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治療局部微生物感染的方法

閱讀：67發(fā)布：2020-08-11

專利匯可以提供治療局部微生物感染的方法專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 為一種用于 治療 受試者中局部 微 生物 感染的方法和組合物。所述方法包括將 治療有效量 的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于受試者的步驟。，下面是治療局部微生物感染的方法專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種治療受試者中局部微生物感染的方法，所述方法包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于所述受試者的步驟，其中將所述離子載體局部施加。
2.一種預防受試者中局部微生物感染的方法，所述方法包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于所述受試者的步驟，其中將所述離子載體局部施加。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述施用是到受試者的皮膚、鼻孔、外耳道或眼。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽選自包括以下的組：莫能菌素(亦稱為A-3823A)、甲基鹽霉素A(亦稱為A-28086A)、甲基鹽霉素B(亦稱為A-28086B)、甲基鹽霉素D(亦稱為A-28086D)、拉沙洛西、鹽霉素，和馬度米星、生度米星、替曲那新、白利辛霉素(亦稱為S-14750A、CP-38,986)、來洛霉素(亦稱為AB-
78)、雷諾霉素(亦稱為A-130A、Ro21-6150)、A-130B、A-130C、獵神霉素(亦稱為A-150(M5-
16183)、A-204A、A-204B、伊曼利霉素(亦稱為A-218)、脫氧來洛霉素(亦稱為A-712)、卡西霉素(亦稱為A-23187)、昔帕塔霉素(亦稱為BL-580α和A-28695A)、A-28695B、K-41A(亦稱為A-
32887)、BL-580β、BL-580δ、BL-580Z、腐霉素、calmycinb(亦稱為A-23187)、陽離子霉素、氯奴卜里霉素A(亦稱為X-14766A)、醚霉素(亦稱為CP-38,295、C20-12、T-40517)、脫氧鹽霉素(亦稱為SY-1)、脫氧表鹽霉素(SY-2)、脫氧甲基鹽霉素、脫氧表甲基鹽霉素、dianemyconb(亦稱為M5-16183、A-150)、羅奴霉素(亦稱為伊曼利霉素A和DE?3938)、二重霉素(亦稱為尼日利亞菌素、螺菌素C，和阿扎霉素M)、gridorixin、離子霉素、K-41B、拉沙洛西A(X-537A)、拉沙洛西B、拉沙洛西C、拉沙洛西D、拉沙洛西E、異拉沙洛西A、留塞霉素、伊曼利霉素B、伊曼利霉素C、溶胞菌素、M-139603、莫能菌素B、莫能菌素C、莫能菌素D、mutalomycin、奴卜里霉素A、奴卜里霉素B、RP?30504、RP37454、鹽霉素、鹽霉素AII、SY-4、SY-5、SY-8、季酮霉素、TM-
531B、TM-531C、X-206、X-14547A、X-14667A、X-14667B、X-14868A、X-14868B、X-14868C、X-
14868D、5057和6016。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述聚醚離子載體選自包括以下的組：鹽霉素、拉沙洛西、甲基鹽霉素、馬度米星、莫能菌素、來洛霉素，和生度米星。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述受試者選自包括所有動物，但特別是以下的組：人、犬科動物、貓科動物、牛科動物、綿羊、山羊、其它反芻動物物種、豬科動物和馬科動物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中將所述聚醚離子載體在含有所述聚醚離子載體的劑型中在5μg/mL至900,000μg/mL范圍內(nèi)的濃度下施用于所述受試者。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中將所述聚醚離子載體以在16μg/mL至52mg/mL范圍內(nèi)的劑量施用于所述受試者。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述微生物選自包括細菌和真菌的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述細菌劑選自包括以下的組：表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、貓葡萄球菌、木糖葡萄球菌、產(chǎn)色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、山羊葡萄球菌、科氏葡萄球菌科氏亞種、科氏葡萄球菌解脲亞種、頭狀葡萄球菌頭狀亞種、頭狀葡萄球菌解脲亞種、豬葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、海豚葡萄球菌、施氏葡萄球菌凝聚亞種、金黃色葡萄球菌厭氧亞種、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、牛鏈球菌、馬鏈球菌獸疫亞種、馬腸鏈球菌、黑色素原桿菌、短小芽胞桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、炭疽桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌、耐久腸球菌、單核細胞增生李斯特菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、艱難梭狀芽胞桿菌、牛型放線菌、痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、真桿菌、產(chǎn)吲哚消化球菌，和厭氧消化鏈球菌。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述真菌是馬拉色菌屬的真菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述微生物選自包括以下的組：金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、釀膿鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述微生物是抗生素耐藥的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述微生物是甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)或甲氧西林耐藥的假中間葡萄球菌(MRSP)。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述方法是治療或預防以下的方法：
皮膚感染、鼻攜帶或定殖微生物、耳道感染，或眼感染。
16.一種藥用抗微生物組合物，當其用于治療或預防局部微生物感染的方法時，所述組合物包含治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽，和任選地藥學可接受的賦形劑或載體。
17.一種獸用抗微生物組合物，當其用于治療或預防局部微生物感染的方法時，所述組合物包含治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽，和任選地獸醫(yī)學可接受的賦形劑或載體。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17中任一項所述的組合物，其中所述組合物處于選自包括以下的組的形式：漂洗劑、洗發(fā)劑、洗劑、凝膠劑、駐留性制劑、洗去性制劑，和軟膏劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含另一種選自包括抗生素和抗真菌劑的組的抗微生物劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述另一種抗微生物劑選自包括以下的組：棘白菌素類(阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈)、多烯類(兩性霉素B、殺念菌素、非律平菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯絲霉素、美帕曲星、納他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素、灰黃霉素、寡霉素、吡咯尼群、西卡寧，和綠木霉素。所述抗真菌劑可以是選自包括但不限于以下的組的合成化合物：烯丙基胺類(布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑類(聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、萘康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯類(利拉萘酯、托西拉酯、托林達酯、托萘酯)、三唑類(氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、沙康唑、特康唑、伏立康唑)、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內(nèi)特、依沙酰胺、氟胞嘧啶、鹵普羅近、?？颂驵ぁ⒙确ò?、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸、巰氧吡啶、水楊苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、三醋汀、十一烯酸，和丙酸鋅。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述另一種抗微生物劑選自包括以下的組：阿莫羅芬、兩性霉素B、阿尼芬凈、聯(lián)苯芐唑、溴氯水楊苯胺、鹽酸布替萘芬、硝酸布康唑、醋酸卡泊芬凈、鹽酸氯米達唑、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯咪巴唑、克霉唑、氯羥喹、鹽酸氯康唑、硝酸依柏康唑、益康唑、恩康唑、硝酸芬替康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、氟曲馬唑、膦氟康唑、灰黃霉素、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、拉諾康唑、利拉萘酯、盧立康唑、美帕曲星、米卡芬凈鈉、咪康唑、鹽酸萘替芬、納他霉素、鹽酸萘康唑、硝呋醛肟、制霉菌素、硝酸奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、鹽酸帕康唑、噴他霉素、吡羅克酮乙醇胺、泊沙康唑、丙酸、吡咯尼群、雷夫康唑、硝酸舍他康唑、西卡寧、對氯苯甲酸鈉、硝酸硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、托西拉酯、托萘酯、三醋汀、葡萄糖醛酸三甲曲沙、十一烯酸、伏立康唑
