用于治療認知缺陷的谷氨酰胺拮抗劑
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專利匯可以提供用于治療認知缺陷的谷氨酰胺拮抗劑專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 公開的主題涉及用于 治療 認知 缺陷 的方法、用途和藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種谷 氨 酰胺拮抗劑或其前藥或類似物，所述認知缺陷例如與神經(jīng)障礙或神經(jīng)退行性 疾病 、 精神障礙 或 情緒障礙 以及HIV相關(guān)性神經(jīng) 認知障礙 (HAND)相關(guān)的那些。本發(fā)明公開的主題提供了支持性PK和 生物 標志物數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)預(yù)測谷氨酰胺拮抗劑(或其前藥或類似物)用于治療一般認知缺陷，特別是與神經(jīng)障礙或神經(jīng)退行性疾病、精神障礙或情緒障礙以及HAND相關(guān)的認知缺陷的用途。，下面是用于治療認知缺陷的谷氨酰胺拮抗劑專利的具體信息內(nèi)容。
1.一種用于治療患有認知缺陷的受試者的方法，所述方法包括以有效治療認知缺陷的量向受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述認知缺陷的特征在于感知、學習、記憶、判斷和/或推理的心理過程損傷。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述認知缺陷是由于病毒感染引起的。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述認知缺陷是由于人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述病毒是潛伏的。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述認知缺陷選自由無癥狀神經(jīng)認知損傷(ANI)、輕度神經(jīng)認知障礙(MND)和HIV相關(guān)性癡呆(HAD)組成的組。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述認知缺陷與神經(jīng)退行性疾病和/或精神障礙相關(guān)。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述認知缺陷與多發(fā)性硬化癥相關(guān)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種谷氨酰胺拮抗劑是谷氨酰胺類似物。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種谷氨酰胺拮抗劑是：
(i)谷氨酰胺類似物；
(ii)選自由阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-3-氯-4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)、重氮絲氨酸、6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重氮-4-氧代-L-正纈氨酸(L-DONV)組成的組；
(iii)谷氨酰胺類似物的前藥；或者
(v)阿西維辛、重氮絲氨酸、DON和L-DONV的前藥。
11.一種藥物組合物，其包含有效治療認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或其類似物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述認知缺陷的特征在于感知、學習、記憶、判斷和/或推理的心理過程損傷。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述認知缺陷是由于病毒感染引起的。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述認知缺陷是由于人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述病毒是潛伏的。
16.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述認知缺陷選自由無癥狀神經(jīng)認知損傷(ANI)、輕度神經(jīng)認知障礙(MND)和HIV相關(guān)性癡呆(HAD)組成的組。
17.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述認知缺陷與神經(jīng)退行性疾病和/或精神障礙相關(guān)。
18.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述認知缺陷與多發(fā)性硬化癥相關(guān)。
19.權(quán)利要求11的方法，其中所述至少一種谷氨酰胺拮抗劑是谷氨酰胺類似物。
20.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述至少一種谷氨酰胺拮抗劑是：
(i)谷氨酰胺類似物；
(ii)選自由阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-3-氯-4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)、重氮絲氨酸、6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重氮-4-氧代-L-正纈氨酸(L-DONV)組成的組；
(iii)谷氨酰胺類似物的前藥；或者
(v)阿西維辛、重氮絲氨酸、DON和L-DONV的前藥。
用于治療認知缺陷的谷氨酰胺拮抗劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本發(fā)明要求于2015年7月31日提交的美國臨時申請?zhí)?2/199,381和62/199,566的優(yōu)先權(quán)，每個申請的內(nèi)容通過引用整體并入本文。
[0003] 聯(lián)邦政府贊助的研究或開發(fā)
[0004] 本發(fā)明在國家衛(wèi)生研究院(National?Institutes?of?Health,NIH)授予的DP5OD017877的政府支持下完成。政府對本發(fā)明享有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)
[0006] 帕金森氏病(Parkinson's?disease,PD)是一種影響多種認知方面的神經(jīng)退行性疾病。例如，輕度認知損傷(PD-MCI)是常見于PD的共患癥，并與向癡呆進展(PDD)相關(guān)(Mak等人Parkinsonism?Relat?Disord,2015.21(8):862-70)。
[0007] 多發(fā)性硬化癥(MS)同樣伴有認知缺陷，例如記憶損傷，特別是言語情節(jié)記憶損傷(VEM)(Saenz等人Rev?Neurol(Paris),2015.pii:S0035-3787(15)00688-8)。
[0008] 情緒障礙是常見的精神疾病，導致全球范圍內(nèi)的重大殘疾和死亡。在患有情緒障礙的患者中已經(jīng)報告了神經(jīng)認知改變，例如注意力、執(zhí)行功能和回憶記憶方面可量化的降
低(Marvel?and?Paradiso.Psychiatr?Clin?North?Am.2004；27(1):19-viii)。例如，在嚴重抑郁癥中，認知損傷可能是嚴重且廣泛的，有時符合癡呆的定義。同樣，躁郁癥的急性期可導致認知損傷進展到木僵狀態(tài)(stuporous?state)。
低(Marvel?and?Paradiso.Psychiatr?Clin?North?Am.2004；27(1):19-viii)。例如，在嚴重抑郁癥中，認知損傷可能是嚴重且廣泛的，有時符合癡呆的定義。同樣，躁郁癥的急性期可導致認知損傷進展到木僵狀態(tài)(stuporous?state)。
[0009] 人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)影響全球超過3000萬人。當其直接或間接導致一種或多種神經(jīng)障礙時，HIV-1的影響惡化。HIV相關(guān)性神經(jīng)認知障礙(HAND)仍然是一種普遍的
病癥，并且是進行cART的慢性HIV感染患者的中心健康問題之一(Zink,J?Neuroimmune?
Pharmacol,2007.2(1):p.14-9.)。HAND涵蓋了層次結(jié)構(gòu)的漸進性神經(jīng)認知損傷，其包括無
癥狀神經(jīng)認知損傷(ANI)、輕度神經(jīng)認知障礙(MND)和嚴重HIV相關(guān)性癡呆(HAD)，后者的特
征在于認知、運動和行為異常(McArthur，等人，Ann.Neurol.,2010.67(6):p.699-714；
Antinori，等人，Neurology,2007.69(18):p.1789-1799；Kaul，等人，Cell?Death?Differ.,
2005.12Suppl?1:p.878-892)。在最近一項研究中，檢查了自美國六所大學診所招募的感染HIV的成年人，在沒有混淆的情況下幾乎一半感染HIV的人具有一些形式的HAND(Heaton，等人，Neurology,2008.75(23):p.2087-96)。與HAND相關(guān)的臨床癥狀包括但不限于短期記憶
損傷，精神集中減弱，無力，手和腿部運動遲緩，所有這些都可伴有行為障礙，如抑郁癥，人格障礙，嗜睡和社交退縮(social?withdrawal)。
病癥，并且是進行cART的慢性HIV感染患者的中心健康問題之一(Zink,J?Neuroimmune?
Pharmacol,2007.2(1):p.14-9.)。HAND涵蓋了層次結(jié)構(gòu)的漸進性神經(jīng)認知損傷，其包括無
癥狀神經(jīng)認知損傷(ANI)、輕度神經(jīng)認知障礙(MND)和嚴重HIV相關(guān)性癡呆(HAD)，后者的特
征在于認知、運動和行為異常(McArthur，等人，Ann.Neurol.,2010.67(6):p.699-714；
Antinori，等人，Neurology,2007.69(18):p.1789-1799；Kaul，等人，Cell?Death?Differ.,
2005.12Suppl?1:p.878-892)。在最近一項研究中，檢查了自美國六所大學診所招募的感染HIV的成年人，在沒有混淆的情況下幾乎一半感染HIV的人具有一些形式的HAND(Heaton，等人，Neurology,2008.75(23):p.2087-96)。與HAND相關(guān)的臨床癥狀包括但不限于短期記憶
損傷，精神集中減弱，無力，手和腿部運動遲緩，所有這些都可伴有行為障礙，如抑郁癥，人格障礙，嗜睡和社交退縮(social?withdrawal)。
[0010] cART的廣泛應(yīng)用顯著降低了HIV相關(guān)性癡呆(HAD)的患病率，但是它對較輕度形式的HAND的作用有限，而較輕度形式的HAND現(xiàn)在構(gòu)成了大多數(shù)HIV神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新病例
(Harezlak，等人，AIDS,2011.25(5):p.625-633；Heaton，等人，J.Neurovirol.,2011.17(1):p.3-16；Robertson，等人，AIDS,2007.21(14):p.1915-1921)。輕度HAND在臨床上表現(xiàn)為一系列不符合HAD診斷標準的神經(jīng)認知損傷(NCI)(Antinori，等人，Neurology,2007.69
(18):p.1789-1799)，并且在這里我們稱之為HIV-NCI。HIV-NCI的生物學基礎(chǔ)在很大程度上是未知的，并且目前還沒有治療。通常在血漿中具有高CD4水平、持續(xù)HIV抑制以及在腦脊液中具有低量或不可檢測病毒的經(jīng)治療的個體中診斷到這種損傷(Harezlak，等人，AIDS,
2011.25(5):p.625-633；Simioni，等人，AIDS,2010.24(9):p.1243-1250)。與這種輕度外周疾病特征一致，與HAD/HIVE相比，來自死于HIV-NCI的患者的腦組織尸檢分析表明，腦中的病理變化最小、病毒負荷低并且基因表達輕度失調(diào)(Borjabad，等人，PLoS?Pathog.,2011.7(9):p.e1002213；Everall，等人，J.Neurovirol.,2009.15(5-6):p.360-370；Gelman，等人，PLoS?One,2012.7(9):p.e46178)。通過1H-MRS腦成像表明低水平的腦炎癥和神經(jīng)元中的代
謝變化與功能障礙相一致，而不與神經(jīng)元凋亡一致(Chang，等人，Antivir.Ther.,2003.8
(1):p.17-26；Lentz，等人，Neurology,2009.72(17):p.1465-1472；Sailasuta，等人，PLoS?One,2012.7(11):p.e49272)。來自輕度HAND患者的腦脊液的最新代謝組學分析指示了腦中
能量代謝失調(diào)和認知損傷程度之間的聯(lián)系(Dickens，等人，AIDS,2015.29(5):559-569)。輕度HAND的神經(jīng)心理學癥狀表明彌散性突觸體損傷跨越大腦的大片區(qū)域，從皮質(zhì)層到紋狀體
到丘腦(Ellis，等人，Nat.Rev.Neurosci.,2007.8(1):p.33-44)；然而，因為腦部尸檢很少見，所以很少有這種損傷的直接證明。目前還不清楚為什么cART在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)HIV-NCI方面基本上無效。
(Harezlak，等人，AIDS,2011.25(5):p.625-633；Heaton，等人，J.Neurovirol.,2011.17(1):p.3-16；Robertson，等人，AIDS,2007.21(14):p.1915-1921)。輕度HAND在臨床上表現(xiàn)為一系列不符合HAD診斷標準的神經(jīng)認知損傷(NCI)(Antinori，等人，Neurology,2007.69
(18):p.1789-1799)，并且在這里我們稱之為HIV-NCI。HIV-NCI的生物學基礎(chǔ)在很大程度上是未知的，并且目前還沒有治療。通常在血漿中具有高CD4水平、持續(xù)HIV抑制以及在腦脊液中具有低量或不可檢測病毒的經(jīng)治療的個體中診斷到這種損傷(Harezlak，等人，AIDS,
2011.25(5):p.625-633；Simioni，等人，AIDS,2010.24(9):p.1243-1250)。與這種輕度外周疾病特征一致，與HAD/HIVE相比，來自死于HIV-NCI的患者的腦組織尸檢分析表明，腦中的病理變化最小、病毒負荷低并且基因表達輕度失調(diào)(Borjabad，等人，PLoS?Pathog.,2011.7(9):p.e1002213；Everall，等人，J.Neurovirol.,2009.15(5-6):p.360-370；Gelman，等人，PLoS?One,2012.7(9):p.e46178)。通過1H-MRS腦成像表明低水平的腦炎癥和神經(jīng)元中的代
謝變化與功能障礙相一致，而不與神經(jīng)元凋亡一致(Chang，等人，Antivir.Ther.,2003.8
(1):p.17-26；Lentz，等人，Neurology,2009.72(17):p.1465-1472；Sailasuta，等人，PLoS?One,2012.7(11):p.e49272)。來自輕度HAND患者的腦脊液的最新代謝組學分析指示了腦中
能量代謝失調(diào)和認知損傷程度之間的聯(lián)系(Dickens，等人，AIDS,2015.29(5):559-569)。輕度HAND的神經(jīng)心理學癥狀表明彌散性突觸體損傷跨越大腦的大片區(qū)域，從皮質(zhì)層到紋狀體
到丘腦(Ellis，等人，Nat.Rev.Neurosci.,2007.8(1):p.33-44)；然而，因為腦部尸檢很少見，所以很少有這種損傷的直接證明。目前還不清楚為什么cART在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)HIV-NCI方面基本上無效。
[0011] 因此，需要治療認知缺陷的方法，所述認知缺陷包括與神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神障礙和病毒性病癥相關(guān)的那些，包括HAND，特別是HIV-NCI。
發(fā)明內(nèi)容
[0012] 除非另外指明，否則本發(fā)明的實踐通常將采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的細胞生物學、細胞培養(yǎng)、分子生物學、轉(zhuǎn)基因生物學、微生物學、重組核酸(例如DNA)技術(shù)、免疫學和RNA干擾(RNAi)的常規(guī)技術(shù)。某些這些技術(shù)的非限制性描述見于以下出版物：Ausubel,F.，等人
(編輯)Current?Protocols?in?Molecular?Biology，Current?Protocols?in?Immunology，Current?Protocols?in?Protein?Science和Current?Protocols?in?Cell?Biology，全部
由John?Wiley&Sons,N.Y.出版，截至2008年12月版；Sambrook，Russell和Sambrook，
Molecular?Cloning.A?Laboratory?Manual，第3版，Cold?Spring?Harbor?Laboratory?
Press,Cold?Spring?Harbor,2001；Harlow,E.和Lane,D.，Antibodies—A?Laboratory?
Manual,Cold?Spring?Harbor?Laboratory?Press,Cold?Spring?Harbor,1988；Freshney,
R.I.“,Culture?of?Animal?Cells,A?Manual?of?Basic?Technique”，第5版，John?Wiley&Sons,Hoboken,N.J.,2005。關(guān)于治療劑和人類疾病的非限制性信息見于Goodman?and?
Gilman's?The?Pharmacological?Basis?of?Therapeutics，第11版，McGraw?Hill,2005,
Katzung,B.(編輯)Basic?and?Clinical?Pharmacology,McGraw-Hill/Appleton&Lange第
10版(2006)或第11版(2009年七月)。有關(guān)基因和遺傳疾病的非限制性信息見于McKusick,
V.A.:Mendelian?Inheritance?in?Man.A?Catalog?of?Human?Genes?and?Genetic?
Disorders.Baltimore:Johns?Hopkins?University?Press,1998年(第12版)或更新的在線
數(shù)據(jù)庫：Online?Mendelian?Inheritance?in?Man，OMIMTM.McKusick-Nathans?Institute?of?Genetic?Medicine，Johns?Hopkins?University?(Baltimore,Md.)和National?Center?for?Biotechnology?Information，National?Library?of?Medicine(Bethesda,Md.)，截至
2010年5月1日，萬維網(wǎng)URL：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/和Online?Mendelian?
Inheritance?in?Animals?(OMIA)，動物物種(除了人和小鼠)的基因、遺傳疾病和性狀數(shù)據(jù)庫，在http://omia.angis.org.au/contact.shtml。
(編輯)Current?Protocols?in?Molecular?Biology，Current?Protocols?in?Immunology，Current?Protocols?in?Protein?Science和Current?Protocols?in?Cell?Biology，全部
由John?Wiley&Sons,N.Y.出版，截至2008年12月版；Sambrook，Russell和Sambrook，
Molecular?Cloning.A?Laboratory?Manual，第3版，Cold?Spring?Harbor?Laboratory?
Press,Cold?Spring?Harbor,2001；Harlow,E.和Lane,D.，Antibodies—A?Laboratory?
Manual,Cold?Spring?Harbor?Laboratory?Press,Cold?Spring?Harbor,1988；Freshney,
R.I.“,Culture?of?Animal?Cells,A?Manual?of?Basic?Technique”，第5版，John?Wiley&Sons,Hoboken,N.J.,2005。關(guān)于治療劑和人類疾病的非限制性信息見于Goodman?and?
Gilman's?The?Pharmacological?Basis?of?Therapeutics，第11版，McGraw?Hill,2005,
Katzung,B.(編輯)Basic?and?Clinical?Pharmacology,McGraw-Hill/Appleton&Lange第
10版(2006)或第11版(2009年七月)。有關(guān)基因和遺傳疾病的非限制性信息見于McKusick,
V.A.:Mendelian?Inheritance?in?Man.A?Catalog?of?Human?Genes?and?Genetic?
Disorders.Baltimore:Johns?Hopkins?University?Press,1998年(第12版)或更新的在線
數(shù)據(jù)庫：Online?Mendelian?Inheritance?in?Man，OMIMTM.McKusick-Nathans?Institute?of?Genetic?Medicine，Johns?Hopkins?University?(Baltimore,Md.)和National?Center?for?Biotechnology?Information，National?Library?of?Medicine(Bethesda,Md.)，截至
2010年5月1日，萬維網(wǎng)URL：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/和Online?Mendelian?
