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一種抗焦慮藥物組合物

閱讀：476發(fā)布：2020-05-14

專(zhuān)利匯可以提供一種抗焦慮藥物組合物專(zhuān)利檢索，專(zhuān)利查詢(xún)，專(zhuān)利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 公開(kāi)一種抗焦慮藥物組合物，本發(fā)明藥物組合物由蜘蛛香、合歡皮、酸棗仁、燈心草幾味 原料藥 制成，本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行了小鼠 高架十字迷宮 實(shí)驗(yàn)、明暗箱實(shí)驗(yàn)、自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、尼可剎米致小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)以及大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、大鼠vogel飲 水 沖突實(shí)驗(yàn)、大鼠自發(fā)飲水實(shí)驗(yàn)、痛閾實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物及膠囊劑具有明顯的抗焦慮作用，且無(wú) 鎮(zhèn)靜 作用，無(wú) 副作用 。，下面是一種抗焦慮藥物組合物專(zhuān)利的具體信息內(nèi)容。

1. 一種抗焦慮藥物組合物，其特征在于該藥物組合物主要由如下原料藥制成：蜘蛛香5-20重量份合歡皮5-15重量份酸棗仁5-15重量份燈心草0. 5-4重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥制成：蜘蛛香8-16重量份合歡皮6-12重量份酸棗仁6-14重量份燈心草0. 6-2重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥制成：蜘蛛香 12重量份合歡皮9重量份炒酸棗仁9重量份燈心草1重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥制成：蜘蛛香 8重量份合歡皮12重量份炒酸棗仁14重量份燈心草0. 8重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥制成：蜘蛛香 18重量份合歡皮6重量份炒酸棗仁8重量份燈心草1.2重量份。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物加入藥學(xué)常規(guī)輔 料，按照常規(guī)工藝，制成臨床上可接受的膠囊劑、片劑、丸劑、口服液體制劑、注射劑、散劑各 種劑型。
7.如權(quán)利要求1-5任一所述的藥物組合物，其特征在于該組合物膠囊劑是由如下方法 制備：取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材5-15重量倍的35%乙醇，回流提取2-5次， 每次0. 5-1. 5小時(shí)；將酸棗仁與合歡皮粉碎成粗粉，加5-15重量倍的水，回流提取2-5次， 每次1-3小時(shí)；將燈心草粉碎成粗粉，用40-60重量倍的95%乙醇，回流提取2-5次，每次 0. 5-1. 5小時(shí)；將以上提取液分別回收溶劑，濃縮成干膏，各成分干膏按處方比例混合，加 入0. 2-0. 8重量倍干膏量的糊精，混勻，80-95 %乙醇作為潤(rùn)濕劑，進(jìn)行制粒，過(guò)20目篩，顆 粒應(yīng)保存在臨界相對(duì)濕度70-90%以下，即得。
8.如權(quán)利要求7任一所述的藥物組合物，其特征在于該組合物膠囊劑是由如下方法制備：取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材10重量倍的35%乙醇，回流提取3次，每次 1小時(shí)；將酸棗仁與合歡皮粉碎成粗粉，加10重量倍的水，回流提取3次，每次2小時(shí)；將燈 心草粉碎成粗粉，用50重量倍的95%乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)；將以上提取液分別 回收溶劑，濃縮成干膏，各成分干膏按處方比例混合，加入0.5重量倍干膏量的糊精，混勻， 90%乙醇作為潤(rùn)濕劑，進(jìn)行制粒，過(guò)20目篩，顆粒應(yīng)保存在臨界相對(duì)濕度80%以下，即得。
9.如權(quán)利要求1-5任一所述的藥物組合物在制備抗焦慮藥物中的應(yīng)用。

說(shuō)明書(shū)全文

一種抗焦慮藥物組合物

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種抗焦慮藥物組合物。 背景技術(shù)
[0002] 焦慮癥是一種以急性焦慮反復(fù)發(fā)作為特征的神經(jīng)官能癥，包括廣泛性焦慮及驚恐 障礙，發(fā)作時(shí)常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿頻、尿急、出汗、震顫和運(yùn)動(dòng)性不 安，以及睡眠障礙等，并伴有植物神經(jīng)功能紊亂。隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，人們的生活節(jié)奏普 遍加快，來(lái)自于社會(huì)、生活和工作等方面的壓力越來(lái)越大，因此焦慮癥患者日漸增多。
