲酸酯DS變化為時(shí)間函數(shù)。甲酸酯 初始水解迅速，但水解速率隨時(shí)間減慢。在這些條件下，需要約24h 完成甲酸酯水解。1H?NMR分析還表明乙酸酯DS無變化。
實(shí)施例13
按實(shí)施例12通用方法，將具有DSAc＝1.80和DSF＝0.68的乙酸 甲酸纖維素水解24h。該乙酸纖維素相對于Eastman?Chemical Company生產(chǎn)的隨機(jī)取代的乙酸纖維素商品CA320S的相關(guān)物理性 質(zhì)列在表5中。
表5 ??樣品 ??DSAc ??RDS6 ??RDS3 ??RDS2 ??Mn ??Mw ??Mz ??Tg ??℃ ??Tm ??℃ ??實(shí)施例13 ??1.79 ??0.31 ??0.78 ??0.70 ??18,197 ??43,719 ??92,863 ??201 ??236 ??CA320S ??1.79 ??0.58 ??0.57 ??0.64 ??21,097 ??50,450 ??96,561 ??208 ??244
表5中數(shù)據(jù)表明兩種乙酸纖維素均具有相同的DSAc和相似的 Mw。但是，由CAF制備CA的RDS6接近CA320S的RDS6的一半。 在CA320S中，3個(gè)羥基的RDS非常接近1∶1∶1，它是典型的隨機(jī)取 代的CA。在由CAF制備的CA中，RDS6比在2和3位觀測到的數(shù) 據(jù)小的多。兩種乙酸纖維素的13C?NMR羰基共振比較表明，由CAF 制備的CA具有的2，3-二乙酸酯單體比隨機(jī)取代的CA多。
實(shí)施例14
按照實(shí)施例6-8的通用方法制備乙酸甲酸纖維素，然后不經(jīng)分 離，按實(shí)施例12通用方法水解24h。該乙酸纖維素相對于Eastman Chemical?Company生產(chǎn)的非選擇性取代的乙酸纖維素商品CA355的 相關(guān)物理性質(zhì)列在表6中。
表6 ??樣品 ??DSAc ??RDS6 ??RDS3 ??RDS2 ??Mn ??Mw ??Mz ??實(shí)施例14 ??2.03 ??0.38 ??0.80 ??0.86 ??22,058 ??84,152 ??229,224 ??CA355 ??2.06 ??0.69 ??0.65 ??0.72 ??25,365 ??62,328 ??126,603
表6中數(shù)據(jù)表明兩種乙酸纖維素幾乎具有相同的DS和相似的 Mw。但是，由CAF制備的CA具有的RDS6明顯小于CA355。在CA355 中，3個(gè)羥基的RDS接近1∶1∶1。在由CAF制備的CA中，RDS6比 在2和3位觀測到的數(shù)據(jù)小的多，對于按本發(fā)明方法制備的區(qū)域選 擇性取代的纖維素酯來講，它是典型的。兩種乙酸纖維素的13C?NMR 羰基共振比較表明，由CAF制備的CA具有的2，3-二乙酸酯比CA355 多。
實(shí)施例15
按實(shí)施例12通用方法，將具有DSPr＝1.74和DSF＝1.05的丙酸 甲酸纖維素水解24h。質(zhì)子NMR表明CP的DS為1.67。該CP?Mw 為93,420。得自第一次掃描DSC圖譜的Tm是229℃，第二次掃描Tg 是180℃。6、3和2位的RDS分別是0.26、0.69和0.71，表明CP 含大量2，3-二丙酸酯取代的單體。
實(shí)施例16
向100mL3頸圓底燒瓶中加入按實(shí)施例6-8通用方法制備的DSAc ＝2.03的2g區(qū)域選擇性取代的乙酸纖維素和20mL丙酸。將CA在 80℃下攪拌直至得到均相溶液。冷卻至50℃后，加入2.12g丙酸酐， 隨后加入0.05g?H2SO4的0.5mL丙酸溶液。將反應(yīng)混合物在50℃下 攪拌4h，然后將溶液傾入水中。使產(chǎn)物通過過濾分離，用H2O洗滌， 干燥。
質(zhì)子NMR表明產(chǎn)物具有DSAc＝1.93和DSPr＝1.08。該CAP的 Mw為108,827。碳-13NMR表明大多數(shù)丙酸酯位于6位，而絕大多 數(shù)乙酸酯位于2和3位。
實(shí)施例17
向300mL3頸圓底燒瓶中加入7g(29.8mmol)CA(按實(shí)施例6- 8和12通用方法制備)和115mL乙酸。將混合物在50℃下攪拌直至 得到均相溶液。向該溶液中加入20mL?H2O，隨后分別加入317.8mg (1.49mmol，0.05當(dāng)量)NHAcTEMPO和153.3mg(1.49mmol，0.05當(dāng) 量)NaBr。向該溶液中抽入31.3mL(148.9mmol，2.5當(dāng)量，7.2min/mL) 32％過乙酸。加入約4mL過乙酸后，發(fā)現(xiàn)溶液的粘度增加。加入約 7mL過乙酸后，粘度又回到反應(yīng)開始時(shí)的狀態(tài)。從加入過乙酸開始， 在反應(yīng)進(jìn)行到4、5.6、7.3和8.6h時(shí)取等份試樣。將每份樣品傾入 冷EtOH，所得固體經(jīng)過濾分離，用冷EtOH徹底洗滌，干燥。表7 歸納每份樣品的特征。
表7用0.05當(dāng)量NHAcTEMPO和NaBr氧化乙酸纖維素 ??實(shí)施例 ??時(shí)間(h) ??收率 ??(％) ??AN ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??Mw/Mn ??原料 ??0 ??1.68 ??24,584 ??55,410 ??98,037 ??2.25 ??17-A ??4 ??92 ??97.5 ??2.00 ??99,927 ??426,173 ??1,000,023 ??4.26 ??17-B ??5.6 ??89 ??88.9 ??1.94 ??92,989 ??372,740 ??868,995 ??4.01 ??17-C ??7.3 ??86 ??108.0 ??2.02 ??80,785 ??343,556 ??828,377 ??4.25 ??17-D ??8.6 ??85 ??94.6 ??1.97 ??14,382 ??43,061 ??114,434 ??2.99
實(shí)施例17-A是在開始加入過乙酸4h后(過乙酸加入結(jié)束后15 min)所取第一份等分試樣?？梢钥吹?，實(shí)施例17-A的酸值為97.5， 表觀DS增至2.0，觀測到的Mw此時(shí)為426,173。隨著反應(yīng)進(jìn)行，酸 值和DS保持相對恒定，而實(shí)施例17-D的Mw減少至43,061。相對 恒定DS表明，在這些反應(yīng)條件下，很少或無乙酰基取代基發(fā)生水解。
該實(shí)施例證實(shí)，在這些反應(yīng)條件下，可迅速發(fā)生纖維素酯氧化 而?；〈鶡o明顯水解。據(jù)認(rèn)為，表觀Mw增加是由于醛存在所 致的交聯(lián)。據(jù)認(rèn)為，隨后Mw減少是由于進(jìn)一步氧化醛而非明顯的 鏈裂解。
實(shí)施例18-19