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述另一種抗微生物劑選自包括以下的組：氨基糖苷類(阿米卡星、阿貝卡星、班貝霉素、布替羅星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素)、胺酰醇類(疊氮氯霉素、氯霉素、甲砜霉素)、安莎霉素類(利福米特、利福平、利福霉素SV、利福噴汀、利福昔明)、β-內(nèi)酰胺類、碳頭孢烯類(氯碳頭孢)、碳青霉烯類(比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)、頭孢菌素類(頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻利、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢洛林、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢吡普酯、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、特頭孢氨芐、頭霉素類(頭孢拉宗、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦、頭孢西丁)、單環(huán)菌素類(氨曲南、卡蘆莫南)、氧頭孢烯類(氟氧頭孢、拉氧頭孢)、青霉烯類(法羅培南、利替培南)、青霉素類(氮脒青霉素、氮脒青霉素雙酯、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿撲西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、羧芐西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)己西林、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、侖氨西林、美坦西林、甲氧西林鈉、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、青霉素G、芐星青霉素G、普魯卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、非奈西林鉀、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、林可酰胺類(克林霉素、林可霉素)、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、賽紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、醋硬酯紅霉素、依托紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、丙酸紅霉素、硬脂酸紅霉素、非達霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麥迪霉素類、米奧卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、羅他霉素、羅沙米星、羅紅霉素、螺旋霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素)、多肽類(安福霉素、桿菌肽、桿菌肽鋅、卷曲霉素、黏菌素、達巴萬星、達托霉素、恩多毒素、恩維霉素、夫沙芬凈、短桿菌肽、短桿菌肽S、依色加南、奧利萬星、多粘菌素、奎奴普丁、雷莫拉寧、利托菌素、替考拉寧、特拉萬星、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素)、四環(huán)素類(金霉素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、土霉素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、四環(huán)素、替加環(huán)素)、其它(環(huán)絲氨酸、達福普汀、磷霉素、夫西地酸、莫匹羅星、普那霉素、瑞他帕林、維吉霉素)。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述另一種抗微生物劑選自包括以下的組：2,
4-二氨基嘧啶類(溴莫普林、伊拉普林、四氧普林、甲氧芐啶)、硝基呋喃類(呋喃他酮、呋唑氯銨、硝呋太爾、硝呋復林、硝呋吡醇、硝呋妥因醇、呋喃妥因)、噁唑烷酮類(利奈唑胺)、肽類(奧米加南、培西加南)、喹諾酮類和類似物(巴洛沙星、貝西沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、依諾沙星、非那沙星、氟羅沙星、氟甲喹、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯酸、普盧利沙星、羅索沙星、蘆氟沙星、西他沙星、司帕沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺酰胺類(醋磺胺甲氧嗪、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、磺胺米隆、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺酰乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、對氨基苯磺酰胺、N4-磺胺?；前?、磺酰脲、N-磺胺酰基-3,4-二甲苯酰胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑)、砜類(醋地砜、氨苯砜、葡胺苯砜鈉、琥珀氨苯砜、對氨基苯磺酸、對磺胺?；S胺、阿地砜鈉、噻唑砜)、氯?？朔?、六亞甲基四胺、甲硝唑、硝羥喹啉、?；橇_定，和希波酚。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述另一種抗微生物劑選自包括以下的組：醋地砜鈉、阿米卡星、對氨基水楊酸、阿莫西林、氨芐西林、安普霉素、硫酸阿貝卡星、對氨基苯胂酸、阿撲西林、硫酸阿司米星、阿維霉素、阿伏帕星、疊氮氯霉素、阿度西林鈉、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、鹽酸巴氨西林、桿菌肽、巴洛沙星、班貝霉素、巴喹普林、硫酸氨基去氧卡那霉素、苯明青霉素、芐星青霉素、芐星苯氧甲基青霉素、青霉素、貝西沙星、倍他米隆、比阿培南、溴莫普林、硫酸卷曲霉素、卡巴多司、羧芐西林鈉、卡茚西林鈉、卡蘆莫南鈉、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩鈉、頭孢孟多、頭孢匹林鈉、頭孢曲秦、頭孢唑林、頭孢拉宗、鹽酸頭孢卡品匹伏酯、頭孢地尼、頭孢托侖匹伏酯、鹽酸頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、鹽酸頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾鈉、頭孢地秦鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢雷特、硫酸頭孢噻利、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦、鹽酸頭孢替安、頭孢維星鈉、頭孢西丁鈉、鹽酸頭孢唑蘭、頭孢匹胺、硫酸頭孢匹羅、頭孢泊肟普昔酯、頭孢丙烯、硫酸頭孢喹肟、頭孢拉定、頭孢磺啶鈉、醋酸頭孢洛林酯、頭孢他啶、頭孢特侖匹伏酯、頭孢替唑鈉、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢唑肟鈉、頭孢吡普酯、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、賽紅霉素、氯霉素、氯喔星、氯喹那多、金霉素、環(huán)己西林、西司他丁鈉、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克立咪唑青霉素、克林霉素、氯碘羥喹、氯法齊明、氯?？朔?、氯甲西林鉀、氯唑西林、硫酸黏菌素、復方磺胺嘧啶和四氧普林、復方磺胺惡唑和甲氧芐啶、復方新諾明、環(huán)絲氨酸、達巴萬星、甲磺酸達氟沙星、氨苯砜、達托霉素、迪拉馬尼、地美環(huán)素、硫酸地貝卡星、雙氯西林、鹽酸二氟沙星、硫酸雙氫鏈霉素、地紅霉素、多利培南、多西環(huán)素、依諾沙星、恩氟沙星、厄他培南鈉、紅霉素、鹽酸乙胺丁醇、乙硫異煙胺、硫酸依替米星、法羅培南鈉、非達霉素、氟羅沙星、氟氧頭孢鈉、氟苯尼考、氟氯西林、氟甲喹、氟紅霉素琥珀酸乙酯、甲醛磺噻唑、磷霉素、硫酸弗氏菌絲素、異煙腙、鹽酸呋喃他酮、呋喃烯啶、夫沙芬凈、夫西地酸、加米霉素、甲磺酸加雷沙星、加替沙星、甲磺酸吉米沙星、硫酸慶大霉素、短桿菌肽、短桿菌肽S、哈喹諾、依巴沙星、伊拉普林、亞胺培南、異帕米星、異煙肼、交沙霉素、硫酸卡那霉素、吉他霉素、拉氧頭孢二鈉、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、鹽酸洛美沙星、氯碳頭孢、賴甲四環(huán)素、磺胺米隆、爪蟾抗菌肽、扁桃酸、馬波沙星、美西林、甲氯環(huán)素、麥白霉素、美羅培南、甲烯土霉素、六亞甲基四胺、甲氧西林鈉、美洛西林、硫酸小諾霉素、麥迪霉素、米諾環(huán)素、嗎啉米特、鹽酸莫西沙星、莫匹羅星、那氟沙星、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、硫酸奈替米星、硝呋齊特、硝呋吡醇、硝呋妥因醇、硝呋肼、乳鏈球菌素、呋喃妥因、呋喃西林、硝羥喹啉、諾氟沙星、鹽酸去甲萬古霉素、新生霉素、氧氟沙星、磷酸竹桃霉素、奧比沙星、奧利萬星、奧美普林、苯唑西林鈉、奧索利酸、土霉素、帕尼培南、甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸培氟沙星、氫碘酸噴沙西林、非奈西林鉀、苯氧甲基青霉素、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、吡哌酸、哌拉西林、鹽酸吡利霉素、吡咯酸、匹氨西林、匹美西林、硫酸多粘菌素B、普多沙星、普那霉素、普魯卡因青霉素、丙匹西林鉀、丙硫異煙胺、普盧利沙星、吡嗪酰胺、奎奴普丁/達福普汀、雷莫拉寧、瑞他帕林、硫酸核糖霉素、利福布汀、利福平、利福霉素鈉、利福噴汀、利福昔明、羅他霉素、羅利環(huán)素、羅索沙星、羅紅霉素、鹽酸蘆氟沙星、鹽酸沙氟沙星、硫酸西索米星、西他沙星、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、鏈霉素、琥珀磺胺噻唑、舒巴坦、磺芐西林鈉、磺胺苯酰、磺胺脲、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺氯吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺多辛、磺胺異噁唑、磺胺胍、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺甲氧吡嗪、磺胺美曲、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺噁唑、對氨基苯磺酰胺、磺胺吡啶、磺胺喹噁啉、磺胺噻唑、磺胺噻唑銀、磺胺曲沙唑、磺胺索嘧啶、舒他西林、?；橇_定、他唑巴坦鈉、替考拉寧、特拉萬星、泰利霉素、替莫西林、特立齊酮、四環(huán)素、四氧普林、噻吩甲酸、甲砜霉素、氨硫脲、硫鏈絲菌肽、硫姆林、替卡西林單鈉、替加環(huán)素、泰地羅新、替米考星、妥布霉素、托氟沙星、甲氧芐啶、醋竹桃霉素、托拉霉素、泰洛星、酒石酸泰萬菌素、短桿菌素、伐奈莫林、萬古霉素、維吉霉素，和希波酚。
25.根據(jù)權(quán)利要求15至24中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含選自包括螯合劑的組的賦形劑。
26.一種醫(yī)療裝置，其用于根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的治療或預防受試者中的局部微生物感染的方法。
27.一種醫(yī)療裝置，其包括根據(jù)權(quán)利要求16至25中任一項所述的組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或權(quán)利要求27中任一項所述的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置處于選自包括以下的組的形式：施加于所述受試者的皮膚、鼻孔、耳道或眼的局部微生物感染的乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、繃帶，和敷料的立即釋放或持續(xù)釋放形式。
29.聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽在用于受試者中局部微生物感染的治療或預防的藥劑的生產(chǎn)中的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述用途包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽局部施用于受試者。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或權(quán)利要求30所述的用途，其中所述施用是通過施用于皮膚、鼻孔、外耳道或眼的表面結(jié)構(gòu)。
32.根據(jù)權(quán)利要求29至31中任一項所述的用途，其中所述聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽選自包括以下的組：莫能菌素(亦稱為A-3823A)、甲基鹽霉素A(亦稱為A-28086A)、甲基鹽霉素B(亦稱為A-28086B)、甲基鹽霉素D(亦稱為A-28086D)、拉沙洛西、鹽霉素，和馬度米星、生度米星、替曲那新、白利辛霉素(亦稱為S-14750A、CP-38,986)、來洛霉素(亦稱為AB-78)、雷諾霉素(亦稱為A-130A、Ro21-6150)、A-130B、A-130C、獵神霉素(亦稱為A-150(M5-16183)、A-204A、A-204B、伊曼利霉素(亦稱為A-218)、脫氧來洛霉素(亦稱為A-712)、卡西霉素(亦稱為A-23187)、昔帕塔霉素(亦稱為BL-580α和A-28695A)、A-28695B、K-41A(亦稱為A-32887)、BL-580β、BL-580δ、BL-580Z、腐霉素、calmycinb(亦稱為A-23187)、陽離子霉素、氯奴卜里霉素A(亦稱為X-14766A)、醚霉素(亦稱為CP-38,295、C20-12、T-40517)、脫氧鹽霉素(亦稱為SY-1)、脫氧表鹽霉素(SY-2)、脫氧甲基鹽霉素、脫氧表甲基鹽霉素、dianemyconb(亦稱為M5-16183、A-150)、羅奴霉素(亦稱為伊曼利霉素A和DE3938)、二重霉素(亦稱為尼日利亞菌素、螺菌素C，和阿扎霉素M)、gridorixin、離子霉素、K-41B、拉沙洛西A(X-537A)、拉沙洛西B、拉沙洛西C、拉沙洛西D、拉沙洛西E、異拉沙洛西A、留塞霉素、伊曼利霉素B、伊曼利霉素C、溶胞菌素、M-139603、莫能菌素B、莫能菌素C、莫能菌素D、mutalomycin、奴卜里霉素A、奴卜里霉素B、RP?30504、RP?37454、鹽霉素、鹽霉素AII、SY-4、SY-