[0003] 目前臨床常用的抗焦慮藥分為苯二氮卓類(lèi)和非苯二氮卓類(lèi)。苯二氮卓類(lèi)如氯氮革 (利眠寧）、地西泮和硝西泮等；非苯二氮革類(lèi)如丁螺環(huán)酮、黛力新和抗抑郁藥等。長(zhǎng)期使用 易成癮、耐受，存在記憶力下降、胃腸道反應(yīng)、療效降低等不良反應(yīng)。
[0004] 本發(fā)明在中醫(yī)臨床的基礎(chǔ)上，篩選、提供一種有效性高、安全性好的中藥組合物用 于治療焦慮癥。

發(fā)明內(nèi)容

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種抗焦慮藥物組合物，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供其 制備方法，本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供其在制備抗焦慮藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明提供抗焦慮藥物組合物，主要由如下原料藥制成：
[0007] 蜘蛛香5-20重量份合歡皮5-15重量份
[0008] 酸棗仁5-15重量份燈心草0. 5-4重量份。
[0009] 本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選由如下原料藥制成：
[0010] 蜘蛛香8-16重量份合歡皮6-12重量份
[0011] 酸棗仁6-14重量份燈心草0.6-2重量份。
[0012] 本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選由如下原料藥制成：
[0013] 蜘蛛香 12重量份合歡皮9重量份
[0014] 炒酸棗仁9重量份燈心草1重量份。
[0015] 本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選由如下原料藥制成：
[0016] 蜘蛛香 8重量份合歡皮 12重量份
[0017] 炒酸棗仁14重量份燈心草0.8重量份。
[0018] 本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選由如下原料藥制成：
[0019] 蜘蛛香 18重量份合歡皮6重量份
[0020] 炒酸棗仁8重量份燈心草1. 2重量份。
[0021] 取上述原料藥，加入藥學(xué)常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床上可接受的膠囊劑、 片劑、丸劑、口服液體制劑、注射劑、散劑等各種劑型。
[0022] 本發(fā)明藥物組合物的制備方法為：
[0023] 取蜘蛛香藥材冷凍粉碎，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材5-15重量倍的35%乙醇，回流提取2-5次，每次0. 5-1. 5h,合并濾液，回收乙醇，低溫減壓濃縮成干膏；將合歡皮干燥粗粉與炒 酸棗仁藥材混合，加5-15重量倍的水，煎煮1-3次，每次2-4h，合并濾液，濃縮成干膏；將燈 心草全草用40-60重量倍的95%乙醇回流提取2-4次，每次l_3h，回收乙醇成干膏；將以上 干膏混合即得。
[0024] 本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選為：
[0025] 取蜘蛛香藥材冷凍粉碎，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材10重量倍的35%乙醇，回流提取3 次，每次lh，合并濾液，回收乙醇，低溫減壓濃縮成干膏；將合歡皮干燥粗粉與炒酸棗仁藥 材混合，加10重量倍的水，煎煮2次，每次池，合并濾液，濃縮成干膏；將燈心草全草用50重 量倍的95%乙醇回流提取3次，每次1. 5h，回收乙醇成干膏；將以上干膏混合即得。
[0026] 本發(fā)明藥物組合物膠囊劑的制備方法為：
[0027] 取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材5-15重量倍的35%乙醇，回流提取 2-5次，每次0. 5-1. 5小時(shí)；將酸棗仁與合歡皮粉碎成粗粉，加5-15重量倍的水，回流提取 2-5次，每次1-3小時(shí)；將燈心草粉碎成粗粉，用40-60重量倍的95%乙醇，回流提取2_5 次，每次0. 5-1. 5小時(shí)；將以上提取液分別回收溶劑，濃縮成干膏，各成分干膏按處方比例 混合，加入0. 2-0. 8重量倍干膏量的糊精，混勻，80-95%乙醇作為潤(rùn)濕劑，進(jìn)行制粒，過(guò)20 目篩，顆粒應(yīng)保存在臨界相對(duì)濕度70-90 %以下，即得。
[0028] 本發(fā)明藥物組合物膠囊劑的制備方法優(yōu)選為：