按實(shí)施例17通用方法氧化乙酸纖維素(按實(shí)施例6-8和12通用 方法制備)。進(jìn)行的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)僅在反應(yīng)溫度和加入過乙酸的速度上不 同。反應(yīng)條件和產(chǎn)物的特征歸納在表8和9。
表8在40℃、40℃，0.1當(dāng)量NHAcTEMPO、0.1當(dāng)量NaBr、2.5 當(dāng)量PAA，5.1h加入，氧化乙酸纖維素。 ??實(shí)施例 ??時(shí)間 ??(h) ??AN ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??Mw/Mn ??原料 ??0 ??1.68 ??24,584 ??55,410 ??98,037 ??2.25 ??18-A ??7.42 ??114.1 ??2.05 ??72,004 ??400,032 ??1,126,551 ??5.56 ??18-B ??9.33 ??119.0 ??2.12 ??63,013 ??338,693 ??937,631 ??5.38 ??18-C ??11.83 ??119.3 ??2.16 ??51,156 ??252,173 ??751,184 ??4.93 ??18-D ??13.92 ??114.4 ??2.21 ??38,036 ??209,500 ??644,529 ??5.51
表9在60℃，0.1當(dāng)量NHAcTEMPO、0.1當(dāng)量NaBr、2.5當(dāng)量 PAA，2.9h加入，氧化乙酸纖維素。 ??實(shí)施例 ??時(shí)間 ??(h) ??AN ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??Mw/Mn ??原料 ??0 ??1.74 ??23,758 ??57,266 ??106,406 ??2.41 ??19-A ??2.92 ??121.6 ??2.10 ??10,478 ??45,911 ??149,928 ??4.38 ??19-B ??4.5 ??120.4 ??2.22 ??5,706 ??21,162 ??61,365 ??3.71 ??19-C ??7 ??125.7 ??2.22 ??4,629 ??14,437 ??39,340 ??3.12 ??19-D ??9.33 ??120.8 ??2.24 ??4,804 ??15,328 ??43,992 ??3.19
表8和9的結(jié)果對比表明兩組反應(yīng)條件導(dǎo)致乙酸纖維素明顯氧 化。在40℃下，氧化乙酸纖維素所得酸值僅略微小于在60℃下得到 酸值。在40℃下，乙酸纖維素的氧化得到分子量高的多的氧化乙酸 纖維素。在所有情況中，表觀DS保持在2.0以上，表明幾乎沒有乙 酸纖維素發(fā)生水解。
實(shí)施例18-A(在40℃下7.4h)和實(shí)施例19-A(在60℃下2.9h)的 1H?NMR圖譜。實(shí)施例18-A在約9.5ppm處存在的共振對應(yīng)于醛共 振。在19-A的1H?NMR圖譜中不存在該共振。在醇存在下醛用作通 過縮醛形成的交聯(lián)點(diǎn)，可導(dǎo)致表8中實(shí)施例觀測到的高分子量。在19-A 1H?NMR圖譜中不存在醛共振，表明在醛可交聯(lián)前，醛氧化成羧基。
表8和9中的數(shù)據(jù)證實(shí)在溫度范圍40-60℃，同時(shí)保持反應(yīng)時(shí)間 小于24小時(shí)可獲得大于110的酸值。表8和9中的該數(shù)據(jù)還證實(shí)可 制備表觀分子量在400,000-15,000的氧化乙酸纖維素。表8和9中的 數(shù)據(jù)也證實(shí)可通過選擇反應(yīng)條件，控制聚合物中存在的醛量。
實(shí)施例20-23
在50℃下，按實(shí)施例17通用方法氧化乙酸纖維素(按實(shí)施例6-8 和12通用方法制備)。
???????????????????????????????表10 ??實(shí)施例 ??氧化劑 ??PAA當(dāng)量 ??PAA加入速率 ??(min/mL) ??反應(yīng)時(shí)間 ??(h) ??20 ??TEMPO(0.1當(dāng)量) ??2.1 ??25 ??6 ??21 ??TEMPO(0.1當(dāng)量) ??6.3 ??8 ??7 ??22 ??TEMPO(0.1當(dāng)量) ??2.1 ??8 ??5.5 ??23 ??NHAcTEMPO(0.1當(dāng)量) ??2.1 ??25 ??5.5
圖3表示實(shí)施例20-23的C6碳13C?NMR共振。說明對應(yīng)于C6 取代(約63.5ppm)和未取代(約59ppm)的碳共振。由圖3可以看出， 用NHAcTEMPO氧化(實(shí)施例23)，通過氧化C6未取代的碳，導(dǎo)致 C6未取代的碳峰幾乎完全消失。涉及TEMPO(實(shí)施例20-22)的反應(yīng) 僅導(dǎo)致少量乙酸纖維素的氧化。
實(shí)施例24-39
按實(shí)施例17通用方法，用不同的初級(jí)氧化劑氧化Eastman Chemical?Company的乙酸纖維素(DS＝1.79)商品CA320S。對于各條 目，反應(yīng)溫度是50℃，用1.0當(dāng)量過乙酸作終氧化劑。這些實(shí)驗(yàn)的 結(jié)果歸納在表11中。
?表11乙酸纖維素用不同初級(jí)氧化劑的氧化 ??實(shí)施 ??例 ??初級(jí) ??氧化劑 ??NHAcTEMPO ??當(dāng)量 ??氧化劑 ??當(dāng)量 ??時(shí)間 ??(h) ??AN ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??24 ??NaBr ??0.075 ??0.005 ??7.0 ??86.0 ??1.92 ??82,399 ??462,685 ??1,273,700 ??25 ??NaCl ??0.075 ??0.05 ??6.1 ??32.6 ??44,757 ??373,245 ??1,222,505 ??26 ??NaOCl ??0.05 ??0.05 ??5.7 ??77.6 ??7,962 ??104,848 ??425,340 ??27 ??Mn(NO3)2 ??0.05 ??0.05 ??6.3 ??21.9 ??1.79 ??23,676 ??55,694 ??105,607 ??28 ??Mn(OAc)3 ??0.05 ??0.05 ??6 ??39.8 ??1.85 ??21,716 ??81,622 ??180,797 ??29 ??KMnO4 ??0.05 ??0.05 ??5.8 ??69.6 ??2.11 ??10,738 ??55,814 ??160,774 ??30 ??KMnO4 ??0 ??0.05 ??5.3 ??15.8 ??1.99 ??6,593 ??100,424 ??961,709 ??31 ??Mn2O3 ??0.05 ??0.05 ??7.5 ??38.9 ??1.79 ??6,288 ??28,130 ??85,789 ??32 ??MnO2 ??0.05 ??0.05 ??7.4 ??22.4 ??1.74 ??17,197 ??52,593 ??99,585 ??33 ??MgCl2 ??0.05 ??0.05 ??7.4 ??53.8 ??1.88 ??104,438 ??377,680 ??819,682 ??34 ??Mg(NO3)2 ??0.05 ??0.05 ??6.0 ??29.4 ??1.87 ??27,120 ??61,559 ??115,958 ??35 ??FeCl3 ??0.075 ??0.005 ??6.3 ??42.9 ??1.83 ??56,273 ??611,843 ??2,444,184 ??36 ??Cu(NO3)2 ??0.05 ??0.05 ??5.3 ??9.9 ??1.81 ??16,300 ??49,156 ??106,042 ??37 ??H2SO4 ??0.05 ??0.05 ??5.75 ??3.6 ??12,895 ??59,169 ??205,294 ??38 ??Na2S2O5 ??0.075 ??0.005 ??7.0 ??3.6 ??1.74 ??21,905 ??55,989 ??110,453 ??39 ??過硫酸氫鉀制劑 ??0.05 ??0.05 ??5.2 ??7.9 ??1.72 ??26,699 ??72,775 ??181,597
用NaBr作初級(jí)氧化劑氧化該CA得到酸值86的陰離子型CA(實(shí) 施例24)。用其它金屬鹵化物例如NaCl或NaOCl(實(shí)施例25和26)替 代NaBr也可導(dǎo)致顯著氧化該CA?；诹虻柠}或酸得到低酸值的氧 化CA(實(shí)施例37-39)。實(shí)施例37尤其出乎意料之外，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù) 教授在基于TEMPO的多糖氧化中，強(qiáng)酸例如H2SO4是關(guān)鍵組分。實(shí) 施例27-32證實(shí)Mn鹽在氧化多糖例如纖維素酯中用作初級(jí)氧化劑。 即無鹵氧化是可能的。尤其有意義的是涉及Mn(OAc)3的實(shí)施例28， 其得到酸值為39.8。在該情況中，鹽不含鹵素。在無良好初級(jí)氧化 劑存在下，乙酸酯的氧化會(huì)導(dǎo)致過乙酸僅提供低水平氧化。因此， 觀測到的酸值增加歸因于Mn。涉及Mn作初級(jí)氧化劑，實(shí)施例29 和30尤其有意義。KMnO4是已知的多糖氧化劑，但還已知需要高水 平的KMnO4，這導(dǎo)致非選擇性氧化，分子量顯著減少。實(shí)施例29證 實(shí)當(dāng)按本發(fā)明方法使用NHAcTEMPO時(shí)，可催化性使用KMnO4以 得到高水平氧化和良好分子量的纖維素酯。比較起來，在不存在 NHAcTEMPO時(shí)(實(shí)施例32)，得到低的多的酸值和分子量。實(shí)施例 33-36證實(shí)其它金屬鹽例如Mg、Cu和Fe鹽在纖維素酯氧化中也可 用作初級(jí)氧化劑。
該實(shí)施例證實(shí)通過本發(fā)明方法，非NaBr初級(jí)氧化劑可用于纖維 素酯的氧化。尤其要注意的是基于Mn、Mg、Fe和Cu的金屬鹽用于 無鹵氧化的用途。該實(shí)施例還表明氧化多糖酯無需存在現(xiàn)有技術(shù)建 議的強(qiáng)酸例如H2SO4。在該情況中，存在強(qiáng)酸導(dǎo)致基本上無纖維素酯 的氧化。
實(shí)施例40-46
按實(shí)施例17通用方法，用不同量的NaBr氧化乙酸纖維素(按實(shí) 施例6-8和12通用方法制備)。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，NHAcTEMPO的當(dāng)量 數(shù)是0.05當(dāng)量，反應(yīng)溫度是50℃。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果歸納在表12中。
表12 ??條目 ??溫度(℃) ??PAA當(dāng)量 ??NaBr ??當(dāng)量 ??時(shí)間 ??(h) ??AN ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??40a ??70 ??1.75 ??0 ??7.4 ??1.7 ??1.73 ??12264 ??29393 ??72520 ??41b ??60 ??1.75 ??0 ??6.0 ??5.8 ??1.76 ??20518 ??53836 ??128975 ??42b ??50 ??1.75 ??0 ??5.8 ??15.5 ??1.74 ??19956 ??50610 ??113075 ??43a ??50 ??1.0 ??0.005 ??7.3 ??52.0 ??1.88 ??33154 ??240966 ??901965 ??44a ??50 ??1.0 ??0.010 ??7.3 ??68.5 ??1.91 ??24985 ??303643 ??1076774 ??45a ??50 ??1.0 ??0.025 ??6.4 ??84.3 ??1.94 ??46358 ??313329 ??1029011 ??46b ??50 ??1.75 ??0.050 ??6.0 ??99.8 ??2.05 ??52736 ??712062 ??1956569
對于起始CA：DS＝1.72，Mw＝34124
對于起始CA：DS＝1.74，Mw＝57266
表12中的數(shù)據(jù)說明多點(diǎn)。首先，在約50℃反應(yīng)溫度下(參見實(shí) 施例40-42)，不需要初級(jí)氧化劑實(shí)現(xiàn)氧化。但是相對于一點(diǎn)也不用， 加入甚至少量NaBr增加氧化水平(參見實(shí)施例43和44)。當(dāng)NaBr量 增加時(shí)，發(fā)現(xiàn)酸值和分子量也增加。氧化纖維素酯的酸值和分子量 可通過改變NaBr量，同時(shí)保持恒定溫度和NHAcTEMPO濃度來控 制。
實(shí)施例47-49
按實(shí)施例17通用方法，用不同量的NHAcTEMPO氧化乙酸纖 維素(按實(shí)施例6-8和12通用方法制備)。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，NaBr的當(dāng) 量數(shù)是0.025當(dāng)量，反應(yīng)溫度是50℃。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果歸納在表13 中。
