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本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、そして特にDLKの阻害剤(神経変性疾患及び障害の処置に有用である)に関する。

発明の背景 神経細胞又は軸索の変性は、神経系の適正な発達において中心的な役割を果たしており、例えば、筋萎縮性側索硬化癥(ALS)、緑內障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、更には脳及び脊髄への外傷性傷害を含む多くの神経変性疾患の特徴である。參照により本明細書に組み入れられる最近の特許刊行物である國際公開公報第2011/050192號は、MAP3K12とも稱される二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)が神経細胞死を惹起する役割について記載している。神経変性疾患と傷害は、患者及び介護者にとって破滅的であり、また大きい経済的な負擔をもたらし、合衆(zhòng)國だけでも1年當たりの費用は、現(xiàn)在、數(shù)千億ドルを超える。これらの疾患及び狀態(tài)のために現(xiàn)在行われている処置の多くは、不十分なものである。これらの疾患により惹起されている問題の緊急性に加え、このような疾患の多くが年齢と関連しているため、人口構成が変化するにつれてその発生率が速やかに上昇するという事実がある。神経変性疾患及び神経系傷害を、例えば神経細胞におけるDLKの阻害剤を介して処置するための有効な手段の開発が強く求められている。

発明の概要 ある局面では、本発明は、式I及び式I?Iの化合物、ならびにその態(tài)様を提供する。式I?I

の化合物では、 R1は、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、3?10員シクロアルキル、3?10員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール、5?10員ヘテロアリール、?OR1a、?SR1a、?N(H)(R1a)、及び?N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?10員シクロアルキル、及び3?10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4ヘテロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、C1?4ジアルキルアミノ、R1c?C(=O)?、R1c?C(=O)N(H)?、R1c?C(=O)N(R1d)?、R1c?C(=O)O?、R1c?S(O)1?2?、R1c?S(O)1?2N(R1d)?、R1c?S(O)1?2N(H)?、3?6員シクロアルキル、フェニル、5?6員ヘテロアリール、及び3?7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0?5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C5?6ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3?6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1?3アルキル、及びC1?3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5?6員ヘテロアリール、フェニル、3?6員シクロアルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキルは、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、及びC1?4ジアルキルアミノから選択される0?4の置換基で置換されており;R2は、水素、C1?6アルキル、及びC1?6ハロアルキルからなる群から選択され;R3は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X3)0?1?CN、?(X3)0?1?NO2、?(X3)0?1?SF5、?(X3)0?1?OH、?(X3)0?1?NH2、?(X3)0?1?N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X3)0?1?3?7員シクロアルキル、?(X3)0?1?3?7員ヘテロシクロアルキル、?(X3)0?1?5?6員ヘテロアリール、?(X3)0?1?C6アリール、?(X3)0?1?C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?C(=Y3)N(R3a)(R3b)、?(X3)0?1?C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?C(=Y3)OH、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(H)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(R3b)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?S(O)0?1N(H)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR3b)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)H、?(X3)0?1?C(=NOH)R3a、?(X3)0?1?C(=NOR3b)R3a、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?NHC(=Y3)NH2、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?OC(=Y3)R3a、?(X3)0?1?OC(=Y3)H、?(X3)0?1?OC(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、?(X3)?SC(=Y3)OR3a、及び?(X3)?SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?7員シクロアルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキル、5?6員ヘテロアリール、5?6員ヘテロアリール?C1?4アルキル、C6アリール、C6アリール?C1?4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1?6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含み、更に0?4のR3a置換基を含む5?6員ヘテロアリール環(huán)を形成し;mは、0?4の整數(shù)であり;構造:

で示される環(huán)は、N、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含む4?10員の複素環(huán)であり、ここで該4?7員の複素環(huán)は、場合により1?3のR4基で置換されており;R4は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X4)0?1?CN、?(X4)0?1?NO2、?(X4)0?1?SF5、?(X4)0?1?OH、?(X4)0?1?NH2、?(X4)0?1?N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X4)0?1?(3?10員ヘテロシクロアルキル)、?(X4)0?1?(5?10員ヘテロアリール)、?(X4)0?1?(3?7員シクロアルキル)、?(X4)0?1?C(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?C(=Y4)N(R4a)(R4b)、?(X4)0?1?C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?C(=Y4)OH、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)OR4、?(X4)0?1?S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(H)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(R4b)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?S(O)0?1N(H)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR4b)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)H、?(X4)0?1?C(=NOH)R4a、?(X4)0?1?C(=NOR4b)R4a、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?NHC(=Y4)NH2、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4a)C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?OC(=Y4)R4a、?(X4)0?1?OC(=Y4)H、?(X4)0?1?OC(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、?SC(=Y4)OR4a、及び?SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現(xiàn)するごとに、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、6?10員アリール、3?7員シクロアルキル、5?10員ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール?C1?4アルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、5?10員ヘテロアリール?C1?4アルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1?6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA4置換基で更に置換されており; nは、0?5の整數(shù)であり;R5は、存在しないか、又は水素、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、?OH、OR5a、?CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、及びC1?6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5?7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、獨立して、0?4のRA4置換基で更に置換されており;R6は、水素、?F、?Cl、?Br、?I、C1?3アルキル、又はC1?3ハロアルキルである。式I:

の化合物においては、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、及び構造:

で示される環(huán)は、すべて式I?Iの化合物について述べたのと同じであるが、ただし、式Iの化合物は、1?(3?(2?メチル?6?((4?メチルピリジン?2?イル)アミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?イル)?2?フェニルエタノンではない。

別の側面では、本発明は、式I及び式I?Iの化合物を含む醫(yī)薬組成物を提供する。

別の側面では、本発明は、インビボ及びエクスビボの狀況での式I及び式I?Iの化合物を使用する方法を提供する。

発明の詳細な説明 A.定義 本明細書で使用される語「アルキル」は、それ自體、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定した炭素原子數(shù)(すなわち、C1?8は、1?8の炭素を意味する)を有する直鎖若しくは分岐鎖狀の炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n?プロピル、イソプロピル、n?ブチル、t?ブチル、イソブチル、sec?ブチル、n?ペンチル、n?ヘキシル、n?ヘプチル、n?オクチルなどが含まれる。語「アルケニル」は、1又はそれ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、語「アルキニル」は、1又はそれ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2?プロペニル、クロチル、2?イソペンテニル、2?(ブタジエニル)、2,4?ペンタジエニル、3?(1,4?ペンタジエニル)、エチニル、1?及び3?プロピニル、3?ブチニル、並びにより大きい同族體及び異性體が含まれる。語「シクロアルキル」、「炭素環(huán)式」、又は「炭素環(huán)」は、総數(shù)3?10の環(huán)原子を有する炭化水素環(huán)系(すなわち、3?10員シクロアルキル)で、3?5員シクロアルキルの場合は完全に飽和しているか、あるいは環(huán)頂點の間に1を超える二重結合を有さず、6若しくはそれ以上の員數(shù)のシクロアルキルの場合は、飽和しているか、あるいは環(huán)頂點の間に2を超える二重結合を有しない炭化水素環(huán)系を指す。本明細書で使用される「シクロアルキル」、「炭素環(huán)式」、又は「炭素環(huán)」はまた、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環(huán)式C5?12アルカンなどの二環(huán)、多環(huán)、及びスピロ環(huán)炭化水素環(huán)系をも指すことが意味される。本明細書で使用される語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環(huán)」、「炭素環(huán)式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変種も含むことが意味される。

語「ヘテロアルキル」は、それ自體、又は別の語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された數(shù)の炭素原子、並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1?3のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黃原子が、場合により酸化されていることができ、窒素ヘテロ原子が、場合により四級化されていることができる安定な直鎖若しくは分岐鎖狀の炭化水素基を意味する。ヘテロ原子であるO、N、及びSは、ヘテロアルキル基の任意の內部の位置に存在することができる。ヘテロ原子であるSiは、アルキル基が分子の殘りの部分へ結合している位置を含めてヘテロアルキル基の任意の位置に存在することができる?！弗廿匹恁ⅴ毳搿工?、3単位までの不飽和を含むことができ、またモノ?及びポリ?ハロゲン化変種又はその組み合わせも含むことができる。例には、?CH2?CH2?O?CH3、?CH2?CH2?O?CF3、?CH2?CH2?NH?CH3、?CH2?CH2?N(CH3)?CH3、?CH2?S?CH2?CH3、?S(O)?CH3、?CH2?CH2?S(O)2?CH3、?CH=CH?O?CH3、?Si(CH3)3、?CH2?CH=N?OCH3、及び?CH=CH?N(CH3)?CH3が含まれる。例えば、?CH2?NH?OCH3、及び?CH2?O?Si(CH3)3のように、2個までのヘテロ原子が、連続していることができる。

語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環(huán)式」、又は「ヘテロ環(huán)」は、総數(shù)3?10の環(huán)原子を有し、N、O、及びSから選択される1?5個のヘテロ原子を環(huán)原子として含み、窒素及び硫黃原子が、場合により酸化されており、窒素原子が、場合により四級化している、飽和又は部分不飽和環(huán)系基を指す。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環(huán)式」、又は「ヘテロ環(huán)」環(huán)系は、単環(huán)、二環(huán)、スピロ環(huán)、又は多環(huán)の環(huán)系であることができる?！弗廿匹恁伐恁ⅴ毳搿埂ⅰ弗廿匹憝h(huán)式」、又は「ヘテロ環(huán)」基は、1又はそれ以上の環(huán)炭素又はヘテロ原子を介して分子の殘りの部分に結合していることができる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環(huán)式」、又は「ヘテロ環(huán)」の環(huán)の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、N?メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン?2,4(1H,3H)?ジオン、1,4?ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン?S?オキシド、チオモルホリン?S,S?オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3?ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、2?アザスピロ[3.3]ヘプタン、(1R,5S)?3?アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(1s,4s)?2?アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(1R,4R)?2?オキサ?5?アザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが含まれる?！弗廿匹恁伐恁ⅴ毳搿埂ⅰ弗廿匹憝h(huán)式」、又は「ヘテロ環(huán)」は、そのモノ及びポリハロゲン化変種を含むことができる。

語「アルキレン」は、それ自體、又は別の置換基の一部として、?CH2CH2CH2CH2?によって例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。代表的には、アルキル(又はアルキレン)基は、1?24個の炭素原子を有するが、本発明においては、10又はそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい?！弗ⅴ毳饱衰欹蟆辜挨印弗ⅴ毳衰欹蟆工?、それぞれ二重又は三重結合を有する不飽和型の「アルキレン」を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変種を含むことが意味される。

語「ヘテロアルキレン」は、それ自體、又は別の置換基の一部として、?CH2?CH2?S?CH2CH2?及び?CH2?S?CH2?CH2?NH?CH2?、?O?CH2?CH=CH?、?CH2?CH=C(H)CH2?O?CH2?及び?S?CH2?C≡C?によって例示される、ヘテロアルキルから誘導される飽和、又は不飽和、又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖の末端の一方又は両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。語「ヘテロアルキレン」は、モノ及びポリハロゲン化変種を含むことも意味される。

語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの従來の意味において使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黃原子を介して分子の殘りの部分に結合しているアルキル基を指し、更にそれらのモノ?及びポリハロゲン化変種も含む。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同一又は異なっていることができる。

語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自體、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、語「C1?4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2?トリフルオロエチル、4?クロロブチル、3?ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことが意味される。

語「アリール」は、特に明記しない限り、多価不飽和の、代表的には芳香族の炭化水素環(huán)を意味し、これは、単環(huán)、又は一緒に縮合している多環(huán)(3環(huán)まで)であることができる。語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される1?5個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黃原子が場合により酸化されており、窒素原子が場合により四級化されているアリール環(huán)を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の殘りの部分に結合していることができる。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる一方、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。上記のアリール及びヘテロアリール環(huán)系それぞれについての場合による置換基は、更に以下に記載する許容しうる置換基の群から選択することができる。

上記の語(例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)は、ある態(tài)様では、示された基の置換された、及び置換されていない両方の型を含むであろう?；畏N類ごとに、好ましい置換基を、以下に示す。

アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルと稱される基も含む)の置換基は、ゼロ?(2m’+1)の範囲の數(shù)において、ハロゲン、?OR’、?NR’R''、?SR’、?SiR’R''R'''、?OC(O)R’、?C(O)R’、?CO2R’、?CONR’R''、?OC(O)NR’R''、?NR''C(O)R’、?NR'''C(O)NR’R''、?NR''C(O)2R’、?NHC(NH2)=NH、?NR’C(NH2)=NH、?NHC(NH2)=NR’、?NR'''C(NR’R'')=N?CN、?NR'''C(NR’R'')=NOR’、?NHC(NH2)=NR’,?S(O)R’、?S(O)2R’、?S(O)2NR’R''、?NR’S(O)2R''、?NR'''S(O)2NR’R''、?CN、?NO2、?(CH2)1?4?OR’、?(CH2)1?4?NR’R''、?(CH2)1?4?SR’、?(CH2)1?4?SiR’R''R'''、?(CH2)1?4?OC(O)R’、?(CH2)1?4?C(O)R’、?(CH2)1?4?CO2R’、?(CH2)1?4CONR’R''を含む各種の基であることができるが、これらに限定されるものではなく、ここで、m’は、このような基における炭素原子の総數(shù)である。R’、R''、及びR'''は、それぞれ獨立して、なかでも例えば水素、非置換C1?6アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、アリール(1?3のハロゲン、非置換C1?6アルキル、C1?6アルコキシ、若しくはC1?6チオアルコキシ基で置換されている)、又は非置換アリール?C1?4アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。R’及びR''が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と結合して、3?、4?、5?、6?、又は7?員環(huán)を形成することができる。例えば、?NR’R''は、1?ピロリジニル及び4?モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基には、例えば、=O、=NR’、=N?OR’、=N?CN、=NHが含まれ、ここでR’は、上述の置換基を含む。アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルと稱される基を含む)の置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー(例えば、アルキレンについては?(CH2)1?4?NR’R'')を含む場合、アルキレンリンカーは、ハロ変種も同様に含む。例えば、置換基の一部として使用される場合、リンカー「?(CH2)1?4?」は、ジフルオロメチレン、1,2?ジフルオロエチレンなどを含むことが意味される。