[0029] 取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材10重量倍的35%乙醇，回流提取3次， 每次1小時(shí)；將酸棗仁與合歡皮粉碎成粗粉，加10重量倍的水，回流提取3次，每次2小時(shí)； 將燈心草粉碎成粗粉，用50重量倍的95%乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)；將以上提取液 分別回收溶劑，濃縮成干膏，各成分干膏按處方比例混合，加入0.5重量倍干膏量的糊精， 混勻，90%乙醇作為潤(rùn)濕劑，進(jìn)行制粒，過(guò)20目篩，顆粒應(yīng)保存在臨界相對(duì)濕度80%以下， 即得。
[0030] 本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行了小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、明暗箱實(shí)驗(yàn)、自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、尼 可剎米致小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)以及大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、大鼠vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)、大鼠自發(fā) 飲水實(shí)驗(yàn)、痛閾實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物及膠囊劑具有明顯的抗焦慮作用，且 無(wú)鎮(zhèn)靜作用，無(wú)副作用。
[0031] 實(shí)驗(yàn)例1 ：本發(fā)明藥物組合物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0032] 1材料與方法
[0033] 1. 1 材料
[0034] 1. 1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0035] ICR小鼠，雄性，體重18?22g。
[0036] 1. 1.2藥品與試劑
[0037] 本發(fā)明藥物組合物由北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院根據(jù)以下方法制備：①蜘蛛香藥材 冷凍粉碎成粗粉，用相當(dāng)于藥材10倍量的35%乙醇，回流提取，回流3次，每次2小時(shí)，合并 濾液，低溫減壓濃縮成干膏；②合歡皮干燥粗粉與炒酸棗仁藥材等量混合，加10倍量的水， 煎煮2次，每次池，合并濾液，濃縮成干膏；③燈心草全草用50倍量的95%乙醇回流提取3 次，每次1.?，回收乙醇成干膏。按照12 :9:9: 1將蜘蛛香、酸棗仁、合歡皮、燈芯草的 干膏混合即得。[0038] 地西泮、生理鹽水、氟馬西尼。
[0039] 1. 1.3實(shí)驗(yàn)儀器
[0040] 小鼠高架十字迷宮、小鼠明暗箱、小鼠自主活動(dòng)程序自動(dòng)控制儀。
[0041] 1.2實(shí)驗(yàn)方法
[0042] 1. 2. 1 小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)（Elevated plus-maze, EPM)
[0043] 小鼠60只，隨機(jī)分成5組，即空白對(duì)照組（生理鹽水溶液)、本發(fā)明藥物組合物低 劑量組（1.2g/kg)、中劑量組(2. 4g/kg)、高劑量組(4. 8g/kg)、陽(yáng)性對(duì)照組（ang/kg)，連續(xù) IOd灌胃給藥，給藥量為0.%il/25g。第IOd給藥組、空白對(duì)照組給藥Ih后，陽(yáng)性對(duì)照組給 藥0.證后，進(jìn)行行為測(cè)試，所有實(shí)驗(yàn)在8:00-14:00之間進(jìn)行。測(cè)試前將小鼠單獨(dú)放入動(dòng)物 盒中，任其自由活動(dòng)5min，測(cè)試時(shí)將小鼠置于EPM的中央?yún)^(qū)，使其頭部正對(duì)開(kāi)放臂，分別記 錄5min內(nèi)小鼠進(jìn)入各臂的次數(shù)和停留時(shí)間，即進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)（open arm entry，0E)、閉臂次 數(shù)（close arm entry，CE)、進(jìn)入開(kāi)臂時(shí)間（open arm time，0Τ)、進(jìn)入閉臂時(shí)間（close arm time, CT)。以進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)與入臂總次數(shù)的百分比（th印ercentage of entries to the open arms, 0E% )、在開(kāi)臂內(nèi)運(yùn)動(dòng)時(shí)間與入臂總時(shí)間的百分比（the percentage of time spent in the open arms, OT% )為顯示抗焦慮作用指標(biāo)。測(cè)試過(guò)程中小鼠一足退出某一 臂則表示該次活動(dòng)的完成，每次測(cè)試完成后擦拭迷宮，清除糞便，再進(jìn)行下一次測(cè)試。
