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一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法

閱讀：2發(fā)布：2020-10-01

專利匯可以提供一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 于含氮化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，包括：向反應(yīng)瓶中加入(擬)鹵化物1.2當(dāng)量、疊氮 試劑 1.5當(dāng)量、炔酸1.0當(dāng)量、碘化亞 銅 0.1當(dāng)量、 碳 酸 鉀 或者氫 氧 化鉀0.2當(dāng)量以及 溶劑 聚乙二醇400，進(jìn)行攪拌反應(yīng)；通過(guò)薄層析點(diǎn)板確定反應(yīng)結(jié)束后，加入 水 ，加入乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水 硫酸 鈉干燥后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品；柱層析即得相應(yīng)的1,4-取代1,2,3-三氮唑。本發(fā)明一步合成目標(biāo)產(chǎn)物1,4-取代1,2,3-三氮唑；使用的催化劑毒性小，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，成本低廉，反應(yīng)過(guò)程綠色環(huán)保，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。，下面是一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法包括以下步驟：
步驟一，向反應(yīng)瓶中加入擬鹵化物1.2當(dāng)量、疊氮試劑1.5當(dāng)量、炔酸1.0當(dāng)量、碘化亞銅
0.1當(dāng)量、碳酸鉀或者氫氧化鉀0.2當(dāng)量以及溶劑聚乙二醇400，進(jìn)行攪拌反應(yīng)；
步驟二，通過(guò)薄層析點(diǎn)板確定反應(yīng)結(jié)束后，加入水，加入乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品；
步驟三，柱層析即得相應(yīng)的1,4-取代1,2,3-三氮唑，或者反應(yīng)結(jié)束后直接經(jīng)石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離提純得到目標(biāo)產(chǎn)物1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法其合成路線如下：
3.如權(quán)利要求2所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述鹵化物(1)的結(jié)構(gòu)式R1-X；式中，X為鹵素、乙酰氧基、甲磺酸基、對(duì)甲基苯磺酸基、對(duì)硝基苯磺酸基或三氟甲磺酸基以及其他的磺酸基，X優(yōu)選為Br、Cl或I。
4.如權(quán)利要求2所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述鹵化物(1)式中R1選自：C1～C50的烷基、芐基以及各種取代芐基，萘基以及各種取代萘、苯基以及各種取代苯基、雜芳香基以及各種取代雜芳香基、糖基、肉桂基以及各種取代肉桂基；
所述各種取代基可以是單取代、二取代以及多取代；
所述二取代和多取代基為下列任一基團(tuán)的組合：C1～C10的烷基、烷氧基、羥基、胺?；?、鹵仿基、季胺基、氨基、腈基、鹵原子、硝基、三氟甲基；
所述雜芳香基苯基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.如權(quán)利要求2所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述疊氮化物(2)包括：疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鋰、四丁基疊氮化銨、三甲基硅基疊氮或者疊氮磷酸二苯酯。
6.如權(quán)利要求2所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述炔酸(3)的結(jié)構(gòu)式為R2-C≡C-COOH，式中R2選自：C1～C50的烷基、苯基以及各種取代苯基、雜芳香基以及各種取代雜芳香基、萘基以及各種取代萘基；
所述各種取代基可以是單取代、二取代以及多取代；
所述二取代和多取代基為下列任一基團(tuán)的組合：C1～C10的烷基、烷氧基、羥基、胺酰基、鹵仿基、季胺基、氨基、腈基、鹵原子、硝基、三氟甲基；
所述雜芳香基苯基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。
7.如權(quán)利要求1所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，所述溶劑為丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺、二甲基亞砜、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、各種聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度-20～200℃；
所述堿為有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿；
所述無(wú)機(jī)堿包括：醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、六甲基二硅基胺基鉀、六甲基二硅基胺基鈉；
所述有機(jī)堿包括：二乙胺、三乙胺、吡啶、六氫吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、N,N-二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、四甲基胍、二異丙基氨基鋰。
9.一種如權(quán)利要求1～8任意一項(xiàng)所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法制備的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑，其特征在于，所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的結(jié)構(gòu)式如下：
10.一種利用權(quán)利要求9所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑制造的防腐劑、藥物、材料或化學(xué)試劑中間體。

說(shuō)明書(shū)全文

一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明屬于含氮化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法。