Inheritance?in?Animals?(OMIA)，動物物種(除了人和小鼠)的基因、遺傳疾病和性狀數(shù)據(jù)庫，在http://omia.angis.org.au/contact.shtml。
[0013] 在一些方面，本發(fā)明公開的主題提供了谷氨酰胺拮抗劑，例如DON、LDONV、重氮絲氨酸和阿西維辛(acivicin)以及其前藥和類似物，以小于用于其抗癌功效的劑量選擇性地消除由HIV感染引起的認知缺陷的用途，所述由HIV感染引起的認知缺陷包括定義為無癡呆
的HIV相關(guān)性神經(jīng)認知障礙的那些和包括在HIV癡呆定義中的那些。
的HIV相關(guān)性神經(jīng)認知障礙的那些和包括在HIV癡呆定義中的那些。
[0014] 因此，在一些方面，本發(fā)明公開的主題提供了用于治療患有認知缺陷的受試者的方法，所述方法包括以有效治療認知缺陷的量向受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑。
[0015] 在一些方面，本發(fā)明公開的主題涉及使用至少一種谷氨酰胺拮抗劑來治療需要其的受試者中的認知缺陷。
[0016] 在一些方面，本發(fā)明公開的主題涉及使用至少一種谷氨酰胺拮抗劑來制備用于治療需要其的受試者中的認知缺陷的藥物。
[0017] 在一些方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種有效治療認知缺陷的量的谷氨酰胺拮抗劑和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形
劑。
劑。
[0018] 在特定方面，所述谷氨酰胺拮抗劑選自由阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-3-氯-4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)，重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重
氮-4-氧代-L-正纈氨酸(L-DONV)及其前藥和類似物組成的組。
氮-4-氧代-L-正纈氨酸(L-DONV)及其前藥和類似物組成的組。
[0019] 在更特定的方面，認知缺陷是由于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的。在這些方面，認知缺陷定義為不發(fā)生癡呆的HIV相關(guān)性神經(jīng)認知障礙，或與HIV癡呆相關(guān)的那些。
[0020] 在更特定的方面，認知缺陷可能是由于其他非HIV感染的遠端機制，例如阿爾茨海默病早期患者中β-淀粉樣蛋白積累或多發(fā)性硬化癥中的炎癥蛋白導致的，但在近端機制上類似于由HIV誘導的認知缺陷。
[0021] 已經(jīng)在上文中陳述了本發(fā)明公開的主題的某些方面，其全部或部分地由當前公開的主題來解決，其他方面將隨著結(jié)合所附示例和附圖進行的描述變得顯而易見，如最佳描
述在下文中。
述在下文中。
附圖說明
[0022] 已經(jīng)概括地描述了當前公開的主題，現(xiàn)在將參考附圖，附圖不一定按比例繪制，并且其中：
[0023] 圖1A、圖1B和圖1C顯示用DON預(yù)防性治療小鼠預(yù)防HIV誘導的認知損傷的發(fā)展。用DON(1mg/kg)或生理鹽水處理6周齡C57B1小鼠；隔日繼續(xù)處理直至實驗結(jié)束。第一次施用
DON后24小時，通過腹膜內(nèi)接種用EcoHIV(2×106pg?p24/小鼠)感染或用鹽水處理小鼠組(n
＝8)。感染后30天，使所有小鼠在放射臂水測試(radial?arm?water?test)中進行行為測
試，測量學習和記憶。顯示的數(shù)據(jù)表示測量(圖1A)每只動物在尋找隱藏平臺時所犯錯誤的
數(shù)量；(圖1B)每只動物尋找隱藏平臺所花費的時間(潛伏期)；和(圖1C)每只動物尋找可見
平臺所花費的時間(作為經(jīng)處理和未處理動物的視覺和運動敏度的對照)的指定小鼠組水
迷宮測試連續(xù)最后3天的平均值+/-SD。LT1-LT4：連續(xù)一分鐘學習試驗；RT：保留(記憶)試驗(動物在休息期之后回憶起平臺位置的能力)。(*)：通過學生t檢驗在感染/未處理小鼠和各個其他組之間進行兩兩比較p≤0.05；
DON后24小時，通過腹膜內(nèi)接種用EcoHIV(2×106pg?p24/小鼠)感染或用鹽水處理小鼠組(n
＝8)。感染后30天，使所有小鼠在放射臂水測試(radial?arm?water?test)中進行行為測
試，測量學習和記憶。顯示的數(shù)據(jù)表示測量(圖1A)每只動物在尋找隱藏平臺時所犯錯誤的
數(shù)量；(圖1B)每只動物尋找隱藏平臺所花費的時間(潛伏期)；和(圖1C)每只動物尋找可見
平臺所花費的時間(作為經(jīng)處理和未處理動物的視覺和運動敏度的對照)的指定小鼠組水
迷宮測試連續(xù)最后3天的平均值+/-SD。LT1-LT4：連續(xù)一分鐘學習試驗；RT：保留(記憶)試驗(動物在休息期之后回憶起平臺位置的能力)。(*)：通過學生t檢驗在感染/未處理小鼠和各個其他組之間進行兩兩比較p≤0.05；
[0024] 圖2A、圖2B和圖2C顯示，DON治療具有明顯認知損傷的EcoHIV感染小鼠完全消除認知疾病。小鼠、EcoHIV和DON劑量以及實驗程序如圖1A、圖1B和圖1C所示的DON預(yù)防實驗中所述，不同之處在于感染后26天開始施用DON，并且隔天繼續(xù)直至行為測試完成。感染后30天開始水迷宮測試。圖2A顯示了每只動物在尋找隱藏平臺時所犯錯誤的數(shù)量；圖2B顯示了每
只動物尋找隱藏平臺所花費的時間(潛伏期)；和圖2C顯示了每只動物尋找可見平臺所花費
的時間，作為經(jīng)處理和未處理動物的視覺和運動敏度的對照。LT1-LT4：連續(xù)一分鐘學習試驗；RT：保留(記憶)試驗(動物在休息期之后回憶起平臺位置的能力)。(*)：通過學生t檢驗在感染/未處理小鼠和各個其他組之間進行兩兩比較p≤0.05；
只動物尋找隱藏平臺所花費的時間(潛伏期)；和圖2C顯示了每只動物尋找可見平臺所花費
的時間，作為經(jīng)處理和未處理動物的視覺和運動敏度的對照。LT1-LT4：連續(xù)一分鐘學習試驗；RT：保留(記憶)試驗(動物在休息期之后回憶起平臺位置的能力)。(*)：通過學生t檢驗在感染/未處理小鼠和各個其他組之間進行兩兩比較p≤0.05；
[0025] 圖3顯示DON治療逆轉(zhuǎn)的HIV介導的STX1A和NRGN的下調(diào)與消除EcoHIV感染小鼠的認知缺陷相關(guān)。由QPCR測定的基底神經(jīng)節(jié)腦組織(獲自DON治療逆轉(zhuǎn)實驗中受測試的小鼠)
中基因表達的相對程度示于圖2A、圖2B和圖2C中。最后DON處理后15分鐘收集組織；
中基因表達的相對程度示于圖2A、圖2B和圖2C中。最后DON處理后15分鐘收集組織；
[0026] 圖4顯示在行為實驗中經(jīng)處理的小鼠的血漿、CSF和基底神經(jīng)節(jié)中觀察到了微摩爾DON水平。給藥后15分鐘使用LC-MS/MS分析小鼠樣品的DON。DON在所有提供的樣品中都可以量化。給藥15分鐘后，血漿中DON的濃度平均為約2.5μM至3μM，腦組織和CSF中平均為約0.3μM至約0.5μM。感染PBS和EcoHIV的小鼠之間沒有觀察到顯著差異；以及
[0027] 圖5顯示了來自用DON處理的小鼠的CSF中的谷氨酸。通過LC/MS對谷氨酸進行定量。與PBS小鼠相比，EcoHIV小鼠中的谷氨酸水平傾向于更高。另外，DON傾向于降低EcoHIV小鼠中的谷氨酸；然而，通過單因素方差分析，治療組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。
[0028] 圖6顯示先前的研究證實從免疫接種之時起以1.6mg/kg的劑量施用(i.p.q.a.d)DON減弱EAE(Shijie，等人，2009)，但更低劑量則無效。沒有報道關(guān)于EAE中DON的其他研究。
[0029] 圖7顯示當從免疫接種之時起施用時，示例性DON前藥對EAE疾病評分的影響。DON前藥完全阻止了EAE體征的發(fā)展。與EAE+媒介物顯著不同，*P<0.05，****P<0.0001。雙向
ANOVA處理效果P＝0.0001，n＝6-8。
ANOVA處理效果P＝0.0001，n＝6-8。
[0030] 圖8A和圖8B顯示當從疾病發(fā)作之時(即EAE評分≥1)起施用時，示例性DON前藥對EAE疾病評分和體重的影響。圖8A顯示示例性DON前藥顯著改善疾病嚴重性，如EAE疾病評分所測量的。圖8B顯示，與媒介物處理的EAE小鼠相比，示例性DON前藥對體重沒有影響。與EAE+媒介物顯著不同，*P<0.05，EAE疾病評分的雙向ANOVA處理效果P<0.05，n＝7-8。
[0031] 圖9顯示了示例性DON前藥對認知的影響，如通過EAE治療范式中巴恩斯(Barnes)迷宮主要潛伏期所測量的。EAE小鼠從疾病發(fā)作之時起施用示例性DON前藥>8周具有與EAE+
媒介物小鼠相等的EAE疾病評分(P<0.99)，證明卓越的長期記憶力，在巴恩斯迷宮中的主要潛伏期δ顯著增加(第1天試驗1-第4天試驗1)。與EAE+媒介物顯著不同，*P<0.05,n＝7-8。
媒介物小鼠相等的EAE疾病評分(P<0.99)，證明卓越的長期記憶力，在巴恩斯迷宮中的主要潛伏期δ顯著增加(第1天試驗1-第4天試驗1)。與EAE+媒介物顯著不同，*P<0.05,n＝7-8。
[0032] 圖10A和圖10B顯示了示例性DON前藥對認知的影響，如通過EAE處理的小鼠中巴恩斯迷宮路徑效率所測量的。EAE小鼠從疾病發(fā)作之時起施用示例性DON前藥>8周直至達到與
EAE+媒介物小鼠相等的EAE疾病評分(P<0.99)，證明巴恩斯迷宮表現(xiàn)改善。圖10A顯示了由
ANY-maze軟件追蹤的巴恩斯迷宮測試第1天或第4天的第一次試驗的樣本代表性巴恩斯迷
宮路徑。圖10B顯示了用示例性DON前藥和媒介物處理的小鼠中路徑效率δ(第1天試驗1-第4天試驗1)降低，表明EAE+DON前藥小鼠優(yōu)越的學習能力。n＝7-8。
EAE+媒介物小鼠相等的EAE疾病評分(P<0.99)，證明巴恩斯迷宮表現(xiàn)改善。圖10A顯示了由
ANY-maze軟件追蹤的巴恩斯迷宮測試第1天或第4天的第一次試驗的樣本代表性巴恩斯迷
宮路徑。圖10B顯示了用示例性DON前藥和媒介物處理的小鼠中路徑效率δ(第1天試驗1-第4天試驗1)降低，表明EAE+DON前藥小鼠優(yōu)越的學習能力。n＝7-8。
[0033] 圖11顯示DON前藥(9)減弱了再鞏固記憶中LPS誘導的缺陷。所有小鼠表現(xiàn)出正常的條件反射(天)和情境恐懼再激活(第2天)。然而，在第2天接受LPS(0.3mg/kg，i.p.)的小鼠在再鞏固測試(第3天)期間表現(xiàn)出僵直(freezing)降低，表明記憶損傷。*p<0.05LPS/媒
介物對PBS/媒介物。在第2天共同施用9(1.9mg/kg，i.p.)與LPS減弱了再鞏固記憶中LPS誘
導的缺陷。在第3天，不能區(qū)分接受LPS和9的小鼠與PBS/媒介物小鼠。
介物對PBS/媒介物。在第2天共同施用9(1.9mg/kg，i.p.)與LPS減弱了再鞏固記憶中LPS誘
導的缺陷。在第3天，不能區(qū)分接受LPS和9的小鼠與PBS/媒介物小鼠。
具體實施方式
[0035] 現(xiàn)在將在下文中參照附圖更充分地描述本發(fā)明公開的主題，其中示出了本發(fā)明公開主題的一些實施方式但非全部。相似的數(shù)字通篇指代相似的要素。本發(fā)明公開的主題可
以以許多不同的形式來實施，而不應(yīng)被解釋為限于在此闡述的實施方式；而是，提供這些實施方式以使本公開將滿足適用的法律要求。事實上，本文所闡述的本發(fā)明公開的主題的許
多修改和其它實施方式將被本發(fā)明公開的主題所屬的領(lǐng)域的技術(shù)人員想到，其具有在前面
的描述和相關(guān)附圖中給出的教導的益處。因此，應(yīng)當理解的是，本發(fā)明公開的主題不限于所公開的具體實施方式，并且旨在將修改和其他實施方式包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
以以許多不同的形式來實施，而不應(yīng)被解釋為限于在此闡述的實施方式；而是，提供這些實施方式以使本公開將滿足適用的法律要求。事實上，本文所闡述的本發(fā)明公開的主題的許
多修改和其它實施方式將被本發(fā)明公開的主題所屬的領(lǐng)域的技術(shù)人員想到，其具有在前面
的描述和相關(guān)附圖中給出的教導的益處。因此，應(yīng)當理解的是，本發(fā)明公開的主題不限于所公開的具體實施方式，并且旨在將修改和其他實施方式包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
[0036] 治療認知缺陷的方法
[0037] 谷氨酰胺拮抗劑，例如6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)、重氮絲氨酸和阿西維辛已被證明在多項臨床前和臨床研究中具有抗癌活性。然而，這種谷氨酰胺拮抗劑在其抗癌
作用所必需的劑量下的毒性妨礙了它們在癌癥和其他適應(yīng)癥方面的臨床發(fā)展。本發(fā)明公開
的主題提供了谷氨酰胺拮抗劑或其前藥和類似物以小于用于其抗癌功效的劑量用于治療
認知缺陷的用途，所述認知缺陷包括HIV-NCI(例如，ANI、MND等)以及被包括作為HIV相關(guān)性癡呆(也被稱為AIDS癡呆綜合征)診斷標準的一部分的那些。在一些方面，本發(fā)明公開的主
題提供了谷氨酰胺拮抗劑或其前藥和類似物以小于用于其抗癌功效的劑量用于治療由于
神經(jīng)退行性疾病例如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病(AD)、自閉癥引起的或與之相關(guān)的認知缺陷或由于神經(jīng)炎癥例如腦瘧疾或腦炎引起的認知缺陷的用
途。
作用所必需的劑量下的毒性妨礙了它們在癌癥和其他適應(yīng)癥方面的臨床發(fā)展。本發(fā)明公開
的主題提供了谷氨酰胺拮抗劑或其前藥和類似物以小于用于其抗癌功效的劑量用于治療
認知缺陷的用途，所述認知缺陷包括HIV-NCI(例如，ANI、MND等)以及被包括作為HIV相關(guān)性癡呆(也被稱為AIDS癡呆綜合征)診斷標準的一部分的那些。在一些方面，本發(fā)明公開的主
題提供了谷氨酰胺拮抗劑或其前藥和類似物以小于用于其抗癌功效的劑量用于治療由于
神經(jīng)退行性疾病例如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病(AD)、自閉癥引起的或與之相關(guān)的認知缺陷或由于神經(jīng)炎癥例如腦瘧疾或腦炎引起的認知缺陷的用
途。
[0038] 在一個實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了用于治療患有認知缺陷的受試者的方法，所述方法包括以有效治療認知缺陷的量向所述受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑
或其前藥或類似物。
或其前藥或類似物。
[0039] 在另一個實施方案中，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于治療需要其的受試者中的認知缺陷的用途。
[0040] 在其他實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效治療認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以及藥學上可接受的載體、稀
釋劑或賦形劑。
釋劑或賦形劑。
[0041] 如本文所用，“認知缺陷”是指一種疾病、病癥或病況，其特征在于感知、學習、記憶、判斷和/或推理的心理過程損傷。在一些實施方案中，認知缺陷選自由癡呆和輕度至中度認知衰退(后者導致日常活動逐漸失能)組成的組。
[0042] 如本文所用，術(shù)語“癡呆”是指一種終末期疾病或病癥，其涉及不能思考、學習和記憶，從而使得一個人的日常功能受到影響以及其他殘疾如癲癇發(fā)作和運動檢測(motor?detects)。如本文所用，術(shù)語“認知衰退”是指人的感知、學習、記憶、判斷和推理的心理過程逐漸減少?！拜p度認知衰退”是指與一個人認知衰退發(fā)生前的認知能力相比，該人的感知、記憶、判斷和推理的心理過程降低少于40％，降低少于30％，降低少于20％或降低少于10％。
[0043] 在一些實施方案中，認知缺陷是由于病毒感染引起的。在一些實施方案中，認知缺陷是由于人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的。在一些實施方案中，受試者感染了HIV，其潛伏在T淋巴細胞中，感染了可能是潛伏性的其他病毒(例如，JCV、皰疹)，并且除了認知缺陷之外，受試者顯示很少或沒有感染癥狀。在這樣的實施方案中，治療和/或預(yù)防的方法可以包括向受試者施用有效量的抗病毒劑。
[0044] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了用于治療受試者中由于病毒感染引起的認知缺陷的方法，所述方法包括以有效治療認知缺陷的量向所述受試者施用至少一種谷氨酰胺
拮抗劑或其前藥或類似物。
拮抗劑或其前藥或類似物。
[0045] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于治療受試者中由于病毒感染引起的認知缺陷的用途。
[0046] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效治療受試者中由于病毒感染引起的認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以及
藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0047] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了預(yù)防患有病毒感染的受試者中的認知缺陷的方法，所述方法包括以有效預(yù)防認知缺陷的量向受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其
前藥或類似物。
前藥或類似物。
[0048] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于預(yù)防具有病毒感染的受試者中的認知缺陷的用途。
[0049] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效預(yù)防具有病毒感染的受試者中的認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以及藥
學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0050] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了用于治療需要其的受試者中的HIV誘導的認知損傷的方法，所述方法包括以有效治療受試者中HIV誘導的認知損傷的量向所述受試者
施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物。
施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物。
[0051] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于治療需要其的受試者中的HIV誘導的認知損傷的用途。
[0052] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效治療需要其的受試者中的HIV誘導的認知損傷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以及
藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0053] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了用于預(yù)防需要其的受試者中的HIV誘導的認知損傷的方法，所述方法包括以有效預(yù)防認知缺陷的量向所述受試者施用至少一種谷氨酰
胺拮抗劑或其前藥或類似物。
胺拮抗劑或其前藥或類似物。
[0054] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于預(yù)防需要其的受試者中的HIV誘導的認知損傷的用途。
[0055] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效預(yù)防需要其的受試者中的HIV誘導的認知損傷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以及
藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0056] 在一些實施方案中，認知缺陷是HIV相關(guān)性癡呆(也稱為AIDS癡呆綜合征)的一部分但并非其全部臨床定義。在一些實施例中，認知缺陷是ACI。在一些實施例中，認知缺陷是MND。在一些實施方案中，認知缺陷是HIV-NCI。
[0057] 通常，HIV可以影響神經(jīng)系統(tǒng)的任意部分，例如腦、脊髓或外周神經(jīng)。根據(jù)涉及到神經(jīng)系統(tǒng)的哪一部分，HIV感染個體中神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀可能包括記憶喪失，頭痛，頭暈，虛弱，麻木，疼痛，視力改變或行走困難。
[0058] 應(yīng)該認識到，一些神經(jīng)障礙，如機會性感染、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)和HIV相關(guān)性癡呆(HAD)僅在晚期AIDS患者中發(fā)生。然而，其他神經(jīng)系統(tǒng)病況，如艾滋病相關(guān)性神經(jīng)病和HIV相關(guān)無癥狀神經(jīng)認知損傷(ANI)，以及HIV相關(guān)性輕度神經(jīng)認知障礙(MND)，
即使在控制良好的HIV患者中也會發(fā)生。
即使在控制良好的HIV患者中也會發(fā)生。
[0059] 更特別地，與HIV相關(guān)的神經(jīng)病況包括但不限于腦弓形蟲病，隱球菌腦膜炎，巨細胞病毒(CMV)腦炎，遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病(DSP)，HIV相關(guān)性癡呆(HAD)，HIV相關(guān)性脊髓病，HIV相關(guān)性肌病，免疫重建炎癥綜合征，炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，多發(fā)性單神經(jīng)病，原發(fā)性CNS淋巴瘤(PCNSL)，進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)和進行性多發(fā)性神經(jīng)根病。
[0060] HIV相關(guān)性癡呆(HAD)主要發(fā)生在更晚期HIV感染(AIDS)的受試者中。癥狀包括，行為改變和認知功能逐漸衰退，包括專心、記憶力和注意力方面的問題?；加蠬AD的受試者也顯示運動功能逐漸減慢并喪失靈活性和協(xié)調(diào)性。當放任不治療時，HAD可能是致命的。使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法很少見。
[0061] 在一些實施方案中，可能響應(yīng)于DON或DON衍生物的認知缺陷不是由病毒感染引起的，但可能與被認為引起神經(jīng)性疾病(如AD、MS、PD和精神分裂癥)的因素遠端上(distally)有關(guān)(由其引起)。
[0062] 在一些實施方案中，認知缺陷是由于神經(jīng)退行性疾病引起的或與之相關(guān)?！吧窠?jīng)退行性疾病”是特征在于神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失的疾病、病癥或病況(例如神經(jīng)元或其他神經(jīng)細胞的退化或功能障礙)。本發(fā)明公開主題的一些方面涉及糾正與神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況相關(guān)的認知缺陷，所述神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況包括但不限于青光眼，以及神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、貝耳氏麻痹(Bell’s?Palsy)、重癥肌無力、肌萎縮、進行性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化癥(PLS)、假性球神經(jīng)麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、無脊椎盤綜合征、頸椎病、叢神經(jīng)障礙、胸廓出口破壞綜合征、周圍神經(jīng)病、紫質(zhì)沉著癥(prophyria)、阿爾茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、帕金森氏疊加綜合征(Parkinson's-plus?diseases)、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、路易體癡呆、額顳葉癡呆、脫髓鞘疾病、格林-巴利綜合征(Guillain-Barre?syndrome)、多發(fā)性硬化癥、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth? disease)、朊病毒病，克羅伊茨費爾特-雅各布病
(Creutzfeldt-Jakob?disease)、Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合征(GSS)、致命性
家族性失眠(FFI)、牛海綿狀腦病(BSE)、皮克氏病(Pick's?disease)和癲癇，或與之相關(guān)。
(Creutzfeldt-Jakob?disease)、Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合征(GSS)、致命性
家族性失眠(FFI)、牛海綿狀腦病(BSE)、皮克氏病(Pick's?disease)和癲癇，或與之相關(guān)。
[0063] 在特定實施方案中，認知缺陷是由于多發(fā)性硬化癥引起的或與之相關(guān)。
[0064] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的方法，所述方法包括以有效治療認知缺陷的量向受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑
或其前藥或類似物。
或其前藥或類似物。
[0065] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的用途。
[0066] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以
及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0067] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了預(yù)防患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的方法，所述方法包括以有效預(yù)防認知缺陷的量向受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑
或其前藥或類似物。
或其前藥或類似物。
[0068] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物用于預(yù)防患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的用途。
[0069] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效預(yù)防患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以
及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0070] 在一方面，本發(fā)明公開的主題提供了治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的方法，所述方法包括以有效治療認知缺陷的量向受試者施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑
的前藥。
的前藥。
[0071] 在另一方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑的前藥用于治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的用途。
[0072] 在其他方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含有效治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的認知缺陷的量的至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物以
及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0073] 本發(fā)明公開的主題的一些方面涉及糾正與神經(jīng)系統(tǒng)的其它神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況相關(guān)的認知缺陷，所述神經(jīng)系統(tǒng)的其它神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況例如酒精中毒，亞歷山大氏病(Alexander's?disease)，阿爾珀氏病(Alper's?disease)，共濟失調(diào)毛細血
管擴張癥，巴滕病(Batten?disease)(也稱為Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)，卡納
萬病(Canavan?disease)，柯凱因綜合征(Cockayne?syndrome)，糖尿病性神經(jīng)病，額顳葉變性，HIV相關(guān)性癡呆，肯尼迪病(Kennedy's?disease)，克拉伯氏病(Krabbe's?disease)，神經(jīng)疏螺旋體病，馬查多-約瑟夫病(3型脊髓小腦性共濟失調(diào))，濕或干性黃斑變性，尼曼皮克病(Niemann?Pick?disease)，佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher?disease)，光感受器退行性疾病例如視網(wǎng)膜色素變性和相關(guān)疾病，雷富孫氏病(Refsum's?disease)，桑德霍夫氏病
(Sandhoff's?disease)，希德氏病(Schilder's?disease)，繼發(fā)于惡性貧血的脊髓亞急性
聯(lián)合變性，Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也稱為巴騰病)，脊髓小腦性共濟失調(diào)(具有不同特征的多種類型)，斯-里-奧病(Steele-Richardson-Olszewski?disease)，和脊髓
癆，或與之相關(guān)。
管擴張癥，巴滕病(Batten?disease)(也稱為Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)，卡納
萬病(Canavan?disease)，柯凱因綜合征(Cockayne?syndrome)，糖尿病性神經(jīng)病，額顳葉變性，HIV相關(guān)性癡呆，肯尼迪病(Kennedy's?disease)，克拉伯氏病(Krabbe's?disease)，神經(jīng)疏螺旋體病，馬查多-約瑟夫病(3型脊髓小腦性共濟失調(diào))，濕或干性黃斑變性，尼曼皮克病(Niemann?Pick?disease)，佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher?disease)，光感受器退行性疾病例如視網(wǎng)膜色素變性和相關(guān)疾病，雷富孫氏病(Refsum's?disease)，桑德霍夫氏病
(Sandhoff's?disease)，希德氏病(Schilder's?disease)，繼發(fā)于惡性貧血的脊髓亞急性
聯(lián)合變性，Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也稱為巴騰病)，脊髓小腦性共濟失調(diào)(具有不同特征的多種類型)，斯-里-奧病(Steele-Richardson-Olszewski?disease)，和脊髓
癆，或與之相關(guān)。
[0074] 本發(fā)明公開的主題的一些方面涉及糾正與大范圍遺傳性腦疾病相關(guān)的認知缺陷。例如，遺傳性腦疾病可以包括但不限于腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，胼胝體發(fā)育不全，艾卡爾迪綜合征(Aicardi?Syndrome)，阿爾珀氏病，阿爾茨海默氏病，巴特綜合征(Barth?