同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、一般的には、ゼロから芳香環(huán)系上の空いている原子価(open valences)の総數(shù)の範囲の數(shù)において、?ハロゲン、?OR’、?OC(O)R’、?NR’R''、?SR’、?R’、?CN、?NO2、?CO2R’、?CONR’R''、?C(O)R’、?OC(O)NR’R''、?NR''C(O)R’、?NR''C(O)2R’、?NR’C(O)NR''R'''、?NHC(NH2)=NH、?NR’C(NH2)=NH、?NHC(NH2)=NR’、?S(O)R’、?S(O)2R’、?S(O)2NR’R''、?NR’S(O)2R''、?N3、ペルフルオロ?C1?4アルコキシ、及びペルフルオロ?C1?4アルキル、?(CH2)1?4?OR’、?(CH2)1?4?NR’R''、?(CH2)1?4?SR’、?(CH2)1?4?SiR’R''R'''、?(CH2)1?4?OC(O)R’、?(CH2)1?4?C(O)R’、?(CH2)1?4?CO2R’、?(CH2)1?4CONR’R''を含む群から選択されるが、これらに限定されるものではなく;そしてここで、R’、R'',及びR'''は、獨立して、水素、C1?6アルキル、C3?6シクロアルキル、C2?6アルケニル、C2?6アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)?C1?4アルキル、並びに非置換アリールオキシ?C1?4アルキルから選択される。他の適當な置換基には、1?4の炭素原子のアルキレンテザーにより環(huán)原子に結合している上記のアリールの置換基のそれぞれが含まれる。アリール又はヘテロアリール基の置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー(例えば、アルキレンについては、?(CH2)1?4?NR’R'')を含む場合、アルキレンリンカーには、ハロ変種が同様に含まれる。例えば、置換基の一部として使用されている場合のリンカー「?(CH2)1?4?」は、ジフルオロメチレン、1,2?ジフルオロエチレンなどを含むことが意味される。

本明細書で使用される語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黃(S)、及びケイ素(Si)を含むことが意味される。

本明細書で使用される語「キラル」は、鏡像同士が重ね合わさらない特性を有する分子を指す一方、語「アキラル」は、それらの鏡像同士が重なり合うことができる分子を指す。

本明細書で使用される語「立體異性體」は、同一の化學的構成を有するが、空間における原子又は基の配置について異なる化合物を指す。

本明細書で使用される、化學構造における結合を橫斷する波線

は、化學構造において波狀の結合が接続している原子の、分子の殘りの部分または分子の斷片の殘りの部分との結合の點を示している。

本明細書で使用される、カッコ內の基(例えば、Xd)に下付きの整數(shù)の範囲が続く表示(例えば、(Xd)0?2)は、基が、整數(shù)の範囲によって指定された數(shù)だけ現(xiàn)れることができることを意味している。例えば、(Xd)0?1は、基Xdが、存在しないか、又は1回存在することができることを意味している。

「ジアステレオマー」は、2又はそれ以上のキラル中心を有し、その分子は、互いの鏡像ではない立體異性體を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融點、沸點、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析操作下で分割することができる。

エナンチオマーは、化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立體異性體を指す。

本明細書で使用される立體化學的定義及び慣習は、原則としてS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、そのため異なる立體異性體の形態(tài)で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性體、更にはラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の全ての立體異性體の形態(tài)は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光學的に活性な形で存在する、すなわちそれらは、平面偏光の平面の旋回能を有する。光學的に活性な化合物を記載するに際しては、接頭辭D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心についての分子の絶対的立體配置を示すために用いられる。接頭辭d及びl、又は(+)及び(?)は、化合物による平面偏光の旋回の符號を示すために採用されており、(?)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辭(+)又はdを付された化合物は、右旋性である。所與の化學構造については、これらの立體異性體は、それらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立體異性體をエナンチオマーとも稱することができ、このような異性體の混合物が、エナンチオマー混合物と稱されることも多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ體と稱され、化學反応又は工程において立體選択又は立體特異性がない場合に生じることができる。語「ラセミ混合物」及び「ラセミ體」は、光學活性を有しない、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書で使用される語「互変異性體」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換できる異なるエネルギーの構造異性體を指す。例えばプロトン互変異性體(プロトトロピー互変異性體としても知られている)には、ケト?エノール、及びイミン?エナミン異性化など、プロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性體には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。

本明細書で使用される語「溶媒和物」は、1又はそれ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の會合物又は複合體を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。語「水和物」は、溶媒分子が水である複合體を指す。

本明細書で使用される語「保護基」は、化合物上の特定の官能基を遮斷又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性を遮斷又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適當なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t?ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9?フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮斷又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適當な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる?！弗毳堀繁Ｗo基」は、カルボキシ官能性を遮斷又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2?(トリメチルシリル)エチル、2?(トリメチルシリル)エトキシメチル、2?(p?トルエンスルホニル)エチル、2?(p?ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2?(ジフェニルホスフィノ)?エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用に関する全般的説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を參照のこと。

本明細書で使用される語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される語「薬學的に許容し得る塩」は、本明細書に記載される化合物上に認められる特定の置換基に応じて相対的に無毒な酸又は塩基と調製される活性化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含む場合、中性型のこのような化合物を十分な量の所望の塩基と、そのまま、又は適當な不活性溶媒中のいずれかで接觸させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬學的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第2鉄、第1鉄、リチウム、マグネシウム、第2マンガン、第1マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬學的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環(huán)狀アミン、天然に存在するアミンなどを含む第一級、第二級及び第三級アミン(アルギニン、ベタイン、カフェリン、コリン、N,N’?ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2?ジエチルアミノエタノール、2?ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N?エチルモルホリン、N?エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど)が含まれる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能性を有する場合、中性型のこのような化合物を、十分量の所望の酸と、そのまま、又は適當な不活性溶媒中のいずれかで接觸させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬學的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、一水素カルボン酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるそれら、更には酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p?トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に無毒な有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を參照のこと)。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれに変換することをも可能にする塩基性及び酸性官能性を両方含む。

中性型の化合物は、通常の方法で、塩を塩基又は酸と接觸させ、親化合物を単離することにより再生することができる。親型の化合物は、極性溶媒における溶解性などのある種の物理的特性において各種型の塩とは相違するが、それ以外には、本発明の目的においては、塩は、親型の化合物と同等である。

塩の型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書で使用される語「プロドラッグ」は、生理學的條件下で速やかに化學変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環(huán)境で化學的又は生化學的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適當な酵素又は化學的試薬を有する経皮パッチリザーバー中に配置すると、徐々に本発明の化合物に変換することができる。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸殘基、又は2若しくはそれ以上(例えば、2、3、若しくは4の)アミノ酸殘基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸殘基は、通常3文字記號で示される20の天然に存在するアミノ酸を含むが、これらに限定されるものではなく、またホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、4?ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ?カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール?2?カルボン酸、スタチン、1,2,3,4?テトラヒドロイソキノリン?3?カルボン酸、ピニシラミン、オルニチン、3?メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ?アラニン、ガンマ?アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ?ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert?ブチルグリシンも含む。

更なる型のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導體化することができる。別の例としては、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概略されているように、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによってプロドラッグに誘導することができるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に含まれる。ヒドロキシ基を(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとして誘導體化することもまた含まれるが、ここでアシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されるものではない基で場合により置換されているアルキルエステルであることができ、又はここでアシル基は、上述したアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具體的な例には、アルコール基の水素原子を、(C1?6)アルカノイルオキシメチル、1?((C1?6)アルカノイルオキシ)エチル、1?メチル?1?((C1?6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1?6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N?(C1?6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1?6)アルカノイル、アルファ?アミノ(C1?4)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ?アミノアシル、又はアルファ?アミノアシル?アルファ?アミノアシルなどの基で置換することが含まれ、ここでアルファ?アミノアシル基のそれぞれは、獨立して、天然に存在するL?アミノ酸、P(O)(OH)2、?P(O)(O(C1?6)アルキル)2、又はグリコシル(ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じる基)から選択される。

プロドラッグ誘導體の更なる例については、例えば、そのそれぞれが參照により本明細書に具體的に組み入れられるa)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を參照のこと。

本発明は更に、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される語「代謝物」は、特定の化合物の體內での代謝を介して生じる生成物又はその塩を指す。このような生成物は、例えば投與された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脫アミド化、エステル化、脫エステル化、酵素による開裂などの結果、生じ得る。

代謝生成物は、代表的には、本発明化合物の放射標識(例えば、14C又は3H)同位體を調製し、検出可能な量(例えば、約0.5mg/kgを超える)で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトへ、非経口的に投與し、代謝が起きるまでの十分な時間(代表的には約30秒?30時間)をおき、その変換生成物を尿、血液、又はその他の生物學的試料から単離することによって確認される。これらの生成物は、標識されているため容易に単離される(その他は、代謝物中に殘存しているエピトープに結合することができる抗體を用いることにより単離される)。代謝物の構造は、従來の方法、例えばMS、LC/MS、又はNMR分析によって決定される。一般的には、代謝物の分析は、當業(yè)者には周知の通常の薬物代謝研究と同様の方法で行う。インビボでは他に確認されない限り、代謝生成物は、本発明化合物の治療的投與のための診斷アッセイに有用である。

本発明のある化合物は、溶媒和していない形、及び水和した形態(tài)を含む溶媒和した形態(tài)で存在することができる。一般的には、溶媒和した形態(tài)は、溶媒和していない形態(tài)と同等であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明のある化合物は、複數(shù)の結晶形態(tài)又は非晶質の形態(tài)で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態(tài)は、本発明において意図される用途について同等であり、本発明の範囲にあることが意図される。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光學活性中心)又は二重結合を有し;ラセミ體、ジアステレオマー、幾何異性體、位置異性體、及びそれぞれの異性體(例えば、別々のエナンチオマー)はすべて、本発明の範囲に含まれることが意図される。

本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の1又はそれ以上において、非天然の割合の同位體原子を含むこともできる。例えば、本発明は、1又はそれ以上の原子が、その原子について自然において通常認められている主たる原子量又は質量數(shù)とは異なる原子量又は質量數(shù)を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては本明細書に記載されているものと同一である、同位體によって標識された本発明の変種をも含む。特定されている任意の特定の原子又は元素の全ての同位體が、本発明の化合物及びその用途の範囲內であると意図される。本発明の化合物に取り入れることができる同位體の例には、2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黃、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位體が含まれる。本発明の同位體で標識されたある種の化合物(例えば、3H又は14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム(3H)及び炭素?14(14C)同位體は、調製が容易であり、そして検出可能であるために有用である。更に、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位體による置換により、代謝安定性がより大きい(例えば、インビボでの半減期が延長、又は必要投與量の減少)ことによるある種の治療上の利點が得られ、そのためある種の狀況では好ましくあり得る。15O、13N、11C、及び18Fなどの陽電子放出性同位體は、基質受容體占有を調べるための陽電子放出斷層撮影(PET)研究に有用である。同位體で標識された本発明の化合物は、一般的には、本明細書の以下に記載のスキーム及び/又は実施例に開示したのと類似する操作により、同位體で標識されていない試薬を同位體で標識された試薬で置き換えることにより、調製することができる。

語「処置する」及び「処置」は、目的が、望ましくない生理學的変化又は障害、例えば癌の発生又は拡散を予防するか又は遅らせる(軽減する)ことである、治療的処置及び/又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指す。本発明の目的のために、有益又は所望な臨床的結果には、癥狀の軽減、疾患又は障害の程度の低下、疾患又は障害の安定化された(すなわち、悪化していない)狀態(tài)、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患狀態(tài)又は障害の改善又は緩和、及び寛解(部分的又は全體的のいずれであろうとも)が、検出可能又は検出不可能であっても含まれるが、これらに限定されるものではない?！竸I置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較しての生存期間の延長を意味し得る。処置を必要とするものには、既に疾患又は障害を有するものに加えて、疾患又は障害を有する傾向があるもの、又は疾患又は障害を予防すべきものが含まれる。

句「治療有効量」は、(i)本明細書に記載される特定の疾患、狀態(tài)、又は障害を治療又は予防する、(ii)特定の疾患、狀態(tài)、又は障害の1又はそれ以上の癥狀を軽減、改善、又は排除する、或いは(iii)特定の疾患、狀態(tài)、又は障害の1又はそれ以上の癥狀の発癥を予防又は遅らせる本発明の化合物の量を意味する。ある態(tài)様では、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少又は遅延させるのに十分な量の本明細書に記載される化學成分の量である。

本明細書で使用される語「投與する」は、神経細胞又はその一部を本明細書に記載の化合物と接觸させることを指す。これは、神経細胞又はその一部が存在する被験體への化合物の投與、更には神経細胞又はその一部が培養(yǎng)されている培地への阻害物質の導入を含む。

本明細書で使用される語「患者」は、ヒト、非ヒト高等霊長類、げっ歯類、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコなどの飼育動物及び家畜を含む任意の哺乳動物を指す。一態(tài)様では、患者は、ヒトの患者である。

語「バイオアベイラビリテ?！工?、患者に投與された薬物の投與量の全身での利用率(すなわち、血中/血漿中濃度)を指す。バイオアベイラビリティは、投與された剤型から全身循環(huán)系に到達する薬物の時間(速度)及び総量(程度)の両方の測定を示す絶対的な用語である。

本明細書で使用される句「軸索変性を予防する」、「神経細胞変性を予防する」、「CNS神経細胞変性を予防する」、「軸索変性を阻害する」、「神経細胞変性を阻害する」、「CNS神経細胞変性を阻害する」は、(i)神経変性疾患を患っている、又は神経変性疾患を発癥するリスクを有すると診斷された患者における軸索又は神経細胞変性を阻害又は予防する能力、及び(ii)既に神経変性疾患に罹患している、又は神経変性疾患の癥狀を有する患者における更なる軸索又は神経細胞変性を阻害又は予防する能力を含む。軸索又は神経細胞変性を予防することは、神経細胞又は軸索変性の完全又は部分的阻害を特徴とし得る、軸索又は神経細胞変性を低下又は阻害することを含む。これは、例えば神経機能の分析によって評価することができる。上記で挙げた語は、インビトロ及びエクスビボ法をも含む。更に、句「神経細胞変性を予防する」、及び「神経細胞変性を阻害する」は、神経細胞體、軸索、及び樹狀突起など、神経細胞全體、又はその一部についてのこのような阻害を含む。本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物の投與により、被験者又は集団において、本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物を投與されていない対照被験者又は集団と比較して、神経系の障害の1又はそれ以上の癥狀;神経系外で主な影響を與える疾患、狀態(tài)、又は療法に副次的な神経系の狀態(tài);物理的、機械的、又は化學的外傷、疼痛によって惹起される神経系の傷害;眼関連神経変性(docular related neurodegeneration);記憶喪失;又は精神疾患(例えば、振戦、動作緩慢、運動失調、平衡感覚障害、うつ病、認知機能低下、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯亂、人格変化、言語障害、感覚認知の喪失、接觸に対する感受性、四肢の痺れ、筋力低下、筋肉麻痺、筋痙攣、筋攣縮、食習慣の著しい変化、過度の恐れ又は心配、不眠癥、妄想、幻覚、疲労、背部痛、胸部痛、消化器系の問題、頭痛、動悸、めまい、かすみ目、視野の陰影又は欠損、変視癥、色覚障害、明るい光への暴露後の視覚機能回復の低下、及び視覚的コントラスト感受性の喪失)において、少なくとも10%の低下(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、又は100%もの低下)をもたらし得る。本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物の投與により、本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物を投與されていない神経細胞集団又は被験者において変性する神経細胞(又は、神経細胞體、軸索、又はその樹狀突起)の數(shù)と比較して、神経細胞集団又は被験者において変性する神経細胞(又は、神経細胞體、軸索、又はその樹狀突起)の數(shù)の少なくとも10%の低下(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%もの低下)をもたらし得る。本明細書に記載の1又はそれ以上の薬物の投與により、被験者又は被験者集団において、本明細書に記載の1又はそれ以上の化合物で処置されていない対照被験者又は集団と比較して、神経系の障害;神経系外で主な影響を與える疾患、狀態(tài)、又は療法に副次的な神経系の狀態(tài);物理的、機械的、又は化學的外傷、疼痛によって惹起される神経系の傷害;眼関連神経変性;記憶喪失;又は精神障害を発癥する可能性において、少なくとも10%の低下(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%もの低下)をもたらし得る。