5、SY-8、季酮霉素、TM-531B、TM-531C、X-206、X-14547A、X-14667A、X-14667B、X-14868A、X-
14868B、X-14868C、X-14868D、5057，和6016。
33.根據(jù)權(quán)利要求29至31中任一項所述的用途，其中所述聚醚離子載體選自包括以下的組：鹽霉素、拉沙洛西、甲基鹽霉素、馬度米星、莫能菌素、來洛霉素，和生度米星。
34.根據(jù)權(quán)利要求29至33中任一項所述的用途，其中將所述聚醚離子載體以所述聚醚離子載體的濃度在5μg/mL至900,000μg/mL范圍內(nèi)的劑型施用于所述受試者。
35.根據(jù)權(quán)利要求28至33中任一項所述的用途，其中將所述聚醚離子載體以在16μg/mL至52mg/mL范圍內(nèi)的劑量施用于所述受試者。
36.根據(jù)權(quán)利要求29至35中任一項所述的用途，其中所述微生物選自包括細菌和真菌的組。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述細菌劑選自包括以下的組：表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、貓葡萄球菌、木糖葡萄球菌、產(chǎn)色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、山羊葡萄球菌、科氏葡萄球菌科氏亞種、科氏葡萄球菌解脲亞種、頭狀葡萄球菌頭狀亞種、頭狀葡萄球菌解脲亞種、豬葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、海豚葡萄球菌、施氏葡萄球菌凝聚亞種、金黃色葡萄球菌厭氧亞種、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、牛鏈球菌、馬鏈球菌獸疫亞種、馬腸鏈球菌、黑色素原桿菌、短小芽胞桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、炭疽桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌、耐久腸球菌、單核細胞增生李斯特菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、艱難梭狀芽胞桿菌、牛型放線菌、痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、真桿菌、產(chǎn)吲哚消化球菌，和厭氧消化鏈球菌。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述真菌是馬拉色菌屬的真菌。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述微生物選自包括以下的組：金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、釀膿鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述微生物是抗生素耐藥的。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述微生物是MRSA或MRSP。
42.一種方法、組合物、裝置或用途，其大體上如參考隨附的實例和圖的本文所描述。
43.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的組合物，根據(jù)權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的裝置，和根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其大體上如參考隨附的實例和圖的本文所描述。

說明書全文

治療局部微生物感染的方法

技術(shù)領域

[0001] 本發(fā)明涉及治療和預防受試者中微生物皮膚感染或攜帶的方法，該方法中所使用的局部藥用抗微生物組合物，以及該方法中所使用的獸用組合物。

背景技術(shù)

[0002] 人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中的感染經(jīng)常是由葡萄球菌屬細菌的感染所引起的。葡萄球菌是健康哺乳動物和鳥類的共生物并且可被發(fā)現(xiàn)于皮膚上和相關(guān)的乳腺、鼻孔中，并且被發(fā)現(xiàn)短暫存在于胃腸道中以及上呼吸道和下泌尿生殖道的黏膜上。雖然許多葡萄球菌菌株和物種并不引起疾病，但某些菌株和物種能夠具有機會致病性。具有醫(yī)學和獸醫(yī)學意義的兩個主要葡萄球菌致病屬是金黃色葡萄球菌和假中間葡萄球菌。金黃色葡萄球菌與皮膚和手術(shù)后傷口感染有關(guān)，而假中間葡萄球菌通常與犬和貓中的化膿性皮膚和手術(shù)后傷口感染有關(guān)。假中間葡萄球菌已被確定為假中間葡萄球菌組(SIG)中的有獸醫(yī)學意義的主要致病物種，該假中間葡萄球菌組(SIG)包括以下菌株：中間葡萄球菌、假中間葡萄球菌，和海豚葡萄球菌。
[0003] 用抗生素治療細菌
[0004] 葡萄球菌細菌的治療會是困難的，尤其是當受試者被抗生素耐藥菌株感染時。由葡萄球菌引起的細菌感染通常通過β-內(nèi)酰胺抗微生物劑的施用而進行治療；β-內(nèi)酰胺抗微生物劑是以在細菌細胞壁生物合成中起作用的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)作為標靶的一類抗微生物劑。這些抗微生物劑具有殺菌活性，并通過以下方式起作用：抑制細菌細胞壁的生物合成，導致高內(nèi)部滲透壓，引起細菌的細胞溶解。然而，抗微生物劑在細菌感染治療中的使用、濫用和誤用已導致抗微生物劑耐藥細菌的出現(xiàn)，葡萄球菌屬尤其具有該傾向。在一些葡萄球菌細菌物種中的耐藥機制包括能夠水解β-內(nèi)酰胺抗微生物劑中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶的分泌。為了解決這種形式的耐藥性，通常將β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(諸如克拉維酸)與不是β-內(nèi)酰胺酶底物的β-內(nèi)酰胺抗微生物劑或青霉素合成類似物(諸如甲氧西林)共同施用。
[0005] 最近，甚至聯(lián)合治療也已證明對葡萄球菌屬的抗生素耐藥性菌株無效。甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌分離株(MRSA)的出現(xiàn)已有效地阻止了甲氧西林和不被β-內(nèi)酰胺酶滅活的其它β-內(nèi)酰胺抗微生物劑的使用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)MRSA分離株具有mecA耐藥性基因，該耐藥性基因編碼突變的青霉素結(jié)合蛋白(或PBP)并且賦予針對青霉素及其類似物和其它β-內(nèi)酰胺抗微生物劑(包括大部分的頭孢菌素類和碳青霉烯類)的耐藥性。在醫(yī)院中經(jīng)常遇到MRSA的問題，其中MRSA細菌分離株已經(jīng)作為醫(yī)院獲得性MRSA(HA-MRSA)被轉(zhuǎn)移至患者，該醫(yī)院獲得性MRSA經(jīng)常通過對醫(yī)院設備和人員的定殖而在醫(yī)院內(nèi)部維持。遺憾的是，免疫抑制的、具有傷口或其它創(chuàng)傷的患者傾向于容易受到MRSA以及其它葡萄球菌物種的感染。這已導致許多醫(yī)院采取抗MRSA措施從而降低HA-MRSA感染的發(fā)生率。更近的問題是被稱為社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA)的MRSA菌株已在醫(yī)院外部出現(xiàn)。這些菌株經(jīng)常甚至比HA-MRSA菌株更加危險并且可引起壞死性筋膜炎。
[0006] 除了MRSA以外，已在葡萄球菌的其它物種中觀察到甲氧西林耐藥性。例如，已知葡萄球菌(MR-CNS)和假中間葡萄球菌(MRSP)的非致病的凝固酶陰性物種的許多菌株是甲氧西林耐藥的。其它耐藥性物種包括：革蘭氏陰性MDR綠膿桿菌和MDR大腸桿菌和腸桿菌屬物種，以及革蘭氏陽性萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)和耐藥鏈球菌屬各種。
[0007] 抗生素耐藥性的出現(xiàn)增加了對提供能夠抑制多重耐藥細菌株(諸如MRSA和MRSP)的替代化合物的需求。
[0008] 聚醚離子載體
[0009] 羧基聚醚類(亦稱為聚醚抗生素或聚醚離子載體)與一價或二價陽離子形成電中性復合物，從而催化陽離子或質(zhì)子經(jīng)過多種生物膜的電沉默交換。已有報道這些化合物顯示對耐藥性細菌和原蟲感染的潛在控制的高度預期，然而由于它們具有高毒性因而使它們的使用受到嚴重限制。這些分子通過使細胞或細胞內(nèi)膜可使陽離子透過而起作用，陽離子通常不對稱地分布在生物膜兩側(cè)，由此形成陡的濃度梯度。聚醚離子載體的例子包括：拉沙洛西(lasalocid)、莫能菌素、甲基鹽霉素、鹽霉素、生度米星、馬度米星和來洛霉素。
[0010] 然而，這些化合物的急性毒性(由于它們的紅細胞裂解活性和心臟毒性)已有效地阻止它們的體內(nèi)使用。使用聚醚離子載體作為藥物來控制人類疾病的主要障礙是毒性問題。在Naujokat和Steinhart(2012年，J?Biomed?Biotechnol?950658)所報道的一個例子中，已報道鹽霉素在人體中有相當大的毒性。在這個案例中，一名35歲男性意外地吸入和吞入大約1mg/kg鹽霉素導致嚴重的急性和慢性鹽霉素毒性：急性惡心以及畏光、腿無力、心動過速和血壓升高以及慢性(第2天至第35天)肌酸激酶升高、肌紅蛋白尿、四肢無力、肌肉疼痛，和輕度橫紋肌溶解。歐洲食品安全管理局近來公布了風險評估數(shù)據(jù)，聲明人體可接受的鹽霉素每天攝入量(ADI)為5μg/kg，這是因為犬的多于500μg/kg的鹽霉素每天攝入量導致神經(jīng)毒性作用，諸如髓鞘丟失和軸突變性(Naujokat和Steinhart，2012年，如上)。在另一個例子中，Liu(1982年，Polyether?Antibiotics.Naturally?Occurring?Acid?Ionophores第1卷.Biology.J.W.Westley.New?York，Marcel?Dekker?Inc：43-102)引述如下：聚醚離子載體的高口服和胃腸外毒性可能是關(guān)于聚醚離子載體體內(nèi)抗微生物活性尚無報告的原因。
[0011] 申請人所了解的聚醚離子載體目前僅有的應用是它們作為口服施用的藥劑，用于秋蟲病控制和生長促進的獸醫(yī)學應用。
[0012] 此外，并非所有聚醚離子載體已顯示針對革蘭氏陽性細菌(諸如金黃色葡萄球菌)的顯著活性，并且大多數(shù)聚醚離子載體不具有針對革蘭氏陰性細菌的廣譜活性。鑒于在哺乳動物中的相當大的毒性，如由Naujokat和Steinhart(2012年，如上)所報道，鹽霉素僅被用作牲畜中的抗球蟲藥和生長促進劑，并且不被看作是用于人用藥物開發(fā)的合適候選物。
[0013] 在多重耐藥細菌(諸如MRSA和MRSP)感染的治療中仍需要替代的抗微生物劑。然而，如美國傳染病協(xié)會以及歐洲疾病預防和控制中心所報道，正在開發(fā)的可提供比現(xiàn)有治療更有前途結(jié)果的新藥很少，并且其中專門用于治療葡萄球菌的藥物更少(Gilbert等人，2010年，Clinical?Infectious?Diseases，50(8)：1081-1083)。
[0014] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的部分或全部缺點。
[0015] 上面所陳述的對背景技術(shù)的論述意圖只是便于對本發(fā)明的理解。該論述不是承認或認可所提及的任何材料是在本公開優(yōu)先權(quán)日的公知常識或其一部分。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種治療受試者中的微生物感染的方法，該方法包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于受試者的步驟。優(yōu)選地，微生物感染是局部微生物感染。優(yōu)選地，將離子載體局部施加。更優(yōu)選地，將離子載體局部施加于感染部位。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種預防受試者中的微生物感染的方法，該方法包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于受試者的步驟。局部感染可以是皮膚、鼻腔、外耳道或眼的感染。優(yōu)選地，微生物感染是局部微生物感染。優(yōu)選地，將離子載體局部施加。更優(yōu)選地，將離子載體局部施加于感染部位。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽在用于受試者中局部微生物感染的治療的藥劑的制造中的用途。
[0020] 該施用可以是直接局部施用于皮膚、鼻腔、耳道或眼。例如，可經(jīng)由外耳道施用以治療外耳炎，或通過鼻內(nèi)沉積施用以治療MRSA的攜帶。