Syndrome)，巴滕病，CADASIL，小腦變性，法布里氏病(Fabry's?Disease)，Gerstmann-
Straussler-Scheinker病，亨廷頓氏病和其他三聯(lián)體重復(fù)疾病，利氏病(Leigh's?
Disease)，萊-納綜合征(Lesch-Nyhan?Syndrome)，緬克斯病(Menkes?Disease)，線粒體肌病和NINDS空洞腦(NINDS?Colpocephaly)。
Syndrome)，巴滕病，CADASIL，小腦變性，法布里氏病(Fabry's?Disease)，Gerstmann-
Straussler-Scheinker病，亨廷頓氏病和其他三聯(lián)體重復(fù)疾病，利氏病(Leigh's?
Disease)，萊-納綜合征(Lesch-Nyhan?Syndrome)，緬克斯病(Menkes?Disease)，線粒體肌病和NINDS空洞腦(NINDS?Colpocephaly)。
[0075] 本發(fā)明公開的主題的一些方面涉及糾正與繼發(fā)于在神經(jīng)系統(tǒng)之外具有主要作用的疾病、病癥、病況或療法的一種或多種病癥相關(guān)的認知缺陷，所述一種或多種病癥選自由以下組成的組：周圍神經(jīng)病或由糖尿病引起的神經(jīng)痛，癌癥，肝炎，肝性腦病，腎功能障礙，科羅拉多蜱熱(Colorado?tick?fever)，白喉，麻風病，萊姆病，結(jié)節(jié)性多動脈炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)病，干燥綜合征，梅毒，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，病毒性腦炎和淀粉樣變性。在一些實施方案中，認知缺陷與肝性腦病相關(guān)。在一些實施方案中，認知缺陷與病毒性腦炎相關(guān)。
[0076] 本發(fā)明公開的主題的一些方面涉及糾正與神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況相關(guān)的認知缺陷，所述神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況與疼痛相關(guān)，所述疼痛選自由以下組成的組：慢性疼痛，纖維肌痛，脊柱疼痛，心皮隧道綜合征，癌癥引起的疼痛，關(guān)節(jié)炎，坐骨神經(jīng)痛，頭痛，手術(shù)引起的疼痛，肌肉痙攣，背痛，內(nèi)臟痛，受傷引起的疼痛，牙痛，神經(jīng)痛如神經(jīng)原性或神經(jīng)性疼痛，神經(jīng)炎癥或損傷，帶狀皰疹，椎間盤突出，韌帶撕裂和糖尿病。
[0077] 本發(fā)明公開的主題的一些方面涉及糾正與神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況相關(guān)的認知缺陷，所述神經(jīng)退行性疾病、病癥或病況與神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種損傷相關(guān)。在特定實施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種損傷與由暴露于一種或多種試劑引起的神經(jīng)損傷相關(guān)，所
述試劑選自由毒性化合物，重金屬，工業(yè)溶劑，藥物，化學治療劑，氨苯砜，降低膽固醇的藥物，心臟或血壓藥物和甲硝唑組成的組。
述試劑選自由毒性化合物，重金屬，工業(yè)溶劑，藥物，化學治療劑，氨苯砜，降低膽固醇的藥物，心臟或血壓藥物和甲硝唑組成的組。
[0078] 在更特定的實施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種損傷與由一種或多種病況引起的神經(jīng)損傷相關(guān)，所述病況選自由燒傷，傷口，手術(shù)，事故，局部缺血，長時間暴露于低溫，中風，顱內(nèi)出血和腦出血組成的組。
[0079] 本發(fā)明公開的主題的一些方面涉及糾正與精神障礙相關(guān)的認知缺陷。在特定實施方案中，精神障礙選自由以下組成的組：精神分裂癥(schizophrenia)，妄想性障礙，分裂情感性障礙，精神分裂癥(schizopheniform)，共有型精神病，精神病，偏執(zhí)型人格障礙，分裂樣人格障礙，邊緣型人格障礙，反社會人格障礙，自戀型人格障礙，強迫癥，神志失常，癡呆，情緒障礙，雙相型障礙，抑郁癥，應(yīng)激障礙，恐慌性障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，焦慮性障礙和沖動控制障礙。
[0080] 如本文所用，術(shù)語“谷氨酰胺拮抗劑”是指在細胞中，優(yōu)選在作為活生物體的一部分的細胞中，阻斷或干擾谷氨酰胺的合成或使用的藥劑。當谷氨酰胺拮抗劑干擾谷氨酰胺的合成時，意味著拮抗劑將谷氨酰胺合成的量或速率降低至低于不存在谷氨酰胺拮抗劑時
的量或速率。當谷氨酰胺拮抗劑干擾谷氨酰胺的使用時，意味著拮抗劑抑制或阻斷谷氨酰
胺下游的代謝途徑，即，谷氨酰胺作為一種或多種非谷氨酰胺化合物的前體的途徑，或者拮抗劑通過使谷氨酰胺反應(yīng)形成非谷氨酰胺產(chǎn)物或通過與谷氨酰胺可逆地或不可逆地結(jié)合
以降低其可利用性來消耗細胞或生物體中的谷氨酰胺。
的量或速率。當谷氨酰胺拮抗劑干擾谷氨酰胺的使用時，意味著拮抗劑抑制或阻斷谷氨酰
胺下游的代謝途徑，即，谷氨酰胺作為一種或多種非谷氨酰胺化合物的前體的途徑，或者拮抗劑通過使谷氨酰胺反應(yīng)形成非谷氨酰胺產(chǎn)物或通過與谷氨酰胺可逆地或不可逆地結(jié)合
以降低其可利用性來消耗細胞或生物體中的谷氨酰胺。
[0081] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑是抑制谷氨酰胺合成的化合物。具有這種活性的化合物的實例包括谷氨酰胺合酶(EC?6.3.1.2)抑制劑，如L-甲硫氨酸-DL-磺酰亞胺和
膦絲菌素；谷氨酸合酶(EC?1.4.1.13)抑制劑；酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(EC?2.4.2.14)抑制
劑；和谷氨酸脫氫酶抑制劑；以及這些中任何兩種或更多種的混合物。
膦絲菌素；谷氨酸合酶(EC?1.4.1.13)抑制劑；酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(EC?2.4.2.14)抑制
劑；和谷氨酸脫氫酶抑制劑；以及這些中任何兩種或更多種的混合物。
[0082] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑是谷氨酰胺消耗酶。這些酶的實例包括氨甲?；?磷酸合酶(EC?6.3.5.5)，谷氨酰胺-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(EC?2.6.1.15)，谷氨酰胺-tRNA連
接酶(EC?6.1.1.18)，谷氨酰胺酶(EC?3.5.1.2)，D-谷氨酰胺酶(EC?3.5.1.35)，谷氨酰胺N-?；D(zhuǎn)移酶(EC?2.3.1.68)，谷氨酰胺酶-天冬酰胺酶(特別是假單胞菌7a和阿拉伯糖桿菌
物種的谷氨酰胺酶-天冬酰胺酶)以及這些中任意兩種或更多種的混合物。
接酶(EC?6.1.1.18)，谷氨酰胺酶(EC?3.5.1.2)，D-谷氨酰胺酶(EC?3.5.1.35)，谷氨酰胺N-?；D(zhuǎn)移酶(EC?2.3.1.68)，谷氨酰胺酶-天冬酰胺酶(特別是假單胞菌7a和阿拉伯糖桿菌
物種的谷氨酰胺酶-天冬酰胺酶)以及這些中任意兩種或更多種的混合物。
[0083] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑是在細胞內(nèi)條件下與谷氨酰胺反應(yīng)形成非谷氨酰胺產(chǎn)物的化合物。具有這種性質(zhì)的化合物的實例是苯基丁酸酯(參見Darmaun等人，
Phenylbutyrate-induce?glutamine?depletion?in?humans:effect?on?leucine?
metabolism,pp.E801-E807,in?Glutamine?Depletion?and?Protein?Catabolism,
Am.Physiol.Soc.(1998))。具有這種特征的谷氨酰胺拮抗劑的另一個實例是苯乙酸酯(參
見美國專利號6,362,226)，其整體通過引用并入本文。
Phenylbutyrate-induce?glutamine?depletion?in?humans:effect?on?leucine?
metabolism,pp.E801-E807,in?Glutamine?Depletion?and?Protein?Catabolism,
Am.Physiol.Soc.(1998))。具有這種特征的谷氨酰胺拮抗劑的另一個實例是苯乙酸酯(參
見美國專利號6,362,226)，其整體通過引用并入本文。
[0084] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑是抑制細胞對谷氨酰胺攝取的化合物。具有這種性質(zhì)的化合物的實例包括α-甲基氨基異丁酸(抑制GynT質(zhì)膜谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白；參見
Varoqui等人，J.Biol.Chem.,275(6):4049-4054(2000))、渥曼青霉素和LY-294002(抑制肝谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白；參見Pawlik等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver?Physiol.,278:
G532-G541(2000))。
Varoqui等人，J.Biol.Chem.,275(6):4049-4054(2000))、渥曼青霉素和LY-294002(抑制肝谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白；參見Pawlik等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver?Physiol.,278:
G532-G541(2000))。
[0085] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑是降低谷氨酰胺的生物利用度的谷氨酰胺結(jié)合化合物。
[0086] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑是干擾谷氨酰胺代謝途徑的谷氨酰胺類似物?？梢砸赃@種方式起作用的化合物的實例包括阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-
3-氯-4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)，DON(6-重氮-5-氧代-正亮氨酸)，重氮絲氨酸，含氮霉素
(azotomycin)，氯代酮(chloroketone)(L-2-氨基-4-氧代-5-氯戊酸)，N3-(4-甲氧基富馬
酰)-L-2,3-二氨基丙酸(FMDP)(滅活葡糖胺-6-磷酸合酶(EC?2.6.1.16)，參見Zgòdka等人，Microbiology,147:1955-1959(2001))，(3S,4R)-3,4-二甲基-L-谷氨酰胺，(3S,4R)-3,4-
二甲基-L-焦谷氨酸(參見，Acevedo等人，Tetrahedron.,57:6353-6359(2001))，1,5-N,N′-二取代的-2-(取代的苯磺?；?谷氨酰胺(glutamamides)(參見，Srikanth等人，
Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry,(2002))或這其中任意兩種或更多種的混合物。在
一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑是谷氨酰胺類似物。在一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑選自由阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-3-氯-4,5-二氫-5-異
噁唑乙酸)、重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)組成的組。
3-氯-4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)，DON(6-重氮-5-氧代-正亮氨酸)，重氮絲氨酸，含氮霉素
(azotomycin)，氯代酮(chloroketone)(L-2-氨基-4-氧代-5-氯戊酸)，N3-(4-甲氧基富馬
酰)-L-2,3-二氨基丙酸(FMDP)(滅活葡糖胺-6-磷酸合酶(EC?2.6.1.16)，參見Zgòdka等人，Microbiology,147:1955-1959(2001))，(3S,4R)-3,4-二甲基-L-谷氨酰胺，(3S,4R)-3,4-
二甲基-L-焦谷氨酸(參見，Acevedo等人，Tetrahedron.,57:6353-6359(2001))，1,5-N,N′-二取代的-2-(取代的苯磺?；?谷氨酰胺(glutamamides)(參見，Srikanth等人，
Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry,(2002))或這其中任意兩種或更多種的混合物。在
一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑是谷氨酰胺類似物。在一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑選自由阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-3-氯-4,5-二氫-5-異
噁唑乙酸)、重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)組成的組。
[0087] 在一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑是谷氨酰胺類似物的前藥。在一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑是阿西維辛(L-(阿爾法S,5S)-阿爾法-氨基-3-氯-
4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)、重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)的前藥。
4,5-二氫-5-異噁唑乙酸)、重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)的前藥。
[0088] 在一些方面，谷氨酰胺拮抗劑的前藥或其藥學上可接受的鹽或酯具有式(I)的結(jié)構(gòu)：
[0089]
[0090] 其中：X選自由鍵、-O-和-(CH2)n-組成的組，其中n是選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；R1選自由H和能夠形成鹽或酯的第一前藥形成部分組成的組；并且R2是H或能夠與鄰近R2的氮形成酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵、氨基磷酸酯鍵或二氨基磷酸酯鍵的第二前藥形成部分；R2’選自由H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基組成的組，或者R2和R2’一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中G選自由以下組成的組：C1-C8亞烷基、C1-C8亞雜烷基、C5-C8亞環(huán)烷基、C6-C12亞芳基、C5-C14亞雜芳基、二價C4-C10雜環(huán)，其各自可任選地被取代；或者R1和R2’一起形成包含與R1相鄰的氧原子和與R2’相鄰的氮原子的4至6元雜環(huán)；條件是所述化合物具有至少一個選自由第一前藥形成部分和第二前藥形成部分組成的組的前藥形成部
分。
分。
[0091] 如本文所用，術(shù)語“酰胺鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0092] 其中Rv選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基和取代的雜芳基組成的組。
[0093] 如本文所用，術(shù)語“氨基甲酸酯鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0094] 其中Rw選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基和取代的雜芳基組成的組。
[0095] 如本文所用，術(shù)語“氨基磷酸酯鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0096] 其中Rx和Rx’各自獨立地選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基和取代的雜芳基組成的組。
[0097] 如本文所用，術(shù)語“二氨基磷酸酯鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0098] 其中Ry和Rz各自獨立地選自由H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、-(CR3R4)m-Z、-(CR3R4)m-Q-Z、芳基、取代的芳基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基、取代的雜芳基和組成的組。
[0099] 在一些實施方案中，X是-CH2-，并且n是1。
[0100] 在其他實施方案中，X是-O-。在一些實施方案中，前藥化合物具有第一前藥形成部分和第二前藥形成部分。在一些實施方案中，谷氨酰胺類似物是谷氨酰胺拮抗劑，即，前藥是拮抗谷氨酰胺途徑的谷氨酰胺類似物的前藥。示例性的谷氨酰胺拮抗劑包括但不限于6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)、氮雜-絲氨酸和5-重氮-4-氧代-L-正纈氨酸(L-DONV)。
[0101] 在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了DON的前藥。在一些實施方案中，DON的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了L-DONV的前藥。一些實施方案中，L-DONV的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了氮雜絲氨酸的前藥。在一些實施方案中，氮雜絲氨酸的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)。
[0102] 在一些實施方案中，式(I)的R1包含前藥形成部分的殘基PRO1，其與堿性部分和末端羥基基團一起形成鹽。
[0103] 在一些實施方案中，式(I)的R1包含前藥形成部分的殘基PRO1，其與烷基基團和相鄰羥基基團的氧一起形成酯。
[0104] 在一些實施方案中，式(I)的R1包含前藥形成部分的殘基PRO1，其與烷基基團和鄰近R2’基團的氮一起形成二氫唑酮或噁唑烷酮。
[0105] 在一些實施方案中，式(I)的R1選自由以下組成的組：H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、三(烴基)銨和四(烴基)銨。優(yōu)選的烷基基團、環(huán)烷基基團、烯基基團、炔基基團和環(huán)烯基基團取代基包括烷基、取代的烷基、鹵素、芳基氨基、酰基、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和環(huán)烷基。
[0106] 在一些實施方案中，式(I)的R1不是H。在一些實施方案中，當R2和R2’是H時，式(I)的R1不是H。在一些實施方案中，當R1不是H時，式(I)的R2和R2’均是H。
[0107] 在一些實施方案中，式(I)的R1選自由以下組成的組：C1-6直鏈烷基、取代的C1-6直鏈烷基、C1-6支鏈烷基、取代的C1-6支鏈烷基、三(C1-C8-烷基)銨、四(C1-C8-烷基)銨、三苯基銨、三(羥基-C1-C8-烷基)銨和四(羥基-C1-C8-烷基)銨。
[0108] 在一些實施方案中，式(I)的R1選自由以下組成的組：甲基、乙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、三甲基銨、三乙基銨、三(羥乙基)銨、三丙基銨和三(羥丙基)銨。在一些實施方案中，式(I)的R1是甲基。在一些實施方案中，式(I)的R1是乙基。在一些實施方案中，式(I)的R1是異丙基。
[0109] 在一些實施方案中，式(I)的R2包含第二前藥形成部分的殘基PRO2，其與羰基、氧羰基或膦?；鶊F和鄰近NH的氮一起形成酰胺、氨基甲酸酯、氨基磷酸酯或二氨基磷酸酯鍵。
[0110] 在一些實施方案中，式(I)的R2包含選自由以下組成的組的部分(moiety)：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、單環(huán)、取代的單環(huán)、雙環(huán)、取代的雙環(huán)、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。
[0111] 在某些方面，谷氨酰胺拮抗劑的前藥或其藥學上可接受的鹽或酯具有式(I)的結(jié)構(gòu)：
[0112]
[0113] 其中：X選自由鍵、-O-和-(CH2)n-組成的組，其中n是選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；R1選自由H和能夠形成鹽或酯的第一前藥形成部分組成的組；并且R2是H或能夠與鄰近R2的氮形成酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵、氨基磷酸酯鍵或二氨基磷酸酯鍵的第二前藥形成部分；R2’選自由H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基組成的組，或者R2和R2’一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中G選自由以下組成的組：C1-C8亞烷基、C1-C8亞雜烷基、C5-C8亞環(huán)烷基、C6-C12亞芳基、C5-C14亞雜芳基、二價C4-C10雜環(huán)，其各自可任選地被取代；或者R1和R2’一起形成包含與R1相鄰的氧原子和與R2’相鄰的氮原子的4至6元雜環(huán)；條件是所述化合物具有至少一個選自由第一前藥形成部分和第二前藥形成部分組成的組的前藥形成部
分。
分。
[0114] 如本文所用，術(shù)語“酰胺鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0115] 其中Rv選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基和取代的雜芳基組成的組。
[0116] 如本文所用，術(shù)語“氨基甲酸酯鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0117] 其中Rw選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基和取代的雜芳基組成的組。
[0118] 如本文所用，術(shù)語“氨基磷酸酯鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0119] 其中Rx和Rx’各自獨立地選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基和取代的雜芳基組成的組。
[0120] 如本文所用，術(shù)語“二氨基磷酸酯鍵”包含由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0121] 其中Ry和Rz各自獨立地選自由H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、-(CR3R4)m-Z、-(CR3R4)m-Q-Z、芳基、取代的芳基、烷基胺、取代的烷基胺、雜芳基、取代的雜芳基和組成的組。
[0122] 在一些實施方案中，X是-CH2-，并且n是1。
[0123] 在其他實施方案中，X是-O-。在一些實施方案中，前藥化合物具有第一前藥形成部分和第二前藥形成部分。在一些實施方案中，谷氨酰胺類似物是谷氨酰胺拮抗劑，即，前藥是拮抗谷氨酰胺途徑的谷氨酰胺類似物的前藥。示例性的谷氨酰胺拮抗劑包括但不限于6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)、氮雜-絲氨酸和5-重氮-4-氧代-L-正纈氨酸(L-DONV)。
[0124] 在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了DON的前藥。在一些實施方案中，DON的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了L-DONV的前藥。一些實施方案中，L-DONV的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了氮雜絲氨酸的前藥。在一些實施方案中，氮雜絲氨酸的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)。
[0125] 在一些實施方案中，式(I)的R1包含前藥形成部分的殘基PRO1，其與堿性部分和末端羥基基團一起形成鹽。
[0126] 在一些實施方案中，式(I)的R1包含前藥形成部分的殘基PRO1，其與烷基基團和相鄰羥基基團的氧一起形成酯。
[0127] 在一些實施方案中，式(I)的R1包含前藥形成部分的殘基PRO1，其與烷基基團和鄰近R2’基團的氮一起形成二氫唑酮或噁唑烷酮。
[0128] 在一些實施方案中，式(I)的R1選自由以下組成的組：H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、三(烴基)銨和四(烴基)銨。優(yōu)選的烷基基團、環(huán)烷基基團、烯基基團、炔基基團和環(huán)烯基基團取代基包括烷基、取代的烷基、鹵素、芳基氨基、酰基、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和環(huán)烷基。
[0129] 在一些實施方案中，式(I)的R1不是H。在一些實施方案中，當R2和R2’是H時，式(I)的R1不是H。在一些實施方案中，當R1不是H時，式(I)的R2和R2’均是H。