本明細書で使用される語「神経細胞」は、中心細胞體すなわち神経細胞體、及び2つの型の伸展又は突起:樹狀突起(一般的に、それにより、神経シグナルの多くは、細胞體に伝達される)、及び軸索(一般的に、それにより、神経シグナルの多くは、細胞體から標的神経細胞又は筋肉などのエフェクター細胞に伝達される)を含む神経系細胞を指す。神経細胞は、組織及び器官から、中樞神経系(求心性又は感覚神経)へ情報を伝達し、中樞神経系からエフェクター細胞(遠心性、又は運動神経)へシグナルを伝達する。他の神経細胞、指定された介在神経細胞は、中樞神経系(脳及び脊柱)內で神経細胞を連結する。本発明による処置を受けうるある種の特定の例の神経細胞型には、小脳顆粒神経細胞、後根神経節(jié)細胞、及び皮質神経細胞が含まれる。

B.化合物 ある側面では、本発明は、式(I)

の化合物を提供する。 式Iにおいて、R1は、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、3?10員シクロアルキル、3?10員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール、5?10員ヘテロアリール、?OR1a、?SR1a、?N(H)(R1a)、及び?N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?10員シクロアルキル、及び3?10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4ヘテロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、C1?4ジアルキルアミノ、R1c?C(=O)?、R1c?C(=O)N(H)?、R1c?C(=O)N(R1d)?、R1c?C(=O)O?、R1c?S(O)1?2?、R1c?S(O)1?2N(R1d)?、R1c?S(O)1?2N(H)?、3?6員シクロアルキル、フェニル、5?6員ヘテロアリール、及び3?7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0?5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C5?6ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3?6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1?3アルキル、及びC1?3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5?6員ヘテロアリール、フェニル、3?6員シクロアルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキルは、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、及びC1?4ジアルキルアミノから選択される0?4の置換基で置換されている。式Iにおいて、R2は、水素、C1?6アルキル、及びC1?6ハロアルキルからなる群から選択される。R3は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X3)0?1?CN、?(X3)0?1?NO2、?(X3)0?1?SF5、?(X3)0?1?OH、?(X3)0?1?NH2、?(X3)0?1?N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X3)0?1?3?7員シクロアルキル、?(X3)0?1?3?7員ヘテロシクロアルキル、?(X3)0?1?5?6員ヘテロアリール、?(X3)0?1?C6アリール、?(X3)0?1?C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?C(=Y3)N(R3a)(R3b)、?(X3)0?1?C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?C(=Y3)OH、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(H)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(R3b)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?S(O)0?1N(H)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR3b)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)H、?(X3)0?1?C(=NOH)R3a、?(X3)0?1?C(=NOR3b)R3a、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?NHC(=Y3)NH2、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?OC(=Y3)R3a、?(X3)0?1?OC(=Y3)H、?(X3)0?1?OC(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、?(X3)?SC(=Y3)OR3a、及び?(X3)?SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?7員シクロアルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキル、5?6員ヘテロアリール、5?6員ヘテロアリール?C1?4アルキル、C6アリール、C6アリール?C1?4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1?6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含み、更に0?4のR3a置換基を含む5?6員ヘテロアリール環(huán)を形成し; mは、0?4の整數(shù)である。

式Iにおいて、構造:

で示される環(huán)は、N、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含む4?10員の複素環(huán)であり、ここで該4?7員の複素環(huán)は、場合により1?3のR4基で置換されており; R4は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X4)0?1?CN、?(X4)0?1?NO2、?(X4)0?1?SF5、?(X4)0?1?OH、?(X4)0?1?NH2、?(X4)0?1?N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X4)0?1?(3?10員ヘテロシクロアルキル)、?(X4)0?1?(5?10員ヘテロアリール)、?(X4)0?1?(3?7員シクロアルキル)、?(X4)0?1?C(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?C(=Y4)N(R4a)(R4b)、?(X4)0?1?C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?C(=Y4)OH、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)OR4、?(X4)0?1?S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(H)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(R4b)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?S(O)0?1N(H)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR4b)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)H、?(X4)0?1?C(=NOH)R4a、?(X4)0?1?C(=NOR4b)R4a、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?NHC(=Y4)NH2、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4a)C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?OC(=Y4)R4a、?(X4)0?1?OC(=Y4)H、?(X4)0?1?OC(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、?SC(=Y4)OR4a、及び?SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現(xiàn)するごとに、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、6?10員アリール、3?7員シクロアルキル、5?10員ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール?C1?4アルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、5?10員ヘテロアリール?C1?4アルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1?6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA4置換基で更に置換されている。式Iにおいて、nは、0?5の整數(shù)である。式Iにおいて、R5は、存在しないか、又は水素、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、?OH、OR5a、?CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、及びC1?6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5?7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、獨立して、0?4のRA4置換基で更に置換されている。R6は、水素、?F、?Cl、?Br、?I、C1?3アルキル、又はC1?3ハロアルキルであり;ただし、式Iの化合物は: 1?(3?(2?メチル?6?((4?メチルピリジン?2?イル)アミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?イル)?2?フェニルエタノン ではない。

別の側面では、本発明は、式(I?I):

の化合物を提供する。 式I?Iにおいては、R1は、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ 3?10員シクロアルキル、3?10員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール、5?10員ヘテロアリール、?OR1a、?SR1a、?N(H)(R1a)、及び?N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?10員シクロアルキル、及び3?10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4ヘテロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、C1?4ジアルキルアミノ、R1c?C(=O)?、R1c?C(=O)N(H)?、R1c?C(=O)N(R1d)?、R1c?C(=O)O?、R1c?S(O)1?2?、R1c?S(O)1?2N(R1d)?、R1c?S(O)1?2N(H)?、3?6員シクロアルキル、フェニル、5?6員ヘテロアリール、及び3?7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0?5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C5?6ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3?6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1?3アルキル、及びC1?3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5?6員ヘテロアリール、フェニル、3?6員シクロアルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキルは、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、及びC1?4ジアルキルアミノから選択される0?4の置換基で置換されている。式Iにおいては、R2は、水素、C1?6アルキル、及びC1?6ハロアルキルからなる群から選択される。R3は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X3)0?1?CN、?(X3)0?1?NO2、?(X3)0?1?SF5、?(X3)0?1?OH、?(X3)0?1?NH2、?(X3)0?1?N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X3)0?1?3?7員シクロアルキル、?(X3)0?1?3?7員ヘテロシクロアルキル、?(X3)0?1?5?6員ヘテロアリール、?(X3)0?1?C6アリール、?(X3)0?1?C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?C(=Y3)N(R3a)(R3b)、?(X3)0?1?C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?C(=Y3)OH、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(H)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(R3b)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?S(O)0?1N(H)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR3b)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)H、?(X3)0?1?C(=NOH)R3a、?(X3)0?1?C(=NOR3b)R3a、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?NHC(=Y3)NH2、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?OC(=Y3)R3a、?(X3)0?1?OC(=Y3)H、?(X3)0?1?OC(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、?(X3)?SC(=Y3)OR3a、及び?(X3)?SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?7員シクロアルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキル、5?6員ヘテロアリール、5?6員ヘテロアリール?C1?4アルキル、C6アリール、C6アリール?C1?4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1?6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含み、更に0?4のR3a置換基を含む5?6員ヘテロアリール環(huán)を形成し; mは、0?4の整數(shù)である。式Iにおいては、構造:

で示される環(huán)は、N、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含む4?10員の複素環(huán)であり、ここで該4?7員の複素環(huán)は、場合により1?3のR4基で置換されており;

R4は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X4)0?1?CN、?(X4)0?1?NO2、?(X4)0?1?SF5、?(X4)0?1?OH、?(X4)0?1?NH2、?(X4)0?1?N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X4)0?1?(3?10員ヘテロシクロアルキル)、?(X4)0?1?(5?10員ヘテロアリール)、?(X4)0?1?(3?7員シクロアルキル)、?(X4)0?1?C(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?C(=Y4)N(R4a)(R4b)、?(X4)0?1?C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?C(=Y4)OH、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)OR4、?(X4)0?1?S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(H)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(R4b)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?S(O)0?1N(H)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR4b)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)H、?(X4)0?1?C(=NOH)R4a、?(X4)0?1?C(=NOR4b)R4a、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?NHC(=Y4)NH2、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4a)C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?OC(=Y4)R4a、?(X4)0?1?OC(=Y4)H、?(X4)0?1?OC(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、?SC(=Y4)OR4a、及び?SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現(xiàn)するごとに、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、6?10員アリール、3?7員シクロアルキル、5?10員ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール?C1?4アルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、5?10員ヘテロアリール?C1?4アルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1?6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA4置換基で更に置換されている。式Iにおいては、nは、0?5の整數(shù)である。式Iにおいては、R5は、存在しないか、又は水素、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、?OH、OR5a、?CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、及びC1?6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5?7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、獨立して、0?4のRA4置換基で更に置換されている。R6は、水素、?F、?Cl、?Br、?I、C1?3アルキル、又はC1?3ハロアルキルである。

一つの態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、構造:

で示される4?10員複素環(huán)は、式Iで示される化合物の殘りの部分に結合している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン?1,1?ジオキシド、チアジナン?1,1?ジオキシド、イソチアゾリジン?1,1?ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、場合により置換されている環(huán)を含む。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、構造:

で示される4?10員複素環(huán)は、下記:

からなる群から選択され、式中、R4置換基は、存在する場合には、炭素環(huán)原子に結合している水素原子、又は該4?10員複素環(huán)の窒素環(huán)原子に結合している水素原子を置換している。

別の態(tài)様では、式I又はI?Iの化合物では、構造:

で示される4?10員複素環(huán)は、下記:

からなる群から選択され、 式中、該4?10員複素環(huán)の窒素原子に結合しているR4は、?(X4)0?1?CN、?(X4)0?1?NO2、?(X4)0?1?SF5、?(X4)0?1?OH、?(X4)0?1?NH2、?(X4)0?1?N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X4)0?1?(3?10員ヘテロシクロアルキル)、?(X4)0?1?(5?10員ヘテロアリール)、?(X4)0?1?(3?7員シクロアルキル)、?(X4)0?1?C(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?C(=Y4)N(R4a)(R4b)、?(X4)0?1?C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?C(=Y4)OH、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)(R4a)、?(X4)0?1?N(H)C(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?N(R4b)C(=Y4)OR4、?(X4)0?1?S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(H)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?N(R4b)S(O)1?2R4a、?(X4)0?1?S(O)0?1N(H)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?S(O)0?1NH2、?(X4)0?1?S(=O)(=NR4b)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)R4a、?(X4)0?1?C(=Y4)H、?(X4)0?1?C(=NOH)R4a、?(X4)0?1?C(=NOR4b)R4a、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?NHC(=Y4)NH2、?(X4)0?1?NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4a)C(=Y4)NH2、?(X4)0?1?OC(=Y4)R4a、?(X4)0?1?OC(=Y4)H、?(X4)0?1?OC(=Y4)OR4a、?(X4)0?1?OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、?SC(=Y4)OR4a、及び?SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここで、R4a及びR4bは、それぞれ出現(xiàn)するごとに、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、6?10員アリール、3?7員シクロアルキル、5?10員ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、6?10員アリール?C1?4アルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、5?10員ヘテロアリール?C1?4アルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1?6アルキルであり;ここで、R4の芳香族及び脂肪族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、3?6員シクロアルキル、3?6員ヘテロシクロアルキル、?C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?C(=O)N(C1?6アルキル)2、?C(=O)NH2、?C(=O)OC1?6アルキル、?C(=O)OH、?N(H)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)(C1?6アルキル)、?N(H)C(=O)OC1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)C(=O)OC1?6アルキル、?S(O)1?2C1?6アルキル、?N(H)S(O)1?2C1?6アルキル、?N(C1?6アルキル)S(O)1?2C1?6アルキル、?S(O)0?1N(H)(C1?6アルキル)、?S(O)0?1N(C1?6アルキル)2、?S(O)0?1NH2、?C(=O)C1?6アルキル、?C(=NOH)C1?6アルキル、?C(=NOC1?6アルキル)C1?6アルキル、?NHC(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?NHC(=O)N(C1?6アルキル)2、?NHC(=O)NH2、?N(C1?6アルキル)C(=O)N(H)(C1?6アルキル)、?N(C1?6アルキル)C(=O)NH2、?OC(=O)C1?6アルキル、?OC(=O)OC1?6アルキル、?OP(=O)(OC1?6アルキル)2、?SC(=O)OC1?6アルキル、及び?SC(=O)N(C1?6アルキル)2からなる群から選択される0?4のRA4置換基で更に置換されており;殘りのR4は、該4?10員複素環(huán)上に存在する場合には、それぞれ獨立して、?F、?Cl、?Br、I、?(X4)0?1?CN、?(X4)0?1?NO2、?(X4)0?1?SF5、?(X4)0?1?OH、?(X4)0?1?NH2、?(X4)0?1?N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、及びC1?6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、及びC1?6ヘテロアルキルからなる群から選択される。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、R4は、該4?10員複素環(huán)における窒素原子(存在する場合)、又は該4?10員複素環(huán)の炭素原子に結合しており、ここでR4は、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X4)0?1?(3?10員ヘテロシクロアルキル)、?(X4)0?1?(5?10員ヘテロアリール)、?(X4)0?1?(3?7員シクロアルキル)、?(X4)0?1?S(O)1?2R4a、及び?(X4)0?1?C(=Y4)R4aからなる群から選択され、ここでY4は、Oである。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、構造:

で示される4?10員複素環(huán)は、下記:

