技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本
發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物新的提純方法，具體涉及一種新的脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯提純方法。
背景技術(shù)
[0002] 穿心蓮為爵床科
植物穿心蓮(Andrographis?paniculata(Burm.F.)Nees)的全草或葉。又名春蓮秋柳，一見(jiàn)喜，欖核蓮、苦膽草、金香草、金
耳鉤、印度草，苦草等。有清
熱解毒、消炎、消腫止痛作用。主治細(xì)菌性痢疾、
尿路感染、急性扁桃體炎、腸炎、咽喉炎、
肺炎和流行性感冒等，外用可
治療瘡癤腫毒、外傷感染等。主產(chǎn)于廣東、福建等省，華中、華北、西北等地也有引種。
[0003] 脫水穿心蓮內(nèi)酯二酸半酯及其衍
生物，其代表物質(zhì)炎琥寧，英文名稱(chēng)為Potassium?sodium?Dehydroandroandrographolide?Succinate,化學(xué)名稱(chēng)為14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯
鉀鈉鹽，具有清熱，抗菌消炎，抗病毒等藥理作用，有中藥“抗生素”之稱(chēng)。目前炎琥寧都由中間體(式I所示化合物)經(jīng)成鹽制備。
[0004]
[0005] 目前文獻(xiàn)[1]_胡土高，柏俊，劉燕,安徽省藥物研究所.脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進(jìn)[J].安徽醫(yī)藥,2006(10):3；[2]_四川省中藥研究所藥化室穿心蓮研究組.脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單
鉀鹽及其注射液的研究[J].中草藥通訊，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周輝金連玉,脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進(jìn)與關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)[J],黑龍江科技信息,2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥寧的合成工藝研究,侯茜茜,河南師范大學(xué)，2014。以上報(bào)道的制備式I化合物的方法如下所示：
[0006]
[0007] 上述方法以穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐為原料，以吡啶或其它有機(jī)
堿作為
溶劑與催化劑或縛酸劑，并在抗
氧劑無(wú)水亞
硫酸鈉或惰性氣體保護(hù)下，加熱或回流反應(yīng)，然后使用大量酸水或水分離出中間體脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的
碳酸鈉，碳酸鉀，或
碳酸氫鈉，碳酸氫鉀分一步或兩步成鈉鉀鹽，進(jìn)而獲得炎琥寧。
[0008] 目前文獻(xiàn)[1]胡土高，柏俊，劉燕,安徽省藥物研究所.脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進(jìn)[J].安徽醫(yī)藥,2006(10):3；[2]_四川省中藥研究所藥化室穿心蓮研究組.脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽及其注射液的研究[J].中草藥通訊，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周輝金連玉,脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進(jìn)與關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)[J],黑龍江科技信息,2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥寧的合成工藝研究,侯茜茜,河南師范大學(xué)，2014；[8]_Xin-Feng?Luo,Ling?He,Hai-BinYin?et?al.Efficient?Acylation?and?One-Pot?Synthesisof?Dehydroandrographolide?Succinate?on?a?Large?Scale?Assisted?with?Microwave?Radiation[J],Synthetic?Communications,39:3444–3452,2009；以上報(bào)道的制備式I化合物的方法如下所示：
[0009]
[0010] 上述方法以穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐為原料，以吡啶或其它有機(jī)堿作為溶劑與催化劑或縛酸劑，并在抗氧劑無(wú)水亞硫酸鈉或惰性氣體保護(hù)下，加熱或回流反應(yīng)，然后使用大量酸水或水分離出中間體脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的碳酸鈉，碳酸鉀，或碳酸氫鈉，碳酸氫鉀分一步或兩步成鈉鉀鹽，進(jìn)而獲得炎琥寧。