[0130] 在一些實施方案中，式(I)的R1選自由以下組成的組：C1-6直鏈烷基、取代的C1-6直鏈烷基、C1-6支鏈烷基、取代的C1-6支鏈烷基、三(C1-C8-烷基)銨、四(C1-C8-烷基)銨、三苯基銨、三(羥基-C1-C8-烷基)銨和四(羥基-C1-C8-烷基)銨。
[0131] 在一些實施方案中，式(I)的R1選自由以下組成的組：甲基、乙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、三甲基銨、三乙基銨、三(羥乙基)銨、三丙基銨和三(羥丙基)銨。在一些實施方案中，式(I)的R1是甲基。在一些實施方案中，式(I)的R1是乙基。在一些實施方案中，式(I)的R1是異丙基。
[0132] 在一些實施方案中，式(I)的R2包含第二前藥形成部分的殘基PRO2，其與羰基、氧羰基或膦?；鶊F和相鄰NH的氮一起形成酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵、氨基磷酸酯鍵或二氨基磷酸酯鍵。
[0133] 在一些實施方案中，式(I)的R2包含選自由以下組成的組的基團：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、單環(huán)、取代的單環(huán)、雙環(huán)、取代的雙環(huán)、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。
[0134] 在一些實施方案中，式(I)的R2選自由以下組成的組：H，烷基，-C(＝O)-Ar，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-NR5R6，-P(＝O)(OR7)n(NHR9)o，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-C(＝O)-R8，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-R8，-C(＝O)-O-(CR3R4)m-O-C(＝O)-R10，-C(＝O)-O-R9，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-C(＝O)-Ar，和-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-NR5R6；其中：Y是–O–或鍵；m是選自由0、1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；每個n和o均是從0至2的整數(shù)，條件是n和o的和為2；R3和R4獨立地為H，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，芳基或取代的芳基，-(CR3R4)m-NR5R6，或者 每個R5和R6獨立地為H，烷基，-C(＝O)-(CR3R4)m，-C(＝O)-(NR5R6)或-C(＝O)-(CR3R4)m-NR5R6；每個R7獨立地選自由以下組成的組：H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、-(CR3R4)m-Z、-(CR3R4)m-Q-Z，其中Q是單糖、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，并且其中Z是 或者其中R7與它所連接的氧原子一起形成嘌呤或嘧啶
核苷；每個R9獨立地選自由以下組成的組：H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、-(CR3R4)m-Z、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基和 其中R1和X如上所定義，條件是R1不是H；
核苷；每個R9獨立地選自由以下組成的組：H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烯基、取代的烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、-(CR3R4)m-Z、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基和 其中R1和X如上所定義，條件是R1不是H；
[0135] 每個R8獨立地為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、單糖、酰化的單糖、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；每個R10獨立地為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、單糖、?；膯翁?、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；并且Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。應(yīng)當理解的是，除了Z的氨基基團上的取代之外，還可以在Z的5或6元環(huán)上進行一個或多個取代R3、R4、R5和/或R6。
[0136] 表1中提供了代表性DON前藥的結(jié)構(gòu)
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150] 通常，本公開的方法導致受試者中病況、疾病或病癥(例如認知缺陷)的嚴重程度降低。術(shù)語“降低”是指抑制(inhibit、suppress)、減弱(attenuate)、減少(diminish)、阻止(arrest)或穩(wěn)定(stabilize)病況、疾病或病癥的癥狀。如本文所用，術(shù)語“治療”等是指減輕或改善疾病或病況和/或與其相關(guān)的癥狀。應(yīng)該理解，雖然不排除，但治療疾病或病況不需要所述病癥、病況或與其相關(guān)的癥狀完全消除。
[0151] 術(shù)語“受試者”和“患者”在本文中可互換使用。在本發(fā)明的許多實施方案中，由本公開的方法、用途、谷氨酰胺拮抗劑和包含那些谷氨酰胺拮抗劑的組合物治療的受試者理想地是人類受試者，但應(yīng)理解，本文所述方法對于所有脊椎動物物種都是有效的，所有脊椎動物物種旨在被包括在術(shù)語“受試者”中。因此，“受試者”可以包括用于醫(yī)療目的的人類受試者，例如用于治療現(xiàn)有病況或疾病或預(yù)防性治療以預(yù)防病況或疾病的發(fā)作，或用于醫(yī)療、獸醫(yī)目的或發(fā)育目的的動物受試者。合適的動物受試者包括哺乳動物，包括但不限于靈長
類動物，例如人，猴，猿等；?？苿游?，例如牛(cattle,oxen)等；綿羊類，例如綿羊等；山羊類，例如山羊等；豬科動物，例如豬(pig,hog)等；馬科動物，例如馬、驢、斑馬等；貓科動物，包括野貓和家貓；犬科動物，包括狗(dog)；兔類，包括家兔(rabbit)、野兔(hare)等；和嚙齒動物，包括小鼠、大鼠等。動物可以是轉(zhuǎn)基因動物。在一些實施方案中，受試者是人，包括但不限于胎兒、新生兒、嬰兒、青少年和成人受試者。進一步地，“受試者”可以包括患有或疑似患有病況或疾病的患者。
類動物，例如人，猴，猿等；?？苿游?，例如牛(cattle,oxen)等；綿羊類，例如綿羊等；山羊類，例如山羊等；豬科動物，例如豬(pig,hog)等；馬科動物，例如馬、驢、斑馬等；貓科動物，包括野貓和家貓；犬科動物，包括狗(dog)；兔類，包括家兔(rabbit)、野兔(hare)等；和嚙齒動物，包括小鼠、大鼠等。動物可以是轉(zhuǎn)基因動物。在一些實施方案中，受試者是人，包括但不限于胎兒、新生兒、嬰兒、青少年和成人受試者。進一步地，“受試者”可以包括患有或疑似患有病況或疾病的患者。
[0152] 術(shù)語“降低(decrease)”，“降低的(reduced)”，“降低(reduction)”，“降低(decrease)”或“抑制(inhibit)”在本文中全部用于通常意指降低統(tǒng)計學顯著量。然而，為避免疑義，“降低的(reduced)”，“降低(reduction)”，“降低(decrease)”或“抑制(inhibit)”意指與參考水平相比降低至少10％，例如降低至少約20％，或至少約30％，或至少約40％，或至少約50％，或至少約60％，或至少約70％，或至少約80％，或至少約90％，其中降低小于100％。在一個實施方案中，與參考水平相比，所述降低包括100％降低(例如與參考樣品相比不存在的水平)或與參考樣品相比10-100％之間的任意降低。
[0153] 術(shù)語“增加的”、“增加”、“增強”或“激活”在本文中全部用于通常意指增加統(tǒng)計學顯著量；為避免任何疑義，術(shù)語“增加的”，“增加”、“增強”或“激活”意指與參考水平相比增加至少10％，例如，與參考水平相比，增加至少約20％，或至少約30％，或至少約40％，或至少約50％，或至少約60％，或至少約70％，或至少約80％，或至少約90％或至多且包括100％增加或10-100％之間的任意增加，或至少約2倍，或至少約3倍，或至少約4倍，或至少約5倍或至少約10倍增加，或與參考水平相比2倍至10倍或更多倍之間的任意增加。
[0154] 術(shù)語“統(tǒng)計學顯著的”或“顯著地”是指統(tǒng)計學顯著性，并且通常意指低于標記物標準濃度或更低濃度的2個標準偏差(2SD)。該術(shù)語是指存在差異的統(tǒng)計學證據(jù)。它被定義為在零假設(shè)實際為真時做出拒絕零假設(shè)的決定的概率。該決定通常用p值來做出。
[0155] 通常，本文所述的至少一種谷氨酰胺拮抗劑可以與另外的治療劑(例如，藥學活性劑，例如由管理機構(gòu)批準的藥物)組合使用。治療劑可以與本文所述的谷氨酰胺拮抗劑協(xié)同起作用，或者它們可以獨立地發(fā)揮其預(yù)期效果。本公開考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員將結(jié)合本文所
述的方法、用途或組合物而使用的任意治療劑。預(yù)期與谷氨酰胺拮抗劑組合用于本公開的
方法、用途和組合物的治療劑的實例包括但不限于抗病毒劑，免疫治療劑，抗炎劑，神經(jīng)保護劑，神經(jīng)再生劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于替代和/或修復(fù)內(nèi)源性異常、有害或不健康細胞群體的干細胞和祖細胞，和疫苗。
述的方法、用途或組合物而使用的任意治療劑。預(yù)期與谷氨酰胺拮抗劑組合用于本公開的
方法、用途和組合物的治療劑的實例包括但不限于抗病毒劑，免疫治療劑，抗炎劑，神經(jīng)保護劑，神經(jīng)再生劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于替代和/或修復(fù)內(nèi)源性異常、有害或不健康細胞群體的干細胞和祖細胞，和疫苗。
[0156] 本文使用的抗病毒劑的示例性類型包括但不限于抗病毒加強劑，抗病毒組合，抗病毒干擾素，趨化因子受體拮抗劑，整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，NNRTI，NS5A抑制劑，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，蛋白酶抑制劑，和嘌呤核苷。
[0157] 本文使用的抗病毒加強劑的實例包括但不限于利托那韋(ritonavir)、可比西他(cobicistat)及其組合。
[0158] 本文使用的抗病毒組合的實例包括但不限于阿巴卡韋(abacavir)和拉米夫定(lamivudine)(EPZICOM)，可比西他/埃替拉韋(elvitegravir)/恩曲他濱
(emtricitabine)/替諾福韋(tenofovir)(STRIBILD)，恩曲他濱/替諾福韋(TRUVADA)，依法韋侖(efavirenz)/恩曲他濱/替諾福韋(ATRIPLA)，雷迪帕韋(ledipasvir)/索非布韋
(sofosbuvir)(HARVONI)，阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(zidovudine)(TRIZIVIR)，恩曲他濱/利匹韋林(rilpivirine)/替諾福韋(COMPLERA)，阿巴卡韋/度魯特韋(dolutegravir)/
拉米夫定(TRIUMEQ)，達薩布韋(dasabuvir)/奧比他韋(ombitasvir)/帕利普韋
(paritaprevir)/利托那韋(VIEKIRA?PAK)，依巴司韋(elbasvir)/格佐普韋(grazoprevir)
(ZEPATIER)，拉米夫定/齊多夫定(COMBIVIR)，可比西他/埃替拉韋/恩曲他濱/替諾福韋艾
拉酚胺(tenofovir?alafenamide)(GENVOYA)，可比西他/地瑞那韋(darunavir)
(PREZCOBIX)，恩曲他濱/替諾福韋，恩曲他濱/洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋/替諾福韋，恩曲他濱/奈非那韋(nelfinavir)/替諾福韋，拉米夫定/雷特格韋(raltegravir)
(DUTREBIS)，阿扎那韋(atazanavir)/可比西他(EVOTAZ)，干擾素α-2b/利巴韋林
(ribavirin)(REBETRON)，奧比他韋/帕利普韋/利托那韋(TECHNIVIE)及其組合。
(emtricitabine)/替諾福韋(tenofovir)(STRIBILD)，恩曲他濱/替諾福韋(TRUVADA)，依法韋侖(efavirenz)/恩曲他濱/替諾福韋(ATRIPLA)，雷迪帕韋(ledipasvir)/索非布韋
(sofosbuvir)(HARVONI)，阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(zidovudine)(TRIZIVIR)，恩曲他濱/利匹韋林(rilpivirine)/替諾福韋(COMPLERA)，阿巴卡韋/度魯特韋(dolutegravir)/
拉米夫定(TRIUMEQ)，達薩布韋(dasabuvir)/奧比他韋(ombitasvir)/帕利普韋
(paritaprevir)/利托那韋(VIEKIRA?PAK)，依巴司韋(elbasvir)/格佐普韋(grazoprevir)
(ZEPATIER)，拉米夫定/齊多夫定(COMBIVIR)，可比西他/埃替拉韋/恩曲他濱/替諾福韋艾
拉酚胺(tenofovir?alafenamide)(GENVOYA)，可比西他/地瑞那韋(darunavir)
(PREZCOBIX)，恩曲他濱/替諾福韋，恩曲他濱/洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋/替諾福韋，恩曲他濱/奈非那韋(nelfinavir)/替諾福韋，拉米夫定/雷特格韋(raltegravir)
(DUTREBIS)，阿扎那韋(atazanavir)/可比西他(EVOTAZ)，干擾素α-2b/利巴韋林
(ribavirin)(REBETRON)，奧比他韋/帕利普韋/利托那韋(TECHNIVIE)及其組合。
[0160] 本文使用的示例性趨化因子受體拮抗劑是馬拉維諾(maraviroc)(SELZENTRY)。
[0161] 本文使用的示例性整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑包括但不限于雷特格韋，度魯特韋、埃替拉韋及其組合。
[0162] 本文使用的示例性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)包括但不限于奈韋拉平(nevirapine)，依曲韋林(etravirine)，依法韋侖，利匹韋林，地拉韋定(delavirdine)，奈韋拉平及其組合。
[0163] 本文使用的示例性非結(jié)構(gòu)蛋白5A(NS5A)抑制劑是達卡他韋(daclatasvir)(DAKLINZA)。
[0164] 本文使用的示例性核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)包括但不限于恩替卡韋(entecavir)，拉米夫定，阿德福韋(adefovir)，地達諾新(didanosine)，替諾福韋，阿巴卡韋，拉米夫定，齊多夫定，司他夫定(stavudine)，恩曲他濱，扎西他濱(zalcitabine)，替比夫定(telbivudine)，地達諾新及其組合。
[0165] 本文使用的示例性蛋白酶抑制劑包括但不限于波普瑞韋(boceprevir)，西美瑞韋(simeprevir)，特拉匹韋(telaprevir)，洛匹那韋/利托那韋(KALETRA)，福沙那韋
(fosamprenavir)，地瑞那韋，利托那韋，替拉那韋(tipranavir)，阿扎那韋，奈非那韋，安普那韋(amprenavir)，茚地那韋(indinavir)，沙奎那韋(saquinavir)及其組合。
(fosamprenavir)，地瑞那韋，利托那韋，替拉那韋(tipranavir)，阿扎那韋，奈非那韋，安普那韋(amprenavir)，茚地那韋(indinavir)，沙奎那韋(saquinavir)及其組合。
[0166] 本文使用的示例性嘌呤核苷包括但不限于利巴韋林，伐昔洛韋(valacyclovir)，泛昔洛韋(famciclovir)，阿昔洛韋(acyclovir)，更昔洛韋(ganciclovir)，纈更昔洛韋
(valganciclovir)，西多福韋(cidofovir)及其組合。
(valganciclovir)，西多福韋(cidofovir)及其組合。
[0167] 本文使用的其他示例性抗病毒劑包括但不限于索非布韋，恩夫韋地(enfuvirtide)，恩夫韋地，福米韋生(fomivirsen)及其組合。
[0168] 如本文所用，術(shù)語“免疫治療劑”是指可通過誘導、增強或抑制細胞、組織、器官或受試者中的免疫應(yīng)答來輔助治療疾病的分子。預(yù)期與本文所述的至少一種谷氨酰胺拮抗劑組合使用的免疫治療劑的實例包括但不限于免疫檢查點分子(例如，針對免疫檢查點蛋白
的抗體)，白介素(例如，IL-2，IL-7，IL-12，IL-15)，細胞因子(例如，干擾素，G-CSF，咪喹莫特)，趨化因子(例如，CCL3，CCL26，CXCL7)，疫苗(例如，肽疫苗，樹突細胞(DC)疫苗，
EGFRvIII疫苗，間皮素(mesothilin)疫苗，G-VAX，利斯特菌(listeria)疫苗)和過繼性T細胞療法包括嵌合抗原受體T細胞(CAR?T細胞)。
的抗體)，白介素(例如，IL-2，IL-7，IL-12，IL-15)，細胞因子(例如，干擾素，G-CSF，咪喹莫特)，趨化因子(例如，CCL3，CCL26，CXCL7)，疫苗(例如，肽疫苗，樹突細胞(DC)疫苗，
EGFRvIII疫苗，間皮素(mesothilin)疫苗，G-VAX，利斯特菌(listeria)疫苗)和過繼性T細胞療法包括嵌合抗原受體T細胞(CAR?T細胞)。
[0169] 如本文所用，“抗炎劑”是指可用于預(yù)防或降低細胞、組織、器官或受試者中的炎性應(yīng)答或炎癥的藥劑。預(yù)期使用的示例性抗炎劑包括但不限于甾體抗炎劑、非甾體抗炎劑或其組合。在一些實施方案中，抗炎劑包括氯倍他索(clobetasol)，阿氯芬酸(alclofenac)，雙丙酸阿氯米松(alclometasone?dipropionate)，丙酮縮二羥孕酮(algestone?
acetonide)，α淀粉酶(alpha?amylase)，安西法爾(amcinafal)，安西非特(amcinafide)，氨芬酸鈉(amfenac?sodium)，鹽酸氨普立糖(amiprilose?hydrochloride)，阿那白滯素
(anakinra)，阿尼羅酸(anirolac)，阿尼扎芬(anitrazafen)，阿扎丙宗(apazone)，巴柳氮二鈉(balsalazide?disodium)，芐達酸(bendazac)，苯噁洛芬(benoxaprofen)，鹽酸芐達明(benzydamine?hydrochloride)，菠蘿蛋白酶(bromelains)，溴哌莫(broperamole)，布地奈德(budesonide)，卡布洛芬(carprofen)，環(huán)洛芬(cicloprofen)，辛噴他宗(cintazone)，克利洛芬(cliprofen)，丙酸氯倍他索(clobetasol?propionate)，丁酸氯倍他松
(clobetasone?butyrate)，氯苯吡咯酸(clopirac)，丙酸氯硫卡松(cloticasone?
propionate)，醋酸三氟米松(cormethasone?acetate)，可托多松(cortodoxone)，地夫可特(deflazacort)，丙縮羥強龍(desonide)，去羥米松(desoximetasone)，地塞米松
(dexamethasone)，醋酸地塞米松(dexamethasone? acetate)，二丙酸地塞米松
(dexamethasone?dipropionate)，雙氯芬酸鉀(diclofenac?potassium)，雙氯芬酸鈉
(diclofenac?sodium)，雙醋二氟拉松(diflorasone?diacetate)，二氟米酮鈉
(diflumidone?sodium)，雙氟尼酸(diflunisal)，二氟潑尼酯(difluprednate)，地弗他酮(diftalone)，二甲基亞砜，羥西奈德(drocinonide)，甲地松(endrysone)，恩莫單抗
(enlimomab)，依諾利康鈉(enolicam?sodium)，依匹唑，依托度酸(etodolac)，依托芬那酯，聯(lián)苯乙酸(felbinac)，非那莫(fenamole)，芬布芬(fenbufen)，芬氯酸(fenclofenac)，苯克洛酸(fenclorac)，芬度柳(fendosal)，苯吡噁二酮(fenpipalone)，芬替酸(fentiazac)，夫拉扎酮(flazalone)，氟扎可特(fluazacort)，氟芬那酸，氟咪唑(flumizole)，醋酸氟尼縮松(flunisolide?acetate)，氟尼辛(flunixin)，氟尼辛葡胺，氟考丁酯(fluocortin?
butyl)，醋酸氟米龍(fluorometholone?acetate)，氟喹宗(fluquazone)，氟吡洛芬，氟瑞托芬(fluretofen)，丙酸氟替卡松(fluticasone?propionate)，呋喃洛芬(furaprofen)，呋羅布芬(furobufen)，哈西奈德(halcinonide)，丙酸鹵倍他索(halobetasol?propionate)，醋酸鹵潑尼松(halopredone?acetate)，異丁芬酸(ibufenac)，布洛芬，布洛芬鋁，布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen?piconol)，伊洛達普(ilonidap)，吲哚美辛(indomethacin)，吲哚美辛鈉，吲哚布洛芬(indoprofen)，吲哚克索(indoxole)，吲四唑(intrazole)，醋酸異氟潑尼龍
(isoflupredone?acetate)，伊索克酸(isoxepac)，伊索昔康(isoxicam)，酮洛芬
(ketoprofen)，鹽酸洛非咪唑(lofemizole?hydrochloride)，氯諾昔康(lomoxicam)，氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol?etabonate)，甲氯滅酸鈉(meclofenamate?sodium)，甲氯滅酸(meclofenamic?acid)，二丁酸甲氯松(meclorisone?dibutyrate)，甲芬那酸(mefenamic?
acid)，美沙拉秦，美西拉宗(meseclazone)，磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone?
suleptanate)，嗎尼氟酯(momiflumate)，萘丁美酮(nabumetone)，甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸鈉，萘普索(naproxol)，尼馬宗(nimazone)，奧沙拉秦鈉(olsalazine?sodium)，奧古蛋白(orgotein)，奧帕諾辛(orpanoxin)，奧沙普秦(oxaprozin)，羥布宗(oxyphenbutazone)，鹽酸瑞尼托林(paranyline?hydrochloride)，戊聚硫鈉(pentosan?polysulfate?sodium)，甘油保泰松鈉(phenbutazone?sodium?glycerate)，吡非尼酮，吡羅昔康(piroxicam)，肉桂酸吡羅昔康，吡羅昔康乙醇胺，吡洛芬(pirprofen)，潑那扎特(prednazate)，普立非酮
(prifelone)，普羅度酸(prodolic?acid)，普羅喹宗(proquazone)，普羅沙唑(proxazole)，枸櫞酸普羅沙唑，利美索龍(rimexolone)，氯馬扎利(romazarit)，柳膽來司(salcolex)，沙那西定(salnacedin)，雙水楊酯(salsalate)，血根氯銨，司克拉宗(seclazone)，絲美辛
(sermetacin)，舒多昔康(sudoxicam)，舒林酸(sulindac)，舒洛芬(suprofen)，他美辛
(talmetacin)，他尼氟酯(talniflumate)，他洛柳酯(talosalate)，特丁非隆
(tebufelone)，替尼達普(tenidap)，替尼達普鈉(tenidap?sodium)，替諾昔康
(tenoxicam)，替昔康(tesicam)，芐叉異喹酮(tesimide)，四氫甲吲胺(tetrydamine)，硫平酸(tiopinac)，替可的松匹伐酯(tixocortol?pivalate)，托美丁(tolmetin)，托美丁鈉
(tolmetin?sodium)，三氯奈德(triclonide)，三氟米酯(triflumidate)，齊多美辛
(zidometacin)，佐美酸鈉(zomepirac?sodium)，阿司匹林(乙酰水楊酸)，水楊酸，皮質(zhì)類固醇，糖皮質(zhì)激素，他克莫司，吡美莫司(pimecorlimus)，其前藥，其組合藥物及其組合?？寡讋┻€可以是促炎癥信號傳導分子的生物抑制劑，包括這種生物炎癥信號傳導分子的抗體。
acetonide)，α淀粉酶(alpha?amylase)，安西法爾(amcinafal)，安西非特(amcinafide)，氨芬酸鈉(amfenac?sodium)，鹽酸氨普立糖(amiprilose?hydrochloride)，阿那白滯素
(anakinra)，阿尼羅酸(anirolac)，阿尼扎芬(anitrazafen)，阿扎丙宗(apazone)，巴柳氮二鈉(balsalazide?disodium)，芐達酸(bendazac)，苯噁洛芬(benoxaprofen)，鹽酸芐達明(benzydamine?hydrochloride)，菠蘿蛋白酶(bromelains)，溴哌莫(broperamole)，布地奈德(budesonide)，卡布洛芬(carprofen)，環(huán)洛芬(cicloprofen)，辛噴他宗(cintazone)，克利洛芬(cliprofen)，丙酸氯倍他索(clobetasol?propionate)，丁酸氯倍他松
(clobetasone?butyrate)，氯苯吡咯酸(clopirac)，丙酸氯硫卡松(cloticasone?