表13 ??實(shí)施例 ??NHAcTEMPO當(dāng)量 ??時(shí)間(h) ??AN ??DSAc ??Mn ??Mw ??Mz ??47a ??0.025 ??5.8 ??39.6 ??1.84 ??28,439 ??136,195 ??491,427 ??48a ??0.050 ??6.4 ??84.3 ??1.94 ??46,358 ??313,329 ??1,029,011 ??49b ??0.075 ??5.8 ??144.9 ??2.25 ??14,034 ??498,008 ??1,652,295
對于起始CA：DS＝1.72，Mw＝34124
對于起始CA：DS＝1.68，Mw＝55410
表13中實(shí)施例47-49的數(shù)據(jù)表明當(dāng)NHAcTEMPO當(dāng)量數(shù)增加， 同時(shí)保持恒定量的NaBr和恒定溫度時(shí)，產(chǎn)物的酸值和分子量增加。
實(shí)施例50-55
按實(shí)施例17通用方法，在50℃下，用1.0當(dāng)量PAA、0.005當(dāng) 量NaBr和0.075當(dāng)量NHAcTEMPO氧化Eastman?Chemical?Co.出售 的CAP504乙酸丙酸纖維素和CAB553乙酸丁酸纖維素。在CAP?504 的情況中，用丙酸代替乙酸。在CAB?553的情況中，用丁酸代替乙 酸。通過在5％乙酸水溶液中沉淀，分離氧化纖維素酯。這些實(shí)驗(yàn)的 結(jié)果歸納在表14中。
????????????????????????????????????表14 ??實(shí)施例 ??底物 ??時(shí)間(h) ??AN ??DS ??Mn ??Mw ??Mz ??CAP ??0 ??2.19 ??9,572 ??22,155 ??40,845 ??50 ??CAP ??2.75 ??46.8 ??2.46 ??30,196 ??183,329 ??618,702 ??51 ??CAP ??5.08 ??57.1 ??2.43 ??20,139 ??109,475 ??350,227 ??52 ??CAP ??22.67 ??61.3 ??2.42 ??21,761 ??102,716 ??298,772 ??CAB ??0 ??2.24 ??10,786 ??31,114 ??63,308 ??53 ??CAB ??3.08 ??33.9 ??2.25 ??25,717 ??461,098 ??1,663,635 ??54 ??CAB ??4.17 ??43.9 ??2.28 ??34,126 ??312,655 ??1,036,959 ??55 ??CAB ??22.42 ??40.7 ??2.24 ??24,126 ??162,815 ??496,651
表14中實(shí)施例的數(shù)據(jù)證實(shí)可按本發(fā)明方法氧化纖維素酯，例如 CAP和CAB。
實(shí)施例56
在50℃下，將水活化纖維素(10g)懸浮于含NHAcTEMPO(0.99g) 和NaBr(0.032g)的400g乙酸/H2O(85/15，重量/重量)混合物中。攪 拌下，通過向混合物中3小時(shí)內(nèi)緩慢加入25.9mL?32％過乙酸溶液開 始氧化。反應(yīng)4.5小時(shí)后，將氧化纖維素過濾分離，洗滌，在50℃ 下真空干燥箱中干燥。
用硫酸作催化劑，用乙酸酐將氧化纖維素乙酰化。具體地講， 用水活化氧化纖維素(10g)，用乙酸脫水，然后在13-15℃下，將其 懸浮于乙酸(100g)和乙酸酐(28g)的混合物中。劇列混合下，通過向 以上冷纖維素、乙酸和乙酸酐混合物中加入硫酸(0.75g)和乙酸(20g) 的混合物，開始酯化。將該反應(yīng)混合物在20-23℃下保持約20-30min， 隨后在50℃下將其加熱直至得到粘稠溶液。通過加入水/乙酸混合物 破壞未反應(yīng)的乙酸酐。通過用乙酸鈉中和硫酸催化劑后在水中沉淀， 回收乙酰化的氧化纖維素。干燥后，發(fā)現(xiàn)氧化CA酸值為10。未發(fā) 現(xiàn)因增溶(見下)所致產(chǎn)物損失，提示羧酸酯均勻分布。
實(shí)施例57(比較)
先在0-10℃下，用10％NaOH水溶液活化纖維素(Placetate?F)10 -20min。然后通過過濾除去纖維素中的NaOH溶液，并用蒸餾水洗 滌。然后用0.5M?NaOH將該活化纖維素的pH調(diào)至10.8-10.9。在3 頸圓底燒瓶中，攪拌下，通過緩慢向活化纖維素(10g)、TEMPO(0.1
g)、NaBr(3.2g)和蒸餾水(400g)的混合物中加入11.5％NaOCl溶液(85 ml)開始氧化。反應(yīng)溫度為25℃，用0.5M?NaOH將反應(yīng)混合物的pH 保持在10.8-10.9。在加入NaOCl溶液結(jié)束(120min)時(shí)，纖維素為溶 液。通過在乙醇中沉淀回收氧化纖維素，用乙醇洗滌，在真空干燥 箱中、50℃下干燥。干燥后，測得氧化纖維素酸值為133。
重復(fù)以上反應(yīng)，不同之處在于只用25.5mL?NaOCl。在接觸時(shí)間 結(jié)束后，通過過濾將不溶性纖維從反應(yīng)混合物中除去。如上分離可 溶性纖維素組分。發(fā)現(xiàn)37％重量產(chǎn)物是可溶性部分，而通過過濾除 去的63％重量產(chǎn)物是不溶性纖維部分。發(fā)現(xiàn)不溶性纖維素組分的酸 值為5.6。
總地來說，該數(shù)據(jù)表明在這些條件下纖維素的氧化是通過纖維 表面的纖維素氧化和溶解進(jìn)行的。即反應(yīng)是多相的，羧酸酯的分布 不是隨機(jī)的。
實(shí)施例58
按實(shí)施例17和50所述方法氧化Eastman?Chemical?Company出 售的纖維素酯(CA320S、CA398-30、CAP504-0.2、CAB553-0.4)。在 多種溶劑中，通過將0.2g氧化纖維素酯在1.8g溶劑中混合約16h， 評(píng)價(jià)這些氧化纖維素酯的溶解性。檢查樣品，按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)級(jí)：1＝不 溶；3＝部分溶解；5＝凝膠；7＝可溶，混濁溶液；9＝可溶，澄清 溶液。結(jié)果歸納在表15中。在圓括號(hào)中提供每個(gè)非氧化纖維素酯商 品樣品在相同溶劑中的溶解性。