背景技術(shù)

[0002] 1,2,3-三氮唑是一類(lèi)很重要的含氮化合物，在工業(yè)上被廣泛的應(yīng)用于顏料、纖維的光亮劑、金屬和合金的防腐劑和有機(jī)物以及聚合物的穩(wěn)定劑，在農(nóng)業(yè)上用于除草劑、殺菌劑，在醫(yī)藥上用于多種不同功能的藥物中。由于這類(lèi)化合物并不存在自然界中，它都是通過(guò)化學(xué)的方法來(lái)制備。近幾年來(lái)有很多的課題組報(bào)道了1,2,3-三唑的合成方法。最常用的制備1,2,3-三唑方法包括：
[0003] 第一種方法：端炔烴和有機(jī)疊氮二組分在催化劑(常用銅催化)條件下合成1,2,3-三唑。相當(dāng)多的報(bào)道關(guān)于不同條件下的click反應(yīng)。例如Huisgen最早提出了利用該方法來(lái)合成1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物，然而絕大多數(shù)情況下，該方法得到的是區(qū)域異構(gòu)的混合產(chǎn)物，并且局限于強(qiáng)吸電子的炔烴參加反應(yīng)。后來(lái)，F(xiàn)okin和Sharpless報(bào)道了Cu(I)催化的疊氮化物和終端炔烴反應(yīng)區(qū)域選擇性地合成1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-2599.)。2008年Wang等報(bào)道了溴化銅催化的端炔與有機(jī)疊氮在水相需要加入配體PhSMe條件下合成1,4-二取代-1,2,3-三唑的氮唑[Green?Chem.2008,10,452-456]。再如，再如，2010年Alonso等報(bào)道了納米銅CuNPs催化的端炔與有機(jī)疊氮在堿Et3N條件下合成1,4-二取代-1,2,3-三氮唑[Eur.J.Org.Chem.2010,2010,1875-1884]；等等。
[0004]
[0005]
[0006] 第二種方法：鹵化物或者苯硼酸等、疊氮試劑與端炔烴三組分在催化劑(常用銅催化)條件下合成1,2,3-三唑。例如2006年Zhao等報(bào)道碘化亞銅催化的鹵代烴或者鹵苯、疊氮化鈉與端炔的三組分在堿性條件下離子液體中合成1,2,3-三唑[Tetrahedron?Lett.2006,47,1545-1549]。2010年Alonso等報(bào)道納米銅負(fù)載碳的鹵化物、疊氮化鈉與端炔烴三組分水相條件下合成1,2,3-三唑[Adv.Synth.Catal.2010,352,3208-3214]。再如2013年Chanda等報(bào)道納米氧化銅催化的溴化物、疊氮化鈉與端炔烴三組分在乙醇中氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下合成1,
2,3-三唑[Chem.Eur.J.2013,19,16036–16043]。
[0007]
[0008] 除上面二種方法外，最近又有一些新方法報(bào)道1,2,3-三唑的合成。由于上述這些方法中使用的原料端炔大都是液體，不僅不方便運(yùn)輸儲(chǔ)存，而且還有難聞的氣味和一定的毒性。此外大多合成方法使用有機(jī)溶劑，有的反應(yīng)條件苛刻，有的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，有的成本較高。因此尋找一種原料易得，操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保的方法合成1,2,3-三唑類(lèi)化合物，仍然是國(guó)際范圍內(nèi)很多研究者征求的目標(biāo)。
[0009] 第三種方法：炔酸通過(guò)脫羧和有機(jī)疊氮化合物的1,3-偶極環(huán)加成合成1,2,3-三唑。例如：2011年Kolarovic等報(bào)道了疊氮苯與苯丙炔酸二組分，或者取代碘苯、疊氮化鈉、苯丙炔酸三組分反應(yīng)在硫酸銅和抗壞血酸鈉催化下合成1,4-取代1,2,3-三唑[J.Org.Chem.2011,76,2613-2618.]。
[0010]
[0011] 2014年Bharathimohan等報(bào)道1-(2-疊氮苯基)-苯并咪唑與苯丙炔酸在二價(jià)銅和抗壞血酸鈉催化下合成1,4-取代1,2,3-三唑，然后再在鈀銅的共同催化下分子內(nèi)關(guān)環(huán)，合成多環(huán)稠三唑[Beilstein?J.Org?Chem.2014,10,3031-3037.]。
[0012]
[0013] 第四種方法：鹵化物、疊氮試劑與炔酸三組分在催化劑(常用銅催化)條件下合成1,2,3-三唑。例如2011年Mendes等報(bào)道用α-溴代酮、炔酸、疊氮化鈉在硫酸銅/柑橘皮的催化下合成1,4-取代的1,2,3-三唑[J.Chem.Educ.2011,88,1582-1585]。
[0014]
[0015] 由于炔酸基本都是固體，便于運(yùn)輸儲(chǔ)存，幾乎沒(méi)有味道，是重要的合成很多藥物的有機(jī)合成中間體。但目前報(bào)道的利用炔酸參與反應(yīng)的這些方法基本采用二價(jià)銅(如硫酸銅)與還原劑(如抗壞血酸鈉)作為催化體系，有的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率不高，適用范圍不廣，局限性較大，產(chǎn)率較低，條件苛刻，操作繁瑣，因此限制了其應(yīng)用性。
[0016] 綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題是：目前利用炔酸參與反應(yīng)的方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率不高，適用范圍不廣，局限性較大，產(chǎn)率較低，條件苛刻，操作繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容

[0017] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法。
[0018] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法，所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法包括以下步驟：
[0019] 步驟一，向反應(yīng)瓶中加入(擬)鹵化物1.2當(dāng)量、疊氮試劑1.5當(dāng)量、炔酸1.0當(dāng)量、碘化亞銅0.1當(dāng)量、碳酸鉀或者氫氧化鉀0.2當(dāng)量以及溶劑聚乙二醇400，進(jìn)行攪拌反應(yīng)；
[0020] 步驟二，通過(guò)薄層析點(diǎn)板確定反應(yīng)結(jié)束后，加入水，加入乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品；
[0021] 步驟三，柱層析即得相應(yīng)的1,4-取代1,2,3-三氮唑，或者反應(yīng)結(jié)束后直接經(jīng)石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離提純得到目標(biāo)產(chǎn)物1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物。
