超臨界流體技術(shù)制備紫杉醇載藥緩釋微球
專利匯可以提供超臨界流體技術(shù)制備紫杉醇載藥緩釋微球專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且紫杉醇具有廣譜抗 腫瘤 活性，可用于 治療 卵巢癌、 乳腺癌 ，療效顯著。但由于紫杉醇藥物幾乎不溶于 水 ， 生物 利用度低，極大地限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用。臨床應(yīng)用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL(CremophorEL，含聚 氧 乙烯 蓖麻油 )/無水 乙醇 (50∶50)制成的無色黏稠狀濃溶液，然而這種助 溶劑 會引起嚴重的過敏反應(yīng)以及卵巢毒性和神經(jīng)毒性等一系列不良反應(yīng)。本 發(fā)明 采用超臨界CO2抗溶劑法制備紫杉醇載藥緩釋微球，載體材料采用生物可降解材料聚乳酸(PLLA)和聚乳酸/聚乳酸－羥基乙酸(PLLA/PLGA)，并考察了各種工藝參數(shù)對微球形貌、粒徑大小及其分布的影響，對載藥量和包封率的影響。結(jié)果表明，改變工藝參數(shù)，可在一定范圍內(nèi)調(diào)控微球粒徑，所制微球表面光滑，粒徑分布窄，平均粒徑1.97－3.64μm，最高載藥量為16.34％，包封率75.66％。溶液濃度及其流速是主要影響因素。，下面是超臨界流體技術(shù)制備紫杉醇載藥緩釋微球專利的具體信息內(nèi)容。
1，一種用于改變紫杉醇給藥劑型的新載體以及制備這種載藥緩釋微球載體的新技術(shù)，其特征在于，在設(shè)計的超臨界細微粒子裝置上，采用超臨界CO2抗溶劑法將抗癌藥物紫杉醇包埋于可降解的生物降解材料中，并考察了工藝參數(shù)對藥物載體微球的形貌、粒徑大小及其分布的影響。
2，根據(jù)權(quán)利1所述的制備藥物載體緩釋微球，其特征在于藥物的濃度在5%wt -20%^，聚合 物有機溶液濃度在0.5%wt/v -1.5%wt/v， HPLC的流速在0.5-1.5ml/min。
3，根據(jù)權(quán)利1所述的制備藥物載體緩釋微球方法，其特征在于C02的流速在16-32NL/h,溫 度在32-36°C，壓強在10-16MPa。
4，根據(jù)權(quán)利1所述的制備藥物載體緩釋微球方法，其特征在于藥物載體材料為可降解的聚 乳酸(PLLA)和聚乳酸凍乳酸-羥基乙酸(PLLA/PLGA)共混物，分子量在1萬-30萬之間。
超臨界流體技術(shù)制備紫杉醇載藥緩釋微球 技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物劑型改變的制備新方法和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及采用新方法新技術(shù) 改變現(xiàn)有藥物給藥劑型。背景技術(shù)紫杉醇具有廣譜抗腫瘤活性，可用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色實 體瘤及其它一些實體瘤，特別對治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌療效顯著，被公認為非常有發(fā)展 前途的抗癌新藥。目前已有50多個國家已批準銷售合成紫杉醇。據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI) 預(yù)測，在今后10-15年內(nèi)紫杉醇將成為抗癌首選藥物之一。由于紫杉醇口服幾乎不吸收，臨床應(yīng)用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL (Cremophor EL ，含聚氧乙烯蓖麻油）/無水乙醇（50 : 50)制成的無色黏稠狀濃溶液。然而這種助溶劑會引 起嚴重的過敏反應(yīng)以及卵巢毒性和神經(jīng)毒性等一系列不良反應(yīng)。同時，該制劑不能用聚氯乙 烯(PVC)塑料容器或注射容器配制、盛裝和注射，以避免Cremophor和PVC反應(yīng)生成焦碳酸 二乙酯等致敏物。紫杉醇劑型設(shè)計的主要目的就是設(shè)計新的更能被接受的劑型以淘汰含有Cremophor的 傳統(tǒng)劑型，可提高紫杉醇的藥效并且降低不良反應(yīng)。 一個重要的研究方向是開發(fā)紫杉醇的新 劑型，如微乳、膠束、前體藥物、包合物、脂質(zhì)體、納米粒、糊劑、凝膠、植入劑和藥物釋 放支架等。具有靶向性的納米粒和微粒的研究是目前紫杉醇制劑的研究熱點。傳統(tǒng)的藥物制備方法有噴霧干燥法、乳化揮發(fā)法、相分離技術(shù)等。近年來，超臨界流體 技術(shù)（supercritical fluid technology)己成功應(yīng)用于制備高分子聚合物微球，該技術(shù)在聚 合物載體領(lǐng)域中的應(yīng)用受到研究者普遍關(guān)注，其基本原理是利用超臨界流體作為抗溶劑，吸 收溶液中的有機溶劑，降低有機溶劑對溶質(zhì)的溶解能力，使溶質(zhì)過飽和而沉積析出形成顆粒。 在超臨界流體抗溶劑法基礎(chǔ)上發(fā)展起來的超臨界流體強制分散溶液技術(shù) (Solution-enhanced dispersion by supercritical fluids, SEDS)， 將同軸二流式噴嘴應(yīng)