表15氧化纖維素酯在不同溶劑中的溶解性 ??溶劑 ? ? ??氧化CA ??DS＝1.94 ??AN＝88.7 ??氧化CA ??DS＝2.67 ??AN＝51.8 ??氧化CAP ??DS＝2.41 ??AN＝61.3 ??氧化CAB ??DS＝2.16 ??AN＝40.7 ??甲酸 ??9(9) ??9(9) ??9(9) ??9(9) ??乙酸 ??9(9) ??9(9) ??9(9) ??9(9) ??丙酮 ??3(1) ??9(9) ??9(9) ??9(9) ??MEK ??5(1) ??9(9) ??9(9) ??9(9) ??乙酸乙酯 ??5(1) ??7(5) ??9(9) ??9(9) ??乙酸PM ??5(1) ??5(1) ??9(9) ??9(9) ??雙丙酮醇 ??3(1) ??3(9) ??9(9) ??9(9) ??MPK ??3(1) ??3(1) ??9(3) ??9(9) ??EB ??5(1) ??3(1) ??9(9) ??9(9) ??EP ??5(1) ??3(1) ??9(9) ??9(9) ??PM ??3(1) ??3(1) ??9(9) ??9(9) ??PB ??5(1) ??3(1) ??9(9) ??9(9) ??甲醇 ??3(1) ??1(1) ??9(9) ??9(9) ??乙酸甲酯 ??3(3) ??9(1) ??9(9) ??9(9) ??丙酸 ??5(1) ??1(3) ??9(9) ??9(9) ??乙酸異丙酯 ??3(1) ??1(1) ??3(3) ??5(9) ??乙酸EB ??3(1) ??1(1) ??7(3) ??5(9) ??PP ??3(1) ??1(1) ??1(1) ??5(9) ??乙酸正丙酯 ??5(1) ??1(1) ??3(3) ??5(9) ??乙酸異丁酯 ??3(1) ??1(1) ??3(1) ??5(1) ??Texanol ??3(1) ??1(1) ??3(1) ??5(9) ??乙酸2-EH ??1(1) ??1(1) ??1(1) ??1(1) ??二氯甲烷 ??1(1) ??1(9) ??1(7) ??7(9) ??EEP ??1(1) ??1(1) ??7(3) ??9(9) ??MIBK ??1(1) ??1(1) ??7(3) ??7(9) ??MAK ??1(1) ??1(1) ??3(1) ??3(9) ??乙酸正丁酯 ??1(1) ??1(1) ??3(3) ??3(9) ??IBIB ??1(1) ??1(1) ??1(1) ??1(1)
這表明氧化纖維素酯可溶于通常用于許多涂料用途的多種溶 劑。如數(shù)據(jù)表明的那樣，溶解性取決于取代基的種類、DS和酸值。
實(shí)施例59
按實(shí)施例17通用方法氧化按實(shí)施例6-8和12通用方法制備的 區(qū)域?qū)Ｒ恍匀〈囊宜崂w維素(DS＝1.72)的兩個(gè)樣品。為比較，還通 過實(shí)施例17方法氧化實(shí)際上具有相同DS(1.79)的隨機(jī)取代的乙酸纖 維素的兩個(gè)樣品。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，NHAcTEMPO的當(dāng)量數(shù)是0.075 當(dāng)量，NaBr的當(dāng)量數(shù)是0.005，PAA的當(dāng)量數(shù)是1.0，反應(yīng)溫度是50 ℃，反應(yīng)時(shí)間為約8h。兩種氧化的區(qū)域選擇性取代的乙酸纖維素的 酸值是109和104。兩種隨機(jī)取代的乙酸纖維素的酸值是79和86。
該實(shí)施例證實(shí)相同取代度、區(qū)域選擇性取代的纖維素酯可提供 其酸值大于由等同隨機(jī)取代的乙酸纖維素所得酸值的氧化乙酸纖維 素。
實(shí)施例60
將乙酸纖維素(42.8mmol，DS＝1.79溶于100mL冰乙酸和20mL 水。升溫至50℃后，分別加入0.02當(dāng)量Mn(NO3)2、0.02當(dāng)量Cu(NO3)2 和0.104當(dāng)量TEMPO。在50℃下，常壓下攪拌反應(yīng)物。加入TEMPO 約4h后，溶液的粘度急劇增加。為降低反應(yīng)溶液的粘度，加入32mL 75％乙酸水溶液。
23h反應(yīng)時(shí)間后，將反應(yīng)混合物傾入Omni混合器中，加入H2O和冰的混合物。混合后，產(chǎn)生氧化CA沉淀。將產(chǎn)物用水洗滌兩次， 然后用乙醇洗滌。在60℃下真空干燥65h，得到白色固體(84％收率)。 干燥后，由于通過在新形成的醛和未反應(yīng)的羥基之間形成縮醛所致 交聯(lián)存在于纖維素酯中，產(chǎn)物相當(dāng)難溶于大多數(shù)溶劑。然而，產(chǎn)物 的1H?NMR(DMSO-d6表明有需要醛基的共振(9-10ppm)。該共振集 中在6ppm附近，認(rèn)為是因?yàn)槲捶磻?yīng)的羥基與醛官能團(tuán)反應(yīng)形成縮 醛所致。
將以上制備的部分(8.6mmol)氧化乙酸纖維素溶于20mL冰乙酸 和13當(dāng)量芐胺。向該溶液中加入0.4g?10％Pd/C，然后將溶液加熱 至40℃。然后向溶液施加正性氫氣氛。
21h后，將反應(yīng)混合物過濾，除去Pd/C。然后將溶液傾入水中， 在0℃下保持過夜。使產(chǎn)物通過過濾分離，洗滌，在60℃下真空干 燥16h(收率＝44％)。
用產(chǎn)物的1H?NMR圖譜計(jì)算，乙酸酯的表觀DS為2.14和胺的 表觀DS為0.60。定量碳13NMR也證實(shí)成功引入芐胺。這通過存在 芳碳(見122-140ppm)共振和與NH連接的CH2的共振(見44-50ppm) 證實(shí)。
實(shí)施例61
按實(shí)施例60所述方法，將乙酸纖維素(240g，1.03mol，DS＝1.79) 氧化。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過在冷MeOH中沉淀分離氧化乙酸纖維素。 通過過濾分離產(chǎn)物，用MeOH洗滌，在MeOH中濕保存。為測定存 在的固體和得到分析樣品，取出部分，在60℃下真空干燥。發(fā)現(xiàn)產(chǎn) 物含68.5％重量MeOH。
將甲醇濕潤的氧化乙酸纖維素(6.35g，8.6mmol)溶于芐胺(25當(dāng) 量)和冰乙酸(82mL)。通過向溶液中鼓泡通入N2除去MeOH。除去 所有MeOH后，將0.4g?10％Pd/C加入溶液，將溶液置于正H2氣氛 中。將反應(yīng)物在25℃下攪拌16h，然后排出氫氣。通過離心除去Pd/C， 傾出液體。將約70％乙酸真空除去，然后加入冷水沉淀乙酸纖維素 芐胺(cellulose?acetate?benzyl?amine)。使產(chǎn)物通過過濾分離，洗滌，在 60℃下真空干燥。通過質(zhì)子NMR分析該物質(zhì)，表明乙酸酯的表觀DS 為1.73和胺的表觀DS為0.26。GPC表明產(chǎn)物的重均分子量為22,700。
實(shí)施例62制備具有羥基含量1.42的乙酸丁酸纖維素酯和氧化 為氧化CAB
水解纖維素酯，生成具有高羥基含量的隨機(jī)取代的纖維素酯：