[0022] 進(jìn)一步，所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法其合成路線如下：
[0023]
[0024] 進(jìn)一步，所述(擬)鹵化物(1)的結(jié)構(gòu)式R1-X；式中，X為鹵素、乙酰氧基、甲磺酸基、對(duì)甲基苯磺酸基、對(duì)硝基苯磺酸基或三氟甲磺酸基以及其他的磺酸基，X優(yōu)選為Br、Cl或I。
[0025] 進(jìn)一步，所述擬鹵化物(1)式中R1選自：C1～C50的烷基、芐基以及各種取代芐基，萘基以及各種取代萘、苯基以及各種取代苯基、雜芳香基以及各種取代雜芳香基、糖基、肉桂基以及各種取代肉桂基；
[0026] 所述各種取代基可以是單取代、二取代以及多取代；
[0027] 所述二取代和多取代基為下列任一基團(tuán)的組合：C1～C10的烷基、烷氧基、羥基、胺酰基、鹵仿基、季胺基、氨基、腈基、鹵原子、硝基、三氟甲基；
[0028] 所述雜芳香基苯基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。
[0029] 進(jìn)一步，所述疊氮化物(2)包括：疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鋰、四丁基疊氮化銨、三甲基硅基疊氮或者疊氮磷酸二苯酯。
[0030] 進(jìn)一步，所述炔酸(3)的結(jié)構(gòu)式為R2-C≡C-COOH，式中R2選自：C1～C50的烷基、苯基以及各種取代苯基、雜芳香基以及各種取代雜芳香基、萘基以及各種取代萘基；
[0031] 所述各種取代基可以是單取代、二取代以及多取代；
[0032] 所述二取代和多取代基為下列任一基團(tuán)的組合：C1～C10的烷基、烷氧基、羥基、胺?；?、鹵仿基、季胺基、氨基、腈基、鹵原子、硝基、三氟甲基；
[0033] 所述雜芳香基苯基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。
[0034] 進(jìn)一步，所述溶劑為丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺、二甲基亞砜、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、各種聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
[0035] 進(jìn)一步，反應(yīng)溫度-20～200℃；
[0036] 所述堿為有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿；
[0037] 所述無(wú)機(jī)堿包括：醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、六甲基二硅基胺基鉀、六甲基二硅基胺基鈉等；
[0038] 所述有機(jī)堿包括：二乙胺、三乙胺、吡啶、六氫吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、N,N-二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、四甲基胍、二異丙基氨基鋰等。
[0039] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法制備的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑，所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的結(jié)構(gòu)式如下：
[0040]
[0041] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種利用所述炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑制造的防腐劑、藥物、材料或化學(xué)試劑中間體。
[0042] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及積極效果為：利用(擬)鹵化物、疊氮試劑與炔酸三組分在有機(jī)溶劑中以及堿、銅催化體系下，“一鍋法”疊氮化/脫羧/1,3-偶極環(huán)加成合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法；與現(xiàn)有方法相比，原料炔酸易于合成，無(wú)難聞味道，便于儲(chǔ)存運(yùn)輸；反應(yīng)可適底物范圍廣；反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便；反應(yīng)效率高，是一種具有重要應(yīng)用價(jià)值的方法，為很多天然產(chǎn)物和藥物的合成提供關(guān)鍵的骨架結(jié)構(gòu)，可以廣泛適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0043] 本發(fā)明使用無(wú)毒無(wú)害的聚乙二醇作為反應(yīng)溶劑，碘化亞銅作為催化劑，通過(guò)擬鹵化物(1)、疊氮試劑(2)與炔酸(3)三組分進(jìn)行疊氮化/脫羧/1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，一步合成目標(biāo)產(chǎn)物1,4-取代1,2,3-三氮唑；使用的催化劑毒性小，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，成本低廉，反應(yīng)過(guò)程綠色環(huán)保，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。迄今為止也未見(jiàn)公開(kāi)有關(guān)報(bào)道。
[0044] 本發(fā)明使用的原料炔酸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的端炔，炔酸基本都是固體，幾乎沒(méi)有味道，便于運(yùn)輸儲(chǔ)存；采用的溶劑聚乙二醇400價(jià)格便宜，來(lái)源豐富，無(wú)毒無(wú)味，可生物降解，對(duì)環(huán)境無(wú)污染；采用的堿碳酸鉀或者氫氧化鉀價(jià)格便宜，無(wú)毒無(wú)味，易于運(yùn)輸保存。即使不用堿，也可以得到較高的產(chǎn)率；采用的催化劑碘化亞銅，在本反應(yīng)中催化活性高，用量少，相對(duì)于原料炔酸僅僅用0.10當(dāng)量；反應(yīng)速度快，絕大多數(shù)反應(yīng)在0.5小時(shí)左右反應(yīng)結(jié)束，稍長(zhǎng)時(shí)間為1.0h左右，節(jié)約了時(shí)間成本；反應(yīng)中疊氮化/脫羧/1,3-偶極環(huán)加成三步“一鍋法”合成目標(biāo)產(chǎn)物1,4-取代1,2,3-三氮唑，無(wú)需分離中間體，減少了繁瑣的中間處理過(guò)程；反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、產(chǎn)物純度較高，反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，適于大量制備1,4-取代-1,2,3-三唑，有較高的使用價(jià)值和社會(huì)效益。