[0011] 目前，以上方法在制備式I過(guò)程中，分離純化式I主要有以下幾種方法：
[0012] 1.分散法：文獻(xiàn)[3],[4],[6],[8]采用的方法是分散法，具體操作為：利用式(I)及其吡啶鹽，在純水中或少量酸存在的酸水中幾乎不容的性質(zhì)。將制備式(I)反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液，傾入一定體積的水或酸水溶液中，或者將一定體積的水或酸水加入到反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液中，由于式(I)脂溶性大，幾乎不溶于水。傾入或滴加操作過(guò)程中即可析出固體，此種方法雖可以容易獲得式(I)固體。但實(shí)際生產(chǎn)操作過(guò)程中，存在以下幾個(gè)問(wèn)題：一是式(I)幾乎不溶于水的特性，導(dǎo)致結(jié)晶過(guò)程中，過(guò)
飽和度范圍很窄，結(jié)晶過(guò)程中，濃度梯度小，傾入至水或滴加水的過(guò)程中生成的固體都是由極小的晶核組成。沒(méi)有晶核的生長(zhǎng)變大過(guò)程。從而導(dǎo)致最終產(chǎn)生大量顆粒極細(xì)，
比表面積大的式(I)固體，此種固體不但本身
吸附包裹的溶劑及雜質(zhì)多，產(chǎn)品純度不高。且給后續(xù)的過(guò)濾，干燥帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。二是制備式(I)過(guò)程中，產(chǎn)生的各種雜質(zhì)包括反應(yīng)起始原料，中間過(guò)渡態(tài)都基本為脂溶性雜質(zhì)，不溶于水。因而采用分散法獲得的式(I)固體，并未達(dá)到可以去除反應(yīng)產(chǎn)生的脂溶性雜質(zhì)的目的。需通過(guò)后續(xù)的操作進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
[0013] 2.結(jié)晶法：文獻(xiàn)[1],[2],[7]采用的方法是分散法，具體操作為：將分散法獲得的式(I)固體(粗品)采用無(wú)水甲醇或
乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。其中文獻(xiàn)[1]的精制收率只有41.7％，文獻(xiàn)[2]未有收率數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)[7]采用乙醇重結(jié)晶時(shí)未獲得固體。更需要提及的是，文獻(xiàn)[7]采用無(wú)水甲醇獲得固體的操作，是在-25～-20冷凍，析出固體。但后續(xù)分離固液的操作不是過(guò)濾或離心，而是采用低溫干燥的方法除去甲醇。實(shí)際是一個(gè)低溫濃縮干燥獲得固體的過(guò)程，并不是重結(jié)晶過(guò)程。更談不上除去雜質(zhì)的目的。除非制備式(I)過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì)都是揮發(fā)性的，這顯然是不切實(shí)際的。依據(jù)文獻(xiàn)[7]及本
發(fā)明人進(jìn)行的初步研究表明，式(I)在試驗(yàn)室常用
有機(jī)溶劑中具有很大的
溶解度，式(I)在醇類(lèi)(甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇)，酯類(lèi)(
甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯)，鹵代
烴(二氯甲烷，氯仿)，
酮類(lèi)(丙酮，丁酮，)，醚或環(huán)醚類(lèi)(乙二醇二甲醚，四氫呋喃，甲基四氫呋喃，二氧六環(huán)，茴香醚)，腈類(lèi)(乙腈，丙腈)，酰胺類(lèi)(甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺)，酸或堿(甲酸，乙酸，三乙胺，吡啶)等以上溶劑中的溶解度常溫下都小于1g/5mL,部分甚至小于1g/3mL即使降溫至0℃也幾乎析不出晶體。文獻(xiàn)[7]侯茜茜(見(jiàn)表1)對(duì)以下溶劑進(jìn)行重結(jié)晶的試驗(yàn)嘗試亦證明了這一點(diǎn)。
[0014] 表一：文獻(xiàn)報(bào)道的式(I)重結(jié)晶溶劑篩選情況
[0015]溶劑 所得產(chǎn)物
水 黃色粘稠物質(zhì)
冰乙酸 黃色粘稠物質(zhì)
乙醇 黃色粘稠物質(zhì)
丙酮 黃色油狀物質(zhì)
甲醇 黃色油狀物質(zhì)
乙酸乙酯 黃色油狀物質(zhì)
氯仿 黃色油狀物質(zhì)
異丙醇 無(wú)任何物質(zhì)析出
[0016] 綜上，目前使用上述方法制備分離提純式(I)化合物，由于理論及大生產(chǎn)實(shí)踐的限制，雖可以對(duì)部分參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化及進(jìn)行溶劑篩選替代，但仍然無(wú)法克服先使用水或酸水，或其他幾乎不溶容的溶劑先分散獲得式(I)固體。通過(guò)后續(xù)成鹽或使用以上溶劑系統(tǒng)進(jìn)行重結(jié)晶。這些大量繁瑣及耗時(shí)的工藝操作，不但降低生產(chǎn)效率，也不能保證獲得高收率及高