[0044] 另選小鼠60只，隨機(jī)分成5組，即空白對(duì)照組（生理鹽水溶液)、本發(fā)明藥物組合 物低劑量組(1. 2g/kg)、中劑量組(2. 4g/kg)、高劑量組(4. 8g/kg)、陽(yáng)性對(duì)照組(2mg/kg)， 連續(xù)IOd灌胃給藥，給藥量為0. 4ml/25go第IOd給藥組、空白對(duì)照組給藥Ih后，陽(yáng)性對(duì)照 組給藥0.?后，進(jìn)行行為測(cè)試。測(cè)試之前0.?，所有動(dòng)物腹腔注射氟馬西尼（3mg/kg)。
[0045] 1. 2. 2 小鼠明暗箱實(shí)驗(yàn)(Light/dark box test)
[0046] 小鼠60只，隨機(jī)分成5組，即空白對(duì)照組（生理鹽水溶液)、本發(fā)明藥物組合物低 劑量組（1.2g/kg)、中劑量組(2. 4g/kg)、高劑量組(4. 8g/kg)、陽(yáng)性對(duì)照組（地西泮，2mg/ kg)，連續(xù)IOd灌胃給藥，給藥量為0.%il/25g。第IOd給藥組、空白對(duì)照組給藥Ih后，陽(yáng)性 對(duì)照組給藥0.證后，進(jìn)行行為測(cè)試，所有實(shí)驗(yàn)在8:00-14:00之間進(jìn)行。測(cè)試前將小鼠單獨(dú) 放入動(dòng)物盒中，任其自由活動(dòng)5min，測(cè)試時(shí)將小鼠置于明暗箱的明箱中央，頭朝暗箱，釋放 后記錄下5min內(nèi)小鼠穿箱次數(shù)及在明箱的時(shí)間。每次測(cè)試完成后擦拭迷宮，清除糞便，再 進(jìn)行下一次測(cè)試。
[0047] 另選小鼠60只，隨機(jī)分成5組，即空白對(duì)照組（生理鹽水溶液)、本發(fā)明藥物組合 物低劑量組（1.2g/kg)、中劑量組(2. 4g/kg)、高劑量組(4. 8g/kg)、陽(yáng)性對(duì)照組(2mg/kg), 連續(xù)IOd灌胃給藥，給藥體積為0. 4ml/25go第IOd給藥組、空白對(duì)照組給藥Ih后，陽(yáng)性對(duì) 照組給藥0. 5h后，進(jìn)行行為測(cè)試。測(cè)試之前0. 5h,所有動(dòng)物腹腔注射氟馬西尼C3mg/kg)。
[0048] 1.2.3小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)
[0049] 小鼠75只，隨機(jī)分成5組，即空白對(duì)照組（生理鹽水溶液)、本發(fā)明藥物組合物低 劑量組（1.2g/kg)、中劑量組(2. 4g/kg)、高劑量組(4. 8g/kg)、陽(yáng)性對(duì)照組(地西泮，6mg/ kg)，連續(xù)IOd灌胃給藥，給藥體積為0. 4ml/25go第IOd給藥組、空白對(duì)照組給藥Ih后，陽(yáng) 性對(duì)照組給藥0.證后，進(jìn)行行為測(cè)試，所有實(shí)驗(yàn)在8:00-14:00之間進(jìn)行。測(cè)試時(shí)將小鼠放 入自主活動(dòng)儀中適應(yīng)lOmin，記錄小鼠5min內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。
[0050] 1.2.4尼可剎米致小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)[0051] 小鼠75只，隨機(jī)分成5組，即空白對(duì)照組（生理鹽水溶液）、本發(fā)明藥物組合物低 劑量組（1.2g/kg)、中劑量組(2. 4g/kg)、高劑量組(4. 8g/kg)、陽(yáng)性對(duì)照組(地西泮，6mg/ kg)，連續(xù)IOd灌胃給藥，給藥量為0.%il/25g。第IOd給藥Ih后腹腔注射尼可剎米350mg/ kg，給藥后觀察15min內(nèi)動(dòng)物陣發(fā)驚厥性抽搐的潛伏期和小鼠死亡情況，計(jì)算死亡率。所有 實(shí)驗(yàn)在8:00-14:00之間進(jìn)行。
[0052] 1. 2. 5統(tǒng)計(jì)方法
[0053] 用SAS8.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，結(jié)果以無(wú)±從表示。*P < 0. 05，**P < 0· 01，_P < 0. 001，#P < 0. 05，##P < 0. 01 有顯著性差異。
[0054] 2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0055] 2. 1小鼠高架十字迷宮試驗(yàn)
[0056] 表1本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠高架十字迷宮行為的影響（3f±5￡，n= 12)
[0057]
[0058]注：與空白組相比，*P < 0. 05，**P < 0. 01。