附圖說(shuō)明
[0045] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法流程圖。

具體實(shí)施方式

[0046] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0047] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理作詳細(xì)的描述。
[0048] 本發(fā)明實(shí)施例提供的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的結(jié)構(gòu)式如下：
[0049]
[0050] 如圖1所示，本發(fā)明實(shí)施例提供的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法包括以下步驟：
[0051] S101：擬鹵化物、疊氮試劑與炔酸為原料，加入銅催化劑和堿，在一定溫度下和溶劑中攪拌反應(yīng)直至TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，既得粗產(chǎn)品；
[0052] S102：粗產(chǎn)品經(jīng)石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離提純得到目標(biāo)產(chǎn)物1,4-取代1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物，或者反應(yīng)結(jié)束后直接經(jīng)石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離提純得到目標(biāo)產(chǎn)物1,4-取代1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物。
[0053] 本發(fā)明實(shí)施例提供的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法具體包括：向反應(yīng)瓶中加入(擬)鹵化物(1.2當(dāng)量)、疊氮試劑(1.5當(dāng)量)，炔酸(1.0當(dāng)量)，碘化亞銅(0.1當(dāng)量)，碳酸鉀(0.2當(dāng)量)以及溶劑聚乙二醇400，然后進(jìn)行攪拌反應(yīng)。通過(guò)薄層析點(diǎn)板確定反應(yīng)結(jié)束后，加入水，然后加入乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。柱層析即得相應(yīng)的1,4-取代1,2,3-三氮唑，或者反應(yīng)結(jié)束后直接經(jīng)石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離提純得到目標(biāo)產(chǎn)物1,2,3-三氮唑類(lèi)化合物。
[0054] 本發(fā)明實(shí)施例提供的炔酸多組分合成1,4-取代1,2,3-三氮唑的方法其合成路線如下：
[0055]
[0056] 所述(擬)鹵化物(1)的結(jié)構(gòu)式R1-X。式中，X為鹵素、OAc(乙酰氧基)、OMs(甲磺酸基)、OTs(對(duì)甲基苯磺酸基)、ONs(對(duì)硝基苯磺酸基)或OTf(三氟甲磺酸基)以及其他的磺酸基，進(jìn)一步，X優(yōu)選為Br、Cl或I。
[0057] 所述(擬)鹵化物(1)式中R1選自：C1～C50的烷基、芐基以及各種取代芐基，萘基以及各種取代萘、苯基以及各種取代苯基、雜芳香基以及各種取代雜芳香基、糖基、肉桂基以及各種取代肉桂基等。所述的各種取代基可以是單取代、二取代以及多取代。所述的二取代和多取代基為下列任一基團(tuán)的組合：C1～C10的烷基、烷氧基、羥基、胺酰基、鹵仿基、季胺基、氨基、腈基、鹵原子、硝基、三氟甲基等。所述雜芳香基苯基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。這些基團(tuán)在芳香環(huán)或者雜芳香環(huán)的鄰、間、對(duì)位上進(jìn)行取代。
[0058] 疊氮化物(2)包括：疊氮化鈉(NaN3)，疊氮化鋰(LiN3)，疊氮化鋰(LiN3)，四丁基疊氮化銨(Bu4NN3)，三甲基硅基疊氮(TMSN3)或者疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等。優(yōu)選疊氮化鈉。
[0059] 所述炔酸(3)的結(jié)構(gòu)式為R2-C≡C-COOH，式中R2選自：C1～C50的烷基、苯基以及各種取代苯基、雜芳香基以及各種取代雜芳香基、萘基以及各種取代萘基。所述的各種取代基可以是單取代、二取代以及多取代。所述的二取代和多取代基為下列任一基團(tuán)的組合：C1～C10的烷基、烷氧基、羥基、胺?；?、鹵仿基、季胺基、氨基、腈基、鹵原子、硝基、三氟甲基等。所述雜芳香基苯基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。這些基團(tuán)在芳香環(huán)或者雜芳香環(huán)的鄰、間、對(duì)位上進(jìn)行取代。
[0060] 所述的溶劑為下列溶劑中的一種或兩種以上的混合物丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺、二甲基亞砜、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、各種聚乙二醇(分子量100-1000)等
[0061] 所述溶劑優(yōu)選聚乙二醇400、其次為四氫呋喃、乙腈或者丙酮。
[0062] 反應(yīng)溫度-20～200℃，優(yōu)選60℃。
[0063] 堿為各種有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿包括：醋酸鈉，醋酸鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鋰，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，正丁基鋰，六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)，六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS)等；有機(jī)堿包括：二乙胺，三乙胺，吡啶，六氫吡啶，N-甲基嗎啉，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)，N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，四甲基乙二胺(TEMED)，四甲基胍(TMG)，二異丙基氨基鋰(LDA)等。