在緩慢攪拌下，向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、溫度控制循 環(huán)浴和加料漏斗的12L?5頸圓底套管燒瓶中加入2410.5g冰乙酸、 2140.0g丁酸、1190.0g去離子水和1260.1g乙酸丁酸纖維素 (CAB381-20，Eastman?Chemical?Company)。加入CAB381-20后，將 溫度升至70-71℃，攪拌混合物直至得到均相溶液。向該混合物中加 入19g硫酸的100g冰乙酸溶液。加入硫酸混合物后，在整個(gè)反應(yīng) 期間，將反應(yīng)混合物保持在70℃。12h反應(yīng)時(shí)間后，加入240g去 離子水。24h反應(yīng)時(shí)間后，再緩慢加入400g去離子水。36h反應(yīng)時(shí) 間后，最后加入由1560.0g乙酸、72.0g丁酸和324.0g去離子水和 152.8g乙酸鎂四水合物組成的加料。為表征目的，通過將反應(yīng)溶液 加入去離子水中，分離小部分生成的CAB，過濾并用水洗滌固體， 干燥。從燒瓶中取出剩余的CAB反應(yīng)混合物，在10℃下保存直至在 氧化反應(yīng)中使用。質(zhì)子NMR表明分離的產(chǎn)物具有DSBu＝1.13，DSAc＝ 0.44和DSOH＝1.42DSOH。重均分子量(GPC)為104,681。
氧化具有高羥基含量的隨機(jī)取代的纖維素酯：
用以上通過實(shí)施例17通用方法制備的CAB做6個(gè)氧化實(shí)驗(yàn)。 在3個(gè)不同濃度下，在固定NHAcTEMPO(0.075當(dāng)量)濃度下，使用 兩種不同類型的初級(jí)氧化劑。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表16。
表16用不同初級(jí)氧化劑和氧化劑等同物氧化隨機(jī)取代的纖維素 酯。 ??樣品 ??反應(yīng)時(shí)間(min) ??NaBr(當(dāng)量) ??Mn(OAc)3(當(dāng)量) ??酸值 ??重均MW ??1 ??1200 ??0.075 ??0 ??98 ??6103 ??2 ??1200 ??0.01 ??0 ??92 ??5258 ??3 ??1200 ??0.05 ??0 ??90 ??7095 ??4 ??1212 ??0 ??0.01 ??23 ??35360 ??5 ??1200 ??0 ??0.05 ??11 ??36437 ??6 ??1176 ??0 ??0.1 ??72 ??9539
該實(shí)施例證明纖維素酯例如CAB可在酸性含水溶媒中水解，生 成具有高羥基含量的隨機(jī)取代的纖維素酯。用不同初級(jí)氧化劑氧化 該CAB，產(chǎn)生具有一定范圍酸值(11-98)和重均MW(約5000-36000) 的氧化CAB。因此，通過選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件，可產(chǎn)生寬范圍的氧 化CAB。
實(shí)施例63制備具有羥基含量1.81的乙酸丁酸纖維素酯和氧化 為氧化CAB
水解纖維素酯，生成具有高羥基含量的隨機(jī)取代的纖維素酯：
用實(shí)施例62方法制備具有高羥基含量的CAB381。該實(shí)施例的 不同之處在于反應(yīng)溫度保持在71℃，和在36h內(nèi)加入990g乙酸、48 g丁酸、560g去離子水和51g乙酸鎂四水合物的液體組合物。為表 征目的，通過將反應(yīng)溶液加入去離子水，分離小部分所得CAB，過 濾并用水洗滌固體，干燥。剩余的CAB反應(yīng)混合物從燒瓶中取出， 在10℃下儲(chǔ)存以備氧化反應(yīng)用。質(zhì)子NMR表明分離產(chǎn)物具有DSBu＝ 0.96，DSAc＝0.22和DSOH＝1.81DSOH。重均分子量(GPC)為66,097。
氧化具有高羥基含量的隨機(jī)取代的纖維素酯：
通過實(shí)施例17通用方法，用0.075當(dāng)量NHAcTEMPO和0.75 當(dāng)量溴化鈉氧化以上生成的CAB。所得產(chǎn)物具有酸值104(mg?KOH/g) 和重均分子量4847。
該實(shí)施例證明CAB可在酸性含水介質(zhì)中水解，生成具有高羥基 含量的隨機(jī)取代的CAB。用0.75當(dāng)量NaBr氧化該CAB，生成具有 高酸值和低重均分子量的氧化CAB。
實(shí)施例64氧化纖維素酯的溶解性
評(píng)價(jià)幾種氧化纖維素酯的溶解性，以確定其在涂料應(yīng)用中常用 的溶劑中的溶解性。按10％重量固體制備樣品，指定可溶(S)；可溶 但帶有一些凝膠(SG)；部分溶解(PS)或不溶(I)。由該實(shí)施例(表17)， 可以看到酯取代基組成和聚合物酸值均影響溶解性。
表17纖維素酯共聚體在涂料溶劑中的溶解性 ??溶劑 ? ? ??氧化 ??乙酸纖維素 ??(AN＝89) ??氧化乙酸丙酸 ??纖維素 ??(AN＝69) ??氧化乙酸丁酸 ??纖維素 ??(AN＝12) ??氧化乙酸丁 ??酸纖維素 ??(AN＝104) ??乙二醇單丁 ??基醚 ??I ??S ??I ??S ??丙酮 ??I ??S ??I ??S ??甲乙酮 ??S ??S ??I ??I ??甲醇 ??I ??S ??S ??S ??乙酸丁酯 ??I ??SG ??I ??S ??乙二醇單丁 ??基醚乙酸酯 ??I ??SG ??I ??I ??丙二醇單甲 ??基醚乙酸酯 ??SG ??S ??I ??S
實(shí)施例65制備氧化纖維素類的水性溶液
用溶劑、水和胺的組合可將典型的水性纖維素酯例如乙酸丁酸 羧甲基纖維素(Eastman?Chemical，CMCAB)溶于水。固體含量恒定時(shí)， 隨著纖維素酯水溶液中的溶劑比例增加，溶液的粘度下降。測得按10％ 固體制備的氧化乙酸丁酸纖維素(用二甲基乙醇胺(Aldrich)100％中和 酸官能團(tuán)，酸值＝104)的水溶液無需其它溶劑可直接溶于水，且粘 度小。在該實(shí)施例中，將5.4g去離子水與0.6g氧化乙酸丁酸纖維 素和0.099g二甲基乙醇胺混合，滾動(dòng)過夜，得到低粘度的澄清、極 淺黃色溶液。
實(shí)施例66包括氧化乙酸纖維素的片劑的藥物溶出度
按75％最大速度，將氧化乙酸纖維素(3.7g，酸值＝88)和1.5g NF阿司匹林在SPEX液氮冷凍研磨機(jī)中研磨6分鐘。將分散在碳黑 中的硬脂酸鎂粉末(0.04g)(0.13g碳黑比1.0g硬脂酸鎂)加入到該粉 末中，混合直至達(dá)到均勻淺灰色。用壓片機(jī)，按5000psi分別壓制片 劑(0.34-0.37g)。同樣，將6.0g二乙酸纖維素(CA-398-30)粉末與1.5g
NF級(jí)阿司匹林一起研磨，加入0.04g硬脂酸Mg/碳黑。也用5000psi 壓制片劑(0.32-0.37g)。
用帶聚四氟乙烯槳的USP#2校準(zhǔn)儀器完成溶出度測試。在41 ℃下，使緩沖液通過0.45μm尼龍濾器脫氣，再在真空下保持5分鐘。 將溶液加入溶出容器后，將溶液在37.3℃下保持30分鐘，達(dá)到恒定 溫度。將片劑加入900ml?USP?pH1.2緩沖液或900ml?USP?pH6.8緩 沖液中。用Varian3-叉膠囊狀砝碼將片劑壓下。在每次實(shí)驗(yàn)開始時(shí)， 讓片劑沉入1000ml容器底部，使攪拌器以50rpm旋轉(zhuǎn)，用聚丙烯 注射器按時(shí)間函數(shù)取樣品。使樣品通過0.45μm濾器過濾，立即用 Varian?UV-Vis分光光度計(jì)和石英吸收池分析溶液中阿司匹林的量。 測量pH1.2和6.8水楊酸量的波長分別是278nm和235nm。每組實(shí) 驗(yàn)有適當(dāng)?shù)膶φ諛?biāo)準(zhǔn)用于定量分析。