propionate)，醋酸三氟米松(cormethasone?acetate)，可托多松(cortodoxone)，地夫可特(deflazacort)，丙縮羥強龍(desonide)，去羥米松(desoximetasone)，地塞米松
(dexamethasone)，醋酸地塞米松(dexamethasone? acetate)，二丙酸地塞米松
(dexamethasone?dipropionate)，雙氯芬酸鉀(diclofenac?potassium)，雙氯芬酸鈉
(diclofenac?sodium)，雙醋二氟拉松(diflorasone?diacetate)，二氟米酮鈉
(diflumidone?sodium)，雙氟尼酸(diflunisal)，二氟潑尼酯(difluprednate)，地弗他酮(diftalone)，二甲基亞砜，羥西奈德(drocinonide)，甲地松(endrysone)，恩莫單抗
(enlimomab)，依諾利康鈉(enolicam?sodium)，依匹唑，依托度酸(etodolac)，依托芬那酯，聯(lián)苯乙酸(felbinac)，非那莫(fenamole)，芬布芬(fenbufen)，芬氯酸(fenclofenac)，苯克洛酸(fenclorac)，芬度柳(fendosal)，苯吡噁二酮(fenpipalone)，芬替酸(fentiazac)，夫拉扎酮(flazalone)，氟扎可特(fluazacort)，氟芬那酸，氟咪唑(flumizole)，醋酸氟尼縮松(flunisolide?acetate)，氟尼辛(flunixin)，氟尼辛葡胺，氟考丁酯(fluocortin?
butyl)，醋酸氟米龍(fluorometholone?acetate)，氟喹宗(fluquazone)，氟吡洛芬，氟瑞托芬(fluretofen)，丙酸氟替卡松(fluticasone?propionate)，呋喃洛芬(furaprofen)，呋羅布芬(furobufen)，哈西奈德(halcinonide)，丙酸鹵倍他索(halobetasol?propionate)，醋酸鹵潑尼松(halopredone?acetate)，異丁芬酸(ibufenac)，布洛芬，布洛芬鋁，布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen?piconol)，伊洛達普(ilonidap)，吲哚美辛(indomethacin)，吲哚美辛鈉，吲哚布洛芬(indoprofen)，吲哚克索(indoxole)，吲四唑(intrazole)，醋酸異氟潑尼龍
(isoflupredone?acetate)，伊索克酸(isoxepac)，伊索昔康(isoxicam)，酮洛芬
(ketoprofen)，鹽酸洛非咪唑(lofemizole?hydrochloride)，氯諾昔康(lomoxicam)，氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol?etabonate)，甲氯滅酸鈉(meclofenamate?sodium)，甲氯滅酸(meclofenamic?acid)，二丁酸甲氯松(meclorisone?dibutyrate)，甲芬那酸(mefenamic?
acid)，美沙拉秦，美西拉宗(meseclazone)，磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone?
suleptanate)，嗎尼氟酯(momiflumate)，萘丁美酮(nabumetone)，甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸鈉，萘普索(naproxol)，尼馬宗(nimazone)，奧沙拉秦鈉(olsalazine?sodium)，奧古蛋白(orgotein)，奧帕諾辛(orpanoxin)，奧沙普秦(oxaprozin)，羥布宗(oxyphenbutazone)，鹽酸瑞尼托林(paranyline?hydrochloride)，戊聚硫鈉(pentosan?polysulfate?sodium)，甘油保泰松鈉(phenbutazone?sodium?glycerate)，吡非尼酮，吡羅昔康(piroxicam)，肉桂酸吡羅昔康，吡羅昔康乙醇胺，吡洛芬(pirprofen)，潑那扎特(prednazate)，普立非酮
(prifelone)，普羅度酸(prodolic?acid)，普羅喹宗(proquazone)，普羅沙唑(proxazole)，枸櫞酸普羅沙唑，利美索龍(rimexolone)，氯馬扎利(romazarit)，柳膽來司(salcolex)，沙那西定(salnacedin)，雙水楊酯(salsalate)，血根氯銨，司克拉宗(seclazone)，絲美辛
(sermetacin)，舒多昔康(sudoxicam)，舒林酸(sulindac)，舒洛芬(suprofen)，他美辛
(talmetacin)，他尼氟酯(talniflumate)，他洛柳酯(talosalate)，特丁非隆
(tebufelone)，替尼達普(tenidap)，替尼達普鈉(tenidap?sodium)，替諾昔康
(tenoxicam)，替昔康(tesicam)，芐叉異喹酮(tesimide)，四氫甲吲胺(tetrydamine)，硫平酸(tiopinac)，替可的松匹伐酯(tixocortol?pivalate)，托美丁(tolmetin)，托美丁鈉
(tolmetin?sodium)，三氯奈德(triclonide)，三氟米酯(triflumidate)，齊多美辛
(zidometacin)，佐美酸鈉(zomepirac?sodium)，阿司匹林(乙酰水楊酸)，水楊酸，皮質(zhì)類固醇，糖皮質(zhì)激素，他克莫司，吡美莫司(pimecorlimus)，其前藥，其組合藥物及其組合?？寡讋┻€可以是促炎癥信號傳導分子的生物抑制劑，包括這種生物炎癥信號傳導分子的抗體。
[0170] 示例性的神經(jīng)保護劑包括但不限于L-多巴，多巴胺激動劑(例如阿撲嗎啡，溴隱亭，培高利特(pergolide)，羅匹尼羅(ropinirole)，普拉克索(pramipexole)或卡麥角林
(cabergoline))，腺苷A2a拮抗劑(Shah等人，Curr.Opin.Drug?Discov.Devel.13:466-80
(2010))；血清素受體激動劑；連續(xù)釋放左旋多巴(Sinemet MSD，以色列)；連續(xù)十二指
腸左旋多巴施用( Abbott，UK)；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑(例如，
Novartis?Pharma，USA；恩他卡朋(entacapone)( Novartis?Pharma，
USA)；托卡朋(tolcapone)；輔酶Q10和/或MAO-B抑制劑(例如，司來吉蘭(Selegiline)或雷沙吉蘭(Rasagiline))。另外的神經(jīng)保護劑描述于例如Hart等人，Mov.Disord.24:647-54
(2009)。
(cabergoline))，腺苷A2a拮抗劑(Shah等人，Curr.Opin.Drug?Discov.Devel.13:466-80
(2010))；血清素受體激動劑；連續(xù)釋放左旋多巴(Sinemet MSD，以色列)；連續(xù)十二指
腸左旋多巴施用( Abbott，UK)；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑(例如，
Novartis?Pharma，USA；恩他卡朋(entacapone)( Novartis?Pharma，
USA)；托卡朋(tolcapone)；輔酶Q10和/或MAO-B抑制劑(例如，司來吉蘭(Selegiline)或雷沙吉蘭(Rasagiline))。另外的神經(jīng)保護劑描述于例如Hart等人，Mov.Disord.24:647-54
(2009)。
[0171] 在一些情況下，本文所述的藥劑可以與抗原(例如，以誘導免疫應(yīng)答)一起施用。在一些實施方案中，佐劑可以與抗原組合使用。
[0172] 本文所述的藥劑還可以與顯像劑組合使用?？梢詫⑺巹?例如谷氨酰胺拮抗劑)連接到顯像劑上以成像和診斷各種患病器官、組織或細胞類型。該藥劑可以被標記或綴合熒
光團或放射性示蹤劑以用作顯像劑。許多合適的顯像劑和它們與藥劑連接的方法(例如，使用金屬螯合物、放射性同位素、熒光標記物或酶將顯像劑連接到蛋白質(zhì)或肽上，所述金屬螯合物、放射性同位素、熒光標記物或酶的存在可以使用比色標記物(例如但不限于脲酶，堿性磷酸酶，(辣根)過氧化氫酶和葡萄糖氧化酶)來檢測)是本領(lǐng)域已知的。還可以用放射性
同位素對藥劑進行雙重標記，以便通過核方法合并成像，并制成獨特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)并針對結(jié)
合親和力和藥代動力學進行優(yōu)化。這些藥劑可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的許多方法
施用，包括但不限于口服施用，吸入，皮下(sub-q)，靜脈內(nèi)(I.V.)，腹膜內(nèi)(LP.)，肌肉內(nèi)(IM.)或鞘內(nèi)注射。
光團或放射性示蹤劑以用作顯像劑。許多合適的顯像劑和它們與藥劑連接的方法(例如，使用金屬螯合物、放射性同位素、熒光標記物或酶將顯像劑連接到蛋白質(zhì)或肽上，所述金屬螯合物、放射性同位素、熒光標記物或酶的存在可以使用比色標記物(例如但不限于脲酶，堿性磷酸酶，(辣根)過氧化氫酶和葡萄糖氧化酶)來檢測)是本領(lǐng)域已知的。還可以用放射性
同位素對藥劑進行雙重標記，以便通過核方法合并成像，并制成獨特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)并針對結(jié)
合親和力和藥代動力學進行優(yōu)化。這些藥劑可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的許多方法
施用，包括但不限于口服施用，吸入，皮下(sub-q)，靜脈內(nèi)(I.V.)，腹膜內(nèi)(LP.)，肌肉內(nèi)(IM.)或鞘內(nèi)注射。
[0173] 本發(fā)明公開的主題考慮單獨的至少一種谷氨酰胺拮抗劑的用途或任選地與本文所述的一種或多種另外的治療劑一起使用的用途。因此，在一個方面，本發(fā)明公開的主題涉及至少一種谷氨酰胺拮抗劑用于治療認知缺陷的用途。
[0174] II.包含谷氨酰胺拮抗劑的藥物組合物
[0175] 本發(fā)明公開的主題還考慮藥物組合物，其包含一種或多種用于治療認知缺陷的谷氨酰胺拮抗劑。在一些實施方案中，本公開的方法包括使用本公開的谷氨酰胺拮抗劑來制
造用于治療認知缺陷的藥物。
造用于治療認知缺陷的藥物。
[0176] 因此，在一些實施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了藥物組合物，其包含有效量的至少一種治療認知缺陷的谷氨酰胺拮抗劑以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0177] 在一些實施方案中，谷氨酰胺拮抗劑組合物包含一種或多種本文所述的另外的治療劑(例如，抗病毒劑，免疫治療劑，抗炎劑，神經(jīng)保護劑，神經(jīng)再生劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于替代和/或修復(fù)內(nèi)源性異常、有害或不健康細胞群體的干細胞和祖細胞，和疫苗)。通常，本公開的組合物(例如包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑)可通過任何合適的施用途徑向受試者
施用用于治療，包括口服，經(jīng)鼻，透粘膜，眼部，直腸，陰道內(nèi)，腸胃外，包括肌內(nèi)，皮下，髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)，直接心室內(nèi)，靜脈內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，胸骨內(nèi)，滑膜內(nèi)，肝內(nèi)，病灶內(nèi)，顱內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射，腦池內(nèi)，局部，如通過粉末、軟膏或滴劑(包括滴眼劑)，包括頰部和舌下，透皮，通過吸入噴霧或本領(lǐng)域已知的其他遞送模式。
施用用于治療，包括口服，經(jīng)鼻，透粘膜，眼部，直腸，陰道內(nèi)，腸胃外，包括肌內(nèi)，皮下，髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)，直接心室內(nèi)，靜脈內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，胸骨內(nèi)，滑膜內(nèi)，肝內(nèi)，病灶內(nèi)，顱內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射，腦池內(nèi)，局部，如通過粉末、軟膏或滴劑(包括滴眼劑)，包括頰部和舌下，透皮，通過吸入噴霧或本領(lǐng)域已知的其他遞送模式。
[0178] 如本文所用，短語“全身施用”和“外周施用”意指施用包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑的組合物，從而使其進入患者全身，并因此進行代謝和其他類似過程，例如皮下施用。
[0179] 本文使用的短語“腸胃外施用”是指除腸內(nèi)和局部施用外的施用模式，通常通過注射，并且包括但不限于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，動脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)，眼眶內(nèi)，眼內(nèi)，心內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，表皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，囊下，蛛網(wǎng)膜下，脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
[0180] 本公開的藥物組合物可以以本領(lǐng)域已知的方式制造，例如，通過常規(guī)的混合，溶解，造粒，糖衣丸制作，懸浮，乳化，包封，包埋或凍干過程。
[0181] 在一些實施方案中，本公開的藥物組合物可以通過可再充電或可生物降解裝置施用。例如，已經(jīng)在體內(nèi)開發(fā)并測試了多種緩釋聚合物裝置用于控制遞送藥物，包括蛋白質(zhì)生物藥物。持續(xù)釋放制劑的合適實例包括成型制品形式的半滲透性聚合物基質(zhì)，例如膜或微
膠囊。持續(xù)釋放基質(zhì)包括聚酯，水凝膠，聚交酯(U.S.專利3,773,919；EP?58,481)，L-谷氨酸和伽馬乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人，Biopolymers?22:547,1983)，聚(2-羥乙基-
甲基丙烯酸酯)(Langer等人(1981)J.Biomed.Mater.Res.15:167；Langer(1982),
Chem.Tech.12:98)，乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人(1981)J.Biomed.Mater.Res.15:167)或
聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP?133,988A)。持續(xù)釋放組合物還包括脂質(zhì)體包埋的組合物，其包
含至少一種谷氨酰胺拮抗劑，其可通過本領(lǐng)域已知的方法制備(Epstein等人(1985)
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688；Hwang等人(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:
4030；U.S.專利號4,485,045和4,544,545；和EP?102,324A)。通常，脂質(zhì)體是小的(約200-
800埃)單層(unilamelar)類型，其中脂質(zhì)含量大于約30mol％膽固醇，調(diào)整選擇的比例用于最佳療法。這樣的材料可以包括植入物，例如用于持續(xù)釋放本公開的組合物，在一些實施方案中，其可以植入特定的預(yù)定靶部位。
膠囊。持續(xù)釋放基質(zhì)包括聚酯，水凝膠，聚交酯(U.S.專利3,773,919；EP?58,481)，L-谷氨酸和伽馬乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人，Biopolymers?22:547,1983)，聚(2-羥乙基-
甲基丙烯酸酯)(Langer等人(1981)J.Biomed.Mater.Res.15:167；Langer(1982),
Chem.Tech.12:98)，乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人(1981)J.Biomed.Mater.Res.15:167)或
聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP?133,988A)。持續(xù)釋放組合物還包括脂質(zhì)體包埋的組合物，其包
含至少一種谷氨酰胺拮抗劑，其可通過本領(lǐng)域已知的方法制備(Epstein等人(1985)
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688；Hwang等人(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:
4030；U.S.專利號4,485,045和4,544,545；和EP?102,324A)。通常，脂質(zhì)體是小的(約200-
800埃)單層(unilamelar)類型，其中脂質(zhì)含量大于約30mol％膽固醇，調(diào)整選擇的比例用于最佳療法。這樣的材料可以包括植入物，例如用于持續(xù)釋放本公開的組合物，在一些實施方案中，其可以植入特定的預(yù)定靶部位。
[0182] 在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物可以包含聚乙二醇化治療劑(例如聚乙二醇化抗體)。聚乙二醇化是用于修飾多種抗體、蛋白質(zhì)和肽的完善且經(jīng)驗證的方法，并且涉及聚乙二醇(PEG)在抗體、蛋白質(zhì)和肽的具體位點處的連接(Chapman(2002)Adv.Drug?
Deliv.Rev.54:531-545)。聚乙二醇化的一些效果包括：(a)由于聚合物使分子的表觀尺寸
增加至高于腎小球濾過限制而回避了腎臟清除，和/或通過回避細胞清除機制，而顯著改善體內(nèi)循環(huán)半衰期；(b)改善的藥代動力學；(c)改善溶解度——已發(fā)現(xiàn)PEG可溶于許多不同溶劑，范圍從水到許多有機溶劑，如甲苯、二氯甲烷、乙醇和丙酮；(d)聚乙二醇化抗體片段可以濃縮至200mg/ml，并且這樣做的能力打開了制劑和給藥選擇，例如皮下施用高蛋白劑量；
這與通常靜脈內(nèi)施用的許多其他治療性抗體相反；(e)增強綴合蛋白的蛋白水解抗性
(Cunningham-Rundles等人(1992)J.Immunol.Meth.152:177-190)；(f)通過降低皮下注射
部位的損失來改善生物利用度；(g)降低觀察到的毒性；對于毒性與峰值血漿水平相關(guān)的藥劑，通過皮下施用聚乙二醇化蛋白質(zhì)來獲得更平穩(wěn)的藥代動力學特征是有利的；引起具有
毒性后果的免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)也可能由于聚乙二醇化而受益；和(h)改善聚乙二醇化分子
的熱穩(wěn)定性和機械穩(wěn)定性。
Deliv.Rev.54:531-545)。聚乙二醇化的一些效果包括：(a)由于聚合物使分子的表觀尺寸
增加至高于腎小球濾過限制而回避了腎臟清除，和/或通過回避細胞清除機制，而顯著改善體內(nèi)循環(huán)半衰期；(b)改善的藥代動力學；(c)改善溶解度——已發(fā)現(xiàn)PEG可溶于許多不同溶劑，范圍從水到許多有機溶劑，如甲苯、二氯甲烷、乙醇和丙酮；(d)聚乙二醇化抗體片段可以濃縮至200mg/ml，并且這樣做的能力打開了制劑和給藥選擇，例如皮下施用高蛋白劑量；
這與通常靜脈內(nèi)施用的許多其他治療性抗體相反；(e)增強綴合蛋白的蛋白水解抗性
(Cunningham-Rundles等人(1992)J.Immunol.Meth.152:177-190)；(f)通過降低皮下注射
部位的損失來改善生物利用度；(g)降低觀察到的毒性；對于毒性與峰值血漿水平相關(guān)的藥劑，通過皮下施用聚乙二醇化蛋白質(zhì)來獲得更平穩(wěn)的藥代動力學特征是有利的；引起具有
毒性后果的免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)也可能由于聚乙二醇化而受益；和(h)改善聚乙二醇化分子
的熱穩(wěn)定性和機械穩(wěn)定性。
[0183] 用于腸胃外施用的藥物組合物包括含有至少一種谷氨酰胺拮抗劑的組合物的水溶液。對于注射，本公開的藥物組合物可以配制在水溶液中，例如在一些實施方案中，在生理上兼容的緩沖液中，如漢克氏溶液(Hank’s?solution)、林格氏溶液(Ringer’s?