からなる群から選択され、式中、R4は、?F、?Cl、?Br、?I、?(X4)0?1?CN、?(X4)0?1?NO2、?(X4)0?1?SF5、?(X4)0?1?OH、?(X4)0?1?NH2、?(X4)0?1?N(H)(R4a)、?(X4)0?1?N(R4b)(R4a)、?(X4)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、及びC1?6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1?4アルキレン、C1?4ハロアルキレン、C1?4ヘテロアルキレン、C2?4アルケニレン、及びC2?4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、互いに獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、及びC1?6ヘテロアルキルからなる群から選択される。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、R5は、水素、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、ヒドロキシ、OR5a、?CN、?F、?Cl、?Br、及び?Iからなる群から選択される。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、R1は、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、?OR1a、?SR1a、?N(H)(R1a)、及び?N(R1a)(R1b)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec?ブチル、tert?ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、?オキサ?5?アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2?オキサ?6?アザスピロ[3.3]ヘプタン、8?オキサ?3?アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3?オキサ?8?アザビシクロ[3.2.1]オクタン、7?オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7?アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ノルボルナン(nonbornane)、ビシクロ[2.2.2]オクタン、2?アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2?オキサビシクロ[2.2.2]オクタン、2?オキサ?5?アザビシクロ[2.2.2]オクタン、及び2,5?ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、5,6,7,8?テトラヒドロイミダゾ[1,2?a]ピラジン、4,5,6,7?テトラヒドロ?3H?イミダゾ[4,5?c]ピリジンからなる群から選択され、ここでR1a、及びR1bは、それぞれ獨立して、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、3?10員シクロアルキル、及び3?10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、R1の脂肪族及び芳香族部分は、獨立して、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、=O、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4ヘテロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、C1?4ジアルキルアミノ、R1c?C(=O)?、R1c?C(=O)N(H)?、R1c?C(=O)N(R1d)?、R1c?C(=O)O?、R1c?S(O)1?2?、R1c?S(O)1?2N(R1d)?、R1c?S(O)1?2N(H)?、3?6員シクロアルキル、フェニル、5?6員ヘテロアリール、及び3?7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0?5のRA1置換基により更に置換されており、ここでR1cは、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C5?6ヘテロアリール、3?7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3?6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1?3アルキル、及びC1?3ハロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、RA1置換基の該5?6員ヘテロアリール、フェニル、3?6員ヘテロアリール、3?6員シクロアルキル、及び3?7員ヘテロシクロアルキルは、?F、?Cl、?Br、I、?CN、?NO2、?SF5、?OH、?NH2、?CF3、C1?4アルキル、C1?4ハロアルキル、C1?4アルコキシ、C1?4アルキルチオ、C1?4アルキルアミノ、及びC1?4ジアルキルアミノから選択される0?4の置換基で置換されている。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、R1は、ピロリジン?1?イル、フェニル、ピペリジン?1?イル、ピロール?1?イル、アゼチジン?1?イル、モルホリン?4?イル、ホモモルホリン?4?イル、2?オキサ?5?アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ?5?イル、3?オキサ?8?アザビシクロ[3.2.1]オクタ?8?イル、2?オキサ?6?アザスピロ[3.3]ヘプタ?6?イル、?8?オキサ?3?アザビシクロ[3.2.1]オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール?1?イル、4,5,6,7?テトラヒドロ?1H?イミダゾ[4,5?c]ピリジン?5?イル、3,5,6,7,8,8a?ヘキサヒドロイミダゾ[1,2?a]ピラジン?7?イル、?N(H)R1a)、及び?N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ獨立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル(ethyoxypropy)、及びヒドロキシプロピルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び/又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、2?メチルピリミジン?4?イル、4?メチルトリアゾール?3?イル、1,2,4?トリアゾール?3?イル、モルホリノカルボニル、モルホリノ、2?メチル?ピリミジン?6?イル、6?メチル?ピリミジン?2?イル、4?メチル?1,2,4?トリアゾール?3?イル、メチルアミノメチルカルボニル、及びヒドロキシからなる群から選択される0?4の置換基で置換されている。

別の態(tài)様では、式Iの化合物では、R3は、?F、?Cl、?Br、I、?(X3)0?1?CN、?(X3)0?1?NO2、?(X3)0?1?SF5、?(X3)0?1?OH、?(X3)0?1?NH2、?(X3)0?1?N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?CF3、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、C1?6アルキルチオ、?(X3)0?1?3?7員シクロアルキル、?(X3)0?1?3?7員ヘテロシクロアルキル、?(X3)0?1?5?6員ヘテロアリール、?(X3)0?1?C6アリール、?(X3)0?1?C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?C(=Y3)N(R3a)(R3b)、?(X3)0?1?C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?C(=Y3)OH、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)OR3a、?(X3)0?1?S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(H)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?N(R3b)S(O)1?2R3a、?(X3)0?1?S(O)0?1N(H)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?S(O)0?1NH2、?(X3)0?1?C(=Y3)R3a、?(X3)0?1?C(=Y3)H、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?NHC(=Y3)NH2、?(X3)0?1?NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3a)C(=Y3)NH2からなる群から選択され、ここでYはOであるか、或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1?2のヘテロ原子を含み、更に0?4のR3a置換基を含む5?6員ヘテロアリール環(huán)を形成し;そしてmは、1?4の整數(shù)である。

別の態(tài)様では、式I又はI?Iの化合物では、R3は、?F、?Cl、?Br、I、C1?6アルキル、C1?6ハロアルキル、C1?6ヘテロアルキル、C1?6アルコキシ、?(X3)0?1?N(H)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?N(R3b)C(=Y3)(R3a)、?(X3)0?1?C(=Y3)N(H)(R3a)、?(X3)0?1?C(=Y3)NH2、?(X3)0?1?C(=Y3)N(R3a)(R3b)、チオフェンからなる群から選択され、ここでR3がチオフェンであるか、或いはR3a及びR3bが、獨立して、3?7員シクロアルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキル、5?6員ヘテロアリール、5?6員ヘテロアリール?C1?4アルキル、C6アリール、C6アリール?C1?4アルキル、又はベンジルである場合、該チオフェン、3?7員シクロアルキル、3?7員シクロアルキル?C1?4アルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル、3?7員ヘテロシクロアルキル?C1?4アルキル、5?6員ヘテロアリール、5?6員ヘテロアリール?C1?4アルキル、C6アリール、C6アリール?C1?4アルキル、又はベンジルは、0?4のRA3置換基で置換されているか、或いは隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合して0?4のR3a置換基を更に含むチアゾール環(huán)を形成し、そしてmは、1?4の整數(shù)である。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、R3は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec?ブチル、tert?ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、チエニル、及び?C(=O)NH2からなる群から選択される。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、化合物は、下記:

からなる群から選択される下位式を有する。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、化合物は、下記:

からなる群から選択される下位式(subformula)を有する。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物では、化合物は、下記:

からなる群から選択される下位式を有し、ここでR3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びメトキシからなる群から選択される。

別の態(tài)様では、式I又は式I?Iの化合物は、表Aの化合物の群から選択される。

C.化合物の合成 説明の目的のために、スキーム1?3に、本発明の化合物を調製するための一般的方法、更には主要中間體を示す。それぞれの反応工程のより詳細な説明は、以降の実施例の部において見出だされる。當業(yè)者であれば、本発明化合物を合成するために、他の合成経路も使用し得ることを理解できよう。スキームにおいては、特定の出発物質及び試薬を記載し、下記に論じているが、他の出発物資及び試薬に容易に置き換えて、各種誘導體及び/又は反応條件を提供することができる。例えば、化合物S1?i、S2?i、及びS3?iにおいてXを含むヘテロシクロアルキル環(huán)は、1を超えるヘテロ原子を含むことができ、また更なる置換基で更に置換されていることもできる。更に、以降に記載する方法で調製される化合物の多くは、當業(yè)者には周知の通常の化學を用いて、本開示に基づいて更に修飾することができる。

式I又は式I?Iの化合物を調製する際には、中間體の離れた部位での官能基性(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が必要であるかもしれない。このような保護の必要性は、離れた部位での官能基性の特性、及び調製方法の條件によりまちまちであろう。適當なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t?ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、及び9?フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。このような保護が必要であるかどうかは、當業(yè)者が容易に決定する。保護基及びそれらの使用に関する一般的記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を參照されたい。

スキーム1?3においては、Xを含む環(huán)は、NH、O、若しくはSを含む複素環(huán)、又はその置換若しくは酸化変種を表し、R、R’、R''は、スキームにおいて概略されている合成操作に干渉しない化合物上の置換基を表す。

本発明の化合物は、スキーム1において概略した合成方法により調製することができる。スキーム1では、マロン酸誘導體を、アセトニトリル溶媒(MeCN)中、(CDI)カルボニルジイミダゾール及び二塩化マグネシウム(MgCl2)の存在下、環(huán)式酸S1?iによりアシル化して、ケトエステルS1?iiを生成させる。ケトエステルS1?iiを、塩基性反応條件下で尿素と縮合させて、ピリミジンジオンS1?iiiを生成させ、オキシ塩化リン(POCl3)による処理の後、ジクロロ化合物S1?ivへ更に変換することができる。2?アミノピリジンをジクロロピリミジンs1?ivとパラジウムクロスカップリングさせることによって、N?ヘテロアリール化生成物S1?vを提供する。S1?v上の殘留する塩素原子を、塩基性條件下でアルキルアミン又はジアルキルアミンと置換することによって、化合物S1?viを生成する?；衔颯1?vi中のXが、酸に不安定な官能基(例えば、tBoc)で保護されている窒素原子である場合には、このような化合物を酸で処理することにより保護基を除去して、Xが?N(H)?である化合物S1?viiを生成し、このようなS1?viiの、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は還元的アミノ化條件下でのアルデヒド及び水素化物還元剤によるアルキル化、又はアシル化條件(例えば、R’C(=O)Cl及びヒューニッヒ塩基及びDMAP)でのアルキル化により、式Iの化合物、例えばS1?viiiを提供することができる。

本発明の化合物は、スキーム2に概略した合成方法により調製することができる。スキーム2では、ケトエステルS2?iをアミジン化合物と縮合させて、ヒドロキシピリミジン化合物S2?iiを生成し、POCl3での処理後に、これをクロロ誘導體S2?iiiに変換する。クロリドS2?iii及び2?アミノピリジン化合物間でのパラジウムによるクロスカップリング反応により、クロスカップリング生成物S2?ivを生成する。化合物S2?ivにおけるXが酸に不安定な官能基(例えば、tBoc)で保護された窒素原子である場合、このような化合物を酸(例えば、濃HCl溶液)で処理することにより保護基を除去して、Xが?N(H)?である化合物S2?vを生成し、このようなS2?v化合物の、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は還元的アミノ化條件下でのアルデヒド及び水素化物還元剤によるアルキル化、又はアシル化條件(示さず)でのアルキル化により、式Iの化合物、例えばS2?viを提供することができる。

本発明の化合物は、スキーム3に概略した方法により記載したように調製することができる。4?シアノピピジン(cyanopipidine)S3?iを、リチウムテトラメチルピペリジドにより脫プロトン化し、トリハロピリミジン誘導體との転位/置換(displacement/substitution)反応に付して、ピリミジン化合物S3?iiを生成する。化合物S3?ii及び2?アミノピリジン間のパラジウムによるクロスカップリング反応により、カップリング生成物S3?iiiを提供する。塩基性條件下で化合物S3?iiiをアルキル又はジアルキルアミンで処理することにより、塩素原子が置換されて、三置換ピリミジン生成物S3?ivを得ることができる。

D.醫(yī)薬組成物及び投與 上記で提供された1又はそれ以上の化合物(又はその立體異性體、幾何異性體、互変異性體、溶媒和物、代謝物、同位體、薬學的に許容し得る塩、又はプロドラッグ)に加えて、本発明は、式I又はI?Iの化合物(又はその任意の態(tài)様)、及び少なくとも1の薬學的に許容し得る擔體、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物及び醫(yī)薬もまた提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)におけるDLK活性を阻害するために用いることができる。

本明細書で使用される語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、更には特定の成分を特定の量で組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる任意の製品を含むことが意図される?！杆a學的に許容し得る」により、擔體、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合していなければならず、その受容者にとって有害であってはならないことが意味される。

ある態(tài)様では、本発明は、式I又はI?Iの化合物(又はその立體異性體、幾何異性體、互変異性體、溶媒和物、代謝物、同位體、薬學的に許容し得る塩、又はプロドラッグ)及び薬學的に許容し得る擔體、希釈剤、又は賦形剤を含む醫(yī)薬組成物(又は醫(yī)薬)を提供する。別の態(tài)様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物(又は醫(yī)薬)を調製することを提供する。別の態(tài)様では、本発明は、式I又はI?Iの化合物、及び式I又はI?Iの化合物を含む組成物を、患者(例えば、ヒトの患者)へ投與することを提供する。

組成物は、良好な醫(yī)療行為と一致した様式で処方され、服用され、投與される。これに関連して考慮すべき要素には、処置する特定の障害、処置する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床狀態(tài)、障害の原因、薬物の送達の部位、投與方法、投與のスケジューリング、及び醫(yī)師に公知のその他の要素が含まれる。投與される化合物の有効量は、このような考慮により左右され、望ましくない疾患又は障害(例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維タングルの形成、又は望ましくない細胞増殖など)を予防又は治療するのに要求される、DLK活性を阻害するのに必要な最少量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は全體としての哺乳動物に有毒である量よりも低い量であり得る。

ある例では、非経口的に投與される本発明の化合物の1回投與當たりの治療有効量は、1日當たり、患者の體重に対して、約0.01?100mg/kgの範囲、或いは、例えば0.1?20mg/kgの範囲であり、用いる化合物の代表的な初期範囲は、0.3?15mg/kg/日である。ある態(tài)様では、1日當たりの投與量は、1日1回投與量又は1日2?6回に分けた投與量として、或いは徐放性の剤型におけるものとして示される。70kgのヒト成人の場合、1日の総投與量は、一般的には、約7mg?約1,400mgであろう。この投與計畫を調節(jié)して、最適な治療反応を提供してもよい。化合物は、1日當たり1?4回、好ましくは1日1回又は2回の投與計畫で投與し得る。

本発明の化合物は、任意の便利な投與形態(tài)、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルション、パッチ剤などの形態(tài)で投與し得る。このような組成物は、醫(yī)薬製剤において通常使用されている成分、例えば希釈剤、擔體、pH調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性薬物を含有し得る。

本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔內、肺內、皮內、髄腔內、硬膜外、及び鼻內、そして局所処置のために所望であれば、病巣內投與を含む任意の適當な手段により投與し得る。非経口的注入としては、筋肉內、靜脈內、動脈內、腹腔內、脳內、眼內、病巣內、又は皮下投與が含まれる。

式I又はI?Iの化合物を含む組成物は、通常は、標準的な薬學的な習慣に従って、醫(yī)薬組成物として処方される。本発明の化合物、及び希釈剤、擔體、又は賦形剤を混合することによって、代表的な製剤が調製される。適當な希釈剤、擔體、及び賦形剤は、當業(yè)者には周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤にはまた、1又はそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、濕潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤(opaquing agent)、滑剤、加工助剤、著色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤、及びその他の公知の添加剤を含有させて、美しい體裁(elegant presentation)の薬(すなわち、本発明の化合物又はその醫(yī)薬組成物)を提供するか、又は醫(yī)薬製品(すなわち醫(yī)薬)の製造の助けにすることができる。