[0059] 結(jié)果如表1所示，與空白對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組、中劑量組和高劑量組顯著增加 了小鼠進(jìn)入開(kāi)臂的時(shí)間及次數(shù)百分比（P < 0. 01，或P < 0. 05)，并且給藥組呈現(xiàn)量-效關(guān) 系。結(jié)果提示本發(fā)明藥物組合物劑量為2. 4g/kg/d和4. 8g/kg/d時(shí)，在此模型上具有抗焦 慮作用。
[0060] 表2本發(fā)明藥物組合物/氟馬西尼對(duì)小鼠高架十字迷宮行為的影響（x±SE,η =12)
[0061]
[0062] 注：與空白組相比，*Ρ < 0. 05，< 0. 01，本發(fā)明藥物組合物組與本發(fā)明藥物組 合物/氟馬西尼組相比，#Ρ < 0. 05。
[0063] 結(jié)果如表2所示，與空白對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組、中劑量組和高劑量組顯著增加 了小鼠進(jìn)入開(kāi)臂的時(shí)間及次數(shù)百分比（P < 0. 01，或P < 0. 05)，并且給藥組呈現(xiàn)量-效關(guān)系。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組/氟馬西尼小鼠進(jìn)入開(kāi)臂的時(shí)間及次數(shù)百分比顯著降 低（P <0.05)；與高劑量組相比，高劑量組/氟馬西尼小鼠進(jìn)入開(kāi)臂的時(shí)間及次數(shù)百分比 顯著降低（P < 0. 05)。結(jié)果提示本發(fā)明藥物組合物高劑量組可能通過(guò)Y-氨基丁酸受體發(fā) 揮抗焦慮的作用。
[0064] 2. 2小鼠明暗箱行為實(shí)驗(yàn)
[0065] 表3本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠明暗箱行為的影響（jf±5￡，n = 11)
[0066]
[0067]注：與空白組相比，*P < 0. 05，**P < 0. 01。
[0068] 結(jié)果如表3所示，與空白對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組、中劑量組和高劑量組顯著增加 了小鼠的穿箱次數(shù)及在明箱的活動(dòng)時(shí)間（P < 0.01，或？ < 0.05)，并且給藥組呈現(xiàn)量-效 關(guān)系。結(jié)果提示本發(fā)明藥物組合物劑量為2. 4g/kg/d和4. 8g/kg/d時(shí)，在此模型上具有抗 焦慮作用。
[0069] 表4本發(fā)明藥物組合物/氟馬西尼對(duì)小鼠明暗箱行為的影響（元±觀，11= 11-12)
[0070]
[0071] 注：與空白組相比，*P < 0. 05，< 0. 01，本發(fā)明藥物組合物組與本發(fā)明藥物組 合物/氟馬西尼組相比，#P < 0. 05，##P < 0. 01。
[0072] 結(jié)果如表4所示，與空白對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組、中劑量組和高劑量組顯著增加 了小鼠穿箱次數(shù)及小鼠在明箱活動(dòng)的時(shí)間（P < 0. 01，或P < 0. 05)，并且給藥組呈現(xiàn)量-效 關(guān)系。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組/氟馬西尼小鼠穿箱次數(shù)及小鼠在明箱活動(dòng)的時(shí)間 顯著降低（P <0.01，或P <0.05)；與中劑量組相比，中劑量組/氟馬西尼小鼠穿箱次數(shù)及 小鼠在明箱活動(dòng)的時(shí)間顯著降低（P <0.01，或P <0.05)；與高劑量組相比，高劑量組/氟 馬西尼小鼠穿箱次數(shù)及小鼠在明箱活動(dòng)的時(shí)間顯著降低（P < 0. 05)。結(jié)果提示本發(fā)明藥物 組合物可能通過(guò)Y-氨基丁酸受體發(fā)揮抗焦慮的作用。
[0073] 2. 3本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響[0074] 表5本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響、x±SE，η = 15)
[0075]
[0076]注：與空白組相比，*P < 0. 05，**P < 0. 01。
[0077] 結(jié)果如表5所示，與空白對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組顯著增加了小鼠的自主活動(dòng)次 數(shù)（P < 0.0? ；與對(duì)照組相比，給藥組無(wú)顯著差異。說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物在抗焦慮作用 的劑量下無(wú)鎮(zhèn)靜副作用。
[0078] 2. 4小鼠抗尼可剎米致驚厥實(shí)驗(yàn)
[0079] 表6本發(fā)明藥物組合物對(duì)尼可剎米致小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響（〒±Μ ,η = 15)
[0080]