[0021] 該方法可以是治療受試者的皮膚和鼻孔的微生物攜帶或感染的方法。
[0022] 局部施用可以包括將治療有效量的聚醚離子載體直接施用于受試者的表面。優(yōu)選地，將離子載體局部施加于受試者的皮膚、鼻孔、外耳道或眼。該用途可以包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于受試者的皮膚、鼻孔、耳道或眼。
[0023] 本發(fā)明的其它特征提供聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽；該聚醚離子載體選自包括以下的組：莫能菌素(亦稱為A-3823A)、甲基鹽霉素A(亦稱為A-28086A)、甲基鹽霉素B(亦稱為A-28086B)、甲基鹽霉素D(亦稱為A-28086D)、拉沙洛西、鹽霉素和馬度米星、白利辛霉素(亦稱為S-14750A、CP-38,986)、來洛霉素(亦稱為AB-78)、雷諾霉素(亦稱為A-130A、Ro21-6150)、A-130B、A-130C、獵神霉素(亦稱為A-150(M5-16183)、A-204A、A-204B、伊曼利霉素(亦稱為A-218)、脫氧來洛霉素(亦稱為A-712)、卡西霉素(亦稱為A-23187)、昔帕塔霉素(亦稱為BL-580α和A-28695A)、A-28695B、K-41A(亦稱為A-32887)、昔帕塔霉素(亦稱為BL-580αb)、BL-580β、BL-580δ、BL-580Z、腐霉素、calmycinb(亦稱為A-23187)、陽離子霉素(cationomycin)、氯奴卜里霉素A(chloronoboritomycin?A)(亦稱為X-14766A)、醚霉素(亦稱為CP-38,295、C20-12、T-40517)、脫氧鹽霉素(亦稱為SY-1)、脫氧表鹽霉素(SY-2)、脫氧甲基鹽霉素、脫氧表甲基鹽霉素、dianemyconb(亦稱為M5-16183、A-150)、羅奴霉素(亦稱為伊曼利霉素A和DE?3938)、二重霉素(亦稱為尼日利亞菌素、螺菌素C(helixin?C)，和阿扎霉素M)、gridorixin、離子霉素、K-41B、拉沙洛西A(X-537A)、拉沙洛西B、拉沙洛西C、拉沙洛西D、拉沙洛西E、異拉沙洛西A、留塞霉素、伊曼利霉素B、伊曼利霉素C、溶胞菌素、M-139603、莫能菌素B、莫能菌素C、莫能菌素D、mutalomycin、奴卜里霉素A、奴卜里霉素B、RP?30504、RP?37454、鹽霉素、鹽霉素AII、SY-4、SY-5、SY-8、季酮霉素、TM-531B、TM-531C、X-206、X-
14547A、X-14667A、X-14667B、X-14868A、X-14868B、X-14868C、X-14868D、5057、6016。
[0024] 優(yōu)選地，聚醚離子載體選自包括以下的組：鹽霉素、拉沙洛西、甲基鹽霉素、馬度米星、莫能菌素、來洛霉素，和生度米星。
[0025] 在一個實施方案中，聚醚離子載體不是尼日利亞菌素。在一個實施方案中，聚醚離子載體不是離子霉素。
[0026] 受試者可以是微生物能夠定殖的任何受試者。受試者可以是哺乳動物或禽類。優(yōu)選地，受試者選自包括以下的組：人、犬科動物、禽類、豬科動物、牛科動物、綿羊、馬科動物，和貓科動物。最優(yōu)選地，受試者選自包括以下的組：人、?？苿游?、豬科動物、馬科動物、貓科動物和犬科動物。
[0027] 在一個實施方案中，將聚醚離子載體以選自包括以下的組的劑量施用于受試者：5μg/g至900,000mg/g，優(yōu)選地，5μg/g至500mg/g，更優(yōu)選地，5μg/g至100mg/g，最優(yōu)選地，優(yōu)選地，16μg/g至52mg/g。
[0028] 在一個本發(fā)明的實施方案中，將聚醚離子載體以包括16μg/g至52mg/g的劑量施用于受試者。
[0029] 在一個實施方案中，將聚醚離子載體以選自包括以下的組的劑量施用于受試者：1ug/g至100ug/g；100ug/g至200ug/g；200ug/g至300ug/g；300ug/g至400ug/g；400ug/g至
500ug/g；500ug/g至600ug/g；600ug/g至700ug/g；700ug/g至800ug/g；800ug/g至900ug/g；
和900ug/g至1000ug/g。在一個實施方案中，將聚醚離子載體以選自包括以下的組的劑量施用于受試者：1ug/g至10ug/g；10ug/g至20ug/g；20ug/g至30ug/g；30ug/g至40ug/g；40ug/g至50ug/g；50ug/g至60ug/g；60ug/g至70ug/g；70ug/g至80ug/g；80ug/g至90ug/g；和90ug/g至100ug/g。在一個實施方案中，將聚醚離子載體以選自包括以下的組的劑量施用于受試者：1mg/g至100mg/g；100mg/g至200mg/g；200mg/g至300mg/g；300mg/g至400mg/g；400mg/g至500mg/g；500mg/g至600mg/g；600mg/g至700mg/g；700mg/g至800mg/g；800mg/g至900mg/g；和900mg/g至1000mg/g。在一個實施方案中，將聚醚離子載體以選自包括以下的組的劑量施用于受試者：1mg/g至10mg/g；10mg/g至20mg/g；mg/g；20mg/g至30mg/g；30mg/g至40mg/g；
40mg/g至50mg/g；50mg/g至60mg/g；60mg/g至70mg/g；70mg/g至80mg/g；80mg/g至90mg/g；和
90mg/g至100mg/g
[0030] 在本發(fā)明的一個實施方案中，采用包括以下的組的施用方案，將聚醚離子載體施用于受試者：每天三次；兩次每日；每天一次；每隔一天一次，每隔兩天一次，每周一次；每兩周一次和每個月一次。
[0031] 在本發(fā)明的一個實施方案中，將聚醚離子載體以選自包括以下的組的總劑量/劑施用于受試者：在1mg至1000mg之間、在10mg和500mg之間、在10mg和400mg之間、在10mg和300mg之間、在10mg和200mg之間、在10mg和100mg之間和在50mg和100mg之間。在一個本發(fā)明的實施方案中，將聚醚離子載體以包括以下的組的總劑量/劑施用于受試者：1mg、10mg、
20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg和100mg。在一個本發(fā)明的實施方案中，將聚醚離子載體以包括以下的組的總劑量/劑施用于受試者：100mg、200mg、300mg、400mg、
500mg、600mg、700mg、800mg、900mg和1000mg.
[0032] 微生物可以是原核生物或真核生物。優(yōu)選地，微生物是選自包括但不限于以下的組的細菌劑：葡萄球菌屬、鏈球菌屬(streptocccus?spp)、芽孢桿菌屬、腸球菌屬、李斯特菌屬、支原體屬，和厭氧菌。細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、貓葡萄球菌、木糖葡萄球菌、產(chǎn)色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、山羊葡萄球菌、科氏葡萄球菌科氏亞種、科氏葡萄球菌解脲亞種、頭狀葡萄球菌頭狀亞種、頭狀葡萄球菌解脲亞種、豬葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、海豚葡萄球菌、施氏葡萄球菌凝聚亞種、金黃色葡萄球菌厭氧亞種、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、牛鏈球菌、馬鏈球菌獸疫亞種、馬腸鏈球菌、黑色素原桿菌、短小芽胞桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、炭疽桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌、耐久腸球菌、單核細胞增生李斯特菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、艱難梭狀芽胞桿菌、牛型放線菌、痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、真桿菌、產(chǎn)吲哚消化球菌、厭氧消化鏈球菌，和牛支原體。
[0033] 更優(yōu)選地，細菌劑選自包括以下的組：金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、釀膿鏈球菌，和痤瘡丙酸桿菌。例如，細菌劑是甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)或甲氧西林耐藥的假中間葡萄球菌(MRSP)。
[0034] 最優(yōu)選地，細菌劑是抗生素敏感菌株或抗生素耐藥性菌株?？股啬退幮跃甑睦影∕RSA、MRSP，和大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氟喹諾酮或頭孢霉素耐藥的葡萄球菌屬。在一個優(yōu)選實施方案中，細菌菌株是MRSA和MRSP。
[0035] 在一個實施方案中，細菌劑選自包括但不限于以下的組：凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)。凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)的例子包括：表皮葡萄球菌(從牛乳房炎中分離)、模仿葡萄球菌(從牛乳房炎或貓皮炎中分離)、貓葡萄球菌(從貓皮炎中分離)、木糖葡萄球菌(從牛乳房炎或牛皮炎中分離)、產(chǎn)色葡萄球菌(從牛乳房炎或羊皮炎中人分離)、沃氏葡萄球菌(從羊定殖中分離)、溶血葡萄球菌(從羊科動物定殖中分離)、松鼠葡萄球菌(從豬滲出性表皮炎中分離)、腐生葡萄球菌(從羊科動物定殖中分離)、人葡萄球菌(從豬科動物定殖中分離)、山羊葡萄球菌(從羊科動物定殖中分離)、科氏葡萄球菌科氏亞種(從羊科動物定殖中分離)、科氏葡萄球菌解脲亞種(從羊科動物定殖中分離)、頭狀葡萄球菌頭狀亞種(從牛乳房炎中分離)、頭狀葡萄球菌解脲亞種(從牛乳房炎中分離)，和豬葡萄球菌(從豬滲出性表皮炎和牛科動物定殖中分離)。
[0036] 在另一個實施方案中，細菌劑選自凝固酶陽性葡萄球菌。例如，細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：金黃色葡萄球菌(從人、馬科動物、豬科動物、牛科動物、禽類、犬科動物和貓科動物定殖、?？苿游锖途d羊乳房炎，以及患有皮炎和手術(shù)后傷口感染的許多動物物種中分離)、假中間葡萄球菌(犬膿皮病、犬科動物和貓科動物定殖、海豚葡萄球菌(海豚化膿性皮膚損傷)、施氏葡萄球菌凝聚亞種(犬外耳炎、犬科動物、貓科動物定殖)，和金黃色葡萄球菌厭氧亞種(綿羊淋巴結(jié)炎)。在一個最優(yōu)選的實施方案中，細菌劑是金黃色葡萄球菌，該細菌可從許多譜系和許多適應的宿主中獲得，包括牲畜相關(guān)的序列類型(ST)或者克隆復合體(CC)398和ST9的MRSA；各種人社區(qū)相關(guān)性CA-MRSA和醫(yī)院相關(guān)性HA-MRSA。
[0037] 在另一個實施方案中，細菌劑來自鏈球菌屬。例如，細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、釀膿鏈球菌和其它β-溶血性鏈球菌、牛鏈球菌、馬鏈球菌獸疫亞種，和馬腸鏈球菌。
[0038] 在另一個實施方案中，細菌劑來自芽孢桿菌屬。例如，細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：黑色素原桿菌、短小芽胞桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌，和炭疽桿菌。
[0039] 在另一個實施方案中，細菌劑來自腸球菌屬。例如，細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：屎腸球菌、糞腸球菌，和耐久腸球菌。這些細菌可從牛乳房炎中分離。
[0040] 在另一個實施方案中，細菌劑來自李斯特菌屬。例如，細菌劑可為單核細胞增多性李氏菌(Listeria?monocytogenes)。
[0041] 在另一個實施方案中，細菌劑是厭氧菌。例如，細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：產(chǎn)氣莢膜梭菌、艱難梭狀芽胞桿菌、牛型放線菌、痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、真桿菌、產(chǎn)吲哚消化球菌，和厭氧消化鏈球菌。
[0042] 在另一個實施方案中，微生物來自支原體屬。例如，微生物可以是牛支原體。
[0043] 在另一個實施方案中，微生物是真菌或酵母菌，諸如選自包括但不限于以下的組的真菌或酵母菌：表面和皮膚真菌(superfical?and?cutaneous?mycoses)、包括紅色毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬的多個種，假絲酵母屬和馬拉色菌屬(之前稱為糠秕孢子菌屬)的多個種的皮膚癬菌。
[0044] 在一個優(yōu)選的實施方案中，微生物是金黃色葡萄球菌。在最優(yōu)選的實施方案中，微生物是MRSA或MRSP。