質(zhì)量的產(chǎn)品，因而造成的浪費(fèi)是驚人的。為此亟待一種新的技術(shù)方案，以提供更優(yōu)的工藝條件，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，最大限度的降低生產(chǎn)成本，使其更有利于大規(guī)模工業(yè)化分離提純或回收式(I)。
發(fā)明內(nèi)容
[0017] 為克服
現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯提純方法，以脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽為純化對(duì)象，在惰性氣體保護(hù)下，將脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽懸浮于水及特定有機(jī)溶劑組成的混合體系中，控制上述混合體系
溫度，通過(guò)調(diào)節(jié)體系的pH值至酸性，使脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯分配至有機(jī)相中，分液并洗滌，取有機(jī)相，減壓濃縮至一定體積，得脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯濃縮液，將上述濃縮液結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，制備得到脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的純品，該化合物如式(I)所示：
[0018]
[0019] 優(yōu)選的，所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯藥學(xué)上可接受的鹽選自：脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯堿金屬鹽和/或其混合物，脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯堿土金屬鹽和/或其混合物，脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯銨鹽和/或其混合物中的任意一種。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選的，脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯堿金屬鹽選自：脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的單鈉鹽或雙鈉鹽、脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的單鉀鹽或雙鉀鹽、脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的單鋰鹽或雙鋰鹽或以上三種堿金屬與游離酸按化學(xué)計(jì)量組成的混合鹽中的任意一種。
[0021] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯堿土金屬鹽選自：鎂鹽、
鈣鹽、鍶鹽或鋇鹽中的任意一種。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯銨鹽選自：其吡啶鹽、其
氨基酸鹽、其含碳
原子為C1-C10的脂肪族小分子胺與游離酸結(jié)合的銨鹽和/或其混合鹽中的任意一種。
[0023] 優(yōu)選的，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽純度大于80％；優(yōu)選的，純度≥90％；進(jìn)一步優(yōu)選的，純度≥95％；更優(yōu)選的，純度≥98.0％。
[0024] 優(yōu)選的，所述的pH值為3.0-6.0。
[0025] 優(yōu)選的，所述惰性氣體選自氮?dú)饣驓鍤狻?/div>
[0026] 優(yōu)選的，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽與水的投料比例為1:10～80(m/V,單位為g/mL)；進(jìn)一步優(yōu)選的，投料比例為1:10～60(m/V,單位為g/mL)。
[0027] 優(yōu)選的，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽與有機(jī)溶劑的投料比例為1:10～80(m/V,g/mL)；進(jìn)一步優(yōu)選的，投料比例為1:15～60(m/V,g/mL)。
[0028] 優(yōu)選的，所述的特定有機(jī)溶劑選自：乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯中的任意一種；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為乙酸正丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
[0029] 優(yōu)選的，所述用于調(diào)節(jié)pH值的酸為Pka≤5的
有機(jī)酸或
無(wú)機(jī)酸，且其濃度范圍為0.05mol/L～12mol/L；優(yōu)選的，所述的酸為
鹽酸。
[0030] 優(yōu)選的，所述調(diào)節(jié)pH值的溫度為-10～40℃；進(jìn)一步優(yōu)選的，溫度為0～20℃；更優(yōu)選的，溫度為8～12℃；最優(yōu)選的，溫度為10±2℃。