solution)或生理緩沖鹽水。水性注射混懸劑可含有增加混懸劑粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。另外，組合物的混懸劑包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。任選地，混懸劑還可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑的組合物的溶解度的藥劑以允許制備高濃度溶液。
solution)或生理緩沖鹽水。水性注射混懸劑可含有增加混懸劑粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。另外，組合物的混懸劑包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。任選地，混懸劑還可以含有合適的穩(wěn)定劑或增加包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑的組合物的溶解度的藥劑以允許制備高濃度溶液。
[0184] 對于鼻腔或透粘膜施用，通常在制劑中使用適合待滲透的特定屏障的滲透劑。這種滲透劑在本領(lǐng)域中通常是已知的。
[0185] 只要這些成分是藥學上可接受的并且對上皮細胞或其功能無害，就可以向組合物中添加另外的成分用于局部施用。此外，這些另外的成分不應(yīng)該不利地影響組合物的上皮
滲透效率，并且不應(yīng)引起組合物穩(wěn)定性的惡化。例如，可以存在香料，遮光劑，抗氧化劑，膠凝劑，穩(wěn)定劑，表面活性劑，潤膚劑，著色劑，防腐劑，緩沖劑等?？梢酝ㄟ^向其中加入緩沖劑來調(diào)整本公開局部用組合物的pH至生理上可接受的范圍，從約6.0至約9.0，從而使組合物
與受試者的皮膚在生理學上兼容。
滲透效率，并且不應(yīng)引起組合物穩(wěn)定性的惡化。例如，可以存在香料，遮光劑，抗氧化劑，膠凝劑，穩(wěn)定劑，表面活性劑，潤膚劑，著色劑，防腐劑，緩沖劑等?？梢酝ㄟ^向其中加入緩沖劑來調(diào)整本公開局部用組合物的pH至生理上可接受的范圍，從約6.0至約9.0，從而使組合物
與受試者的皮膚在生理學上兼容。
[0186] 無論選擇何種施用途徑，本公開的組合物都配制成藥學上可接受的劑型，例如本文所述的或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它常規(guī)方法。
[0187] 通常，活性劑或藥物遞送裝置的“有效量”，“有效治療……的量”或“治療有效量”是指引起所需生物學應(yīng)答所必需的量。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的，藥劑或裝置的有效量可以根據(jù)例如期望的生物終點、待遞送的藥劑、包封基質(zhì)的組成、靶組織等因素而變
化。通常，治療認知缺陷的“有效量”低于治療癌癥所需的有效量。應(yīng)當理解的是，至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物有效治療認知缺陷的量包括足以改善受試者中特定認
知缺陷的最大無毒劑量。在一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物
的有效量小于0.1mg/kg/天。
化。通常，治療認知缺陷的“有效量”低于治療癌癥所需的有效量。應(yīng)當理解的是，至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物有效治療認知缺陷的量包括足以改善受試者中特定認
知缺陷的最大無毒劑量。在一些實施方案中，至少一種谷氨酰胺拮抗劑或其前藥或類似物
的有效量小于0.1mg/kg/天。
[0188] 術(shù)語“組合”以其最廣泛的含義使用，并且意指向受試者施用至少兩種藥劑。更特別地，術(shù)語“組合”是指伴隨性施用兩種(或多種)活性劑用于治療例如單一疾病狀態(tài)。如本文所用，活性劑可以以單一劑型組合并施用，可以作為分開的劑型同時施用，或者可以作為分開的劑型在相同或分開的日期交替或相繼施用。在本發(fā)明公開主題的一個實施方案中，活性劑以單一劑型組合并施用。在另一個實施方案中，活性劑以分開的劑型施用(例如，期望改變一種的量而不改變另一種的量)。單一劑型可包含用于治療疾病狀態(tài)的其他活性劑。
[0189] 此外，本公開的組合物可以單獨施用或與佐劑組合施用，所述佐劑增強藥劑的穩(wěn)定性、促進在某些實施方案中含有它們的藥物組合物的施用、提供增加的溶解或分散、提高活性、提供輔助治療等，包括其他活性成分。有利的是，這種組合療法利用較低劑量的常規(guī)治療劑，從而避免了當這些藥劑用作單一療法時可能引起的毒性和不良副作用。
[0190] 至少一種谷氨酰胺拮抗劑的施用時間可以變化，只要達到這些藥劑組合的有益效果即可。因此，短語“與......組合”是指同時、相繼施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑或其組合。因此，施用至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑的組
合的受試者可以在相同時間(即同時)或在不同時間(即相繼地，以任一順序，在同一天或不同日期)接受至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑，只要在受試者中達到了所
有藥劑的組合效果。
合的受試者可以在相同時間(即同時)或在不同時間(即相繼地，以任一順序，在同一天或不同日期)接受至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑，只要在受試者中達到了所
有藥劑的組合效果。
[0191] 當相繼施用時，所述藥劑可以在彼此施用的1，5，10，30，60，120，180，240分鐘或更長時間內(nèi)施用。在其他實施方案中，相繼施用的藥劑可以在彼此施用的1，2，3，4，5，10，15，20或更多天內(nèi)施用。當藥劑同時施用時，它們可作為分開的藥物組合物向受試者施用，每種藥物組合物包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑，或它們可作為單一藥物
組合物向受試者施用，所述單一藥物組合物包含所有藥劑。
組合物向受試者施用，所述單一藥物組合物包含所有藥劑。
[0192] 當組合施用時，每種藥劑引發(fā)特定生物學應(yīng)答的有效濃度可小于當單獨施用時每種藥劑的有效濃度，從而允許一種或多種藥劑的劑量相對于藥劑作為單一藥劑施用時所需
的劑量降低。多種藥物的作用可能，但不一定是相加或協(xié)同的。這些藥劑可以多次施用。
的劑量降低。多種藥物的作用可能，但不一定是相加或協(xié)同的。這些藥劑可以多次施用。
[0193] 在一些實施方案中，當組合施用時，兩種或更多種藥劑可具有協(xié)同作用。如本文所用，術(shù)語“協(xié)同”，“協(xié)同的”，“協(xié)同地”及其衍生詞如“協(xié)同作用”或“協(xié)同組合”或“協(xié)同組合物”指藥劑和至少一種另外的治療劑的組合的生物活性大于各藥劑單獨施用時的生物學活性的總和的情況。
[0194] 協(xié)同可以用術(shù)語“協(xié)同指數(shù)(SI)”來表示，其一般可以通過F.C.Kull等人Applied?Microbiology?9,538(1961)中描述的方法，由以下比例確定：
[0195] QaQA+QbQB＝協(xié)同指數(shù)(SI)
[0196] 其中：
[0197] QA是單獨作用的組分A的濃度，其產(chǎn)生了一個與組分A有關(guān)的終點；
[0198] Qa是混合物中組分A的濃度，其產(chǎn)生了一個終點；
[0199] QB是單獨作用的組分B的濃度，其產(chǎn)生了一個與組分B有關(guān)的終點；以及
[0200] Qb是混合物中組分B的濃度，其產(chǎn)生了一個終點。
[0201] 通常，當Qa/QA和Qb/QB之和大于1時，表示拮抗。當總和等于1時，表示相加。當總和小于1時，證明是協(xié)同。SI越低，該特定混合物顯示的協(xié)同越大。因此，“協(xié)同組合”具有可預(yù)期的比單獨組分在單獨使用時所觀察到的活性更高的活性。此外，組分的“協(xié)同有效量”是指在例如存在于組合物中的另一種治療劑中引起協(xié)同效應(yīng)所必需的組分的量。
[0202] 另一方面，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑，單獨或與一種或更多種另外的治療劑組合并添加藥學上可
接受的賦形劑。
接受的賦形劑。
[0203] 更具體地說，本發(fā)明公開的主題提供了一種藥物組合物，其包含至少一種谷氨酰胺拮抗劑以及任選的另外的藥劑和藥學上可接受的載體。在治療和/或診斷應(yīng)用中，本公開的化合物可以配制用于多種施用模式，包括全身和局部(topical)或局部化(localized)施
用。技術(shù)和制劑通?？梢娪赗emington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy(第20版)
Lippincott,Williams&Wilkins(2000)。
用。技術(shù)和制劑通?？梢娪赗emington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy(第20版)
Lippincott,Williams&Wilkins(2000)。
[0204] 使用藥學上可接受的惰性載體配制本文公開的化合物以將本公開實踐成適于全身施用的劑量在本公開的范圍內(nèi)。通過恰當選擇載體和合適的制造實踐，本公開的組合物，特別是配制成溶液的那些組合物可以腸胃外施用，例如通過靜脈內(nèi)注射。可以使用本領(lǐng)域
熟知的藥學上可接受的載體很容易地將化合物配制成適于口服施用的劑量。這種載體能夠
使本公開的化合物配制成用于被待治療的受試者(例如，患者)口服攝取的片劑，丸劑，膠囊劑，液體劑，凝膠劑，糖漿劑，漿劑，混懸劑等。
熟知的藥學上可接受的載體很容易地將化合物配制成適于口服施用的劑量。這種載體能夠
使本公開的化合物配制成用于被待治療的受試者(例如，患者)口服攝取的片劑，丸劑，膠囊劑，液體劑，凝膠劑，糖漿劑，漿劑，混懸劑等。
[0205] 對于經(jīng)鼻或吸入遞送，本公開的藥劑也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，并且可以包括，例如但不限于以下實例：增溶物質(zhì)、稀釋物質(zhì)或分散物質(zhì)，例如鹽水；防腐劑，如苯甲醇；吸收促進劑；和碳氟化合物。
[0206] 適用于本公開的藥物組合物包括這樣的組合物：其中含有有效量的活性成分以實現(xiàn)其預(yù)期目的。有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)是熟知的，特別是根據(jù)本文
提供的詳細公開。通常，根據(jù)本公開的化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，在成年人的治療中，可以使用的劑量的實例為每日從0.01至1000mg，從0.5至100mg，從1至50mg，和每日從5至40mg。一個非限制性劑量是每日10至30mg。確切的劑量將取決于施用途徑，化合物的施用形式，待治療的受試者，待治療的受試者的體重和主治醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗。
提供的詳細公開。通常，根據(jù)本公開的化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，在成年人的治療中，可以使用的劑量的實例為每日從0.01至1000mg，從0.5至100mg，從1至50mg，和每日從5至40mg。一個非限制性劑量是每日10至30mg。確切的劑量將取決于施用途徑，化合物的施用形式，待治療的受試者，待治療的受試者的體重和主治醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗。
[0207] 除了活性成分之外，這些藥物組合物還可以含有合適的藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體包含促進活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和助劑。所配制的
用于口服施用的制劑可以是片劑、糖衣丸、膠囊或溶液的形式。
用于口服施用的制劑可以是片劑、糖衣丸、膠囊或溶液的形式。
[0208] V.一般定義
[0209] 雖然本文使用了具體術(shù)語，但是它們僅以一般和描述性的意義使用，而不是為了限制的目的。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明描述的主
題所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。
題所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。
[0210] 盡管以下關(guān)于式(I)化合物的術(shù)語被認為是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很好理解的，但是仍闡述以下定義以便于解釋本發(fā)明公開的主題。這些定義旨在補充和說明，而非排除本
領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀本公開后將顯而易見的定義。
領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀本公開后將顯而易見的定義。
[0211] 如本文所用，術(shù)語取代的(無論是否前綴有術(shù)語“任選地”)和取代基是指，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，將分子上的一個官能團改變?yōu)榱硪粋€官能團的能力，條件是維持所有原子的化合價。當任意給定結(jié)構(gòu)中多于一個位置可以被選自具體組的多于一個取代基取
代時，每個位置上的取代基可以相同或不同。取代基還可以被進一步取代(例如，芳基基團取代基可以具有另一個取代基，例如在一個或多個位置被進一步取代的另一個芳基基團)。
代時，每個位置上的取代基可以相同或不同。取代基還可以被進一步取代(例如，芳基基團取代基可以具有另一個取代基，例如在一個或多個位置被進一步取代的另一個芳基基團)。
[0212] 當以取代基基團或連接基團的常規(guī)化學式(從左至右書寫)來指定它們時，它們同樣涵蓋從右向左書寫結(jié)構(gòu)而導致的化學上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-等。
[0213] 當使用術(shù)語“獨立地選擇”時，所提及的取代基(例如R基團，如基團R1、R2等，或變量如“m”和“n”)可以是相同的或者不同的。例如，R1和R2都可以是取代的烷基，或者R1可以是氫且R2可以是取代的烷基等。
[0214] 當用于提及本文的取代基的基團時，術(shù)語“一(a,an)”意指至少一個。例如，當化合物被“一”烷基或芳基取代時，該化合物任選地被至少一個烷基和/或至少一個芳基取代。此外，當一部分(moiety)被R取代基取代時，該基團可以被稱為“R-取代的”。當一部分是R-取代的時，該部分被至少一個R取代基取代并且任選地每個R取代基是不同的。
[0215] 除非本文另有指定，否則所命名的“R”或基團通常具有本領(lǐng)域公認的對應(yīng)于具有該名稱的基團的結(jié)構(gòu)。出于說明的目的，如上所闡述的某些代表性“R”基團定義如下。
[0216] 本公開的化合物的描述受本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學鍵合原理的限制。因此，在基團可以被一個或多個取代基取代的情況下，選擇這種取代是為了符合化學鍵合的原理并
提供不是本來就不穩(wěn)定的化合物和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可能已知的在環(huán)境條件下，例
如水性、中性和幾種已知的生理條件下可能不穩(wěn)定的化合物。例如，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學鍵合原理，將雜環(huán)烷基或雜芳基通過環(huán)雜原子與分子的其余部分連接，從而避免
本來就不穩(wěn)定的化合物。
提供不是本來就不穩(wěn)定的化合物和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可能已知的在環(huán)境條件下，例
如水性、中性和幾種已知的生理條件下可能不穩(wěn)定的化合物。例如，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學鍵合原理，將雜環(huán)烷基或雜芳基通過環(huán)雜原子與分子的其余部分連接，從而避免
本來就不穩(wěn)定的化合物。
[0217] 除非另有明確定義，否則如本文所用，“取代基基團”包括選自以下部分中的一種或多種的官能基團，其在本文定義為：
[0218] 如本文所用，術(shù)語烴是指包含氫和碳的任意化學基團。烴可以被取代或未被取代。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，在進行任何取代時，所有化合價都必須飽和(satisfied)。烴可以是不飽和的，飽和的，支鏈的，非支鏈的，環(huán)狀的，多環(huán)的或雜環(huán)的。示例性的烴在下文中進一步定義，并且包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，烯丙基，乙烯基，正丁基，叔丁基，乙炔基，環(huán)己基等。
[0219] 除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”自身或作為另一個取代基的一部分是指直鏈(即，非支鏈)或支鏈、無環(huán)或環(huán)狀烴基或其組合，其可以是完全飽和的、單不飽和的或多不飽和的并且可以包括二價和多價基團，其具有指定的碳原子數(shù)目(即，C1-C10指一至十個碳，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10個碳)。在特定實施方案中，術(shù)語“烷基”是指C1-20(包括端點)，包括
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個碳的線性(即“直鏈”)、支鏈或環(huán)狀，飽和的或至少部分不飽和的和在一些情況下完全不飽和的(即烯基和炔基)烴基，
其通過除去單個氫原子而衍生自含有一至二十個碳原子的烴部分。
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個碳的線性(即“直鏈”)、支鏈或環(huán)狀，飽和的或至少部分不飽和的和在一些情況下完全不飽和的(即烯基和炔基)烴基，
其通過除去單個氫原子而衍生自含有一至二十個碳原子的烴部分。
[0220] 代表性的飽和烴基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，異戊基，新戊基，正己基，仲己基，正庚基，正辛基，正癸基，正十一烷基，十二烷基，環(huán)己基，(環(huán)己基)甲基，環(huán)丙基甲基及其同系物和異構(gòu)體。
[0221] “支鏈”是指其中低級烷基基團，例如甲基、乙基或丙基，連接至線性烷基鏈的烷基基團?！暗图壨榛笔侵妇哂?至約8個碳原子的烷基基團(即C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子?！案呒壨榛笔侵妇哂屑s10至約20個碳原子的烷基基團，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子。在某些實施方案中，“烷基”特別是指C1-8直鏈烷基。在某些實施方案中，“烷基”特別是指C1-8支鏈烷基。
[0222] 烷基基團可以任選地被一個或多個烷基基團取代基取代(“取代的烷基”)，所述烷基基團取代基可以相同或不同。術(shù)語“烷基基團取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、鹵素、芳基氨基、酰基、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和環(huán)烷基?？梢匀芜x地沿烷基鏈插入一個或多個氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基為氫、低級烷基(在本文中也稱為“烷基氨基烷基”)或芳基。
[0223] 因此，如本文所用，術(shù)語“取代的烷基”包括如本文所定義的烷基基團，其中烷基基團的一個或多個原子或官能團被另一個原子或官能團替代，所述另一個原子或官能團包括例如烷基，取代的烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，烷氧基，羥基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫酸根和巰基。
[0224] 除非另有說明，否則術(shù)語“雜烷基”本身或與其他術(shù)語組合意指穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或環(huán)狀烴基、或其組合，其由至少一個碳原子和至少一個雜原子組成，所述雜原子選自由O、N、P、Si和S組成的組，并且其中氮、磷和硫原子可以任選地被氧化并且氮雜原子可以任選地被季銨化。雜原子O、N、P和S和Si可以位于雜烷基基團的任意內(nèi)部位置，或者位于烷基基團與分子的其余部分連接的位置。實例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH25-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3，-CH＝CHN(CH3)-CH3，O-CH3，-O-CH2-CH3和-CN。多達兩個或三個雜原子可以是連續(xù)的，例如-CH2-NH-OCH3和CH2-O-Si(CH3)3。
[0225] 如上所述，如本文所用，雜烷基基團包括那些通過雜原子與分子的其余部分連接的基團，例如-C(O)NR’，-NR’R”，-OR’，-SR，-S(O)R，和/或-S(O2)R’。當列舉“雜烷基”時，隨后列舉具體的雜烷基基團，例如-NR’R等，但應(yīng)當理解，術(shù)語雜烷基和-NR’R”不是多余的或相互排斥的。而是，列舉具體的雜烷基基團以增加清楚性。因此，術(shù)語“雜烷基”在本文中不應(yīng)被解釋為排除具體的雜烷基基團，例如-NR’R”等。
[0226] “環(huán)狀”和“環(huán)烷基”是指約3至約10個碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。環(huán)烷基基團可以任選地是部分不飽和的。環(huán)烷基基團還可以任選地被如本文所定義的烷基基團取代基、氧和/或亞烷基取代。可以任選地沿環(huán)烷基鏈插入一個或多個氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基為氫、未取代的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，由此提供雜環(huán)基團。代表性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括金剛烷基，八氫萘基，萘烷，樟腦，樟腦烷和去甲金剛烷基
(noradamantyl)，以及稠環(huán)體系，例如二氫萘和四氫萘等。
(noradamantyl)，以及稠環(huán)體系，例如二氫萘和四氫萘等。
[0227] 如本文所用，術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指如上文所定義的環(huán)烷基基團，其通過同樣如上所定義的烷基基團連接至母體分子部分。環(huán)烷基烷基的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基乙基。
[0228] 術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“雜環(huán)烷基”是指非芳族環(huán)體系、不飽和或部分不飽和環(huán)體系，例如3元至10元取代的或未取代的環(huán)烷基環(huán)體系，其包括一個或多個雜原子，所述雜原子可以相同或不同，并且選自由(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)組成的組，并且任選地可以包括一個或多個雙鍵。
[0229] 環(huán)雜烷基環(huán)可以任選地與其他環(huán)雜烷基環(huán)和/或非芳族烴環(huán)稠合或以其他方式連接。雜環(huán)環(huán)包括具有一至三個雜原子的那些，所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化并且氮雜原子可以任選地被季銨化。在某些實施方案中，術(shù)語
雜環(huán)是指非芳族5元、6元或7元環(huán)或多環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化)，其包括但不限于雙環(huán)或三環(huán)基團，其包含具有一
至三個雜原子的稠合六元環(huán)，所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮，其中(i)每個5元環(huán)具有0至2個雙鍵，每個6元環(huán)具有0至2個雙鍵，并且每個7元環(huán)具有0至3個雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可以任選地被氧化，(iii)氮雜原子可以任選地被季銨化，以及(iv)任意上述雜環(huán)環(huán)可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合。代表性環(huán)雜烷基環(huán)體系包括但不限于吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷
基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氫吲哚基，奎寧環(huán)基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻二嗪基，四氫呋喃基等。
雜環(huán)是指非芳族5元、6元或7元環(huán)或多環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化)，其包括但不限于雙環(huán)或三環(huán)基團，其包含具有一
至三個雜原子的稠合六元環(huán)，所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮，其中(i)每個5元環(huán)具有0至2個雙鍵，每個6元環(huán)具有0至2個雙鍵，并且每個7元環(huán)具有0至3個雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可以任選地被氧化，(iii)氮雜原子可以任選地被季銨化，以及(iv)任意上述雜環(huán)環(huán)可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合。代表性環(huán)雜烷基環(huán)體系包括但不限于吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷
基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氫吲哚基，奎寧環(huán)基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻二嗪基，四氫呋喃基等。
[0230] 除非另有說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或與其它術(shù)語組合，分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。另外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可以占據(jù)雜環(huán)與分子的其余部分連接的位置。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)戊基，環(huán)己基，1-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-嗎啉基，3-嗎啉基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫噻吩(tetrahydrothien)-2-基，四氫噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基等。術(shù)語“亞環(huán)烷基”和“亞雜環(huán)烷基”分別指環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的二價衍生物。
[0231] 不飽和烷基基團是具有一個或多個雙鍵或三鍵的基團。不飽和烷基基團的實例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基(crotyl)，2-異戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基和更高級的同系物和異構(gòu)體。限于烴基的烷基基團被稱為“同烷基(homoalkyl)”。
[0232] 更特別地，如本文所用的術(shù)語“烯基”是指衍生自C1-20(包括端值)直鏈或支鏈烴部分的單價基團，其通過除去單個氫分子而具有至少一個碳-碳雙鍵。烯基基團包括例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基，戊烯基，己烯基，辛烯基，丙二烯基和丁二烯基。
[0233] 如本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的環(huán)烴。環(huán)烯基基團的實例包括環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)戊二烯，環(huán)己烯基，1,3-環(huán)己二烯，環(huán)庚烯基，環(huán)庚三烯基(cycloheptatrienyl)和環(huán)辛烯基。
[0234] 如本文所用的術(shù)語“炔基”是指衍生自具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈C1-20烴的單價基團，其含有至少一個碳-碳三鍵?！叭不钡膶嵗ㄒ胰不?，2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基，戊炔基，己炔基和庚炔基等。
[0235] 術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自具有1至約20個碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、19、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的烷基基團的直鏈或支鏈二價脂族烴基。亞烷基基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。亞烷基基團還可以任選地是不飽和的和/或被一個或多個“烷基基團取代基”取代?？梢匀芜x地沿亞烷基基團插入一個或多個氧、硫或取代的或未取代的氮原子(在本文中也稱為“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。示例性亞烷基基團包括亞甲基(-CH2-)；亞乙基(-CH2-CH2-)；
丙烯(-(CH2)3-)；亞環(huán)己基(-C6H10-)；-CH＝CH–CH＝CH-；-CH＝CH–CH2-；-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CsCCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自獨立地為0至約20的整數(shù)，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、
19或20，并且R為氫或低級烷基；亞甲二氧基(methylenedioxyl)(-O-CH2-O-)；和亞乙基二氧基(ethylenedioxyl)(-O-(CH2)2-O-)。亞烷基基團可以具有約2至約3個碳原子并且可以
進一步具有6-20個碳。典型地，烷基(或亞烷基)基團將具有1至24個碳原子，具有10個或更少個碳原子的那些基團是本公開的一些實施方案。“低級烷基”或“低級亞烷基”是較短鏈的烷基或亞烷基基團，其通常具有八個或更少的碳原子。
丙烯(-(CH2)3-)；亞環(huán)己基(-C6H10-)；-CH＝CH–CH＝CH-；-CH＝CH–CH2-；-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CsCCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自獨立地為0至約20的整數(shù)，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、