適當な擔體、希釈剤、及び賦形剤は、當業(yè)者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを含む。使用される特定の擔體、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的次第であろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に安全に投與される(GRAS)と當業(yè)者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、及び水に溶解性又は混和しうるその他の非毒性の溶媒である。適當な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、及びその混合物が含まれる。製剤はまた、1又はそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、濕潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、著色料、甘味料、香料、香味料、及びその他の公知の添加剤を含有させて、美しい體裁の薬(すなわち、本発明の化合物又はその醫(yī)薬組成物)を提供するか、又は醫(yī)薬製品(すなわち醫(yī)薬)の製造の助けにすることができる。

許容し得る希釈剤、擔體、賦形剤、及び安定化剤は、用いる投與量及び濃度において受容者にとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3?ペンタノール;及びm?クレゾールなど);低分子量(約10殘基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質;ピリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖、二糖、及びその他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金屬錯體(例えば、Zn?タンパク質錯體);及び/又はTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な醫(yī)薬成分(例えば、式I又はI?Iの化合物)はまた、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン?マイクロカプセル、及びポリ?(メチルメタクリラート)マイクロカプセルに、それぞれコロイド狀薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル)、又はマクロエマルション內に捕捉させることができる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。

本発明の化合物(例えば、式I又はI?Iの化合物)の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の適當な例には、式I又はI?Iの化合物を含む固體の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、造形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2?ヒドロキシエチル?メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米國特許第3,773,919號)、L?グルタミン酸及びガンマ?エチル?L?グルタマートのコポリマー(Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983)、非分解性エチレン?ビニルアセタート(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、LUPRON DEPOT(登録商標)などの分解性乳酸?グリコール酸コポリマー(乳酸?グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア)、及びポリ?D?(?)?3?ヒドロキシ酪酸(EP 133,988A)が含まれる。徐放性組成物には、リポソームに捕捉された化合物も含まれ、これは、それ自體公知の方法で調製することができる(Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 米國特許第4,485,045號、及び第4,544,545號; and EP 102,324A)。通常は、リポソームは、小さい(約200?800オングストローム)単層型であり、そこでは脂質含有率は、約30mol%コレステロールを超えており、選択する比率は、最適な療法のために調節(jié)される。

製剤には、本明細書に詳細に説明する投與経路に適したものが含まれる。製剤は、単位投與剤型で提示されるのが便利であり、薬學分野においては周知の任意の方法で調製することができる。技術及び製剤は、一般的には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法には、活性成分を、1又はそれ以上の補助的な成分を構成する擔體と會合させる工程が含まれる。

一般的には、製剤は、活性成分を液狀の擔體、希釈剤、若しくは賦形剤と、又は微細に分割した固形の擔體、希釈剤、若しくは賦形剤と、又は両方と、均一かつ密接に會合させ、そして必要であれば生成物を成型することによって調製される。代表的な製剤は、本発明の化合物、及び擔體、希釈剤、又は賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、通常の溶解及び混合の操作を用いて調製することができる。例えば、薬物の原末(すなわち、本発明の化合物、又は安定化型の化合物(例えばシクロデキストリン誘導體又はその他の公知の複合體形成剤との複合體))を、1又はそれ以上の上述の賦形剤の存在下、適當な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、代表的には、醫(yī)薬剤型に製剤化して、容易に制御可能な剤型の醫(yī)薬を提供し、所定の投與計畫に対する患者のコンプライアンスが可能になる。

一例では、式I又はI?Iの化合物は、周囲溫度、適當なpH、そして所望の程度の純度で、生理學的に許容し得る擔體、すなわち用いる投與量及び濃度において受容者にとって非毒性である擔體と混合してガレヌス投與剤型へ製剤化することができる。製剤のpHは、主には、化合物の特定の用途及び濃度に応じるが、好ましくは、約3?約8の範囲のいずれかであるのが好ましい。一例では、式I又はI?Iの化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化する。別の態(tài)様では、式I又はI?Iの化合物は、無菌である?；衔铯?、例えば固形又は非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存し得る。

経口投與に適した本発明の化合物(例えば、式I又はI?Iの化合物)の製剤は、それぞれ所定の量の本発明の化合物を含有する丸薬、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの別々の単位として調製することができる。

圧縮錠は、適當な機械中、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤、又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形の活性成分を圧縮することによって調製することができる。濕製錠剤は、適當な機械中、不活性液狀希釈剤で濕された粉末狀の活性成分の混合物を成型することによって調製することができる。錠剤は、場合によりコーティングし、又は刻み目を入れることができ、場合によりそれからの活性成分の放出を緩徐にする、又は制御するように製剤化される。

経口使用のためには、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を、調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物(例えば、式I又はI?Iの化合物)の製剤は、醫(yī)薬組成物の製造に関する技術には公知の任意の方法により調製することができ、口に合う製剤を提供するために、このような組成物は、甘味料、著香料、著色料、及び保存料を含む1又はそれ以上の成分を含むことができる。錠剤の製造に適當な非毒性の薬學的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム若しくはナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤;デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴムなどの結合剤;及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングしなくても良く、又はマイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続された作用を提供することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単獨で、又はワックスと一緒に用いることができる。

適當な経口投與剤型の例は、本発明の化合物約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg、及び500mgを、無水乳糖約90?30mg、クロスカルメロースナトリウム約5?40mg、ポリビニルピロリドン(PVP)K30約5?30mg、及びステアリン酸マグネシウム約1?10mgと一緒に含む錠剤である。粉末成分をまず一緒に混合し、次いでPVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆?；贰ⅴ攻匹ⅴ辚笏幞蕙哎庭伐Ε啶然旌悉?、通常の裝置を用いて圧縮して錠剤の形にすることができる。噴霧製剤の一例は、本発明の化合物、例えば5?400mgを適當な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、必要であれば張力調整剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。溶液は、例えば0.2ミクロンフィルターを用いてろ過して、不純物及び汚染物質を除去することができる。

眼及びその他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置のためには、活性成分を例えば0.075?20%w/wの量含有する局所用軟膏又はクリーム剤として、製剤を適用するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系又は水混和性軟膏基材のいずれかと一緒に用いることができる?；颏い悉蓼?、活性成分を、水中油クリーム基材と一緒にクリーム剤に製剤化することができる。

所望であれば、クリーム基材の水相には、多価アルコール、すなわち2又はそれ以上のヒドロキシル基を有する、プロピレングリコール、ブタン1,3?ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)、並びにそれらの混合物などのアルコールを含有させることができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又はその他の罹患部分を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド、及び関連アナログが含まれる。

本発明のエマルションの油相は、公知の成分から公知の方法で構築することができる。相は、乳化剤をだけを含んでもよいが、少なくとも1の乳化剤と、脂肪又は油、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含むのが望ましい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめると、乳化剤は、安定化剤と一緒、又は安定化剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスが、油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基材を構成する。本発明の製剤における使用に適當である乳化剤及びエマルション安定化剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

本発明の化合物(例えば、式I又はI?Iの化合物)の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合として含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁剤、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)などの分散剤又は濕潤剤、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)が含まれる。水性懸濁液は、p?ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはn?プロピルなどの1又はそれ以上の保存料、1又はそれ以上の著色料、1又はそれ以上の著香量、及びショ糖若しくはサッカリンなどの1又はそれ以上の甘味料も含むこともできる。

本発明の化合物(例えば、式I又はI?Iの化合物)の製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液などの無菌の注射可能な製剤の形であることができる。この懸濁液は、上述した適當な分散又は濕潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術により製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤は、1,3?ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもでき、或いは凍結乾燥粉末として調製することもできる。用いることができる許容しうる媒體及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒質としては、通常、無菌の不揮発性油を用いることができる。この目的のためには、合成モノ?又はジグリセリドを含む任意の刺激性でない不揮発性油を用いることができる。加えて、注射可能な製剤の調製においては、オレイン酸などの脂肪酸を同様に用いることができる。

擔體物質と組み合わせて単一の剤型を製造することができる活性成分の量は、処置される受容者及び特定の投與形態(tài)に応じて多様であろう。例えば、ヒトへの経口投與を意図する徐放性製剤は、活性物質化合物約1?1000mgを、組成物全體の約5?約95%(重量:重量)の間であり得る適當かつ好都合な量の擔體物質と共に含むことができる。醫(yī)薬組成物を調製して、投與のために容易に測定可能な量を提供することができる。例えば、靜脈內注入を意図する水溶液は、約30mL/hrの速度で適當な量の注入が起きるように、溶液1ミリリットル當たり約3?500μgの活性成分を含むことができる。

非経口投與に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、靜菌薬、及び製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性無菌注射液;そして懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。

眼への局所投與に適した製剤には、適當な擔體、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁している點眼剤も含まれる?；钚猿煞证?、このような製剤中に、約0.5?20%w/w、例えば約0.5?10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度で存在するのが好ましい。

口內への局所投與に適した製剤には、著香された基材、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントに活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基材に活性成分を含むトローチ剤;並びに適當な液狀の擔體に活性成分を含む洗口液が含まれる。

直腸投與用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチラートを含む適當な基材の坐剤とて提示することができる。

肺內又は鼻腔內投與に適した製剤は、例えば、0.1?500ミクロンの範囲の粒徑(0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどのように段階的にミクロンが増える、0.1?500ミクロンの範囲での粒徑を含む)を有し、肺胞嚢に到達させるために、これを、鼻腔を介しての急速な吸入、又は口を介しての吸入により投與する。適當な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。噴霧又は乾燥粉末投與に適當な製剤は、通常の方法により調製することができ、以下に記載する障害の処置にこれまで用いられている化合物などその他の治療剤と一緒に送達することができる。

製剤は、単位用量又は複數(shù)用量(multi-dose)容器、例えば密閉アンプル及びバイアルに包裝することができ、使用直前に注射用に無菌の液體擔體、例えば水を加えることのみが必要な凍結乾燥條件下で貯蔵することができる。既に記載されている種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から、即時注射溶液及び懸濁剤が調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述したように、1日當たりの用量若しくは1日當たりの単位サブ用量(unit daily sub-dose)、又はその適當な一部の活性成分を含むそれらである。

結合標的が、脳內に位置する場合、本発明のある態(tài)様は、血液脳関門を通過するための式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)を提供する。ある種の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大と関連しているため、この場合、式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)を容易に脳に導入することができる。血液脳関門が損傷を受けてない場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容體及びチャンネルに基づく方法を非限定的に含む、そこを通して分子を移送するための當該技術において公知の手段が幾つか存在する。

血液脳関門を通して式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)を移送するための物理的方法には、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口部を作ることが含まれるが、これらに限定されるものではない。

回避法には、脳への直接注射(例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を參照)、間質注入/対流強化送達(interstitial infusion/convection-enhanced delivery)(例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を參照)、及び脳內への送達裝置の埋め込み(例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及び Gliadel Wafers(商標), Guildfordを參照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

醫(yī)薬)。関門に開口部を作る方法には、超音波(例えば、米國特許公開第2002/0038086號を參照)、浸透圧(例えば、高張マンニトールの投與による(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989))、及び例えばブラジキニン又は透過化剤A?7による透過化処理(例えば、米國特許第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號、及び第5,686,416號を參照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

血液脳関門を通して式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)を移送する脂質に基づく方法には、血液脳関門の血管內皮上の受容體に結合する抗體結合フラグメントに結合したリポソーム內に、式I又はI?Iの化合物(又は、その態(tài)様)を包埋すること(例えば、米國特許出願公開第2002/0025313號を參照)、及び式I又はI?Iの化合物(又は、その態(tài)様)を、低密度リポタンパク質粒子(例えば、米國特許出願公開第2004/0204354號を參照)、又はアポリポタンパク質E(例えば、米國特許出願公開第2004/0131692號を參照)で被覆することが含まれるが、これらに限定されるものではない。

血液脳関門を通して式I又はI?Iの化合物(又は、その態(tài)様)を移送する受容體及びチャンネルに基づく方法には、血液脳関門の透過性を増大させるためのグルココルチコイド遮斷剤の使用(例えば、米國特許出願公開第2002/0065259號、第2003/0162695號、及び第2005/0124533號を參照);カリウムチャンネルの活性化(例えば、米國特許出願公開第2005/0089473號を參照)、ABC薬物トランスポーターの阻害(例えば、米國特許出願公開第2003/0073713號を參照);式I又はI?Iの化合物(又は、その態(tài)様)をトランスフェリンで被覆し、1若しくはそれ以上のトランスフェリン受容體の活性を調節(jié)すること(例えば、米國特許出願公開第2003/0129186號を參照)、及び抗體のカチオン化(例えば、米國特許第5,004,697號を參照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

脳內での使用については、ある態(tài)様では、CNSの液體リザーバーへの注入により、化合物を持続的に投與することができるが、ボーラス注射も許容し得る。阻害剤は、脳室へ投與するか、そうでなければCNS又は脊髄液へ導入することもできる。投與は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続的投與手段を用いて行うことができ、或いは埋め込み、例えば、徐放性媒體の脳內への埋め込みにより投與することができる。より具體的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれているカニューレを介して注射するか、又は浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入することができる。小さい管を介して脳室へタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高性能のポンプは、皮膚を介して再充填することができ、その送達速度は、外科的介入なしに調節(jié)することができる。適當な投與プロトコール、及び皮下ポンプ裝置又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する持続的脳室內注入を含む送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; and DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、ドパミン、ドパミンアゴニスト、及びコリン作動薬のアルツハイマー病患者、及びパーキンソン病の動物モデルへの投與に用いられるそれらである。

本発明において使用される式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)は、良好な醫(yī)療行為と一致した様式で処方され、服用され、投與される。これに関連して考慮すべき要素には、処置する特定の障害、処置する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床狀態(tài)、障害の原因、薬物の送達の部位、投與方法、投與のスケジューリング、及び醫(yī)師に公知のその他の要素が含まれる。式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)は、場合により、問題になっている障害を予防又は治療するために現(xiàn)在使用されている1又はそれ以上の薬物と一緒に処方されるが、そうである必要はない。このような他の薬物の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置の種類、及び上記で論じたその他の要素次第である。

これらは一般的には、本明細書に記載されたのと同じ投與量、投與経路で、又は本明細書に記載の投與量の約1?99%で、又は経験的/臨床的に適當であると決定される任意の投與量及び任意の経路で使用される。