[0064] 堿可以不加，但加入可以明顯促進(jìn)反應(yīng)。最佳的量為炔酸的0.2當(dāng)量。從成本、味道和毒副性出發(fā)，優(yōu)選碳酸鉀或者氫氧化鉀。
[0065] 與炔酸(4)相比，(擬)鹵化物(1)的量分別至少為1個(gè)當(dāng)量，最佳的量為炔酸的1.2當(dāng)量，疊氮化鈉(2)的量至少為1個(gè)當(dāng)量，最佳的量為炔酸的1.5當(dāng)量。
[0066] 各種催化劑為各種銅單質(zhì)和銅化合物的單組成或者幾組分混合。包括：碘化亞銅，溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、硫酸銅、硝酸銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅、氧化銅、氧化亞銅、銅粉，或者納米銅單質(zhì)和納米銅化合物。
[0067] 催化劑最佳為碘化亞銅，最佳用量為炔酸的0.10當(dāng)量。
[0068] (擬)鹵化物(1)、疊氮化合物(2)、炔酸(3)、堿、銅催化劑的物質(zhì)的量之比為：1.2∶1.5∶1.0：0.2∶0.1。
[0069] 反應(yīng)方式：攪拌、微波、超聲、紫外等或其組合。從操作簡(jiǎn)單易行以及易于工業(yè)化角度，優(yōu)選攪拌。
[0070] 反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行后處理為：加入水，然后加入乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。柱層析即得相應(yīng)的1,4-取代1,2,3-三氮唑。
[0071] 本發(fā)明還提供了合成1,4-取代1,2,3-三氮唑制備的防腐劑、藥物、材料、化學(xué)試劑中間體等。
[0072] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理作進(jìn)一步的描述。
[0073] 實(shí)施例1：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、間三氟芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：98％。
[0074]
[0075] 實(shí)施例2：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、間三氟芐基溴1.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)2.0h，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:
V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：
89％。
[0076]
[0077] 實(shí)施例3：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、間三氟芐基溴1.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)25h，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:
V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：
85％。
[0078]
[0079] 實(shí)施例4：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、對(duì)甲氧芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(4-甲氧基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：96％。
[0080]
[0081] 實(shí)施例5：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、對(duì)氰基芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(4-氰基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：95％。
[0082]
[0083] 實(shí)施例6：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、3,5-二甲基芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)45min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(3,5-二甲基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：97％。
[0084]
[0085] 實(shí)施例7：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、對(duì)硝基芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)15min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(4-硝基芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：97％。
[0086]
[0087] 實(shí)施例8：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、鄰氯芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(2-氯芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：96％。
[0088]
[0089] 實(shí)施例9：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、α-萘芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(α-萘芐基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：96％。
[0090]
[0091] 實(shí)施例10：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、苯乙烯基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，150℃攪拌反應(yīng)22min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-苯乙烯基-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：86％。
[0092]