[0031] 優(yōu)選的，所述脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯濃縮液中，脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯與有機(jī)溶劑的比例為1:2～50(m/V,g/mL)；進(jìn)一步優(yōu)選的，脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯與有機(jī)溶劑的比例為1:5～30(m/V,g/mL)。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方案的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
[0033] 1、本發(fā)明的關(guān)鍵之一在于分離提純脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)的技術(shù)方案，適用性廣，不但可以精制脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(游離酸)粗品，也可直接用于濃縮后反應(yīng)液分離提純，亦可以用于脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯藥學(xué)上可接受鹽的回收或者純化。避免了使用現(xiàn)有技術(shù)方案，回收脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯藥學(xué)上可接受鹽(如炎琥寧)需要使用高溫濃縮醇水溶液的方法導(dǎo)致的相當(dāng)部分產(chǎn)品降解的問(wèn)題。
[0034] 2、本發(fā)明的關(guān)鍵之二在于制備提純分離脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)過(guò)程中，
水溶性雜質(zhì)及脂溶性雜質(zhì)都可以分別通過(guò)水洗及有機(jī)溶劑重結(jié)晶去除，因而采用此種方法提純或回收的脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯可以達(dá)到很高的純度。而目前提供的技術(shù)方案(包括分散法及重結(jié)晶方法)并未解決去除脂溶性雜質(zhì)這一難題。
[0035] 3、本發(fā)明的關(guān)鍵之三在于制備提純分離脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)常溫下在乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯等溶劑中的溶解度為1g/15-60mL之間，且溶解度可隨溫度的變化而變化。因而結(jié)晶工藝過(guò)程參數(shù)設(shè)計(jì)空間及范圍廣，可比較容易獲得顆粒大，比表面積小，容易過(guò)濾及分離的固體結(jié)晶。需要提及的是，以上溶劑都為易揮發(fā)的沸點(diǎn)不高的有機(jī)溶劑，非常容易進(jìn)行干燥處理。
[0036] 本發(fā)明的關(guān)鍵之四在于提純分離脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(式I)過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)反應(yīng)或粗品中帶入的有色雜質(zhì)，在以上有機(jī)溶劑中具有很好的溶解度，重結(jié)晶過(guò)程中無(wú)需進(jìn)行任何脫色處理。影響產(chǎn)品
顏色的雜質(zhì)亦可以通過(guò)使用以上溶劑重結(jié)晶去除，進(jìn)一步簡(jiǎn)化了操作程序。
[0037] 該方法具有適用性廣，條件溫和，原料與
試劑毒性低，分離純化過(guò)程簡(jiǎn)單，產(chǎn)品易于過(guò)濾及干燥，產(chǎn)品質(zhì)量高。非常適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
附圖說(shuō)明
[0038] 圖1為脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的結(jié)構(gòu)式；
[0039] 圖2為提純脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的路線(xiàn)圖，其中表示脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的鹽，A+或B+均表示某種陽(yáng)離子。
具體實(shí)施方式
[0040] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明了，下面結(jié)合具體實(shí)施方式并參照附圖，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本發(fā)明的范圍。
[0042] 在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯30g(純度：92.34％)，乙酸正丙酯600ml。升溫至45℃，攪拌溶解澄清。加入純化水600ml，降溫至10-15℃，滴加0.5mol/L鹽