疾患の予防又は治療のためには、式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)の適當な投與量(単獨で、又は他の薬物と組み合わせて使用する場合)は、処置する疾患の種類、化合物の特性、疾患の重癥度及び経過、化合物を予防目的又は治療目的のいずれで投與するのか、既に行っている療法、患者の病歴及び化合物に対する応答、並びに主治醫(yī)の裁量次第である?；衔铯稀⒒颊撙藢潳筏?、1回、又は一連の処置の間、適切に投與される。疾患の種類及び重癥度に応じて、化合物約1μg/kg?15mg/kg(例えば、0.1mg/kg?10mg/kg)が、例えば、1回若しくはそれ以上の別々の投與、又は連続注入によるものであろうと、患者への投與の初期の候補投與量であることができる。代表的な1日當たりの投與量は、上述した要素に応じて、約1μg/kg?100mg/kg又はそれ以上の範囲であることができる。數(shù)日又はそれ以上にわたっての繰り返し投與については、狀態(tài)に応じて、疾患癥狀の所望の抑制が得られるまで、処置は一般的には維持されよう。式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)の投與量の一例は、約0.05mg/kg?約10mg/kgの範囲であろう。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、又は10mg/kg(又はその任意の組み合わせ)の1又はそれ以上の投與量を、患者に投與することができる。このような投與量は、斷続的に、例えば毎週又は3週間ごとに(例えば、患者が、約2?約20、又は例えば約6回量の抗體を投與されるように)投與されることができる。初期に高用量、続いて低用量を1回又はそれ以上投與することができる。投與計畫の一例は、初期量約4mg/kgを投與し、続いて化合物約2mg/kgの維持量を毎週投與することが含まれる。しかし、他の投與計畫も有用である。この療法の進捗は、通常の技術及びアッセイにより容易に観察される。

その他の代表的な1日當たりの投與量は、上述した要素に応じて、例えば約1g/kg?100mg/kg又はそれ以上までの範囲(例えば、約1μg/kg?1mg/kg、約1μg/kg?約5mg/kg、約1mg/kg?10mg/kg、約5mg/kg?約200mg/kg、約50mg/kg?約150mg/kg、約100mg/kg?約500mg/kg、約100mg/kg?約400mg/kg、そして約200mg/kg?約400mg/kg)である。代表的には、醫(yī)師は、処置する疾患又は狀態(tài)の1又はそれ以上の癥狀の改善、又は最適には消失をもたらす投與量が達成されるまで化合物を投與するであろう。この療法の進捗は、通常のアッセイにより容易に観察される。本明細書において提供される1又はそれ以上の薬物は、一緒に、又は異なる時間(例えば、ある薬物を、二番目の薬物の投與前に投與する)に投與することができる。1又はそれ以上の薬物を、異なる技術を用いて、被験者に投與することができる(例えば、ある薬物を経口投與する一方、二番目の薬物は、筋肉內注射を介して、又は鼻內投與する)。1又はそれ以上の薬物を、1又はそれ以上の薬物が、被験者において同じ時間に薬理効果を有するように投與することができる?；颏い悉蓼?、1又はそれ以上の薬物を、最初に投與した薬物の薬理活性が、1又はそれ以上の二番目に投與する薬物(例えば、1、2、3、又は4の二番目に投與される薬物)の投與前に消失するように投與することができる。

E.適応癥及び処置方法 別の側面では、本発明は、エクスビボ(例えば、神経移植の神経グラフト)又はインビボ環(huán)境(例えば、患者において)において、エクスビボ又はインビボ環(huán)境に存在するDLKを、式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)と接觸させることによって、二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法では、DLKシグナル伝達又は発現(xiàn)の、式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)による阻害によって、JNKリン酸化(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化の低下)、JNK活性(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性の低下)、及び/又はJNK発現(xiàn)(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現(xiàn)の低下)の下流側での低下がもたらされる。したがって、本発明の方法による1又はそれ以上の式I又はI?Iの化合物(又はその態(tài)様)の投與は、DLKシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼ標的の活性の低下、例えば(i)JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現(xiàn)の低下、(ii)cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現(xiàn)の低下、及び/又は(iii)p38リン酸化,p38活性、及び/又はp38発現(xiàn)の低下をもたらす。

本発明の化合物は、神経細胞又は軸索の変性を阻害する方法において用いることができる。したがって、阻害剤は、例えば、(i)神経系の障害(例えば、神経変性疾患)、(ii)神経系外で主な影響を與える疾患、狀態(tài)、又は療法に付隨する神経系の狀態(tài)、(iii)物理的、機械的、又は化學的外傷に起因する神経系の傷害、(iv)疼痛、(v)眼関連神経変性、(vi)記憶喪失、及び(vii)精神障害の療法において有用である。これらの疾患、狀態(tài)、及び障害の例を幾つか以下に示すが、これらに限定されるものではない。

本発明により予防又は治療することができる神経変性疾患及び狀態(tài)の例には、筋委縮性側索硬化癥(ALS)、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重癥筋無力癥、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮癥、原発性側索硬化癥(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮癥、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮癥、椎間板癥候群(invertebrate disk syndromes)(例えば、ヘルニア、斷裂、及び脫出性椎間板癥候群)、頚椎癥、叢障害、胸郭下口破壊癥候群、末梢神経障害、ポルフィリン癥、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病(例えば、多系統(tǒng)萎縮癥、進行性核上性麻痺、及び皮質基底核変性)、レビー小體型癡呆、前頭側頭型認知癥、脫髄疾患(例えば、ギランバレー癥候群、及び多発性硬化癥)、シャルコー?マリー?トゥース病(CMT;遺伝性運動感覚性ニューロパシー(HMSN)、遺伝性感覚運動性ニューロパチー(HSMN)、及び腓骨筋萎縮癥としても知られている)、プリオン病(例えば、クロイツフェルト?ヤコブ病、ゲルストマン?シュトロイスラー?シャインカー癥候群(GSS)、致死性家族性不眠癥(FFI)、及びウシ海綿狀脳癥(BSE、通常は、狂牛病として知られる))、ピック病、癲癇、及びAIDS認知癥複合癥(HIV認知癥、HIV脳癥、及びHIV関連認知癥としても知られる)が含まれる。

本発明の方法は、緑內障、格子狀ジストロフィー、網(wǎng)膜色素変性、加齢黃斑変性(AMD)、濕潤又は乾燥AMDと関連する光受容體変性、その他の網(wǎng)膜変性、視神経ドルーゼン、視神経癥、及び視神経炎などの眼関連神経変性疾患並びに関連する疾患及び狀態(tài)の予防及び治療にも用いることができる。本発明により予防又は治療することができる異なる種類の緑內障の例には、原発性緑內障(原発性開放角緑內障、慢性開放角緑內障、慢性単性緑內障、及び単純緑內障としても知られる)、低眼圧緑內障、原発性閉塞隅角緑內障(原発性閉塞角緑內障、狹隅角緑內障、瞳孔ブロック緑內障、及び急性うっ血性緑內障としても知られる)、急性閉塞隅角緑內障、慢性閉塞隅角緑內障、間欠性閉塞隅角緑內障、慢性開放閉塞隅角緑內障(chronic open-angle closure glaucoma)、色素性緑內障、落屑緑內障(偽落屑緑內障又は水晶體嚢緑內障としても知られる)、発達異常緑內障(例えば、原発性うっ血性緑內障及び小児緑內障)、続発性緑內障(例えば、炎癥性緑內障(例えばぶどう膜炎、及びフックス虹彩毛様體炎))、水晶體性緑內障(例えば、成熟白內障を伴う閉塞隅角緑內障、水晶體被膜の裂傷に続発する水晶體過敏性緑內障、水晶體毒性網(wǎng)目構造遮斷(phacotoxic meshwork blockage)による水晶體融解緑內障、及びレンズの亜脫臼)、眼內出欠に続発する緑內障(例えば、前房出血及び溶血緑內障、溶血緑內障(erythroclastic glaucoma)としても知られる)、外傷性緑內障(例えば、隅角後退緑內障、前房隅角における外傷性後退、術後緑內障、無水晶體性瞳孔ブロック、及び毛様體ブロック緑內障)、新生血管緑內障、薬物誘発緑內障(例えば、コルチコステロイド誘発緑內障、及びアルファ?キモトリプシン緑內障)、中毒性緑內障、並びに眼內腫瘍、網(wǎng)膜剝離、目の重度の化學的熱傷、及び虹彩萎縮が含まれるが、これらに限定されるものではない。

本発明の方法により処置することができる疼痛の種類の例には、以下の狀態(tài):慢性疼痛、線維筋痛癥、脊椎痛、手根管癥候群、癌による疼痛、関節(jié)炎、坐骨神経痛、頭痛、外科手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、內臓痛、傷害による疼痛、歯痛、神経原性又は神経障害性疼痛などの神経痛、神経炎癥又は損傷、帯狀皰疹、椎間板ヘルニア、靭帯斷裂、及び糖尿病と関連するものが含まれる。

神経系外で主な影響を與えるある種の疾患及び狀態(tài)は、神経系に対する損傷をもたらし得るが、これは、本発明の方法により処置することができる。このような狀態(tài)の例には、例えば、糖尿病、癌、AIDS、肝炎、腎不全、コロラドダニ熱、ジフテリア、HIV感染、ハンセン病、ライム病、結節(jié)性多発動脈炎、関節(jié)リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン癥候群、梅毒、全身性エリトマトーデス、及びアミロイドーシスによって惹起される末梢ニューロパチー及び神経痛が含まれる。

加えて、本発明の方法は、重金屬(例えば、鉛、ヒ素、及び水銀)、及び工業(yè)溶媒を含む毒性化合物、更には化學療法剤(例えば、ビンクリスチン、及びシスプラチン)、ダプソン、HIV用醫(yī)薬(例えば、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、及びアンプレナビル)、コレステロール低下剤(例えば、ロバスタチン、インダパミド、及びゲムフィブロジル)、心臓又は血圧用醫(yī)薬(例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン)、及びメトロニダゾールを含む醫(yī)薬に曝されることにより惹起される、末梢ニューロパチーなどの神経損傷の処置に用いることができる。

本発明の方法は、物理的、機械的、又は化學的外傷により惹起される神経系に対する傷害を処置するためにも用いることができる。したがって、本方法は、物理的傷害(例えば、熱傷、創(chuàng)傷、外科手術、及び事故と関連する)、虛血、長期間にわたる低溫への暴露(例えば、凍傷)によって惹起される末梢神経損傷、更には例えば、脳卒中又は頭蓋內出血(脳出血など)による中樞神経系に対する損傷の処置に用いることができる。

更に、本発明の方法は、例えば加齢性記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療に用いることができる。喪失による影響を受け得、よって本発明により処置することができる種類の記憶は、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明により処置することができる、記憶喪失と関連する疾患及び狀態(tài)の例には、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化學療法、ストレス、脳卒中、及び外傷性脳傷害(例えば、脳振盪)が含まれる。

本発明の方法は、例えば統(tǒng)合失調癥、妄想性障害、分裂情動性障害、統(tǒng)合失調癥様(schizopheniform)障害、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統(tǒng)合失調質人格障害、境界型人格障害、反社會的人格異常、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知癥、気分障害、雙極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖癥、社會恐怖、外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害(例えば、盜癖、病的賭博、放火癖、及び抜毛癖)を含む精神障害の処置にも用いることができる。

上述のインビボの方法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために用いることができ、これは、神経移植片又は神経移植に関連して有用であり得る。したがって、本明細書に記載される阻害剤は、エクスビボで神経細胞を培養(yǎng)する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。

したがって、別の側面では、本発明は、中樞神経系(CNS)神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法であって、CNS神経細胞に式I?I、Iの化合物、又はその一態(tài)様を投與することを含む方法を提供する。

一つの態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞への投與を、エクスビボで行う。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、該方法は、薬物の投與後に、CNS神経細胞をヒトの患者へ移植又は埋め込むことを更に含む。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞は、ヒトの患者に存在する。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞への投與は、薬學的に許容し得る擔體、希釈剤、又は賦形剤中の式I?I、Iの該化合物、又はその態(tài)様の投與を含む。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、CNS神経細胞への投與は、非経口、皮下、靜脈內、腹腔內、脳內、病巣內、筋肉內、眼內、動脈內、間質內注入、及び埋め込まれた送達裝置からなる群から選択される投與経路により行われる。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、該方法は、1又はそれ以上の更なる醫(yī)薬を投與することを更に含む。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式I?I、Iの化合物、又はその一態(tài)様の投與が、JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現(xiàn)の低下をもたらす。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式I?I、Iの化合物、又はその一態(tài)様の投與は、cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現(xiàn)の低下をもたらす。

別の態(tài)様では、中樞神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式I?I、Iの化合物、又はその一態(tài)様の投與は、p38リン酸化、p38活性、及び/又はp38発現(xiàn)の低下をもたらす。

別の態(tài)様では、神経変性疾患若しくは狀態(tài)を有する、又は神経変性疾患若しくは狀態(tài)を発癥するリスクを有する患者における中樞神経系(CNS)神経細胞の変性を阻害又は予防する方法であって、式I?I、Iの化合物、若しくはその一態(tài)様、又はその薬學的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投與することを含む方法が提供される。

別の態(tài)様では、神経変性疾患又は狀態(tài)に罹患する患者において、一又はそれ以上のその癥狀を縮小又は予防する方法であって、式I?I、Iの化合物、若しくはその一態(tài)様、又はその薬學的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投與することを含む方法が提供される。

別の態(tài)様では、神経変性疾患又は狀態(tài)に罹患する患者において、その進行を低下させる方法であって、式I?I、Iの化合物、若しくはその一態(tài)様、又はその薬學的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投與することを含む方法が提供される。

別の態(tài)様では、神経変性疾患又は狀態(tài)は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋委縮性側索硬化癥(ALS)、虛血、脳卒中、頭蓋內出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重癥筋無力癥、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮癥、原発性側索硬化癥(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮癥、遺伝性筋萎縮癥、椎間板癥候群(invertebrate disk syndromes)、頚椎癥、叢障害、胸郭下口破壊癥候群、末梢神経障害、ポルフィリン癥、多系統(tǒng)萎縮癥、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、レビー小體型癡呆、前頭側頭型認知癥、脫髄疾患、ギランバレー癥候群、多発性硬化癥、シャルコー?マリー?トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト?ヤコブ病、ゲルストマン?シュトロイスラー?シャインカー癥候群(GSS)、致死性家族性不眠癥(FFI)、ウシ海綿狀脳癥、ピック病、癲癇、AIDS認知癥複合癥、重金屬、工業(yè)溶媒、薬物及び化學療法剤からなる群から選択される有毒な化合物に曝されることにより惹起される神経損傷;物理的、機械的、又は化學的外傷により惹起される神経系に対する傷害、緑內障、格子狀ジストロフィー、網(wǎng)膜色素変性、加齢黃斑変性(AMD)、濕潤又は乾燥AMDと関連する光受容體変性、その他の網(wǎng)膜変性、視神経ドルーゼン、視神経癥、及び視神経炎からなる群から選択される。