19或20，并且R為氫或低級烷基；亞甲二氧基(methylenedioxyl)(-O-CH2-O-)；和亞乙基二氧基(ethylenedioxyl)(-O-(CH2)2-O-)。亞烷基基團可以具有約2至約3個碳原子并且可以
進一步具有6-20個碳。典型地，烷基(或亞烷基)基團將具有1至24個碳原子，具有10個或更少個碳原子的那些基團是本公開的一些實施方案。“低級烷基”或“低級亞烷基”是較短鏈的烷基或亞烷基基團，其通常具有八個或更少的碳原子。
[0236] 術(shù)語“雜亞烷基”本身或作為另一個取代基的一部分意指衍生自雜烷基的二價基團，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基基團，雜原子也可占據(jù)任一個或兩個鏈末端(例如，亞烷氧基，亞烷基二氧，亞烷基氨基，亞烷基二氨基等)。而且，對于亞烷基和雜亞烷基連接基團，連接基團的式子的書寫方向不暗示連接基團的取向。例如，式-C(O)OR’代表-C(O)OR’和-R’OC(O)-。
[0237] 除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”是指芳族烴取代基，其可以是單環(huán)或稠合在一起或共價連接的多環(huán)(例如1至3個環(huán))。術(shù)語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子(在多環(huán)的情況下在每個獨立的環(huán)中)的芳基基團(或環(huán))，所述雜原子選自N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，并且氮原子任選地被季銨化。雜芳基基團可以通過碳或雜原子與分子的其余部分連接。芳基和雜芳基基團的非限制性實例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-二苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，
4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-異喹啉基，5-異喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和雜芳基環(huán)體系中的每一個的取代基選自下面描述的可接受的取代基組。術(shù)語“亞芳基”和“亞雜芳基”分別指芳基和雜芳基的二價形式。
4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-異喹啉基，5-異喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和雜芳基環(huán)體系中的每一個的取代基選自下面描述的可接受的取代基組。術(shù)語“亞芳基”和“亞雜芳基”分別指芳基和雜芳基的二價形式。
[0238] 為簡潔起見，當與其它術(shù)語(例如，芳氧基、芳硫基、芳基烷基)組合使用時，術(shù)語“芳基”包括如上定義的芳基和雜芳基環(huán)。因此，術(shù)語“芳基烷基”和“雜芳基烷基”意在包括其中芳基或雜芳基基團與烷基基團連接的那些基團(例如，芐基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，其包括其中碳原子(例如亞甲基)已經(jīng)被例如氧原子取代的那些烷基基團(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文所用，術(shù)語“鹵代芳基”意在僅覆蓋被一個或多個鹵素取代的芳基。
[0239] 當雜烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基包括具體數(shù)目的成員(例如“3至7元”)時，術(shù)語“成員”是指碳或雜原子。
[0240] 進一步地，如本文所用，通常由下式表示的結(jié)構(gòu)：
[0241]
[0242] 是指環(huán)結(jié)構(gòu)，例如但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等脂族和/或芳香族環(huán)狀化合物，其包括飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，其包含取代基R基團，其中R基團可以存在或不存在，并且當存在時，一個或多個R基團可以各自在環(huán)結(jié)構(gòu)的一個或多個可用碳原子上取代。R基團的存在或不存在以及R基團的數(shù)目由變量“n”的值確定，變量“n”是一個整數(shù)，其值的范圍通常為從0至環(huán)上可用于取代的碳原子數(shù)目。如果有多于一個R基團，則每個R基團取代在環(huán)結(jié)構(gòu)的可用碳上，而不是在另一個R基團上。例如，上述結(jié)構(gòu)(其中n為0至2)將包含包括但不限于以下的化合物基團：
[0243]
[0244] 等。
[0245] 在環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)中表示鍵的虛線表示該環(huán)中可以存在或不存在該鍵。即，在環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)中表示鍵的虛線表示該環(huán)結(jié)構(gòu)選自由以下組成的組：飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和的環(huán)結(jié)
構(gòu)和不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)。
構(gòu)和不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0246] 符號 表示一個部分與分子的其余部分的連接點。
[0247] 當芳香環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)的被命名的原子被定義為“不存在”時，所述被命名的原子由直接鍵代替。
[0248] 每個上述術(shù)語(例如“烷基”，“雜烷基”，“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“膦酸酯”和“磺酸酯”以及它們的二價衍生物)意在包括指定基團的取代和未取代形式。下面提供了每類基團的可選取代基。
[0249] 烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基單價和二價衍生基團(包括通常被稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團)的取代基可以是選自以下但不限于以下的多種基團中的一個或多個：-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’，-NR’R”，-SR’，-鹵素，-SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’,-C(O)nR’R”，-OC(O)nR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)nR”R”’，-NR”C(O)OR’，-NR-C(NR’R”)＝NR”’，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NRSO2R’，-CN和-NO2，數(shù)目范圍為從0至(2m’+l)，其中m’是這些基團中碳原子的總數(shù)。R’、R”、R”’和R””各自可以獨立地指氫、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3個鹵素取代的芳
基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團或芳基烷基基團。如本文所用，“烷氧基”基團是通過二價氧與分子的其余部分連接的烷基。當本公開的化合物包括多于一個R基團時，例如，當存在多于一個這些基團時，各R基團獨立地選擇，各自為R’、R”、R”’和R””基團。當R’和R”與相同的氮原子連接時，它們可以與氮原子結(jié)合形成4元，5元，6元或7元環(huán)。例如，-NR’R”意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從以上關(guān)于取代基的討論中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“烷基”意在包括這樣的基團：該基團包括與除氫基以外的基團結(jié)合的碳原子，例如鹵代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和?；?例如，-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3等)。
基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團或芳基烷基基團。如本文所用，“烷氧基”基團是通過二價氧與分子的其余部分連接的烷基。當本公開的化合物包括多于一個R基團時，例如，當存在多于一個這些基團時，各R基團獨立地選擇，各自為R’、R”、R”’和R””基團。當R’和R”與相同的氮原子連接時，它們可以與氮原子結(jié)合形成4元，5元，6元或7元環(huán)。例如，-NR’R”意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從以上關(guān)于取代基的討論中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“烷基”意在包括這樣的基團：該基團包括與除氫基以外的基團結(jié)合的碳原子，例如鹵代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和?；?例如，-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3等)。
[0250] 與上述關(guān)于烷基基團描述的取代基類似，芳基和雜芳基基團(以及它們的二價衍生物)的示例性取代基是多樣的并且選自例如：鹵素，-OR’，-NR’R”，-SR’，SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-C(O)NR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)OR’，-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””，-NR-C(NR’R”)＝NR”’-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NRSO2R’，-CN和-NO2，R’，-N3，-CH(Ph)2，氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，數(shù)量范圍為0至芳香環(huán)體系上的開放化合價的總數(shù)；并且其中R’，R”，R”’和R””可獨立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基。當本公開的化合物包括多
于一個R基團時，例如，當存在多于一個這些基團時，各R基團獨立地選擇，各自為R’，R”，R”’和R””基團。
于一個R基團時，例如，當存在多于一個這些基團時，各R基團獨立地選擇，各自為R’，R”，R”’和R””基團。
[0251] 芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地形成式-T-C(O)-(CRR’)q-U-環(huán)，其中T和U獨立地為-NR-，-O-，-CRR’-或單鍵，并且q是0至3的整數(shù)?；蛘撸蓟螂s芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被式-A-(CH2)r-B-取代基替代，其中A和B獨立
地為-CRR’-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR’-或單鍵，并且r是1至4的整數(shù)。
地為-CRR’-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR’-或單鍵，并且r是1至4的整數(shù)。
[0252] 如此形成的新環(huán)的單鍵之一可以任選地被雙鍵替代?；蛘?，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被式-(CRR’)s-X’-(C”R”’)d-取代基取代，其中s和d獨立地為0至3的整數(shù)，并且X’是-O-，-NR’-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-S(O)2NR’-。取代基R’，R”，R”’和R””可獨立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基。
[0253] 如本文所用，術(shù)語“?；笔侵钙渲恤然鶊F的-OH已被另一個取代基替代的有機酸基團，并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如本文所定義的烷基，烯基，炔基，芳基，碳環(huán)，雜環(huán)或芳族雜環(huán)基團)。這樣，術(shù)語“酰基”具體包括芳基?；鶊F，例如2-(呋喃-2-基)乙酰基)-和2-苯基乙?；?。酰基基團的具體實例包括乙?；捅郊柞；?。酰基基團還旨在包括
酰胺-RC(＝O)NR’，酯-RC(＝O)OR’，酮-RC(＝O)R’，和醛-RC(＝O)H。
酰胺-RC(＝O)NR’，酯-RC(＝O)OR’，酮-RC(＝O)R’，和醛-RC(＝O)H。
[0254] 術(shù)語“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)在本文中可互換使用，并且是指通過氧原子與母體分子部分連接的飽和的(即烷基-O-)或不飽和的(即烯基-O-和炔基-O-)基團，其中術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”如前所述，并且可以包括C1-20(包括端值)直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的氧代烴鏈，包括例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和正戊氧基，新戊氧基，正己氧基等。
[0255] 如本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基醚，例如甲氧基乙基或乙氧基甲基基團。
[0256] “芳氧基”是指芳基-O-基團，其中芳基基團如前所述，包括取代的芳基。如本文所用的術(shù)語“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基、和烷基、取代的烷基、鹵素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
[0257] “芳烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述，并且包括取代的芳基和取代的烷基。示例性的芳烷基基團包括芐基、苯乙基和萘甲基。
[0258] “芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團，其中芳烷基基團如前所述。示例性的芳烷氧基基團是芐氧基，即C6H5-CH2-O。芳烷氧基基團可以任選地被取代。
[0259] “烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基團。示例性的烷氧基羰基基團包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
[0260] “芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)-基團。示例性的芳氧基羰基基團包括苯氧基-羰基和萘氧基-羰基。
[0261] “芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(＝O)-基團。示例性的芳烷氧基羰基是芐氧基羰基。
[0262] “氨基甲酰基”是指式-C(＝O)NH2的酰胺基團?！巴榛被柞；笔侵窻’RN-C(＝O)-基團，其中R和R’中的一個是氫并且R和R’中的另一個是如前所述的烷基和/或取代的烷基?！岸榛被柞；笔侵窻’RN-C(＝O)-基團，其中各R和R’獨立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
[0263] 如本文所用，術(shù)語羰基二氧基指的是式-OC(＝O)-OR的碳酸酯基團。
[0264] “?；趸笔侵铬；?O-基團，其中酰基如前所述。
[0265] 術(shù)語“氨基”是指-NH2基團，并且還指通過用有機基團替代一個或多個氫基團而衍生自氨的如本領(lǐng)域已知的含氮基團。例如，術(shù)語“?；被焙汀巴榛被狈謩e指具有酰基和烷基取代基基團的具體的N-取代的有機基團。
[0266] 如本文所用的“氨基烷基”是指與亞烷基連接體共價結(jié)合的氨基。更特別地，如本文所用的術(shù)語烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基分別指通過氮原子與母體分子部分連接的如前所定義的一個、兩個或三個烷基基團。術(shù)語烷基氨基是指具有結(jié)構(gòu)-NHR’的基團，其中R’是如前所定義的烷基基團；而術(shù)語二烷基氨基是指具有結(jié)構(gòu)-NR’R”的基團，其中R’和R”各自獨立地選自由烷基基團組成的組。術(shù)語三烷基氨基是指具有結(jié)構(gòu)-NR’R”R”’的基團，其中R’、R”和R”’各自獨立地選自由烷基基團組成的組。另外，R’、R”和/或R”’一起可以任選地為-(CH2)k-，其中k為2至6的整數(shù)。實例包括但不限于甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二乙基氨基羰基，甲基乙基氨基，異丙基氨基，哌啶基，三甲基氨基和丙基氨基。
[0267] 氨基基團是-NR’R”，其中R’和R”通常選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基。
[0268] 術(shù)語烷基硫醚和硫代烷氧基是指通過硫原子與母體分子部分連接的飽和(即烷基-S-)或不飽和(即烯基-S-和炔基-S-)基團。硫代烷氧基部分的實例包括但不限于甲硫
基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基等。
基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基等。
[0269] “酰胺基”是指?；?NH-基團，其中?；缜八??！胺减；被笔侵阜减；?NH-基團，其中芳?；缜八?。
[0270] 術(shù)語“羰基”是指-C(＝O)-基團，并且可以包括由通式R-C(＝O)H表示的醛基基團。
[0271] 術(shù)語“羧基”是指-COOH基團。這樣的基團在本文中也被稱為“羧酸”部分。
[0272] 如本文所用的術(shù)語“鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”是指氟，氯，溴和碘基團。此外，術(shù)語如“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”意指包括但不限于三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。
[0273] 術(shù)語“羥基”是指-OH基團。
[0274] 術(shù)語“羥烷基”是指被-OH基團取代的烷基基團。
[0275] 術(shù)語“巰基”是指-SH基團。
[0276] 如本文所用的術(shù)語“氧代”是指與碳原子或另一元素雙鍵連接的氧原子。
[0277] 術(shù)語“硝基”是指-NO2基團。
[0278] 術(shù)語“硫代”是指本文前述的化合物中的碳或氧原子被硫原子替代。
[0279] 術(shù)語“硫酸酯(sulfate)”是指-SO4基團。
[0280] 如本文所用，術(shù)語硫羥基或硫醇是指式-SH的基團。
[0281] 更特別地，術(shù)語“硫化物(sulfide)”是指具有式-SR基團的化合物。
[0282] 術(shù)語“砜”是指具有磺?；鶊F-S(O2)R的化合物。
[0283] 術(shù)語“亞砜”是指具有亞磺?；鶊F-S(O)R的化合物。
[0284] 術(shù)語脲基是指式-NH-CO-NH2的脲基基團。
[0285] 在整篇說明書和權(quán)利要求書中，給定的化學式或名稱應(yīng)當包括所有互變異構(gòu)體、同類物、和光學異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，以及存在這些異構(gòu)體和混合物的外消旋混合物。
[0286] 本公開的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學或手性中心)或雙鍵；就絕對立體化學而言，可以被定義為(R)-或(S)-(或?qū)τ诎被岫x為D-或L-)的對映異構(gòu)體、外消
旋體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體形式以及單獨的異構(gòu)體被包含在本公開的范圍內(nèi)。本公開的化合物不包括本領(lǐng)域已知的對于合成和/或分離而言太不穩(wěn)
定的化合物。本公開意在包括外消旋、非外消旋(scalemic)和光學純形式的化合物。可以使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分光學活性(R)-和(S)-異構(gòu)體或D-和L-
異構(gòu)體。除非另有說明，否則當本文所述的化合物含有烯鍵(olefenic?bonds)或其他幾何
不對稱中心時，其意指化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體。
旋體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體形式以及單獨的異構(gòu)體被包含在本公開的范圍內(nèi)。本公開的化合物不包括本領(lǐng)域已知的對于合成和/或分離而言太不穩(wěn)
定的化合物。本公開意在包括外消旋、非外消旋(scalemic)和光學純形式的化合物。可以使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分光學活性(R)-和(S)-異構(gòu)體或D-和L-
異構(gòu)體。除非另有說明，否則當本文所述的化合物含有烯鍵(olefenic?bonds)或其他幾何
不對稱中心時，其意指化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體。
[0287] 除非另有說明，否則本文所述的結(jié)構(gòu)還意在包括結(jié)構(gòu)的所有立體化學形式；即，每個不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構(gòu)體以及對映體和非對映體混合物在本公開的范圍之內(nèi)。
[0288] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本公開的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，所有這些化合物的互變異構(gòu)形式均在本公開的范圍之內(nèi)。如本文所用，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指平衡存在的并且容易從一種異構(gòu)體形式轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)體形式的兩種或多種結(jié)
構(gòu)異構(gòu)體中的一種。
構(gòu)異構(gòu)體中的一種。
[0289] 除非另有說明，否則本文所述的結(jié)構(gòu)還意在包括這樣的化合物：該化合物的不同之處僅在于一個或多個同位素富集的原子的存在。例如，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)，氫被氘或氚替代，或碳被13C或14C富集的碳替代的化合物在本公開的范圍內(nèi)。
[0290] 本公開的化合物還可以在構(gòu)成這些化合物的一個或多個原子處含有非天然比例3 125 14
的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(H)、碘-125( I)或碳-14( C)放射性標
記化合物。本公開化合物的所有同位素變體，不管是否是放射性的，都包括在本公開的范圍之內(nèi)。
的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(H)、碘-125( I)或碳-14( C)放射性標
記化合物。本公開化合物的所有同位素變體，不管是否是放射性的，都包括在本公開的范圍之內(nèi)。
[0291] 本公開的化合物可以以鹽的形式存在。本公開包括這種鹽。適用的鹽形式的實例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，以及與氨基酸諸如谷氨酸的鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
還包括堿加成鹽，如鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基或鎂鹽或類似的鹽。當本公開的化合物含有相對堿性的官能團時，可以通過直接或在合適的惰性溶劑中或通過離子交換，使這種化合物
的中性形式與足夠量的所需酸接觸來獲得酸加成鹽?？山邮艿乃峒映甥}的實例包括衍生自
無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及衍生自有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括氨基酸如精氨酸等的鹽，和有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。本公開的某些具體化合物同時含有堿性和酸性官能團，其允許化合物轉(zhuǎn)
化為堿或酸加成鹽。
還包括堿加成鹽，如鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基或鎂鹽或類似的鹽。當本公開的化合物含有相對堿性的官能團時，可以通過直接或在合適的惰性溶劑中或通過離子交換，使這種化合物
的中性形式與足夠量的所需酸接觸來獲得酸加成鹽?？山邮艿乃峒映甥}的實例包括衍生自
無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及衍生自有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括氨基酸如精氨酸等的鹽，和有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。本公開的某些具體化合物同時含有堿性和酸性官能團，其允許化合物轉(zhuǎn)
化為堿或酸加成鹽。
[0292] 化合物的中性形式可以通過以常規(guī)方式使鹽與堿或酸接觸并分離母體化合物而再生?；衔锏哪阁w形式在某些物理性質(zhì)上不同于各種鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解
度。
度。
[0293] 本公開的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并且包括在本公開的范圍內(nèi)。本公開的某些化合物可以以多結(jié)晶或無定形形式存在。通常，對于本公開所預(yù)期的用途，所有物理形式是等同
的，并且旨在包括在本公開的范圍內(nèi)。
的，并且旨在包括在本公開的范圍內(nèi)。
[0294] 除了鹽形式之外，本公開提供了前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是在生理條件下容易經(jīng)歷化學變化以提供本公開化合物的那些化合物。另外，前藥可以在體外
環(huán)境中通過化學或生物化學方法轉(zhuǎn)化為本公開的化合物。例如，當置于具有合適的酶或化
學藥劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥可以緩慢轉(zhuǎn)化為本公開的化合物。
環(huán)境中通過化學或生物化學方法轉(zhuǎn)化為本公開的化合物。例如，當置于具有合適的酶或化
學藥劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥可以緩慢轉(zhuǎn)化為本公開的化合物。
[0295] 遵循長期的專利法規(guī)約，當在本申請，包括權(quán)利要求書中使用時，術(shù)語“一(a，an)”和“該”是指“一個或多個”。因此，例如，除非上下文明確相反(例如，多個主題)，否則提及“一主題”包括多個主題，等等。
[0296] 在整篇說明書和權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，否則術(shù)語“包含”以非排他性的含義使用。同樣，術(shù)語“包括”及其語法變體意指非限制性的，使得列表中的項目的列舉不排除可被取代或添加到所列項目的其他類似項目。
[0297] 出于本說明書和所附權(quán)利要求書的目的，除非另外指明，否則說明書和權(quán)利要求書中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形狀、配方、參數(shù)、百分比、量、特性和其他數(shù)值的所有數(shù)字都被理解為在所有情況下均由術(shù)語“約”修飾，盡管術(shù)語“約”可能未明確地與該值、量或范圍一起出現(xiàn)。因此，除非有相反指示，否則在下面的說明書和所附權(quán)利要求書中闡述的數(shù)字參數(shù)不是也不必是精確的，而是根據(jù)本發(fā)明公開主題試圖獲得的預(yù)期性質(zhì)因為預(yù)期、
反映公差、轉(zhuǎn)換因子、舍入、測量誤差等，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素，其可以是近似的和/或更大或更小。例如，當提及數(shù)值時，術(shù)語“約”可以意指涵蓋在一些實施方式中具體量的±100％變化，一些實施方式中±50％，一些實施方式中±20％，一些實施方式中±
10％，一些實施方式中±5％，一些實施方式中±1％，一些實施方式中±0.5％，一些實施方
式中±0.1％，因為這樣的變化適于執(zhí)行所公開的方法或者使用所公開的組合物。
反映公差、轉(zhuǎn)換因子、舍入、測量誤差等，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素，其可以是近似的和/或更大或更小。例如，當提及數(shù)值時，術(shù)語“約”可以意指涵蓋在一些實施方式中具體量的±100％變化，一些實施方式中±50％，一些實施方式中±20％，一些實施方式中±
10％，一些實施方式中±5％，一些實施方式中±1％，一些實施方式中±0.5％，一些實施方
式中±0.1％，因為這樣的變化適于執(zhí)行所公開的方法或者使用所公開的組合物。
[0298] 此外，當與一個或多個數(shù)字或數(shù)字范圍結(jié)合使用時，術(shù)語“約”應(yīng)理解為指代所有這種數(shù)字，包括范圍內(nèi)的所有數(shù)字，以及通過延伸邊界高于或低于所述數(shù)值來修改該范圍。通過端點記載數(shù)值范圍包括包含在該范圍內(nèi)的所有數(shù)字，例如整數(shù)，包括其分數(shù)(例如，1至
5的記載包括1、2、3、4和5，及其分數(shù)，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及該范圍內(nèi)的任意范圍。
5的記載包括1、2、3、4和5，及其分數(shù)，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及該范圍內(nèi)的任意范圍。
[0299] 實施例
[0300] 包括以下實施例以向本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員提供用于實踐本發(fā)明公開主題的代表性實施方式的指導。根據(jù)本公開和本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平，技術(shù)人員可以理解，以下實施例僅旨在作為示例，并且可以在不脫離本發(fā)明公開主題的范圍的情況下采用多種改變、修
改和變更。以下的合成描述和具體實施例僅用于說明的目的，并且不被解釋為以任何方式
限制通過其他方法制備本公開的化合物。
改和變更。以下的合成描述和具體實施例僅用于說明的目的，并且不被解釋為以任何方式
限制通過其他方法制備本公開的化合物。
[0301] 實施例1
[0302] 認知缺陷的治療
[0303] 材料和方法
[0304] 小鼠：遵照約翰霍普金斯大學機構(gòu)動物護理和使用委員會的指南飼養(yǎng)小鼠。使用六周齡的雄性C57BL小鼠進行實驗。
[0305] 用DON預(yù)防性處理：將6周齡的C57B1小鼠用DON(1mg/kg)的0.5mL鹽水溶液或單獨的鹽水處理。第一次DON施用后24小時，通過腹膜內(nèi)接種用EcoHIV/NDK-V5C5(2×106pg?