在實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)小時(shí)期間，氧化乙酸纖維素(CAOX)片劑在pH
1.2形成裂縫，但在pH?6.8保持其原有形狀。3小時(shí)后，CAOX片劑 在pH6.8緩沖液中幾乎完全消失，剩下澄清溶液。在pH1.2時(shí)，CAOX 片劑的形狀與它們在緩沖液10分鐘后的形狀相同。與兩者相反， CA-398-30片劑在pH1.2或pH6.8，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間未改變形狀。
圖5歸納這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。在pH1.2下，200min后，最大僅23％ 量的阿司匹林從完整CAOX片中釋放。相反，在pH6.8下，最大可 有84％的阿司匹林釋放到介質(zhì)中。在CA398片劑的情況中，在pH1.3 和6.8下，在200min時(shí)，分別釋放27％和45％可用阿司匹林。由此 說明CAOX在pH1.2具有低溶解性，疏水性足以阻止高度水溶性阿 司匹林通過擴(kuò)散顯著釋放。在pH6.8下，CAOX溶出，從基質(zhì)釋放 藥物。相反，用乙酸纖維素制備的片劑在pH6.8下保持完整，僅45％ 藥物通過擴(kuò)散控制過程釋放。
該實(shí)施例說明，可用本發(fā)明氧化纖維素酯通過壓縮模制形成片 劑。因?yàn)槠瑒┙Y(jié)構(gòu)對pH敏感，少量藥物在pH1.2(正常胃pH)釋放， 而在高pH(小腸正常pH梯度是4.5-7.2)中，大量藥物釋放。這種制 劑尤其用于提供在與胃苛刻環(huán)境相反的腸中起作用的藥物控制釋 放。即本發(fā)明氧化纖維素酯起釋放速率調(diào)節(jié)劑作用。
實(shí)施例67氧化乙酸纖維素和水溶性差的藥物混合物
通過將400mg?CA加入到15g?pH4.80.1N檸檬酸鹽緩沖液制 備氧化乙酸纖維素溶液(酸值＝88)。充分混合不均勻混合物，然后 用0.1N?NaOH小心調(diào)節(jié)pH直至CA溶解，得到澄清溶液。發(fā)現(xiàn)CA 水溶液的pH約3.8。通過該方法制備4個(gè)獨(dú)立的CA水溶液。通過 將各藥物溶于5mL無水乙醇，并行制備含40-41mg利托那韋、阿 那曲唑、他莫昔芬或來曲唑的獨(dú)立溶液。每種這些藥物水溶性均差。 然后將各藥物的乙醇溶液緩慢加入到前述制備的CA水溶液中。加入 各藥物溶液后，測量每種溶液的pH，發(fā)現(xiàn)為4.0-4.3。氧化CA：然 后將藥物溶液冷凍干燥，得到每種混合物的白色粉末。
每種氧化CA溶液：用Millipore水制備藥物混合物(23.0-26.5 g/L)。所有樣品均通過0.45μm注射器濾器過濾，然后進(jìn)行測量。過 濾后每種溶液的pH范圍為3.9-4.1。每種氧化CA溶液：也用50/50 乙醇/Millipore水制備藥物混合物。所有氧化CA：將藥物混合物溶于 乙醇/水混合物中，得到澄清溶液，因此可觀測每個(gè)樣品來測定最大 藥物量。立即用UV-Vis分光光度計(jì)分析所有樣品溶液中的藥物量。 結(jié)果歸納在表18，該表列出當(dāng)氧化CA：藥物混合物再溶于水時(shí)，溶 解藥物占可能最大量的百分比。還列出溶解藥物量(Sw)與藥物固有溶 解度(So)的比率。
表18用纖維素酯共聚體使水溶性差的藥物增溶 ??藥物 ? ??藥物增溶 ??％ ??Sw ??(g/L/25g藥物：CAOX) ??So(g/L) ? ??Sw/So ? ??藥物pKa ??(理論值) ??利托那韋 ??28 ??0.5360 ??0.0218 ??24.6 ??3.48，11.5 ??阿那曲唑 ??90 ??1.2481 ??0.6500 ??1.9 ??4.78 ??他莫昔芬 ??89 ??1.1215 ??0.0006 ??1869 ??8.69 ??來曲唑 ??7 ??0.1461 ??0.1200 ??1.2 ??3.63
表18中歸納的結(jié)果說明多個(gè)有用點(diǎn)。在該組條件下，當(dāng)溶于水 時(shí)，藥物制劑中的利托那韋增溶28％，它代表當(dāng)在無氧化乙酸纖維 素存在下測量時(shí)，利托那韋溶解度增加24.6倍。在阿那曲唑的情況 中，當(dāng)Sw/So為1.9時(shí)，藥物增溶百分比是90％。用他莫昔芬時(shí)，藥 物增溶百分比是89％，Sw/So是1869。對于他莫昔芬，該數(shù)據(jù)說明 氧化CA有效增加藥物溶解性和提供非常顯著增加的他莫昔芬溶解 度。在來曲唑的情況中，效率(7％藥物增溶)和Sw/So(1.2)相對小。
表18還列出這些堿性藥物每個(gè)的pKa。應(yīng)該注意，用利托那韋 和來曲唑時(shí)，制劑和藥物水溶液的pH大于藥物pKa。即這些堿性藥 物未顯著離子化。對于這兩種藥物，藥物增溶百分比相對低。在阿 那曲唑的情況中，制劑和藥物水溶液的pH非常接近阿那曲唑的pKa。 在該情況中，藥物增溶百分比高，而Sw/So相對小。用他莫昔芬時(shí)， 制劑和藥物水溶液的pH比他莫昔芬的pKa小約4.6單位。如他莫昔 芬所示，藥物增溶百分比和Sw/So大。根據(jù)熟知的Henderson- Hasselbalch方程，可得到以下該實(shí)施例堿性藥物的關(guān)系：S總＝S固有 (1+10(pKa-pH))。因此，嚴(yán)格根據(jù)離子化和非離子化形式的藥物濃度， 當(dāng)制劑pH和藥物pKa或約相等時(shí)，總?cè)芙舛鹊扔?倍固有溶解度。 即在阿那曲唑中觀察到的情況(Sw/So＝1.9)。對于藥物pKa和制劑pH 之間的每個(gè)單位差，總藥物溶解度按數(shù)量級(jí)改變。在他莫昔芬的情 況中，藥物增溶百分比和大Sw/So值反映這一點(diǎn)。在利托那韋的情 況中，pKa小于介質(zhì)pH，離子化物質(zhì)對總?cè)芙舛蓉暙I(xiàn)小，但Sw/So 相對大。該觀測提示具體藥物：氧化乙酸纖維素相互作用例如氫鍵 鍵合也對總?cè)芙舛扔胸暙I(xiàn)。在來曲唑的情況中，pKa也小于介質(zhì)pH， 低Sw/So值表明藥物與氧化乙酸纖維素之間的相互作用小。
該實(shí)施例證明當(dāng)適當(dāng)配制時(shí)，可用本發(fā)明纖維素酯共聚體在水 性介質(zhì)中改變藥物溶解度。不希望受理論的束縛，認(rèn)為纖維素酯共 聚體通過改變離子化物質(zhì)的濃度和通過藥物和氧化纖維素酯共聚體 之間的特異性相互作用改變藥物的溶解度。
實(shí)施例68用氧化乙酸纖維素涂覆膠囊中的藥物溶出度