別の態(tài)様では、式I?Iの化合物は、1又はそれ以上の更なる醫(yī)薬と組み合わせて投與される。

阻害剤は、場合により、互いに、又は関連する疾患若しくは狀態(tài)の処置に有用であることが知られている他の薬物と組み合わせ、又は一緒に投與することができる。したがって、例えば、ALSの処置においては、阻害剤は、リルゾール(リルテック)、ミノサイクリン、インスリン様成長因子1(IGF?1)、及び/又はメチルコバラミンと組み合わせて投與することができる。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、L?ドーパ、ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、及びリスリド)、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、レボドパ、ベンセラジド、及びカルビドパ)、及び/又はMAO?B阻害剤(例えば、セレギリン、及びラサギリン)と一緒に投與することができる。更なる例において、アルツハイマー病の処置においては、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミン)、及び/又はNMDA受容體アンタゴニスト(例えば、メマンチン)と一緒に投與することができる。組み合わせ療法は、當業(yè)者によって適當であると決定されるように、同じ又は異なる経路により、同時又は逐次投與を含むことができる。本発明はまた、本明細書に記載される組み合わせを含む醫(yī)薬組成物及びキットを含む。

上述の組み合わせに加えて、本発明に含まれる他の組み合わせは、異なる神経細胞領域の変性の阻害剤の組み合わせである。したがって、本発明は、(i)神経細胞體の変性を阻害する、及び(ii)軸索の変性を阻害する薬物の組み合わせを含む。例えば、GSK及び転寫の阻害剤は、神経細胞體の変性を予防することが認められる一方、EGFR及びp38MAPKの阻害剤は、軸索の変性を予防することが認められる。したがって、本発明は、GSK及びEGFR(及び/又はp38MAPK)の阻害剤の組み合わせ、転寫阻害剤及びEGF(及び/又はp38MAPK)の組み合わせ、並びに二重ロイシンジッパー保有キナーゼ(dual leucine zipper-bearing kinase)(DLK)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ、3β(GSK3)、p38MAPK、EGFF、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)、サイクリン依存性キナーゼ5(cdk5)、アデニリルシクラーゼ、c?Jun N末端キナーゼ(JNK)、BCL?2結合Xタンパク質(Bax)、イオンチャンネル(In channel)、カルシウム?カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ(CaMKK)、Gタンパク質、Gタンパク質結合受容體、転寫因子4(TCF4)、及びβ?カテニンの阻害剤の更なる組み合わせを含む。これらの組み合わせで用いられる阻害剤は、本明細書で記載される任意のもの、又は參照により本明細書に組み入れられる國際公開公報第2011/050192號に記載されるこれらの標的の他の阻害剤であることができる。

組み合わせ療法は、「相乗」を提供し、「相乗的」である(すなわち、活性成分を一緒に用いた場合に達成される効果が、化合物を別々に用いたことによって得られる効果の合計よりも大きい)と判明し得る?；钚猿煞证?1)組み合わせた単位投與製剤にともに製剤化され、同時に投與又は送達されるか;(2)別々の製剤として、交代で、又は平行して送達されるか;或いは(3)何らかの他の投與計畫で投與された場合に、相乗効果を得ることができる。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば別々のシリンジでの別々の注射により、別々の丸薬又はカプセル剤で、或いは別々の注入により、連続して投與又は送達される場合に、相乗効果を得ることができる。一般的に、交互療法の間は、各活性成分の有効量は、連続して、すなわち順次投與される一方、組み合わせ療法では、2又はそれ以上の活性成分の有効投與量は、一緒に投與される。

F.実施例 本発明は、以下の実施例を參照することにより、より十分に理解されよう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、當業(yè)者が、本発明の化合物、組成物及び方法を、調製及び使用するための指針を提供するためのものである。本発明の特定の態(tài)様が記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脫することなく、各種変更及び修飾を行うことができることを、當業(yè)者は理解するであろう。

記載する実施例中の化學反応は、容易に変更して、本発明の多數(shù)の他の化合物を調製することができ、本発明の化合物を調製するための代替的方法も、本発明の範囲內であるとみなされる。例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護する、記載されている以外の當業(yè)者には公知の他の適當な試薬を用いる、及び/又は反応條件のルーチン的な変更を行うことによる、當業(yè)者には明らかな変更により、首尾よく行うことができる?；颏い悉蓼?、本明細書に開示されている、又は當業(yè)者には公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用可能であると認められよう。したがって、以下の実施例は、本発明を説明するために提供されており、本発明を限定するために提供されているものではない。

以下に記載する実施例では、特に示さない限り、全ての溫度は、摂氏で示す。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeなどの供給業(yè)者から購入し、特に示さない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的には、窒素若しくはアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管(特に示さない限り)により行い、反応フラスコは、典型的には、基質及び試薬をシリンジを介して導入するためのゴム製のセプタムを取り付けた。ガラス器具は、オーブンで乾燥するか、及び/又は加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system(製造業(yè)者:Dyax Corporation)、若しくはシリカSEP PAK(登録商標)カートリッジ(Waters)を用いて行うか、又はカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するISCOクロマトグラフィーシステム(製造業(yè)者:Teledyne ISCO)を用いて行った。¹H NMRスペクトルは、400MHzで作動するVarian裝置を用いて記録した。¹H NMRスペクトルは、標準品(0ppm)としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、重水素化CDCl₃、d₆?DMSO、CH₃OD、又はd₆?アセトン溶液中で得た(ppmで報告)。ピークの多重度が報告される場合には、以下の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)。示される場合、結合定數(shù)は、ヘルツ(Hz)で報告する。

可能な場合には、反応混合物中で生成した生成物は、LC/MSにより観察した。高速液體クロマトグラフィー?質量分析(LCMS)実験は、Supelco Ascentis Express C18カラムを用いて(5%?95%アセトニトリル/水(各移動相中、0.1%トリフルオロ酢酸を含む)の直線勾配で1.4分以內、そして95%で0.3分保持)、6140四重極質量分析計に結合させたAgilent 1200 Series LCで行ったか、又はPhenomenex DNYCモノリシックC18カラムを用いて(5%?95%アセトニトリル/水(各移動相中、0.1%トリフルオロ酢酸を含む)の直線勾配で5分以內、そして95%で1分間保持)、PE Sciex API 150 EXで行ったかのいずれかで、保持時間(R^T)及び関連する質量イオンを決定した。

記載した使用試薬、反応條件、又は裝置について用いた全ての略語は、毎年the Journal of Organic Chemistry(American Chemical Society journal)によって発行される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載された定義と一致する。本発明の個々の化合物の化學名は、構造命名機能であるChemBioDraw Version 11.0を用いるか、又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムを用いて得た。

実施例1 Tert?ブチル 3?(2,6?ジクロロピリミジン?4?イル)ピロリジン?1?カルボシキラートの調製:

工程1 ? tert?ブチル 3?(3?エトキシ?3?オキソプロパノイル)ピロリジン?1?カルボシキラートの合成:

無水アセトニトリル(1200mL)にピロリジン?1,3?ジカルボン酸1?tert?ブチルエステル(120g、0.55mol)を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール(110g、0.67mol)を周囲溫度で少量ずつ加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。得られた、激しく撹拌された溶液に、マロン酸モノエチルカリウム(95g、0.55mol)及び塩化マグネシウム(54g、0.55mol)の混合物を加えた。スラリー狀物を周囲溫度で16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。殘渣を冷水で希釈した。得られた混合物を、クエン酸で中和し、ジクロロメタン(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60?120メッシュ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3?(2?エトキシカルボニル?アセチル)?ピロリジン?1?カルボン酸t(yī)ert?ブチルエステル(138g、87%)を與えた: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ at 80 ℃) δ 1.2 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 3.23-3.46 (m, 5H), 3.64 (m, 2H) and 4.09-4.15 (m, 2H).

工程2 ? tert?ブチル 3?(2,6?ジオキソ?1,2,3,6?テトラヒドロピリミジン?4?イル)ピロリジン?1?カルボシキラートの合成:

ナトリウムエトキシド(913mL、2.8mol、エタノール中21%溶液)に、3?(2?エトキシカルボニル?アセチル)?ピロリジン?1?カルボン酸t(yī)ert?ブチルエステル(100g、0.35mol)、及び尿素(126g、2.1mol)を加え、得られた混合物を72時間(TLCにより制御)還流した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。殘渣を水に溶解した。得られた混合物をクエン酸で中和し、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300mL)及び飽和ブライン溶液(1×300mL)で洗浄し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60?120メッシュ、メタノール/クロロホルム)により精製して、3?(2,6?ジヒドロキシ?ピリミジン?4?イル)?ピロリジン?1?カルボン酸t(yī)ert?ブチルエステル(44g、45%)を與えた: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38 (s, 9H), 1.91-2.10 (m, 2H), 3.00-3.23 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 10.83-10.85 (br, 1H) and 10.98 (broad, 1H); LCMS: 279.9 (M-1).

工程3 ? tert?ブチル 3?(2,6?ジクロロピリミジン?4?イル)ピロリジン?1?カルボシキラートの合成:

3?(2,6?ジヒドロキシ?ピリミジン?4?イル)?ピロリジン?1?カルボン酸t(yī)ert?ブチルエステル(40g、0.142mol)をオキシ塩化リン(200mL)にとり、加熱して3時間還流した。反応の完了後、混合物を、総容量の90%まで濃縮し、砕いた氷に注いだ。固體の重炭酸ナトリウムを徐々に加えて、溶液のpHを9まで調整した。テトラヒドロフラン(500mL)及び二炭酸ジ?tert?ブチル(46.53g、0.213mol)を加え、得られた混合物を周囲溫度で16時間(TLCにより制御)撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×200mL)、飽和ブライン溶液(200mL)で洗浄し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60?120メッシュ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3?(2,6?ジクロロ?ピリミジン?4?イル)?ピロリジン?1?カルボン酸t(yī)ert?ブチルエステル(20.8g、46%)を與えた: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.4 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.27-3.70 (m, 5H), and 7.8 (s, 1H); LCMS: 316.3 (M-2).

以下の表1に示す本発明の更なる化合物を、本願の他の箇所に既に記載した方法により調製した。

実施例2 (R)?2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(ピペリジン?4?イル)?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イル)ピリミジン?4?アミンの調製:

工程1 ?(R)?tert?ブチル 4?(2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラートの合成:

実施例1?d(1.00g、3.01mmol)、2?アミノ?4?(トリフルオロメチル)ピリジン(537mg、3.31mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(138mg、0.15mmol)、4,5?ビス(ジフェニルホスフィノ)?9,9?ジメチルキサンテン(180mg、0.30mmol)、及びナトリウムtert?ブトキシド(420mg、4.21mmol)をバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、N₂でパージし、次いでジオキサン(6mL)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。暗色の混合物を、50%DCM/EtOAc(50mL)で希釈し、ろ紙を介してろ過した。ろ液をCeliteで濃縮し、クロマトグラフィー(24g SiO₂カラム、0?50%酢酸エチル?ヘプタン)で精製して、表題化合物820mg(53%)を、灰白色の固體として與えた:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.97 - 2.59 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.72 (m, 4H); MS m/z = 459 (M+H⁺).

工程2 ? (R)?tert?ブチル 4?(2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラートの合成:

実施例2?a(1.25g、2.73mmol)、(2R)?2?メチルピロリジン(465mg、5.46mmol)及びジメチルホルムアミド(5.0mL)の溶液を、密閉バイアル中、80℃で5時間加熱した。反応物を飽和NH₄Cl水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、Celiteで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO₂、40g カラム0?40%酢酸エチル?ヘプタン)により精製して、表題化合物1.00g(72%)を、無色の固體として與えた:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.67 (ddd, J = 10.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.82 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.54 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 4H); MS m/z = 507 (M+H⁺).

工程3 ? (R)?2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(ピペリジン?4?イル)?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イル)ピリミジン?4?アミン(2?c)の合成。ジオキサン(2mL)及びMeOH(1mL)に2?b(100mg、0.22mmol)を含む溶液を、HCl(g)流で10秒間処理した。バイアルにキャップをし、室溫で2時間維持した。減圧下で溶媒を除去し、殘渣をHPLCにより精製して、表題化合物を無色の固體として與えた:¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 3.84 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.36 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.80 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z = 407 (M+H⁺).

以下の表2に示す本発明の更なる化合物を、本願の他の箇所に既に記載した方法により調製した。

実施例3 (R)?1?(4?(2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?イル)エタノンの調製

アセトニトリル(10mL)及びジクロロメタン(10mL)に実施例2?c(1.97mmol)、4?(ジメチルアミノ)ピリジン(49mg、0.40mmol)、及びN,N?ジイソプロピルエチルアミン(1.72mL、9.90mmol)を含む冷溫(0℃)溶液に、無水酢酸(0.211mL、2.17mmol)を加えた。溶液を0℃で1時間、維持し、ついで飽和NH₄Cl水溶液100mLに注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して、無色の固體とした。HPLCにより精製して、表題化合物430mg(49%)を無色の固體として與えた:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 10.2, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 2.50 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (ddd, J = 13.5, 9.1, 4.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z = 449 (M+H⁺).

以下の表3に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例4 (R)?6?(1?メチルピペリジン?4?イル)?2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イル)ピリミジン?4?アミンの合成

1,4?ジオキサン(300當量;11.93mmol)に、ギ酸;2?[(2R)?2?メチルピロリジン?1?イル]?6?(4?ピペリジル)?N?[4?(トリフルオロメチル)?2?ピリジル]ピリミジン?4?アミン(18mg;0.03978mmol)を含む懸濁液に、ホルムアルデヒド(37質量%)水溶液(10.0當量;0.3978mmol)を25℃で加え、反応物を、60℃で2時間撹拌して、透明な溶液を得た。HPLCによる精製後、所望の生成物(12.9mg、78%収率)を、白色の粉末として得た: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 16.1, 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 5H), 1.79 - 1.61 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z = 421 (M+H⁺).

以下の表4に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例5 (R)?N?(4?シクロプロピルピリジン?2?イル)?2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(テトラヒドロ?2H?ピラン?4?イル)ピリミジン?4?アミンの調製

工程1 ? 2?クロロ?N?(4?シクロプロピルピリジン?2?イル)?6?(テトラヒドロ?2H?ピラン?4?イル)ピリミジン?4?アミンの合成

バイアルに、実施例1?f(250mg、1.07mmol)、2?アミノ?4?(シクロプロピル)ピリジン(160mg、1.18mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg、0.054mmol)、4,5?ビス(ジフェニルホスフィノ)?9,9?ジメチルキサンテン(64mg、0.11mmol)、及びナトリウムtert?ブトキシド(150mg、1.5mmol)を加えた。バイアルにキャップをし、N₂でパージし、次いでジオキサン(2mL)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。暗色の混合物を、50%DCM/EtOAc(20mL)で希釈し、ろ紙を介してろ過した。ろ液を、Celiteで濃縮し、クロマトグラフィー(12g SiO₂カラム、0?50%酢酸エチル?ヘプタン)により精製して、表題化合物106mg(30%)を、灰白色の固體として與えた:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.96 - 0.74 (m, 2H); MS m/z = 329 (M+H⁺).