[0045] 應理解，本文中所描述的聚醚離子載體通常可有效對抗革蘭氏陽性細菌和一些厭氧菌細菌，以及支原體和真菌。微生物對本文中所描述聚醚離子載體的敏感性會發(fā)生變化，取決于單獨的菌株，但通常是革蘭氏陽性球菌和桿菌，并且一些厭氧菌，諸如梭菌、真桿菌、丙酸桿菌、分枝桿菌，和鏈霉菌屬也是敏感的。真菌和酵母菌，諸如核盤菌、桃褐腐病菌(Monila?laxa)、Phomopsis?mali、灰葡萄孢菌(Botrytis?cineria)、粉紅單端孢菌(Trichthecium?roseum)，和黑白輪枝菌(Verticillium?albo-atrum)也可顯示對本文中所描述聚醚離子載體的敏感性。
[0046] 在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了治療人的皮膚、鼻孔、耳道或眼微生物感染的方法，該方法包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽局部施用于人的皮膚、鼻孔、耳道或眼的步驟。
[0047] 在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了治療犬中微生物皮膚、鼻孔、耳道或眼感染的方法，該方法包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽局部施用于犬的皮膚、鼻孔、耳道或眼的步驟。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽的藥用或獸用抗微生物組合物。
[0049] 藥用或獸用抗微生物組合物可任選地包含藥學可接受的賦形劑或載體。優(yōu)選地，組合物適于治療局部微生物感染。
[0050] 在一個實施方案中，組合物包含雜質(zhì)，其中以組合物總重量的百分比所表示的雜質(zhì)的量選自以下組：小于20％的雜質(zhì)(組合物的總重量)、小于15％的雜質(zhì)、小于10％的雜質(zhì)、小于8％的雜質(zhì)、小于5％的雜質(zhì)、小于4％的雜質(zhì)、小于3％的雜質(zhì)、小于2％的雜質(zhì)、小于1％的雜質(zhì)、小于0.5％的雜質(zhì)、小于0.1％的雜質(zhì)。在一個實施方案中，組合物包含微生物雜質(zhì)或次生代謝產(chǎn)物，其中以組合物總重量的百分比所表示的微生物雜質(zhì)的量選自以下組：
小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于
0.001％。在一個實施方案中，組合物是無菌的，并且保存在密封且無菌的容器中。在一個實施方案中，乳房內(nèi)抗微生物組合物含有不可檢測水平的微生物污染。
[0051] 在一個實施方案中，組合物不包含鋅。
[0052] 在一個實施方案中，組合物不包含角質(zhì)溶解劑。
[0053] 在一個實施方案中，組合物具有抗菌活性。在一個實施方案中，組合物不具有抗真菌活性。在一個實施方案中，組合物不具有抗病毒活性。
[0054] 本發(fā)明的藥物組合物可用于治療或預防葡萄球菌屬細菌引起的人體內(nèi)的局部微生物攜帶或感染，諸如細菌感染或攜帶。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽的獸用抗微生物組合物。
[0056] 組合物可局部施用。
[0057] 獸用組合物可任選地包含藥學可接受的賦形劑或載體。
[0058] 本發(fā)明的組合物可以選自包括但不限于以下的組的形式提供：漂洗劑、洗發(fā)劑、洗劑、凝膠劑、駐留性制劑(leave-on?preparation)、洗去性制劑(wash-off?preparation)，和軟膏。優(yōu)選地，組合物選自包括以下的組：立即釋放組合物、延遲釋放組合物、控制釋放組合物和快速釋放組合物。
[0059] 本發(fā)明的組合物可包含另一種抗微生物劑。該另一種抗微生物劑可以是抗真菌劑。
[0060] 在一個實施方案中，抗真菌劑選自包括但不限于以下的組：棘白菌素類(阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈)、多烯類(兩性霉素B、殺念菌素、非律平菌素(filipin)、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯絲霉素、美帕曲星、納他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素、灰黃霉素、寡霉素、吡咯尼群、西卡寧，和綠木霉素。抗真菌劑可以是選自包括但不限于以下的組的合成化合物：烯丙基胺類(布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑類(聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、萘康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯類(利拉萘酯、托西拉酯、托林達酯、托萘酯)、三唑類(氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、沙康唑、特康唑、伏立康唑)、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內(nèi)特、依沙酰胺、氟胞嘧啶、鹵普羅近、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸、巰氧吡啶、水楊苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、三醋汀(Triacetin)、十一烯酸，和丙酸鋅。
[0061] 在另一個實施方案中，抗真菌劑選自包括但不限于以下的組：阿莫羅芬、兩性霉素B、阿尼芬凈、聯(lián)苯芐唑、溴氯水楊苯胺、鹽酸布替萘芬、硝酸布康唑、醋酸卡泊芬凈、鹽酸氯米達唑、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯咪巴唑、克霉唑、氯羥喹、鹽酸氯康唑、硝酸依柏康唑、益康唑、恩康唑、硝酸芬替康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、氟曲馬唑、膦氟康唑、灰黃霉素、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、拉諾康唑、利拉萘酯、盧立康唑、美帕曲星、米卡芬凈鈉、咪康唑、鹽酸萘替芬、納他霉素、鹽酸萘康唑、硝呋醛肟、制霉菌素、硝酸奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、鹽酸帕康唑、噴他霉素、吡羅克酮乙醇胺、泊沙康唑、丙酸、吡咯尼群、雷夫康唑、硝酸舍他康唑、西卡寧、對氯苯甲酸鈉、硝酸硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、托西拉酯、托萘酯、三醋汀、葡萄糖醛酸三甲曲沙、十一烯酸，和伏立康唑。
[0062] 本發(fā)明的組合物可包含選自以下組的抗生素輔助劑，包括但不限于：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦、舒他西林、他唑巴坦)、腎二肽酶抑制劑(西司他丁)，和腎保護劑(倍他米隆)。
[0063] 在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含其它抗生素，該抗生素選自包括但不限于以下的組：氨基糖苷類(阿米卡星、阿貝卡星、班貝霉素、布替羅星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星(lsepamicin)、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素)、胺酰醇類(疊氮氯霉素、氯霉素、甲砜霉素)安莎霉素類(利福米特、利福平、利福霉素SV、利福噴汀、利福昔明)、β-內(nèi)酰胺類、碳頭孢烯類(氯碳頭孢)、碳青霉烯類(比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)、頭孢菌素類(頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻利、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢洛林、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢吡普酯(Ceftobiprole?Medocaril)、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、特頭孢氨芐(Pivcefalexin)、頭霉素類(頭孢拉宗、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦、頭孢西丁)、單環(huán)菌素類(Monobactams)(氨曲南、卡蘆莫南)、氧頭孢烯類(氟氧頭孢、拉氧頭孢)、青霉烯類(法羅培南、利替培南)、青霉素類(氮脒青霉素(Amdinocillin)、氮脒青霉素雙酯(Amdinocillin?Pivoxil)、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿撲西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、羧芐西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)己西林、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、侖氨西林、美坦西林、甲氧西林鈉、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、青霉素G、青霉素G芐星、普魯卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、非奈西林鉀、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、林可酰胺類(克林霉素、林可霉素)、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、賽紅霉素(Cethromycin)、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、醋硬酯紅霉素、依托紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、丙酸紅霉素、硬脂酸紅霉素、非達霉素(Fidaxomicin)、交沙霉素、柱晶白霉素(Leucomycin)、麥迪霉素類、米奧卡霉素(Miokamycin)、竹桃霉素、普利霉素、羅他霉素、羅沙米星、羅紅霉素、螺旋霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素)、多肽類(安福霉素、桿菌肽、桿菌肽鋅、卷曲霉素、黏菌素、達巴萬星(Dalbavancin)、達托霉素、恩多霉素、恩維霉素、夫沙芬凈、短桿菌肽、短桿菌肽S、依色加南(lseganan)、奧利萬星、多粘菌素、奎奴普丁、雷莫拉寧、利托菌素、替考拉寧、特拉萬星、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素)、四環(huán)素類(金霉素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、土霉素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、四環(huán)素、替加環(huán)素)、其它(環(huán)絲氨酸、達福普汀、磷霉素、夫西地酸、莫匹羅星、普那霉素、瑞他帕林和維吉霉素)。
[0064] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含選自以下組的合成抗生素，包括但不限于：2,4-二氨基嘧啶類(溴莫普林、伊拉普林、四氧普林、甲氧芐啶)、硝基呋喃類(呋喃他酮、呋唑氯銨(Furazolium?Chloride,)、硝呋太爾、硝呋復林、硝呋吡醇、硝呋妥因醇、呋喃妥因)、噁唑烷酮類(利奈唑胺)、肽類(奧米加南、培西加南)、喹諾酮類和類似物(巴洛沙星、貝西沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、依諾沙星、非那沙星、氟羅沙星、氟甲喹、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯酸、普盧利沙星、羅索沙星、蘆氟沙星、西他沙星、司帕沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺酰胺類(醋磺胺甲氧嗪、氯胺-B、氯胺-T、二氯胺-T、磺胺米隆、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺酰乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、對氨基苯磺酰胺、N4-磺胺?；前?、磺酰脲、N-磺胺酰基-3,4-二甲苯酰胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑)、砜類(醋地砜、氨苯砜、葡胺苯砜鈉、琥珀氨苯砜、對氨基苯磺酸、對磺胺?；S胺、阿地砜鈉、噻唑砜)、氯福克酚、六亞甲基四胺(Methenamine)、甲硝唑、硝羥喹啉、?；橇_定(Taurolidine)，和希波酚。