用于SAS過程以使溶液充分霧化，增加傳質(zhì)效果，從而獲得更高的溶液過飽和速率與結(jié)晶沉 淀速率以制備更為細小的顆粒。本實驗在自行設(shè)計的超臨界細微粒子裝置上，采用超臨界C02抗溶劑法制備紫杉醇載藥 緩釋微球，載體材料采用生物可降解材料聚乳酸（PLLA)和聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸 (PLLA/PLGA)并考察了各種工藝參數(shù)對微球形貌、粒徑大小及其分布的影響，對載藥量和包 封率的影響。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的藥物載體制備新方法，解決傳統(tǒng)方法不能制備藥物領(lǐng) 域所需要的藥物粒徑、形貌特征、大量有機溶劑殘留等缺點。本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的： 具體方法的步驟如下：連續(xù)式抗溶劑過程可描述如下：鋼瓶中的C02經(jīng)制冷系統(tǒng)液化，由高壓柱塞泵加壓， 管路中的恒溫水浴升溫后，泵入高壓釜中，待釜內(nèi)達到要求的壓力，維持C02泵入速率，開 啟放氣閥以一定速率放氣，以保持釜內(nèi)壓力恒定；達到實驗溫度后，溶有藥物的有機溶液由 高效液相色譜(HPLC)泵經(jīng)釜頂噴嘴泵入高壓釜，調(diào)節(jié)高壓釜外部干燥箱及管路水浴溫度，控 制釜內(nèi)溫度，調(diào)節(jié)放氣閥，維持釜內(nèi)壓力。結(jié)束泵樣后，維持壓力及溫度不變，繼續(xù)用C02 干燥一定時間后，緩慢卸壓，待釜內(nèi)壓力降為常壓時，取出樣品。本發(fā)明的用途：本發(fā)明主要用于制備紫杉醇載藥微球，提高載藥微球載藥量，改變紫杉 醇給藥劑型，使藥物載體具有良好的緩釋特性，降低現(xiàn)有紫杉醇給藥劑型的副作用，提高藥 物治療癌癥的療效。本發(fā)明的方法所制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，分散性好，粒徑大小可控，制備過程溫和，對 環(huán)境無污染，且大大降低了其他傳統(tǒng)方法所制備的藥物微粒有機殘留量，幾乎無有機殘留。 采用本發(fā)明的方法得到的紫杉醇載藥微球及其性質(zhì)，如附圖所示。 本發(fā)明的藥物載體制備方法簡單易行，易于推廣應(yīng)用。
附圖表說明圖1.制備紫杉醇載藥微球的裝置示意圖；圖2.聚乳酸(PLLA)載藥微球（a)，聚乳酸凍乳酸-羥基乙酸(PLLA/PLGA)載藥微球（b)掃描電子照片（SEM); 圖3. SEDS法制備的超細聚乳酸(PLLA)載藥微球（a)，聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸(PLLA/PLGA)載藥微球（b)粒徑大小及分布； 圖4.微球載藥量和包封率。具體實施方式實施例lG).紫杉醇聚合物有機溶液在反應(yīng)瓶中加40-60mg紫杉醇和相應(yīng)的高分子材料聚乳酸（分子量1萬-10萬） 240-260mg，加入定量的有機溶劑，于室溫下溶解。 (2).系統(tǒng)工藝參數(shù)的調(diào)制達到實驗要求的溫度和壓力后，超臨界C02由高壓柱塞泵通過高壓釜頂部同軸二流式 噴嘴外側(cè)通道，有機溶液由高效液相色譜(HPLC)泵通過噴嘴內(nèi)側(cè)通道，同時泵入高壓釜，超 臨界C02作為分散介質(zhì)將有機溶液強制分散，同時也作為抗溶劑，吸收溶解溶液中的有機溶 劑。實施例2(1) .紫杉醇聚合物有機溶液在反應(yīng)瓶中加40-60mg紫杉醇和相應(yīng)的高分子材料聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸（分子量1 萬-10萬）240-260mg度，于室溫下溶解。(2) .系統(tǒng)工藝參數(shù)的調(diào)制改變實驗要求的溫度和壓力后，超臨界C02由高壓柱塞泵通過高壓釜頂部同軸二流式噴 嘴外側(cè)通道，有機溶液由高效液相色譜(HPLC)泵通過噴嘴內(nèi)側(cè)通道，同時泵入高壓釜，超臨 界C02作為分散介質(zhì)將有機溶液強制分散，同時也作為抗溶劑，吸收溶解溶液中的有機溶劑。
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