工程2 ? (R)?N?(4?シクロプロピルピリジン?2?イル)?2?(2?メチルピロリジン?1?イル)?6?(テトラヒドロ?2H?ピラン?4?イル)ピリミジン?4?アミンの合成。実施例5?a(100mg、0.30mmol)、(2R)?2?メチルピロリジン(51mg、0.60mmol)、及びジメチルホルムアミド(1.0mL)の溶液を、密閉バイアル中、80℃で7時間加熱した?；旌衔铯騂PLCにより直接精製して、表題化合物62mg(54%)を無色の固體として與えた:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 17.6, 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 5H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.76 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS m/z = 380.2 (M+H⁺). 以下の表5に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例6 6?(1?((1H?イミダゾール?2?イル)メチル)ピロリジン?3?イル)?2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イル)ピリミジン?4?アミンの調製

DMF(5.0mL)中の化合物2?v(50mg、0.11mmol)、1H?イミダゾール?2?カルボアルデヒド(13mg、0.14mmol)、及びNaBH(CN)₃(35mg、0.56mmol)を、80℃で16時間撹拌した。混合物を、HPLCにより直接精製して、表題化合物(3.5mg、5.0%)を與えた:¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.74-4.70 (m, 2 H), 4.15-4.05 (m, 2 H), 4.04-3.98 (m, 2 H), 3.90-3.80 (m, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 3.64-3.55 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 2.75-2.65 (m, 3 H), 2.35-2.25 (m, 1 H); MS m/z = 495 (M+H⁺). 以下の表6に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例7 1?(3?(2?(1?メチル?1H?ピラゾール?4?イル)?6?(4?メチルピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?イル)エタノンの合成

工程1 ? tert?ブチル 3?(2?(1?メチル?1H?ピラゾール?4?イル)?6?(4?メチルピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラートの合成

Tert?ブチル 3?(2?クロロ?6?(4?メチルピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラート(180mg、0.45mmol)、1?メチル?4?(4,4,5,5?テトラメチル?1,3,2?ジオキサボロラン?2?イル)?1H?ピラゾール(187mg、0.90mmol)、Cs₂CO₃(293mg、0.90mmol)、Pd(dppf)Cl₂(16mg、0.0225mmol)、及びジオキサン/H₂O(6:1)(8.0mL)の混合物を、マイクロ波照射下、160℃で30分間加熱した。溶媒の除去後、殘渣をカラム(PE:EA=2:3)により精製して、表題化合物(170mg、収率:74.9%)を與えた:MS m/z = 450.2 (M+H⁺).

工程2 ? 2?(1?メチル?1H?ピラゾール?4?イル)?N?(4?メチルピリジン?2?イル)?6?(ピペリジン?3?イル)ピリミジン?4?アミンの合成

EA(30.0mL)に化合物7?a(180mg、040mmol)を含む溶液に、4M HCl/EA(20mL)を加えた。混合物を室溫で3時間撹拌した。溶媒の除去後、殘渣を凍結乾燥して、所望の生成物を定量的収率で與えた:¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.56-3.53 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 3.24-3.22 (m, 1 H), 3.05-3.02 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 1.97-1.96 (m, 1 H), 1.87-1.80 (m, 2 H); MS m/z = 349.9 (M+H⁺). 或いはまた、化合物は、HPLCにより精製することができた。

工程3 ? 1?(3?(2?(1?メチル?1H?ピラゾール?4?イル)?6?(4?メチルピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?イル)エタノンの合成。実施例7?b(30mg、0.068mmol)、DCM(20mL)、及びEt₃N(0.5mL)の混合物に、塩化アセチル(5.3mg、0.068mmol)を加えた。混合物を、室溫で15分間撹拌した。溶媒を除去し、殘渣をHPLCにより精製して、表題化合物(12.9mg、48.7%)を與えた:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18-8.12 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.13 (m, 1 H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.76-4.53 (m, 1 H), 3.99-3.81 (m, 4 H), 3.48-3.12 (m, 1 H), 2.98-2.79 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.90-1.82 (m, 2 H), 1.64-1.58 (m, 1 H); MS m/z = 392 (M+H⁺). 以下の表7に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例8 Tert?ブチル 3?(6?クロロ?2?シクロペンチルピリミジン?4?イル)アゼチジン?1?カルボシキラートの合成

工程1 ? tert?ブチル 3?(2?シクロペンチル?6?ヒドロキシピリミジン?4?イル)アゼチジン?1?カルボシキラートの合成

Tert?ブチル 3?(3?エトキシ?3?オキソプロパノイル)アゼチジン?1?カルボシキラート(3.25g、12.0mmol)、シクロペンタンカルボキサミジン塩酸塩(4.45g、30.0mmol)、NaOMe(1.95g、3當量)、及び無水MeOH(200mL)の混合物を、N₂下で還流下、一夜加熱した。TLC(DCM:MeOH=20:1、R_f=0.35)により、反応が完了したことが示され、減圧下でMeOHを除去した。水を加え、クエン酸によりpHを5?6に調整し、DCM(60mL×3)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。殘渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を與えた(2.8g、収率:45.0%):¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 12.56 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.19- 4.15 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.10- 4.07 (m, 2H), 3.61- 3.55 (m, 1H), 3.08- 3.00 (m, 1H), 2.09- 1.61 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).

工程2 ? tert?ブチル 3?(6?クロロ?2?シクロペンチルピリミジン?4?イル)アゼチジン?1?カルボシキラートの合成。DCE(100mL)に化合物8?a(20mmol)、PPh₃(80mmol)、及びCCl₄(0.2mol)を含む混合物を、N₂雰囲気下で還流下、2?3時間撹拌した。LCMS及びTLC(PE:EA=5:1、R_f=0.75)により、反応が完了したことが示された。減圧下で溶媒を除去し、殘渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物(1226.5mg、35%)を與えた:¹H NMR (400 MHz, MeOD), δ ppm: 7.05 (s, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). 以下の表8に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例9 1?アセチル?4?(2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?4?カルボニトリルの調製

工程1 ? tert?ブチル 4?シアノ?4?(2,6?ジクロロピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラートの合成

テトラヒドロフラン(50mL)にn?ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6mol/l;4.5mL、7.13mmol、1.5當量)を含む溶液に、?78℃で、2,2,6,6?テトラメチルピペリジン(1.07mL、6.18mmol、1.3當量)を加え、反応物を?78℃で5分間、次いで0℃で5分間維持し、次いで?78℃に再冷卻した。テトラヒドロフラン(50mL)に1?N?Boc?4?シアノ?ピペリジン(1.00g;4.76mmol)を含む溶液を、5分間の間に滴下により加え、溫度を?40℃まで上昇するにまかせ、テトラヒドロフラン(20mL)に2,4,6?トリクロロピリミジン(2.23mL、19.0mmol、4當量)を含む溶液を速やかに加えた。反応物を、25℃にまで溫まるにまかせ、4時間撹拌した。反応物をEtOAc及び10%クエン酸で希釈し、水(2×)及びブラインでpH7になるまで洗浄した。蒸発後、殘渣をクロマトグラフィー(24g SiO₂カラム、0?50%酢酸エチル?ヘプタン)により精製して、表題化合物705mg(41%収率)を膜狀物として與え、これは、保存の間に固化した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (s, 1 H), 4.34 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 2.22 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.48 (s, 9 H); MS (M+H⁺) m/z = 357.

工程2 ? tert?ブチル 4?(2?クロロ?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)?4?シアノピペリジン?1?カルボキシラートの合成

Tert?ブチル 4?シアノ?4?(2,6?ジクロロピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラート(200mg、0.55mmol)、2?アミノ?4?(トリフルオロメチル)ピリジン(180mg、1.1mmol)、Pd₂(dba)₃(50mg、0.10當量)、4,5?ビス(ジフェニルホスフィノ)?9,9?ジメチルキサンテン(XantPhos、68mg、0.21當量)、ナトリウムtert?ブトキシド(109mg、2.0當量)、及び1,4?ジオキサン(2.8mL)の混合物を、80℃で30分間加熱した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、10%クエン酸水溶液を用いて、最終pHを約7に調整した。EtOAc層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥した。有機溶媒の蒸発後、殘渣をクロマトグラフィー(12g SiO₂カラム、0?30%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物163mg(53%収率)を黃色の固體として與えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.27 (td, J= 13.2, 4.3 Hz, 2 H), 2.00 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H); MS (M+H⁺) m/z = 483.

工程3 ? tert-ブチル 4?シアノ?4?(2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボシキラートの合成

Tert?ブチル 4?[2?クロロ?6?[[4?(トリフルオロメチル)?2?ピリジル]アミノ]ピリミジン?4?イル]?4?シアノ?ピペリジン?1?カルボシキラート (163mg、0.29mmol)、3,3?ジフルオロピロリジン塩酸塩(64mg、1.5當量)、N,N?ジイソプロピルエチルアミン(0.15ml、3.0當量)、及び1,4?ジオキサン(1.5ml)の溶液を、65℃で2時間加熱したところ、LCMSが、反応が完了したことを示した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。MS (M+H⁺) m/z = 554.

工程4 ? 4?(2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?4?カルボニトリルの合成

ジオキサン(0.60mL、25當量)にtert?ブチル 4?シアノ?4?(2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?1?カルボキシラート(50mg、0.09mmol)及び塩化水素(4mol/l)を含む懸濁液を25℃で2時間維持した。HPLCによる精製後、表題化合物16.5mg(40%収率)が白色の粉末として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.53 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.92 (t, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.03 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.64 - 2.52 (m, 2 H), 2.03 - 1.82 (m, 4 H); MS (M+H⁺) m/z = 454.

工程5 ? 1?アセチル?4?(2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?6?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イルアミノ)ピリミジン?4?イル)ピペリジン?4?カルボニトリルの合成(10?e) N?エチルジイソプロピルアミン(0.035mL、3.0當量)及びジクロロメタン(1mL)に4?[2?(3,3?ジフルオロピロリジン?1?イル)?6?[[4?(トリフルオロメチル)?2?ピリジル]アミノ]ピリミジン?4?イル]ピペリジン?4?カルボニトリル(30mg;0.06617mmol)及びDMAP(1.0mg、0.007mmol、0.10當量)を含む溶液に、無水酢酸(0.0095mL、0.09925mmol、1.5當量)を加え、反応物を、室溫で2時間撹拌した。HPLCによる精製後、表題化合物23mg(70%収率)が、白色の粉末として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 12.9 Hz, 3 H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.57 - 2.41 (m, 2 H), 2.29 - 1.95 (m, 7 H); MS (M+H⁺) m/z = 496. 以下の表10に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。

実施例11 2?イソプロピル?6?(1?(メチルスルホニル)アゼチジン?3?イル)?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?2?イル)ピリミジン?4?アミンの合成

無水ジメチルホルムアミド(1mL)及びトリエチルアミン(0.042ml、0.3mmol)に6?(アゼチジン?3?イル)?2?イソプロピル?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?3?イル)ピリミジン?4?アミン(0.037g、0.1mmol)を含む溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.015ml、0.2mmol)を加え、混合物を周囲溫度で16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。逆相HPLCクロマトグラフィー(C18 10μM、30×100mm、0.01%水酸化アンモニウム水/アセトニトリル)により精製して、2?イソプロピル?6?(1?(メチルスルホニル)アゼチジン?3?イル)?N?(4?(トリフルオロメチル)ピリジン?3?イル)ピリミジン?4?アミン(12.5mg、34%)を白色の固體として與えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.09 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; MS (M+H⁺) m/z = 416.

実施例12 DLK TR?FRETアッセイ:キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01%Triton X-100、0.01%ウシγ?グロブリン、2mM DTT、10mM MgCl₂及び1mM EGTA)に5nM N?末端GST?タグ付きDLK(觸媒ドメインアミノ酸1?520)(Carna Bioscience)、40nM N?末端HIS?タグ付きMKK4 K131M基質、及び30μM ATPを含むDLKキナーゼ反応液(20μL)、並びに20uMから出発して1:3に連続希釈した試験化合物を、384ウエルのOptiPlate(Perkin Elmer)中、周囲溫度で60分間インキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、リン酸化MKK4を検出するために、2nM 抗リン酸化MKK4(ユウロピウムクリプテート(Cisbio)で標識)及び23nM 抗?HIS(D2(Cisbio)で標識)を含む検出緩衝液(25mM Tris pH7.5、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01%Tween-20、及び200mM KF)中のTR?FRET抗體混合物15μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を周囲溫度で3時間インキュベートし、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh ラベルを用いて、EnVision マルチラベルプレートリーダー(Perkin-Elmer)により、TR?FRETを検出した(勵起フィルター:UV2(TRF)320、及び放射フィルター:APC665、及びユウロピウム615)。表Aに記載した式Iの化合物は、以下の表Bに示すように、K_iでDLKキナーゼを阻害した。

実施例13 pJNK細胞に基づくアッセイ:ドキシサイクリン誘導性のN?末端がF(xiàn)LAGタグされた全長DKLにより安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、ポリ?D?リシンで被覆され384ウエルのGreiner bio-one μclear plate に、7500細胞/ウエル(40μL)の密度でプレートした。細胞を、37℃で、10%FBS及び2mM L?グルタミンを含有するDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)培地で20?24時間、インキュベートした。60μM ドキシサイクリン5μL を細胞に加え、37℃で20時間、DLK発現(xiàn)を開始させた。陰性対照のウエルには、ドキシサイクリンは加えなかった。DMEM中各種濃度の式Iの化合物5μLを細胞に加え、化合物で処理された細胞培養(yǎng)物を37℃で5.5時間インキュベートした後に、4%パラホルムアルデヒド50μLを加えて固定した。ウエルをPBS洗浄液40μLで2回洗浄し、続いて0.1%Triton X-100により透過処理を行った。細胞を再度、PBS洗浄液40μLで2回洗浄してから、SuperBlock(Thermo Scientific)20μL中、周囲溫度で1時間インキュベートした。一次抗體(SuperBlock中、1:3000マウス抗Flag、及び1:1000ウサギ抗?pJNK)を、固定した細胞と4℃で一夜インキュベートした。細胞を、PBS40μLで2回洗浄してから、二次抗體(SuperBlock中1:2000希釈、AlexaFluor555標識抗?マウス、及びAlexaFluor488標識抗?ウサギ)を加えた。二次抗體を、周囲溫度で2時間インキュベートし、光から保護をした。細胞を、PBS40μLで洗浄してから、Hoechst 33342(PBS中、1:5000)20μLを加えた。プレートを密閉し、Opera High Content Screening System(Evotec)による畫像分析まで、暗所中、4℃で保存した。3點のデータ點が報告された:pJNK(サーチステンシル內の平均強度)、DLK(サーチステンシル內の1%最明畫素の平均強度)、及び核領域。 式Iの化合物は、以下の表Bに示すK_iで、JNKのリン酸化を阻害した。