[0081]注：與空白組相比，*P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001。
[0082] 結(jié)果如表6所示，與空白對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組顯著增加了小鼠驚厥的潛伏期 (P < 0.001)，明顯降低了小鼠驚厥后的死亡率；與對(duì)照組相比，給藥組無(wú)顯著差異，中劑量 組、高劑量組略微降低了小鼠的死亡率。說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物無(wú)抗驚厥作用。
[0083] 3.結(jié)論
[0084] 通過(guò)小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、明暗箱實(shí)驗(yàn)、自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)以及抗尼可剎米所致的 驚厥實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行了研究，初步表明本發(fā)明藥物組合物在小高架十字迷宮 實(shí)驗(yàn)和明暗箱實(shí)驗(yàn)中，在劑量為2. 4g/kg/d、4. 8g/kg/d時(shí)表現(xiàn)出的抗焦慮作用，且沒(méi)有鎮(zhèn) 靜的副作用；同時(shí)劑量為2. 4g/kg/d、4. 8g/kg/d時(shí)表現(xiàn)出的抗焦慮作用被Y-氨基丁酸受 體拮抗劑氟馬西尼阻斷；提示本發(fā)明藥物組合物抗焦慮機(jī)制可能與GABA能神經(jīng)通路有一 定關(guān)系。
[0085] 實(shí)驗(yàn)例2 ：本發(fā)明藥物組合物膠囊劑藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0086] 1材料與方法
[0087] 1. 1 材料
[0088] 1. 1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0089] SD大鼠，雄性，初始體重140?180g，隨機(jī)分為5組，每組10只。
[0090] 1. 1.2藥品與試劑
[0091] 地西泮、嗎啡：用生理鹽水調(diào)成所需的濃度溶液。
[0092] 本發(fā)明藥物組合物膠囊：按實(shí)施例1方法制備，用生理鹽水調(diào)成所需的濃度溶液。[0093] 1. 1.3實(shí)驗(yàn)儀器
[0094] 大鼠高架十字迷宮、Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)裝置和輻射熱刺激誘發(fā)疼痛儀器。
[0095] 1. 2實(shí)驗(yàn)方法
[0096] 1. 2. 1大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)
[0097] SD雄性大鼠隨機(jī)分為本發(fā)明藥物組合物膠囊高、中、低劑量組、地西泮組和空白 組共5組，其中本發(fā)明藥物組合物低劑量組、中劑量組、高劑量組分別按原生藥0. 75g/ kg/d、1. 5g/kg/d和3g/kg/d給予灌胃，地西泮按lmg/kg/d給藥，空白組灌服等容積的生 理鹽水。連續(xù)IOd灌胃給藥，給藥體積為lml/100g。于第IOd中藥組和鹽水對(duì)照組末次 給藥Ih后，地西泮組給藥0.?后，于8:00?14:00Am做行為測(cè)試。高架十字迷宮包括 兩個(gè)開(kāi)臂（50. 8cmX10. 2cmX1.3cm)、兩個(gè)閉臂（50. 8cmX 10. 2cmX40. 6cm)和中央?yún)^(qū) (10. 2cmX 10. 2cm)，距地面72. 4cm。迷宮測(cè)試前將每只大鼠放入1個(gè)45cmX30cmX 15cm塑 料盒中，任其自由探究5min后迅速置于EPM的中央平臺(tái)處，使其頭部正對(duì)其中1個(gè)開(kāi)放臂， 采用紅外線(xiàn)技術(shù)記錄5min內(nèi)動(dòng)物進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)（open arm entry, 0E)、閉臂次數(shù)（close arm entry,CE)及迷宮中央?yún)^(qū)內(nèi)的次數(shù)及在開(kāi)臂與閉臂內(nèi)的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。以進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)與 總?cè)氡鄞螖?shù)的百分比（the percentage of entries to the open arms，OE% )及在開(kāi)臂內(nèi) 運(yùn)動(dòng)時(shí)間與開(kāi)臂閉臂內(nèi)的總時(shí)間的百分比（the percentage of time spent in the open arms, 0T% )代表抗焦慮作用指標(biāo)。每次測(cè)試完成后用濕布擦拭迷宮，清除糞便，繼用干布 擦凈后再進(jìn)行下一只大鼠的測(cè)試。