[0065] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含選自以下組的抗生素，包括但不限于：醋地砜鈉、阿米卡星、對氨基水楊酸、阿莫西林、氨芐西林、安普霉素、硫酸阿貝卡星、對氨基苯胂酸、阿撲西林、硫酸阿司米星、阿維霉素、阿伏帕星、疊氮氯霉素、阿度西林鈉、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、鹽酸巴氨西林、桿菌肽、巴洛沙星、班貝霉素、巴喹普林、硫酸氨基去氧卡那霉素(Bekanamycin?Sulfate)、苯明青霉素、芐星青霉素、芐星苯氧甲基青霉素、青霉素、貝西沙星、倍他米隆、比阿培南、溴莫普林、硫酸卷曲霉素、卡巴多司、羧芐西林鈉、卡茚西林鈉、卡蘆莫南鈉、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩鈉、頭孢孟多、頭孢匹林鈉、頭孢曲秦、頭孢唑林、頭孢拉宗、鹽酸頭孢卡品匹伏酯(Cefcapene?Pivoxil?Hydrochloride)、頭孢地尼、頭孢托侖匹伏酯(Cefditoren?Pivoxil)、鹽酸頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、鹽酸頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾鈉、頭孢地秦鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢雷特、硫酸頭孢噻利、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦、鹽酸頭孢替安、頭孢維星鈉、頭孢西丁鈉、鹽酸頭孢唑蘭、頭孢匹胺、硫酸頭孢匹羅、頭孢泊肟普昔酯(Cefpodoxime?Proxetil)、頭孢丙烯、硫酸頭孢喹肟、頭孢拉定、頭孢磺啶鈉、醋酸頭孢洛林酯(Ceftaroline?Fosamil?Acetate)、頭孢他啶、頭孢特侖匹伏酯(Cefteram?Pivoxil)、頭孢替唑鈉、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢唑肟鈉、頭孢吡普酯、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、賽紅霉素、氯霉素、氯喔星(Chloroxine)、氯喹那多、金霉素、環(huán)己西林、西司他丁鈉、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克立咪唑青霉素、克林霉素、氯碘羥喹、氯法齊明、氯?？朔?、氯甲西林鉀、氯唑西林、硫酸黏菌素、復方磺胺嘧啶和四氧普林(Co-tetroxazine)、復方磺胺惡唑和甲氧芐啶(Co-trifamole)、復方新諾明(Co-trimoxazole)、環(huán)絲氨酸、達巴萬星、甲磺酸達氟沙星、氨苯砜、達托霉素、迪拉馬尼、地美環(huán)素、硫酸地貝卡星、雙氯西林、鹽酸二氟沙星、硫酸雙氫鏈霉素、地紅霉素、多利培南、多西環(huán)素、依諾沙星、恩氟沙星、厄他培南鈉、紅霉素、鹽酸乙胺丁醇、乙硫異煙胺、硫酸依替米星、法羅培南鈉、非達霉素、氟羅沙星、氟氧頭孢鈉、氟苯尼考、氟氯西林、氟甲喹、氟紅霉素琥珀酸乙酯(Flurithromycin?Ethyl?Succinate)、甲醛磺噻唑、磷霉素、硫酸弗氏菌絲素、異煙腙、鹽酸呋喃他酮、呋喃烯啶、夫沙芬凈、夫西地酸、加米霉素、甲磺酸加雷沙星、加替沙星、甲磺酸吉米沙星、硫酸慶大霉素、短桿菌肽、短桿菌肽S、哈喹諾、依巴沙星、伊拉普林、亞胺培南、異帕米星、異煙肼、交沙霉素、硫酸卡那霉素、吉他霉素、拉氧頭孢二鈉、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、鹽酸洛美沙星、氯碳頭孢、賴甲四環(huán)素、磺胺米隆、爪蟾抗菌肽(Magainins)、扁桃酸、馬波沙星、美西林、甲氯環(huán)素、麥白霉素、美羅培南、甲烯土霉素、六亞甲基四胺、甲氧西林鈉、美洛西林、硫酸小諾霉素、麥迪霉素、米諾環(huán)素、嗎啉米特、鹽酸莫西沙星、莫匹羅星、那氟沙星、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、硫酸奈替米星、硝呋齊特、硝呋吡醇、硝呋妥因醇、硝呋肼、乳鏈球菌素、呋喃妥因、呋喃西林、硝羥喹啉、諾氟沙星、鹽酸去甲萬古霉素、新生霉素、氧氟沙星、磷酸竹桃霉素、奧比沙星、奧利萬星、奧美普林、苯唑西林鈉、奧索利酸、土霉素、帕尼培南、甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸培氟沙星、氫碘酸噴沙西林、非奈西林鉀、苯氧甲基青霉素、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、吡哌酸、哌拉西林、鹽酸吡利霉素、吡咯酸、匹氨西林、匹美西林、硫酸多粘菌素B、普多沙星、普那霉素、普魯卡因青霉素、丙匹西林鉀、丙硫異煙胺、普盧利沙星、吡嗪酰胺、奎奴普丁/達福普汀、雷莫拉寧、瑞他帕林(Retapamulin)、硫酸核糖霉素、利福布汀、利福平、利福霉素鈉、利福噴汀、利福昔明、羅他霉素、羅利環(huán)素、羅索沙星、羅紅霉素、鹽酸蘆氟沙星、鹽酸沙氟沙星、硫酸西索米星、西他沙星、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、鏈霉素、琥珀磺胺噻唑、舒巴坦、磺芐西林鈉、磺胺苯酰、磺胺脲、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺氯吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺多辛、磺胺異噁唑、磺胺胍、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺甲氧吡嗪、磺胺美曲、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺噁唑、對氨基苯磺酰胺、磺胺吡啶、磺胺喹噁啉、磺胺噻唑、磺胺噻唑銀、磺胺曲沙唑、磺胺索嘧啶、舒他西林、?；橇_定、他唑巴坦鈉、替考拉寧、特拉萬星、泰利霉素、替莫西林、特立齊酮、四環(huán)素、四氧普林、噻吩甲酸、甲砜霉素、氨硫脲、硫鏈絲菌肽、硫姆林、替卡西林單鈉、替加環(huán)素、泰地羅新、替米考星、妥布霉素、托氟沙星、甲氧芐啶、醋竹桃霉素、托拉霉素、泰洛星、酒石酸泰萬菌素、短桿菌素、伐奈莫林、萬古霉素、維吉霉素，和希波酚。
[0066] 優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物還包含選自但不限于由以下組成的組的抗生素：青霉素G、噴沙西林、氯唑西林、萘夫西林、氨芐西林、阿莫西林、克拉維酸、鏈霉素、新霉素、吡利霉素、四環(huán)素、慶大霉素、氟喹諾酮類和多粘菌素類。
[0067] 本發(fā)明的獸用組合物的組合物還可包含選自包括但不限于以下的組的賦形劑：粘合劑和壓片助劑、包衣劑和包膜劑、著色劑、稀釋劑和媒介物、崩解劑、乳化劑和增溶劑、調(diào)味劑和甜味劑、驅(qū)避劑、助流劑和潤滑劑、增塑劑、防腐劑、拋射劑、溶劑、穩(wěn)定劑、助懸劑和增粘劑。在本發(fā)明的實施方案中，組合物還包含螯合劑，諸如檸檬酸、EDTA或麥芽酚。應理解，此類賦形劑可導致組合物的pH的任何改變。
[0068] 在一個實施方案中，組合物是包含聚醚離子載體、石蠟油和凡士林的軟膏。例如，組合物是：
[0069] 石蠟油????49.0g
[0070] 凡士林????49.0g
[0071] 離子載體??2.0g
[0072] 在一個實施方案中，組合物是包含聚醚離子載體、羊毛脂、防腐劑、石蠟油和凡士林的軟膏。例如，組合物是：
[0073]
[0074] 在一個實施方案中，組合物是包含聚醚離子載體、聚乙二醇(PEG)、甘油和蒸餾水的凝膠。例如，組合物是：
[0075]
[0076] 在一個實施方案中，組合物是包含聚醚離子載體、單硬脂酸甘油酯、防腐劑、石蠟油、硬脂酸、硬脂酸鉀、甘油、蒸餾水和凡士林的乳膏劑。例如，組合物是：
[0077]
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療或預防受試者中的局部微生物感染的方法的醫(yī)用或獸用裝置。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含本發(fā)明的組合物的醫(yī)療裝置。
[0080] 醫(yī)療裝置可以處于選自包括以下的組的形式：施加于受試者的皮膚、鼻孔、耳道或眼的局部微生物感染的硬膏劑、繃帶，和其它敷料。
[0081] 另一方面，本發(fā)明是聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽在用于治療受試者中局部微生物病患的藥劑的制造中的用途。優(yōu)選地，用途包括將治療有效量的聚醚離子載體或其治療上可接受的鹽施用于受試者。
[0082] 在另一方面，本發(fā)明是一種方法、組合物、裝置或用途，大體上如本文中所描述并且參考隨附的實例和圖。
[0083] 在另一方面，本發(fā)明是根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物、根據(jù)權(quán)利要求26所述的裝置，和根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，大體上如本文中所描述并且參考隨附的實例和圖。
[0084] 除非另有說明，本文中使用的術(shù)語將具有它們在本領域中的通常含義。如本文中所陳述，以下的術(shù)語是指聚醚離子載體：
[0085] 在實施例和附圖中，LP?1088是指鹽霉素；LP?1369是指拉沙洛西；LP4525是指甲基鹽霉素；LP?6315是指馬度米星；LP?9666是指莫能菌素。
[0086] 本文中使用的術(shù)語“拉沙洛西”(亦稱為Avatec、Bovatec、抗生素X-537A、離子載體X-4537A，和Ro?2-2985、CAS登記號25999-31-9(酸)、25999-20-6(Na鹽))是指具有以下化學結(jié)構(gòu)的化合物：
[0087]
[0088] 本文中使用的術(shù)語“莫能菌素”(亦稱為Coban、Rumensin、Monensic酸，和A?3823A、CAS登記號17090-79-8(酸)、22373-78-0(Na鹽))是指具有以下化學結(jié)構(gòu)的化合物：
[0089]
[0090] 本文中使用的術(shù)語“鹽霉素”(亦稱為Coxistac、Posistac、Salocin、Ovicox、AHR-3096、K-364，和K-748364A，CAS登記號53003-10-4(酸)、55721-31-8(Na鹽))是指具有以下化學結(jié)構(gòu)的化合物：
[0091]
[0092] 本文中使用的術(shù)語“甲基鹽霉素”(亦稱為Monteban、4-甲基鹽霉素、化合物79891、A-28086因子A、C-7819B，CAS登記號55134-13-9(酸))是指具有以下化學結(jié)構(gòu)的化合物：
[0093]
[0094] 本文中使用的術(shù)語“馬度米星”是指具有以下化學結(jié)構(gòu)的化合物(下面表示為馬度米星銨)：
[0095]
[0096] 本發(fā)明的一個優(yōu)點是將所描述的組合物施加于治療局部微生物感染，諸如微生物皮膚感染的方法。哺乳動物最外層的皮膚構(gòu)成對于很多治療性物質(zhì)的吸收的物理屏障。皮膚的角質(zhì)層充當對于毒性物質(zhì)的吸收的物理屏障。將本發(fā)明的組合物的局部施加設計為通過暴露于聚醚離子載體，得到受試者皮膚上感染部位的局部治療，而受試者的經(jīng)皮膚全身性吸收最小。以這種方式，可在不使受試者暴露于具有顯著毒性的劑量的該物質(zhì)的情況下，將治療有效量的聚醚離子載體施加于皮膚的微生物感染的治療。

附圖說明

[0097] 在下面對本發(fā)明的若干非限制性實施方案的描述中更全面地描述了本發(fā)明的其它特征。該描述只是為了舉例說明本發(fā)明的目的。它不應當被理解成對以上所陳述本發(fā)明的廣泛概述、公開和描述的限制。對本發(fā)明的描述是參照附圖進行，在附圖中：
[0098] 圖1是說明根據(jù)實施例1的分離采集和脊椎動物物種來源以及葡萄球菌屬物種的生物化學鑒定(包括耐藥特性)的表；
[0099] 圖2是根據(jù)實施例1的用于最小抑菌濃度測試的96孔板布置的圖示；
[0100] 圖3是根據(jù)實施例1的最小殺菌濃度測試的圖示，其中陰影區(qū)域表示10μL體積的置入一式兩份，并且箭頭方向表示在板周圍在順時針方向上讀出的增加的濃度；
[0101] 圖4示出了根據(jù)實施例1的被區(qū)分為甲氧西林敏感性和甲氧西林耐藥性菌株的單獨分離株的最小抑菌濃度的圖表；圖中顯示高于128μg/mL的值代表其中在(0.25-128μg/mL)的測試濃度范圍內(nèi)未獲得MIC值的菌株；
[0102] 圖5示出了根據(jù)實施例1的說明用于氨芐西林和五個測試化合物的甲氧西林敏感性分離株的MIC50、MIC90和MIC范圍的表；
[0103] 圖6示出了根據(jù)實施例1的說明用于氨芐西林和五個測試化合物的甲氧西林耐藥性分離株的MIC50、MIC90和MIC范圍的表；
[0104] 圖7示出了根據(jù)實施例1的被區(qū)分為甲氧西林敏感性和甲氧西林耐藥性菌株的單獨分離株的最小殺菌濃度的圖表；圖示顯示高于128μg/mL的值代表其中在(0.25-128μg/mL)的測試濃度范圍內(nèi)未獲得MBC值的菌株；