酸溶液調(diào)PH至3.5。靜置分層，分出有機(jī)層。有機(jī)層用純化水100ml洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓濃縮至物料的10倍(體積比質(zhì)量，V/M，稱(chēng)重計(jì)算)，降溫至0±2℃攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用0-5℃的乙酸正丙酯30ml洗滌，得白色固體26.4g，收率88.0％，純度：
98.45％。
[0043] 實(shí)施例二：
[0044] 在惰性氣體的保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入穿心蓮內(nèi)酯30g，琥珀酸酐45g，吡啶75ml。升溫至80℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢(取樣檢測(cè)反應(yīng)液純度：89.67％)，減壓濃縮蒸出吡啶。向殘留物中加入乙酸異丙酯1125ml，攪拌溶解，加入純化水675ml?？販?5-20℃，滴加
2mol/L鹽酸溶液調(diào)PH至3.0。靜置分層，分出有機(jī)層。有機(jī)層用純化水200ml洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓濃縮至物料的12倍(體積比質(zhì)量，V/M，稱(chēng)重計(jì)算)，降溫至0-5℃攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用0-5℃的乙酸異丙酯40ml洗滌，得白色固體39.2g，收率86.0％，純度：98.02％。
[0045] 實(shí)施例三：
[0046] 在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入炎琥寧20g(純度：98.21％)，純化水240ml，室溫下攪拌溶解澄清。加入乙酸異丙酯360ml，降溫至0-5℃，滴加0.5mol/L鹽酸溶液調(diào)PH至4.0，期間可見(jiàn)有白色物料析出而后溶解。靜置分層，分出有機(jī)層。有機(jī)層用純化水80ml洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓濃縮至物料的8倍(體積比質(zhì)量，V/M，稱(chēng)重計(jì)算)，降溫至0±2℃攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用0-5℃的乙酸異丙酯20ml洗滌，得白色固體16.5g，收率91.7％，純度：
99.60％。
[0047] 實(shí)施例四：
[0048] 在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯二鈉鹽60g(純度：98.68％)，純化水600ml。控溫25-35℃，攪拌溶解澄清。加入
乙酸正丁酯2010ml，降溫至5±2℃，滴加1mol/L鹽酸溶液調(diào)PH至4.5，期間可見(jiàn)有白色物料析出而后溶解。靜置分層，分出有機(jī)層。有機(jī)層用純化水200ml洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓濃縮至物料的15倍(體積比質(zhì)量，V/M，稱(chēng)重計(jì)算)，降溫至5±2℃攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用0-5℃的乙酸正丁酯50ml洗滌，得白色固體40.0g，收率90.0％，純度：99.56％。
[0049] 實(shí)施例五：
[0050] 在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯鈣鹽30g(純度：98.01％)，純化水750ml，室溫下攪拌分散，呈懸浮狀態(tài)。加入乙酸異丙酯900ml，降溫至10±2℃，滴加1mol/L鹽酸溶液調(diào)PH至3.7，靜置分層，分出有機(jī)層。有機(jī)層用純化水100ml洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓濃縮至物料的10倍(體積比質(zhì)量，V/M，稱(chēng)重計(jì)算)，降溫至5±2℃攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用0-5℃的乙酸異丙酯20ml洗滌，得白色固體25.8g，收率92.1％，純度：99.48％。
[0051] 實(shí)施例六：
[0052] 在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入穿琥寧50g(純度：97.36％)，純化水750ml，室溫下攪拌分散，呈懸浮狀態(tài)。加入乙酸異丙酯1000ml，降溫至5±2℃，滴加0.5mol/L鹽酸溶液調(diào)PH至3.5，靜置分層，分出有機(jī)層。有機(jī)層用純化水100ml洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓濃縮至物料的6倍(體積比質(zhì)量，V/M，稱(chēng)重計(jì)算)，降溫至0±2℃攪拌析晶2小時(shí)。過(guò)濾，用0-5℃的乙酸異丙酯50ml洗滌，得白色固體43.5g，收率93.0％，純度：98.95％。