[0093] 實(shí)施例11：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、苯基溴1.2mmol、氫氧化鉀1.0mmol、碘化亞銅0.10mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，150℃攪拌反應(yīng)60min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-苯基-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：88％。
[0094]
[0095] 實(shí)施例12：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、對(duì)氯碘苯1.2mmol、氫氧化鉀1.0mmol、碘化亞銅0.10mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，150℃攪拌反應(yīng)60min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(4-氯苯基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：82％。
[0096]
[0097] 實(shí)施例13：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、間氯碘苯1.2mmol、氫氧化鉀1.0mmol、碘化亞銅0.10mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，150℃攪拌反應(yīng)60min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(3-氯苯基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：83％。
[0098]
[0099] 實(shí)施例14：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、4-甲基3-氯碘苯1.2mmol、氫氧化鉀1.0mmol、碘化亞銅0.10mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，150℃攪拌反應(yīng)60min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(4-甲基3-氯苯基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：82％。
[0100]
[0101] 實(shí)施例15：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、α-溴苯乙酮1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(苯乙酰甲基)-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：86％。
[0102]
[0103] 實(shí)施例16：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、全乙?；?a href='/zhuanli/list-18009-1.html' target='_blank'>葡萄糖基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)50min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-(全乙?；咸烟腔?-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：90％。
[0104]
[0105] 實(shí)施例17：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基氯1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-(4-甲基)苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：95％。
[0106]
[0107] 實(shí)施例18：將對(duì)氯苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)35min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-(4-氯)苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：95％。
[0108]
[0109] 實(shí)施例19：將對(duì)甲苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-(4-甲基)苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：96％。
[0110]
[0111] 實(shí)施例20：將鄰甲苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-(2-甲基)苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：92％。
[0112]
[0113] 實(shí)施例21：將2-呋喃丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-(2-呋喃基)-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：93％。
[0114]
[0115] 實(shí)施例22：將己炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基溴1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，60℃攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-丙烷基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率：80％。
[0116]
[0117] 實(shí)施例23：將苯丙炔酸1.0mmol、疊氮化鈉1.5mol、芐基氯1.2mmol、碳酸鉀0.2mmol、碘化亞銅0.1mmol加入到聚乙二醇4003.0mL中，50℃超聲反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品經(jīng)柱層析V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1處理后得1-芐基-4-苯基-1,2,3-三唑。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率：93％。
[0118]
[0119] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
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