[0105] 圖8示出了顯示根據(jù)實施例1的用于5個測試化合物的甲氧西林敏感性分離株的MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0106] 圖9示出了說明根據(jù)實施例1的用于5個測試化合物的甲氧西林耐藥性分離株的MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0107] 圖10示出了說明在與根據(jù)實施例1的生長曲線相比較的、在使用各種濃度的氨芐西林、LP?1369和LP?6315的ATCC?49775的微量稀釋法時間-殺菌測試中在48小時內(nèi)所獲得的光密度測量的圖表；
[0108] 圖11示出了說明與根據(jù)實施例1的生長曲線相比較的、在使用各種濃度的氨芐西林、LP?1369和LP?6315的MSS?1的微量稀釋法時間-殺菌測試中在48小時內(nèi)所獲得的光密度測量的圖表；
[0109] 圖12示出了說明與根據(jù)實施例1的生長曲線相比較的額、使用各種濃度的氨芐西林、LP?1369和LP?6315的MSS?11的微量稀釋法時間-殺菌測試中在48小時內(nèi)所獲得的光密度測量的圖表；
[0110] 圖13示出了說明與根據(jù)實施例1的生長曲線相比較的、在使用各種濃度的氨芐西林、LP?1369和LP?6315的MRSA的微量稀釋法時間-殺菌測試中在48小時內(nèi)所獲得的光密度測量的圖表；
[0111] 圖14示出了說明與根據(jù)實施例1的導入至LP?1369的MIC的1倍、4倍和8倍和氨芐西林的MIC的1倍和4倍相比較的、在24小時內(nèi)ATCC?49775的活菌落的數(shù)量(log10)的圖表；
[0112] 圖15示出了說明與根據(jù)實施例1的導入至LP?1369的MIC的1倍、4倍和8倍和1和4倍的氨芐西林的MIC相比較的、在24小時內(nèi)MRSA?9的活菌落數(shù)(log10)的圖表；
[0113] 圖16示出了說明與根據(jù)實施例1的生長對照細胞相比較的、在各種濃度的氨芐西林或LP?1369下在24小時內(nèi)ATCC?49775和MRSA9的CFU/mL(log10)數(shù)量變化的表；
[0114] 圖17示出了說明與根據(jù)實施例1的導入至LP?6315的MIC的1倍、4倍和8倍及氨芐西林的MIC的1倍和4倍相比較的、在24小時內(nèi)ATCC?49775的活菌落數(shù)(log10)的圖表；
[0115] 圖18示出了說明與根據(jù)實施例1的導入至LP?6315的MIC的1倍、4倍和8倍、氨芐西林的MIC的1倍和4倍相比較的、在24小時內(nèi)MRSA?9的活菌落數(shù)(log10)的圖表；
[0116] 圖19示出了說明與根據(jù)實施例1的生長對照相比較的、在各種濃度的氨芐西林或LP?6315中在24小時內(nèi)ATCC?49775和MRSA?9的CFU/mL(log10)的數(shù)量變化的表；
[0117] 圖20示出了說明根據(jù)實施例1的在各種濃度下的各測試化合物的紅血細胞毒性測定中所獲得的光密度讀數(shù)，以及陽性和陰性對照劑和僅血液的讀數(shù)的圖表；并且[0118] 圖21是說明根據(jù)實施例2的分離采集和犬品種源以及假中間葡萄球菌分離株的生物化學鑒定(包括耐藥性特性)的表；
[0119] 圖22是說明根據(jù)實施例2所采集的假中間葡萄球菌分離株的耐藥性特性的表；
[0120] 圖23是說明根據(jù)實施例2所采集的假中間葡萄球菌分離株的氨芐西林和LP化合物的MIC特性的表
[0121] 圖24是示出了根據(jù)實施例3的最小抑菌濃度測試的96孔微滴定板布置的圖示；
[0122] 圖25是說明根據(jù)實施例3的各測試化合物的MIC50、MIC90、MIC范圍及MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0123] 圖26是說明根據(jù)實施例3的針對14個金黃色葡萄球菌分離株所測試的各化合物的MIC50、MIC90、MIC范圍及MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0124] 圖27是說明根據(jù)實施例3的針對六個凝固酶陰性金黃色葡萄球菌分離株的各測試化合物的MIC50、MIC90、MIC范圍以及MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0125] 圖28是說明根據(jù)實施例3的針對12個無乳葡萄球菌分離株的各測試化合物的MIC50、MIC90、MIC范圍及MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0126] 圖29是說明根據(jù)實施例3的針對6個乳房葡萄球菌分離株的各測試化合物的MIC50、MIC90、MIC范圍以及MBC50、MBC90和MBC范圍的表；
[0127] 圖30是說明根據(jù)實施例3的牛乳房炎分離株的特性的表；
[0128] 圖31是說明根據(jù)實施例3的單獨牛乳房炎分離株的MIC的表；
[0129] 圖32是說明根據(jù)實施例3的單獨牛乳房炎分離株的MBC的表；
[0130] 圖33是從實施例5的鼠研究中使用的小鼠的手術(shù)區(qū)域剃掉的皮膚毛發(fā)的例子的照片；并且
[0131] 圖34包括顯示了分組統(tǒng)計學的兩個表以及顯示了實施例5中給出的研究結(jié)果的一幅圖。
[0132] 發(fā)明詳述
[0133] 總體描述
[0134] 在詳細描述本發(fā)明之前，應理解本發(fā)明并不局限于本文中所公開的具體例示方法或組合物。也應理解，本文中使用的術(shù)語只是為了描述本發(fā)明的具體實施方案的目的，而并非意圖是限制性的。
[0135] 本文中所提及的所出版物，包括專利或?qū)＠暾垼淙績?nèi)容以引用的方式并入本文中。然而，本文中所提及的應用僅僅是用于描述和揭示公開中所提及的可使用于本發(fā)明的步驟、方案，和試劑的目的。本文中所提及任何出版物的引用不應被理解成承認本發(fā)明沒有資格早于以前發(fā)明的這種公開內(nèi)容。
[0136] 另外，除非另有說明，本發(fā)明的實施采用了在本技術(shù)領域范圍內(nèi)的常規(guī)微生物學技術(shù)。這種常規(guī)技術(shù)對于本領域技術(shù)人員是已知的。
[0137] 除非上下文中清楚地指出，本文中和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復數(shù)形式。
[0138] 除非另有說明，本文中使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領域的技術(shù)人員通常所理解的為相同的含義。盡管類似于或相當于本文中所描述內(nèi)容的任何材料和方法可用于實施本發(fā)明，但優(yōu)選的材料和方法是本文中所描述的。
[0139] 本文中所描述的本發(fā)明可包括一個或更多個范圍的值(例如尺寸、濃度、劑量等)。一系列的值將被理解成包括在該范圍內(nèi)的所有值，包括限定范圍的值，以及導致相同或大體相同結(jié)果的與該范圍相鄰的值，如與限定范圍邊界的值緊鄰的值。
[0140] 本文中使用的詞組“治療有效量”是指足以抑制與皮膚的細菌攜帶或細菌感染有關(guān)的細菌生長的量。亦即，根據(jù)本發(fā)明的方法或組合物的治療有效量的聚醚離子載體的施用是指其中顯著的殺菌或抑菌活性導致皮膚的細菌攜帶或細菌感染的顯著抑制的治療效果。本文中使用的術(shù)語“治療有效量”是指無毒的但足以提供期望的生物學、治療和/或預防結(jié)果的組合物的量。期望的結(jié)果包括細菌攜帶的消除或減少和/或體征、癥狀，或病因的緩解，或者生物系統(tǒng)的任何其它期望的改變。在任何單獨情況下的有效量可由本領域技術(shù)人員利用常規(guī)實驗而確定。關(guān)于藥用或獸用組合物，有效量可以是在疾病狀態(tài)或其體征或癥狀的調(diào)節(jié)中所推薦的劑量。有效量根據(jù)所使用的藥用或獸用組合物和所采用的施用途徑而不同。通?？紤]具體患者的各種因素(諸如年齡、體重、性別等以及受到引起疾病或疾病的微生物影響的區(qū)域)來優(yōu)化有效量。
[0141] 本文中提及的術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指包括細胞的單個細胞壁群的微小生物體，并且包括但不限于原核生物，諸如細菌和古細菌；以及真核細胞的形式，諸如原生動物、真菌、藻類。優(yōu)選地，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指原核生物和真核細胞。原核生物可以是指細菌，諸如葡萄球菌屬、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、腸球菌屬、李斯特菌屬、支原體屬，和厭氧菌。術(shù)語可以是指抗生素敏感性菌株或者抗生素耐藥性菌株。在一個優(yōu)選的實施方案中，術(shù)語是指MRSA。在另一個優(yōu)選實施方案中，術(shù)語是指MRSP。
[0142] 在一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)：表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、貓葡萄球菌、木糖葡萄球菌、產(chǎn)色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、山羊葡萄球菌)、科氏葡萄球菌科氏亞種、科氏葡萄球菌解脲亞種、頭狀葡萄球菌頭狀亞種、頭狀葡萄球菌解脲亞種，和豬葡萄球菌中的一個或更多個。
[0143] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指凝固酶陽性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、假中間葡萄球菌、海豚葡萄球菌、施氏葡萄球菌凝聚亞種，和金黃色葡萄球菌厭氧亞種中的一個或更多個。
[0144] 在另一個實施方案中，細菌劑來自鏈球菌屬。例如，細菌劑可以選自包括但不限于以下的組：乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、牛鏈球菌、馬鏈球菌獸疫亞種，和馬腸鏈球菌。
[0145] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指芽孢桿菌屬的細菌劑：黑色素原桿菌、短小芽胞桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌，和炭疽桿菌中的一個或更多個。
[0146] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指腸球菌屬的細菌劑：屎腸球菌、糞腸球菌，和耐久腸球菌中的一個或更多個。
[0147] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指李斯特菌屬的細菌劑中的一個或更多個，諸如單核細胞增生李斯特菌。
[0148] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指厭氧性細菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、牛型放線菌、痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、真桿菌、產(chǎn)吲哚消化球菌，和厭氧消化鏈球菌中的一個或更多個。
[0149] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指支原體屬中的一個或更多個種：諸如牛支原體。
[0150] 在另一個實施方案中，術(shù)語“微生物”和“微生物的”是指中的一個或更多個馬拉色菌屬的真菌。
[0151] 在另一個實施方案中，術(shù)語“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指病患的體征和癥狀的完全或部分去除。例如，在皮膚病患的治療中，治療完全或部分去除皮膚病患的癥狀。優(yōu)選地，在皮膚、耳道或眼病患的治療中，治療將金黃色葡萄球菌細胞計數(shù)降至低于106.5個細胞/mL。優(yōu)選地，在皮膚、耳道或眼病患的治療中，治療將致病性微生物細胞計數(shù)6.5
減少至低于10 個細胞/mL，這表示由預治療水平百分比減少包括以下的組：10％、20％、
50％、80％、90％、95％、99％和>99％。