[0098] 1.2. 2大鼠Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)
[0099] 大鼠分組與給藥劑量同1.2. 1，大鼠Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)在日光燈照下分兩個(gè)階 段進(jìn)行。第一階段，非懲罰飲水訓(xùn)練：將大鼠禁水24h后單個(gè)置于操作箱，讓其充分探究，直 到發(fā)現(xiàn)瓶嘴并開(kāi)始舔水，記錄大鼠:3min的舔水次數(shù)，淘汰舔水少于300次的大鼠。第二階 段，懲罰實(shí)驗(yàn)：上述未被淘汰的大鼠繼續(xù)禁水Mh(共48h)后置于操作箱。大鼠能很快找 到瓶嘴并開(kāi)始舔水，舔夠20次儀器自動(dòng)開(kāi)始計(jì)時(shí)并給予一次電擊（舔水與電擊次數(shù)之比為 20 ： 1)，電擊強(qiáng)度一般為0.2-0. 5mA (懲罰期），持續(xù)k。記錄大鼠:3min的舔水次數(shù)。
[0100] 1.2. 3大鼠自發(fā)飲水實(shí)驗(yàn)
[0101] 同方法1.2. 2，只是在懲罰期內(nèi)撤除電擊，記錄大鼠在無(wú)電擊時(shí);3min內(nèi)的舔水次數(shù)。
[0102] 1.2. 4痛閾實(shí)驗(yàn)
[0103] 大鼠分組與給藥劑量同1. 2. 1，另加10只嗎啡組，腹腔注射30min后進(jìn)行輻射熱測(cè)試ο
[0104] 通過(guò)一個(gè)100瓦的燈泡提供，光線(xiàn)經(jīng)聚焦后由直徑4mm的小孔投射出來(lái)，透過(guò)Imm 厚的有機(jī)玻璃板垂直照射大鼠足底，動(dòng)物出現(xiàn)回避行為后手動(dòng)關(guān)閉輻射熱燈，在行為藥理 學(xué)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，需將正常大鼠的抬腳潛伏期調(diào)整到8s左右，設(shè)定最大結(jié)束時(shí)間為22s。這樣 可以阻止組織損傷，其中抬腳潛伏期是指每次開(kāi)始給與足底熱刺激直到大鼠抬腳之間的時(shí) 間間隔。每只大鼠每只腳給與四次刺激，同一只大鼠兩次熱輻射刺激之間至少間隔5min，取 最后三次熱輻射刺激的結(jié)果進(jìn)行平均并用于統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。
[0105] 1.2. 5數(shù)據(jù)處理
[0106] 用SAS8.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，結(jié)果以〒表示。*Ρ< 0. 05，< 0. 01, #P < 0. 05 有顯著性差異。
[0107] 2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0108] 2. 1大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)
[0109] 表7本發(fā)明藥物組合物膠囊對(duì)大鼠高架十字迷宮模型的影響U±SE , η = 9-10)
[0110]
[0111] 注：與空白組相比，*Ρ< 0.05。
[0112] 從表7結(jié)果可以看出，與空白對(duì)照組相比，地西泮組和本發(fā)明藥物組合物膠囊高 劑量組可明顯增加大鼠0Ε%和0Τ% (P <0.05)；同時(shí)與空白組相比，中劑量組可增加大鼠 OT% (P < 0. 05)，而總?cè)氡鄞螖?shù)則無(wú)明顯變化，其它各組間無(wú)顯著差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā) 明藥物組合物膠囊劑量為3g/kg/d時(shí)，在此模型上具有抗焦慮作用。
[0113] 2. 2大鼠Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)
[0114] 表8本發(fā)明藥物組合物膠囊對(duì)大鼠Vogel飲水沖突模型飲水次數(shù)的影響(無(wú),n = 10)
[0115]
[0116] 注：與空白組相比，*P< 0.05。
[0117] 表8結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，地西泮組、本發(fā)明藥物組合物膠囊中劑量和高劑量 組可顯著增加電擊情況下大鼠的飲水次數(shù)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05)，其它各組間無(wú)顯 著差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物膠囊劑量為1. 5g/kg/d和3g/kg/d時(shí)，在此模型 具有抗焦慮作用。
[0118] 2. 3大鼠自發(fā)飲水實(shí)驗(yàn)
[0119] 表9本發(fā)明藥物組合物膠囊對(duì)大鼠自發(fā)飲水量的影響（〒±S￡,n = 10)
[0120]