p24/小鼠)感染或用鹽水處理小鼠組(n＝8)。在感染后24小時施用第二劑DON，然后隔日繼
續(xù)處理直至實驗結(jié)束(包括行為測試)。感染后30天，將所有小鼠在測量學習和記憶的放射
臂水測試中進行行為測試。給予小鼠組的處理是鹽水、鹽水+DON、HIV和HIV+DON。
p24/小鼠)感染或用鹽水處理小鼠組(n＝8)。在感染后24小時施用第二劑DON，然后隔日繼
續(xù)處理直至實驗結(jié)束(包括行為測試)。感染后30天，將所有小鼠在測量學習和記憶的放射
臂水測試中進行行為測試。給予小鼠組的處理是鹽水、鹽水+DON、HIV和HIV+DON。
[0306] 用DON治療性處理：實驗設(shè)計與DON預(yù)防相同，不同之處在于首先感染小鼠，并且在感染后第26天開始每隔一天以1mg/kg施用DON。
[0307] 徑向水迷宮：使用鋁制分隔器將水箱(直徑6英尺；高4英尺)分為六個泳道。在室溫下，使水箱充滿水至泳道分隔器的上邊緣。加入可洗的白色兒童蠟筆涂料(Hallmark)以使水不透明。將一個水下平臺隨機放置在一條泳道的末端，在整個特定日期保持不變，但在隨后的幾天內(nèi)移動到另一個隨機位置，確保小鼠使用短期記憶來確定平臺當天的位置并且不
會回憶起平臺前幾天的位置。在水箱周圍放置幾個三維視覺提示，以使小鼠可以在提示和
平臺的位置之間建立聯(lián)系。預(yù)期記憶測試將使用雄性C57B1小鼠持續(xù)5-6天，使用雄性129×
1小鼠持續(xù)8-12天；其包括5次1分鐘的每日試驗；每天在同一時間開始試驗。每次記憶測試全部由一直穿著類似防護服的一名指定人員進行以避免動物分心。在每次試驗開始時，將
小鼠從隨機選擇的臂放入池中，并記錄1分鐘內(nèi)錯誤(進入沒有平臺的臂)的數(shù)量。每次錯誤后，將小鼠輕輕地拉回該試驗的起始臂。每次試驗后，如果小鼠沒有確定平臺的位置，則調(diào)查人員將小鼠引導至平臺，并讓小鼠在平臺上休息20秒。四次試驗后，將小鼠放回它們的家籠中30分鐘，然后進行記憶保持試驗。記憶保持試驗開始于與第4次試驗(最后一次訓練試
驗)相同的臂。當對照小鼠達到漸近表現(xiàn)水平，即在試驗四和五中有一個或更少錯誤時，認為建立了基線。將每只小鼠最后三個試驗日的得分進行平均并用于統(tǒng)計學分析。
會回憶起平臺前幾天的位置。在水箱周圍放置幾個三維視覺提示，以使小鼠可以在提示和
平臺的位置之間建立聯(lián)系。預(yù)期記憶測試將使用雄性C57B1小鼠持續(xù)5-6天，使用雄性129×
1小鼠持續(xù)8-12天；其包括5次1分鐘的每日試驗；每天在同一時間開始試驗。每次記憶測試全部由一直穿著類似防護服的一名指定人員進行以避免動物分心。在每次試驗開始時，將
小鼠從隨機選擇的臂放入池中，并記錄1分鐘內(nèi)錯誤(進入沒有平臺的臂)的數(shù)量。每次錯誤后，將小鼠輕輕地拉回該試驗的起始臂。每次試驗后，如果小鼠沒有確定平臺的位置，則調(diào)查人員將小鼠引導至平臺，并讓小鼠在平臺上休息20秒。四次試驗后，將小鼠放回它們的家籠中30分鐘，然后進行記憶保持試驗。記憶保持試驗開始于與第4次試驗(最后一次訓練試
驗)相同的臂。當對照小鼠達到漸近表現(xiàn)水平，即在試驗四和五中有一個或更少錯誤時，認為建立了基線。將每只小鼠最后三個試驗日的得分進行平均并用于統(tǒng)計學分析。
[0308] 血漿分析：將DON摻入未處理的小鼠血漿中，從而以半對數(shù)間隔生成濃度自10nM至100μM的標準品。將丁醇與3N?HCl(250μL)加入到標準品和樣品(50μL)中，并以16,000×g離心5分鐘以沉淀蛋白質(zhì)。如前所述(Alt等人，2015)，將上清液的等分試樣(200μL)在60℃下孵育30分鐘以使DON衍生為更穩(wěn)定的且親脂性的分析物。衍生后，將樣品在45℃下在氮氣流下干燥。將樣品重新懸浮于50μL?70/30水/乙腈中，渦旋并以16,000×g離心。注射樣品(2μL)，并在配備有C18柱的Agilent?1290上經(jīng)30-70％乙腈+0.1％甲酸的5.5分鐘梯度分離，并在Agilent?6520?QTOF質(zhì)譜儀上定量。使用可量化范圍內(nèi)的標準品來生成標準曲線。將低于定量限(BLQ)的樣品賦值為0。
[0309] 腦分析：稱取腦切片。如上所述，將DON摻入到未處理的小鼠腦組織中以生成標準品。將丁醇與3N?HCl(5μL/mg)加入到標準品和樣品中并通過研杵均質(zhì)化，然后以16,000×g離心。將上清液的等分試樣(200μL)轉(zhuǎn)移至新管中，并按照血漿分析部分所述進行處理。如上所述，注射20微升用于分析。
[0310] 谷氨酸CSF水平：用丹磺酰氯(dabsyl?chloride)使CSF樣品衍生以用于分析。為了制備丹磺酰氯儲備液，將丙酮加入到丹磺酰氯至10mM濃度，渦旋混合，水浴超聲處理10分
鐘，然后加熱至60℃10分鐘，再次渦旋，以16,000×g離心5分鐘并取出上清液。通過系列稀釋在人造CFS中制備了10微升谷氨酸標準品。向每個標準品和樣品中加入1體積的0.2M碳酸
氫鈉緩沖液(pH?9.0，含有100μM谷氨酸-d5作為內(nèi)標)和2體積的丹磺酰氯儲備液。將樣品在
60℃下孵育10分鐘以進行衍生化。注射樣品(10μL)，并在配備有SB-AQ柱的Agilent?1290上經(jīng)20-95％乙腈+0.1％甲酸的4分鐘梯度分離，并在Agilent?6520?QTOF質(zhì)譜儀上定量。谷氨酸可定量至10nM。
鐘，然后加熱至60℃10分鐘，再次渦旋，以16,000×g離心5分鐘并取出上清液。通過系列稀釋在人造CFS中制備了10微升谷氨酸標準品。向每個標準品和樣品中加入1體積的0.2M碳酸
氫鈉緩沖液(pH?9.0，含有100μM谷氨酸-d5作為內(nèi)標)和2體積的丹磺酰氯儲備液。將樣品在
60℃下孵育10分鐘以進行衍生化。注射樣品(10μL)，并在配備有SB-AQ柱的Agilent?1290上經(jīng)20-95％乙腈+0.1％甲酸的4分鐘梯度分離，并在Agilent?6520?QTOF質(zhì)譜儀上定量。谷氨酸可定量至10nM。
[0311] 統(tǒng)計學分析：使用Prism軟件5.0版(GraphPad軟件)進行統(tǒng)計學分析，包括未配對學生t檢驗、雙向方差分析(ANOVA)和對數(shù)秩分析。P值小于0.05被認為有統(tǒng)計學顯著性。
[0312] 結(jié)果
[0313] DON對小鼠中HIV感染和神經(jīng)病發(fā)生的影響：使用了HIV發(fā)病小動物模型，其中用嵌合型HIV即EcoHIV感染常規(guī)免疫活性小鼠，EcoHIV攜帶鼠白血病病毒包膜蛋白gp80取代
gp120以使得能夠感染小鼠細胞和小鼠(Potash-2005)。HIV感染的小鼠血清轉(zhuǎn)換并且增加
(mount)保護性CD8T細胞應(yīng)答，其限制全身和腦中的病毒復(fù)制，但可以傳播感染性病毒
(Potash等人，2005；Kelschenbach等人，2012；Hadas等人，2013)。慢性感染小鼠的T細胞、巨噬細胞和腦中小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中攜帶HIV(Kelschenbach等人，2012；He等人，2014)，并且與許多HIV感染的個體相似，該動物表現(xiàn)出認知疾病，可以通過測量行為測試(包括水迷宮和
恐懼條件反射)中的動物表現(xiàn)來量化。使用兩種實驗形式來測試在以下體系中DON對HIV感
染的影響：DON預(yù)防和DON治療。
gp120以使得能夠感染小鼠細胞和小鼠(Potash-2005)。HIV感染的小鼠血清轉(zhuǎn)換并且增加
(mount)保護性CD8T細胞應(yīng)答，其限制全身和腦中的病毒復(fù)制，但可以傳播感染性病毒
(Potash等人，2005；Kelschenbach等人，2012；Hadas等人，2013)。慢性感染小鼠的T細胞、巨噬細胞和腦中小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中攜帶HIV(Kelschenbach等人，2012；He等人，2014)，并且與許多HIV感染的個體相似，該動物表現(xiàn)出認知疾病，可以通過測量行為測試(包括水迷宮和
恐懼條件反射)中的動物表現(xiàn)來量化。使用兩種實驗形式來測試在以下體系中DON對HIV感
染的影響：DON預(yù)防和DON治療。
[0314] 圖1A、圖1B和圖1C顯示用DON預(yù)防性處理小鼠可預(yù)防HIV誘導的認知損傷的發(fā)展。
[0315] 圖2A、圖2B和圖2C顯示，DON治療具有明顯認知損傷的EcoHIV感染小鼠能完全消除(逆轉(zhuǎn))認知疾病。
[0316] 圖3顯示DON治療逆轉(zhuǎn)的HIV介導的STX1A和NRGN的下調(diào)與消除EcoHIV感染小鼠的認知缺陷相關(guān)。
[0317] 圖4顯示在行為實驗中經(jīng)處理的小鼠的血漿、CSF和基底神經(jīng)節(jié)中觀察到了微摩爾DON水平。施用后15分鐘使用LC-MS/MS分析小鼠樣品的DON。DON在所有提供的樣品中都可以量化。給藥15分鐘后，血漿中DON平均為約2.5-3μM，腦組織和CSF中平均為約0.3-0.5μM。感染PBS和EcoHIV的小鼠之間沒有觀察到顯著差異。
[0318] 圖5顯示了通過LC/MS定量的來自用DON處理的小鼠的CFS中的谷氨酸。與PBS小鼠相比，EcoHIV小鼠中的谷氨酸水平傾向于更高。另外，DON傾向于降低EcoHIV小鼠中的谷氨酸；然而，通過單因素方差分析，治療組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。
[0319] 討論
[0320] 使用原型谷氨酰胺拮抗劑DON，首次顯示，在低于用于其抗癌功效的劑量時，DON可以選擇性地消除認知缺陷，例如，神經(jīng)性AIDs(neuroAIDs)的EcoHIV模型中的認知缺陷。本發(fā)明公開的主題證明了谷氨酰胺拮抗劑(或其前藥或類似物)用于治療認知缺陷的用途，所述認知缺陷例如無癥狀神經(jīng)認知損傷(ANI)、輕度神經(jīng)認知障礙(MND)和嚴重HIV相關(guān)性癡
呆(HAD)。
呆(HAD)。
[0321] 實施例2
[0322] 示例性DON前藥逆轉(zhuǎn)多發(fā)性硬化癥的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)鼠模型中的認知缺陷
[0323] 方法
[0324] 背景：眾所周知，EAE是一種腦炎癥的動物模型，特別是人類炎癥性脫髓鞘疾病即多發(fā)性硬化癥的最常用實驗?zāi)Ｐ?。如圖6所示，先前的研究證實從免疫接種之時起以1.6mg/kg的劑量施用(i.p.q.a.d)DON可減弱EAE(Shijie，等人，2009)，但更低劑量則無效。沒有報道關(guān)于EAE中DON的其他研究。
[0325] 預(yù)防研究：用MOG?35-55免疫C57BL/6小鼠以誘導EAE(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)。從免疫接種之日起，向小鼠施用(p.o.q.d.)媒介物或示例性DON前藥(1mg/kg當量)，監(jiān)測體重和EAE疾病評分。
[0326] 治療/認知研究：用MOG?35-55免疫C57BL/6小鼠以誘導EAE(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)。從疾病癥狀出現(xiàn)時(EAE評分≥1)起，向小鼠施用(p.o.q.a.d)媒介物或示例性DON前藥(1mg/kg當量)。每日監(jiān)測小鼠的體重和EAE疾病評分。治療開始后>8周，當組間疾病/殘疾評分正?；瘯r，測試小鼠在巴恩斯迷宮中的認知(連續(xù)4天每天4次試驗)
(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)因此可以比較認知評分(P<0.99)。
(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)因此可以比較認知評分(P<0.99)。
[0327] 總結(jié)：與使用DON的過去報道類似，我們發(fā)現(xiàn)，我們的示例性DON前藥預(yù)防了EAE誘導的臨床評分。具體而言，如圖7所示，DON前藥完全預(yù)防了EAE體征的發(fā)展。然而，使用我們的前藥治療效果的幅度更大。我們使用了這樣一個治療范例：其中直至EAE體征發(fā)作時才施用藥物，來擴展這些發(fā)現(xiàn)以表明我們的示例性DON前藥降低EAE誘導的臨床評分(圖8A和圖
8B)。我們還首次報道了示例性DON前藥逆轉(zhuǎn)EAE誘導的認知缺陷，正如巴恩斯迷宮中的表現(xiàn)所測量的(圖9、圖10A和圖10B)。這些數(shù)據(jù)表明DON前藥可用于治療或預(yù)防患有多發(fā)性硬化
癥的受試者中的認知缺陷。
8B)。我們還首次報道了示例性DON前藥逆轉(zhuǎn)EAE誘導的認知缺陷，正如巴恩斯迷宮中的表現(xiàn)所測量的(圖9、圖10A和圖10B)。這些數(shù)據(jù)表明DON前藥可用于治療或預(yù)防患有多發(fā)性硬化
癥的受試者中的認知缺陷。
[0328] 實施例3
[0329] DON減弱認知缺陷
[0330] 方法
[0331] 化合物：脂多糖(LPS；0111：B4，批次115M4090V)獲自Sigma-Aldrich，并在施用當天將其溶于冰冷的過濾的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。9由我們的實驗室合成，并在施用當天將其溶于3％乙醇的HEPES-緩沖鹽水(50mM)中。
[0332] 動物：根據(jù)約翰霍普金斯大學動物護理和使用委員會批準的方案#MO16M27進行研究。9周齡雄性C57BL/6小鼠獲自Envigo(Envigo?RMS?Division，印第安納波利斯，印第安
納)，并保持12小時的明暗循環(huán)，隨意取用食物和水。在恐懼條件反射和測試之前，允許小鼠三天習慣該設(shè)施。
納)，并保持12小時的明暗循環(huán)，隨意取用食物和水。在恐懼條件反射和測試之前，允許小鼠三天習慣該設(shè)施。
[0333] 恐懼條件反射：在消音室進行恐懼條件反射和測試，該消音室配備有金屬網(wǎng)格地板以遞送經(jīng)過校準的不可避免的足底電擊(footshock)。恐懼條件反射(第1天)包括一個2
分鐘的習慣期，然后是三個20秒的80dB?2kHz音調(diào)，共同終止于0.4mA的足底電擊，間隔1分鐘的刺激間隔。一天后(第2天)，將每只小鼠隨機分入四個治療組(PBS/媒介物，PBS/9，LPS/媒介物，LPS/9)中的一個，并且共同施用含9(1.9mg/kg，i.p.)或媒介物的LPS(0.3mg/kg，i.p.)或過濾的PBS。四小時后，使每只小鼠進行再激活階段，在其中將它們放回恐懼條件反射環(huán)境中15分鐘。一天后(第3天)，通過將小鼠再次置于恐懼條件反射環(huán)境中10分鐘，使每只小鼠經(jīng)歷一次恐懼記憶再鞏固測試。對于每個階段，使用自動運動檢測軟件(CleverSys)確定僵直所花費的時間，并轉(zhuǎn)換成百分比。
分鐘的習慣期，然后是三個20秒的80dB?2kHz音調(diào)，共同終止于0.4mA的足底電擊，間隔1分鐘的刺激間隔。一天后(第2天)，將每只小鼠隨機分入四個治療組(PBS/媒介物，PBS/9，LPS/媒介物，LPS/9)中的一個，并且共同施用含9(1.9mg/kg，i.p.)或媒介物的LPS(0.3mg/kg，i.p.)或過濾的PBS。四小時后，使每只小鼠進行再激活階段，在其中將它們放回恐懼條件反射環(huán)境中15分鐘。一天后(第3天)，通過將小鼠再次置于恐懼條件反射環(huán)境中10分鐘，使每只小鼠經(jīng)歷一次恐懼記憶再鞏固測試。對于每個階段，使用自動運動檢測軟件(CleverSys)確定僵直所花費的時間，并轉(zhuǎn)換成百分比。
[0334] 數(shù)據(jù)分析：通過處理成2分鐘排序箱(bins)將再鞏固測試期間的僵直百分進行分組。通過重復(fù)測量雙向ANOVA和事后Dunnett測試來確定組間差異，顯著性定義為p<0.05。
[0335] 結(jié)果
[0336] 以已知增加炎癥的外周和大腦標記物的劑量(0.3mg/kg，i.p.)施用LPS會損害情境恐懼記憶的再鞏固。接受LPS/媒介物的小鼠在再鞏固測試期間顯示僵直降低。通過共同
施用9(1.9mg/kg，i.p.)使該作用減弱(作用時間[F(4,144)＝8.49，p<0.0001])。
施用9(1.9mg/kg，i.p.)使該作用減弱(作用時間[F(4,144)＝8.49，p<0.0001])。
[0337] 結(jié)論
[0338] 與其報道的對條件性恐懼獲得和鞏固的影響相似(Pugh等人，1998；Thomson等人，2005)，本研究證實，急性外周施用LPS也損害恐懼記憶的再鞏固。尚未完全描述有助于再鞏固的細胞機制，但早期工作表明，這一過程與初始鞏固共享幾個相同的分子介質(zhì)
(molecular?mediator)，并且可能依賴于功能性谷氨酸能信號傳導(Li，等人，2013；
McGaugh,2000；Suzuki，等人，2004)。外周LPS施用誘導腦中促炎細胞因子釋放，其通過各種機制干擾谷氨酸能信號傳導(Potter，等人，2013；Lee，等人，2015)，最終損害谷氨酸依賴性記憶的維持。共同施用9與LPS可以通過這些機制中的一種或兩種起作用來減弱記憶再鞏固
的后續(xù)損傷。
(molecular?mediator)，并且可能依賴于功能性谷氨酸能信號傳導(Li，等人，2013；
McGaugh,2000；Suzuki，等人，2004)。外周LPS施用誘導腦中促炎細胞因子釋放，其通過各種機制干擾谷氨酸能信號傳導(Potter，等人，2013；Lee，等人，2015)，最終損害谷氨酸依賴性記憶的維持。共同施用9與LPS可以通過這些機制中的一種或兩種起作用來減弱記憶再鞏固
的后續(xù)損傷。
[0339] 參考文獻
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[0367] 說明書中提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻指示了本發(fā)明公開主題所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。說明書中提及的所有的出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(例如網(wǎng)頁和數(shù)據(jù)庫等)通過引用整體并入本文，其程度如同每個單獨的出版物、專
利申請、專利和其他參考文獻被具體地和單獨地指定通過引用并入。應(yīng)當理解的是，盡管本文提及了許多專利申請、專利和其他參考文獻，但是這種提及并不構(gòu)成承認任何這些文獻
成為本領(lǐng)域公知常識的一部分。如果說明書與所并入的任何參考文獻之間存在沖突，則以
該說明書(包括其任何修改，該修改可能基于并入的參考文獻)為準。除非另有說明，否則本文使用術(shù)語的標準的領(lǐng)域接受的含義。本文使用各種術(shù)語的標準縮寫。
利申請、專利和其他參考文獻被具體地和單獨地指定通過引用并入。應(yīng)當理解的是，盡管本文提及了許多專利申請、專利和其他參考文獻，但是這種提及并不構(gòu)成承認任何這些文獻
成為本領(lǐng)域公知常識的一部分。如果說明書與所并入的任何參考文獻之間存在沖突，則以
該說明書(包括其任何修改，該修改可能基于并入的參考文獻)為準。除非另有說明，否則本文使用術(shù)語的標準的領(lǐng)域接受的含義。本文使用各種術(shù)語的標準縮寫。
[0368] 雖然為了清楚理解的目的已經(jīng)通過舉例說明和實例詳細描述了前述主題，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)實施某些改變和修改。
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