用約0.17-0.19g?USP級(jí)純阿司匹林填充具有密封圈(lock-ring)設(shè) 計(jì)的Topac?Inc.明膠膠囊(#3，0.30ml)。然后用乙醚醋酸纖維素溶液(2g CA398-10NF，0.22g?DEP，20g丙酮，0.10g碳著色劑)或氧化乙酸纖 維素溶液(2g氧化乙酸纖維素(AN＝88)，0.22g?DEP，18g丙酮，2g去 離子水，0.10g碳著色劑)將膠囊浸涂3次或不涂覆。碳粉用作著色劑， 以確定膠囊涂覆是否均勻。讓涂覆膠囊過夜晾干。
用帶有聚四氟乙烯槳的USP#2校準(zhǔn)儀器，完成溶出度測試。在 41℃下，使緩沖液通過0.45μm尼龍濾器脫氣，在真空下再保持5分 鐘。將溶液加入溶出容器后，將溶液在37.3℃下保持30分鐘，達(dá)到 恒定溫度。將膠囊加入900ml?USP?pH1.2緩沖液或900ml?USP?pH6.8 緩沖液中。用Varian?3-叉膠囊狀砝碼將片劑壓下。在每次實(shí)驗(yàn)開始 時(shí)，使片劑沉入1000ml容器底部，使攪拌器以50rpm旋轉(zhuǎn)，用聚 丙烯注射器按時(shí)間的函數(shù)取出樣品。實(shí)驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行21小時(shí)。使樣品 通過0.45μm濾器過濾，立即用Varian?UV-Vis分光光度計(jì)和石英吸 收池分析溶液中阿司匹林的量。在pH1.2和6.8中，測量阿司匹林 酸量的波長分別是280nm和298nm。每組實(shí)驗(yàn)有適當(dāng)?shù)膶φ諛?biāo)準(zhǔn)用 于定量分析。
用CA398-10涂覆的膠囊在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間未出現(xiàn)物理變化。如圖 6所示，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，在pH1.2和pH6.8中阿司匹林溶出均小 于2％。在pH1.2和6.8中300min后，小于0.1％可用的阿司匹林釋 放到介質(zhì)中。
根據(jù)實(shí)驗(yàn)的pH，用氧化乙酸纖維素涂覆的膠囊得到不同的結(jié) 果。在pH1.2中，氧化乙酸纖維素涂覆的膠囊未出現(xiàn)物理變化。在 pH1.2中，300min后，最大量小于10％的阿司匹林從完整的涂覆膠 囊中釋放。在pH6.8中，氧化乙酸纖維素涂覆的膠囊表現(xiàn)與在pH6.8 中未涂覆的膠囊相同(圖6)。目測觀察15分鐘，氧化乙酸纖維素涂層 完全消失，明膠膠囊明顯溶解。在pH6.8中，300min后，最多65％ 可用阿司匹林釋放到介質(zhì)中，正好是未涂覆膠囊的量。
該實(shí)施例證明了用氧化纖維素共聚體作腸溶衣阻止藥物在pH 1.2(胃的pH)溶出，同時(shí)允許藥物在小腸正常pH(4.5-7.2)快速釋放。 因?yàn)橛美w維素酯共聚體涂覆的膠囊對pH敏感，所以在正常胃pH釋 放少量藥物，而在腸pH，釋放大量藥物。即本發(fā)明纖維素酯共聚體 具有腸溶衣的功能。
實(shí)施例69
通過將400mg?CA加入到15g?pH4.8?0.1N檸檬酸鹽緩沖液中 制備氧化乙酸纖維素(酸值＝88)溶液。充分混合不均勻混合物，然 后用0.1N?NaOH小心調(diào)節(jié)pH直至CA溶解，得到澄清溶液。發(fā)現(xiàn) CA水溶液的pH約3.8。通過該方法制備4個(gè)獨(dú)立的CA水溶液。通 過將各藥物溶于5mL無水乙醇同時(shí)制備含40-41mg利托那韋、阿 那曲唑、他莫昔芬或來曲唑的獨(dú)立溶液。這些藥物的每一種水溶性 均差。然后將各藥物的乙醇溶液緩慢加入到前述制備的CA水溶液 中。加入各藥物溶液后，測量每種溶液的pH，發(fā)現(xiàn)為4.0-4.3。然后 將氧化CA：藥物溶液冷凍干燥，得到每種混合物的白色粉末。
用Millipore水制備各氧化CA：藥物混合物溶液。加入足量的 氧化CA：藥物混合物，以便預(yù)期的藥物濃度為12-125mg/L。每種 溶液的pH范圍為4.2-5.7。在利托那韋的情況中，使樣品通過0.45μm 注射器濾器過濾，然后測量。其它樣品(無可見固體的澄清溶液)無需 過濾。立即用UV-Vis分光光度計(jì)分析樣品溶液中的藥物量。
圖7總結(jié)在該實(shí)驗(yàn)中所得結(jié)果。
實(shí)施例70
按下述制備含本發(fā)明氧化纖維素酯的水性涂料制劑；
Maincote?HG-56w/2.5％
氧化CAB
研磨：??????????????????????克
DPM?????????????????????????3.6Dow?Chemical
水??????????????????????????7
Tamol?165???????????????????1.9Rohm?&?Haas
氨水(28％)??????????????????0.2
Triton?CF-10????????????????0.3Rohm?&?Haas
*15％氧化CAB溶液????????????8.716
Tego?1488???????????????????0.3Tego?Chemie
Ti-Pure?R706????????????????39DuPont
Cowles研磨至7+Hegman，然后低7+Hegman，
速加入：
水??????????????????????????1
????????????????????????????62.016
稀釋：
Maincote?HG-56??????????????104.6Rohm&Haas
氨水(28％)??????????????????0.8
預(yù)混，然后加入：
DPnB????????????????????????11Dow?Chemical
水??????????????????????????17
鄰苯二甲酸二丁酯????????????2.8Eastman?Chemical
Tego?1488?????????????????0.5Tego?Chemie
亞硝酸鈉??????????????????1.8
Acrysol?RM-8W?????????????0.6Rohm&Haas
??????????????????????????201.116
*將實(shí)施例63的氧化CAB樣品分散在8g?Eastman?EB溶劑/77g 水中，得到DMEA至pH8的15％固體
用ASTM?D4400-898測試所得制劑的抗流掛性。相對于不含氧 化纖維素酯的對照，該漆表明抗流掛性顯著改善。(CAB是指Eastman Chemical?Company出售的乙酸丁酸纖維素)。
雖然結(jié)合優(yōu)選的實(shí)施方案和操作實(shí)施例描述了本發(fā)明，但應(yīng)理 解可采取對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的各種變化和修改。認(rèn)為 此類變化和修改在權(quán)利要求書定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。