[0121]注： 與空白組相比，*P<0. 05。 [0122] 表9結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，各組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0. 05)。 [0123] 2.4 痛閾實(shí)驗(yàn) [0124] 表10本發(fā)明藥物組合物膠囊對(duì)輻射熱刺激誘發(fā)疼芥 旨潛伏期的影響（〒士證，η =10) [0125]
[0126] 注：與空白組相比，*P< 0.05。
[0127] 表10結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，嗎啡組有明顯的鎮(zhèn)痛作用（P < 0. 05)，而本發(fā)明藥 物組合物膠囊各組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0. 05)。自發(fā)飲水實(shí)驗(yàn)和痛閾實(shí)驗(yàn)說(shuō)明：藥物并不 干預(yù)自發(fā)飲水量和痛閾，排除了假陽(yáng)性因素的干擾。
[0128] 3.結(jié)論
[0129] 通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出：在大鼠高架十字迷宮模型上，本發(fā)明藥物組合物膠囊在3g/kg/d 的劑量下能顯著增加大鼠在開(kāi)臂內(nèi)的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和次數(shù)的百分率；Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)中， 同樣的劑量能顯著增加大鼠舔水次數(shù)，在這兩個(gè)模型上都顯示出明確的抗焦慮作用，效果 最優(yōu)，1. 5g/kg/d抗焦慮作用次之。
[0130] 下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。

具體實(shí)施方式

[0131] 實(shí)施例1 ：膠囊劑
[0132] 蜘蛛香12g 合歡皮9g
[0133] 酸棗仁9g 燈心草Ig
[0134] 取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材10重量倍的35%乙醇，回流提取3次， 每次1小時(shí)；將酸棗仁與合歡皮粉碎成粗粉，加10重量倍的水，回流提取3次，每次2小時(shí)； 將燈心草粉碎成粗粉，用50重量倍的95%乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)；將以上提取液 分別回收溶劑，濃縮成干膏，各成分干膏按處方比例混合，加入0. 5重量倍干膏量的糊精， 混勻，90%乙醇作為潤(rùn)濕劑，進(jìn)行制粒，過(guò)20目篩，顆粒應(yīng)保存在臨界相對(duì)濕度80%以下， 即得。[0135] 實(shí)施例2:片劑
[0136] 蜘蛛香 8g 合歡皮12g
[0137] 炒酸棗仁14g 燈心草0. 8g
[0138] 取蜘蛛香藥材冷凍粉碎，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材6重量倍的35%乙醇，回流提取3 次，每次lh，回收乙醇成干膏；將合歡皮干燥粗粉與炒酸棗仁藥材混合，加12重量倍的水， 煎煮3次，每次池，合并濾液，濃縮成干膏；將燈心草全草用45重量倍的95%乙醇回流提取 4次，每次2. 5h，回收乙醇成干膏；將以上干膏混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成片 劑。
[0139] 實(shí)施例3:丸劑
[0140] 蜘蛛香 18g 合歡皮6g
[0141] 炒酸棗仁8g 燈心草1.2g
[0142] 取蜘蛛香藥材冷凍粉碎，用相當(dāng)于蜘蛛香藥材12重量倍的35%乙醇，回流提取3 次，每次lh，回收乙醇成干膏；將合歡皮干燥粗粉與炒酸棗仁藥材混合，加8重量倍的水，煎 煮1次，每次3. 5h,合并濾液，濃縮成干膏；將燈心草全草用56重量倍的95%乙醇回流提取 2次，每次lh，回收乙醇成干膏；將以上干膏混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成丸劑。
[0143] 實(shí)施例4: 口服液體制劑
[0144] 蜘蛛香 IOg 合歡皮14g
[0145] 炒酸棗仁12g 燈心草0. 6g
[0146] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成口服液體制劑。
[0147] 實(shí)施例5:滴丸劑
[0148] 蜘蛛香15g 合歡皮8g
[0149] 酸棗仁7g 燈心草1.4g
[0150] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成滴丸劑。
[0151] 實(shí)施例6:散劑
[0152] 蜘蛛香12g 合歡皮9g
[0153] 酸棗仁9g 燈心草Ig
[0154] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑。
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