[0152] 藥學或獸醫(yī)學可接受的鹽包括保留本公開化合物的生物有效性和性質(zhì)并且不是生物的或者非期望的是理想的鹽。在許多情況下，本文中所公開的化合物由于氨基和/或羧基或類似于這些的基團的存在因而能夠形成酸和/或堿加成鹽。藥學或獸醫(yī)學可接受的堿加成鹽可以由無機和有機堿制備。來源于無機堿的鹽(僅以舉例的方式)包括：鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。來源于有機堿的鹽包括但不限于：伯、仲和叔胺類的鹽，諸如(僅以舉例的方式)烷基胺類、二烷基胺類、三烷基胺類、取代烷基胺類、二(取代烷基)胺類、三(取代烷基)胺類、烯基胺類、二烯基胺類、三烯基胺類、取代烯基胺類、二(取代烯基)胺類、三(取代烯基)胺類、環(huán)烷基胺類、二(環(huán)烷基)胺類、三(環(huán)烷基)胺類、取代環(huán)烷基胺類、二取代環(huán)烷基胺類、三取代環(huán)烷基胺類、環(huán)烯基胺類、二(環(huán)烯基)胺類、三(環(huán)烯基)胺類、取代環(huán)烯基胺類、二取代環(huán)烯基胺類、三取代環(huán)烯基胺類、芳基胺類、二芳基胺類、三芳基胺類、雜芳基胺類、二雜環(huán)芳基胺類、三雜環(huán)芳基胺類、雜環(huán)胺類、二雜環(huán)胺類、三雜環(huán)胺類、混合二胺類和三胺類，其中胺中的至少兩個取代基是不同的并且選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包括其中兩個或三個取代基與氨基氮形成雜環(huán)基或雜芳基的胺類。
[0153] 藥學或獸醫(yī)學可接受的酸加成鹽可由無機酸和有機酸制備。可以使用的無機酸包括(僅以舉例的方式)：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢允褂玫挠袡C酸包括(僅以舉例的方式)：醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
[0154] 可用于本公開的化合物的藥學或獸醫(yī)學可接受的鹽可以通過常規(guī)化學方法從母體混合物合成，該母體化合物含有堿性或酸性基團。通常，這種鹽可以通過使游離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當堿或酸在水中或在有機溶劑中或者在水與有機溶劑的混合物中發(fā)生反應而制備；通常，非水介質(zhì)如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇，或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽的列表可參見Remington′s?Pharmaceutical?Sciences，第17版，Mack?Publishing?Company，Easton，Pa.(1985年)，第1418頁，其公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。這種藥學或獸醫(yī)學可接受的鹽的例子是碘化物、醋酸鹽、苯基醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、二硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽，等。
[0155] 應理解，本發(fā)明的方法意圖用于治療的微生物攜帶和感染的類型包括：鼻攜帶或定殖、皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)感染、傷口感染，以及影響皮膚的任何其它表面微生物感染。此類皮膚感染包括但不限于痤瘡、膿皰瘡，毛囊炎、癤病，和癰病、臁瘡、丹毒和蜂窩織炎、壞死性筋膜炎和膿皮病。眼感染包括但不限于角膜炎和結(jié)膜炎，耳感染包括但不限于外耳炎。
[0156] 本文中所描述的組合物可通過將這種劑型包括在水包油型乳劑，或油包水乳劑中，而配制用于局部施用。在這種制劑中，速釋劑型是在連續(xù)相中，延遲釋放劑型是在不連續(xù)相中。該制劑也可以用于如上文中所描述的三個劑型的遞送方式而制造。例如，可提供油/水/油型的乳劑，其中油是含有立即釋放組分的連續(xù)相，分散于油中的水含有第一延遲釋放劑型，并且分散在水中的油含有第三延遲釋放劑型。
[0157] 本文中所描述的組合物可采用液體制劑的形式。該液體制劑可包括包含溶解于溶劑中的治療劑的溶液劑。通常，可使用其中溶解治療劑并且可以施用于受試者的、具有期望作用的任何溶劑。通常，可以使用任何濃度的具有期望作用的治療劑。在一些變型中，制劑是溶液，該溶液是不飽和、飽和或過飽和的溶液。該溶劑可以是純?nèi)軇┗蛘呖梢允且后w溶劑組分的混合物。在一些變型中，所形成的溶液是原位凝膠化制劑?？墒褂玫娜軇┖腿軇╊愋蛯τ谑煜み@種藥物遞送技術(shù)的人員是公知的。
[0158] 本發(fā)明的組合物可局部施用。因此，考慮用于本文的是適于直接施加于皮膚的制劑。組合物可以采用選自包括以下的組的形式：混懸液、乳液、液體、乳膏、油、洗液、軟膏、凝膠、水凝膠、糊、硬膏、滾涂液體(roll-on?liquid)、皮膚貼片、噴霧、玻璃珠敷料、合成聚合物敷料和固體。例如，本發(fā)明的組合物可以基于水的組合物或基于有機溶劑(諸如油)的軟膏的形式而提供?？蛇x地，本發(fā)明的組合物可以液體噴霧的形式施加，該液體噴霧包含薄膜形成成分和至少一種聚醚離子載體分散或溶解于其中的溶劑。根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物聚醚離子載體的施用可通過導致足以治療受試者皮膚上的微生物感染或足以減少感染部位的微生物生長的量的任何適合的方式。聚醚離子載體可以任何適合的量包含在任何適合的載體物質(zhì)中，通常以組合物的總重量的1-95％重量的量存在。藥用或獸用組合物可根據(jù)常規(guī)藥用或獸用實踐配制(參見，例如，Remington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy，第20版，2000年，編輯；A.R.Gennaro,Lippincott?Williams和Wilkins,Philadelphia，以及Encyclopedia?of?Pharmaceutical?Technology，編輯；J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel?Dekker,New?York；Remington′s?Pharmaceutical?Sciences，第18版，Mack?Publishing?Company,Easton,Pennsylvania,USA)。
[0159] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括提供貼劑或海綿形式的醫(yī)療裝置，該形式包括具有不同釋放特性的聚醚離子載體劑型，如上文所述。
[0160] 可選地，本發(fā)明的組合物可利用諸如本領域中已知的納米技術(shù)藥物遞送技術(shù)進行配制。基于納米技術(shù)的藥物遞送系統(tǒng)具有改善生物利用度、患者依從性并且減小副作用的優(yōu)點。
[0161] 本發(fā)明組合物的制劑包括基于化合物的溶解度而采用納米混懸液或納米乳劑形式的納米顆粒的制備。納米混懸液是通過由下往上(bottom-up)或由上往下(top-down)技術(shù)所制備的納米尺寸藥物顆粒的分散體，并且利用合適的賦形劑使其穩(wěn)定。該方法可適用于本文中所描述的聚醚離子載體，其中聚醚離子載體具有低水溶性和脂溶性，從而增加飽和溶解度并改善溶出特性。飽和溶解度應被理解為化合物特異性常數(shù)，該常數(shù)取決于溫度、溶出介質(zhì)的性質(zhì)，和粒徑(<1-2μm)。
[0162] 本發(fā)明的組合物可采用納米混懸液的形式而提供。對于納米混懸液而言，表面積的增加會導致飽和溶解度的增加。納米混懸液是由小于1μm的顆粒所組成的膠體藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的組合物可采用納米混懸液的形式，包括納米晶體混懸液、固體脂質(zhì)納米粒(SLN)、聚合物納米顆粒、納米膠囊、聚合物膠束和樹枝狀大分子。納米混懸液可利用由上往下方法而制備，其中可通過本領域中已知的多種技術(shù)(包括濕磨和高壓均質(zhì)化)將較大的顆粒減小到納米尺寸?？蛇x地，納米混懸液可利用由下往上技術(shù)而制備，其中可進行從溶液中的顆粒的受控制沉淀。
[0163] 本發(fā)明的組合物可采用納米乳劑的形式而提供。納米乳劑通常是澄清的水包油型或油包水型二相系統(tǒng)，具有在100-500nm范圍內(nèi)的液滴尺寸，并且目標化合物存在于疏水相中。納米乳劑的制備可提高本文中所描述聚醚離子載體的溶解度，從而導致更好的生物利用度。納米尺寸混懸液可包含用于靜電或空間穩(wěn)定的劑，諸如聚合物和表面活性劑。采用SLN形式的組合物可包含可生物降解的脂類，諸如甘油三酯類、甾體化合物、蠟類和乳化劑(諸如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂，和泊洛沙姆)。SLN制劑的制備可包括在熱或冷均質(zhì)化之后，將藥物溶解/分散于熔化的油脂中。如果采用熱均質(zhì)化，可將熔化的油脂相分散于水相中并制備乳劑?？赏?a href='/zhuanli/list-23379-1.html' target='_blank'>過冷卻使其固化而獲得SLN。如果采用冷均質(zhì)化，可在液氮中使油脂相固化并且研磨成微米尺寸?？稍诒砻婊钚詣┧芤褐袑λ纬煞勰┻M行高壓均質(zhì)化。
[0164] 本發(fā)明的組合物可采用納米乳劑的形式。如本文中所描述的聚醚化合物可溶解于油/液體油脂并且使其穩(wěn)定化入乳劑制劑中?？衫酶吆偷?a href='/zhuanli/list-16892-1.html' target='_blank'>能量液滴減小技術(shù)來制備納米乳劑。高能量方法可包括高壓均質(zhì)化、超聲波處理和微流化。如果采用低能量方法，溶劑擴散和相反轉(zhuǎn)將產(chǎn)生自發(fā)納米乳劑。用于納米乳劑的脂質(zhì)可以選自包括以下的組：甘油三酯類、大豆油、紅花油，和芝麻油。也可添加其它組分，諸如乳化劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
[0165] 組合物可采用控釋制劑的形式，該制劑可包括可降解或不可降解的聚合物、水凝膠、有機凝膠，或者改變聚醚離子載體的釋放的其它物理結(jié)構(gòu)。應理解，這種制劑可包括其它非活性成分，這些非活性成分被添加以提供理想的顏色、穩(wěn)定性、緩沖能力、分散，或者其它已知的理想特征。這種制劑還可包括脂質(zhì)體，諸如乳劑、膜劑、膠束、不溶性單層、液晶、磷脂質(zhì)分散體、片狀層等。用于本發(fā)明的脂質(zhì)體可由標準囊泡形成脂質(zhì)而形成，通常包括中性和帶負電的磷脂類及甾醇，諸如膽甾醇。
[0166] 本發(fā)明的組合物可采用固體分散體的形式。
[0167] 在本說明書的全文中，除非上下文中另有要求，詞語“包括”或其變體，諸如“包含(comprises)”或“包括(comprising)”應被理解成表示包含所述整數(shù)或者整數(shù)組，但不排除任何其它整數(shù)或整數(shù)組。
[0168] 實施例1：針對葡萄球菌分離株的抗菌活性
[0169] 詳情
[0170] 從前述發(fā)明概述中可顯而易見，本發(fā)明涉及諸如人、陪伴動物(例如犬科動物)，或牲畜物種(例如，牛科動物)的受試者中微生物皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的治療方法。從前述發(fā)明概述中也可顯而易見，本發(fā)明還涉及在這種局部微生物感染治療方法中所使用的組合物。
[0171] 應理解，使根據(jù)本發(fā)明的治療方法的被治療受試者的全身性暴露，或者本文中所描述的組合物降至最低，從而使治療有效量聚醚離子載體的暴露的毒性作用降至最低。應理解，皮膚的角質(zhì)化的層(角質(zhì)層)充當針對治療有效量的聚醚離子載體的吸收的物理屏障，其中將化合物特別制備在制劑中，以保留在皮膚局部，以便獲得局部抗微生物活性和減小的毒性作用。
[0172] 材料和方法
[0173] 細菌分離株的采集和鑒定
[0174] 不同屬和物種類型的42個葡萄球菌的分離株是從分離采集物中采集。生物化學測試包括凝固酶、用于蛋白A的乳膠凝集測試、Vogues-Proskauer測試，并且用對多粘菌素B的耐藥性來鑒定葡萄球菌屬物種。對于所有分離株也進行篩選其對通常用于皮膚感染治療的各種抗微生物劑的耐藥性。這是采用紙片擴散法和由CLSI概述的耐藥性標準而進行的。使用了以下抗微生物劑：阿莫西林-克拉維酸(30μg)、頭孢噻吩(30μg)、克林霉素(2μg)、恩氟沙星(5μg)、紅霉素(15μg)、慶大霉素(10μg)、亞胺培南(10μg)、苯唑西林(1μg)、青霉素G(10單位)、四環(huán)素(30μg)、1：19甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(25μg)和萬古霉素(30μg)。發(fā)現(xiàn)所有對苯唑西林耐藥的菌株也對阿莫西林-克拉維酸、頭孢噻吩和亞胺培南耐藥，并且判斷這些是甲氧西林耐藥菌株。圖1中示出了所有分離株的特性。
[0175] 抗微生物劑的制備
[0176] 對于5個測試化合物的每個化合物而言，通過將2.56克化合物溶解于10mL的二甲亞砜(DMSO)中而制備256mg/mL儲備溶液。然后，將所得到的溶液等分成500μL體積，在-80℃下保存直到需要。也通過將0.303克氨芐西林(Sigma?A-0166)溶解于10mL?DMSO而制備256mg/mL的氨芐西林的儲備溶液。將該溶液等分并且以與5個測試化合物相同的方式保存。
當需要這些化合物時，通過將100μL的儲備溶液(25.6mg/mL)稀釋于9.9mL的陽離子調(diào)節(jié)的Mueller?Hinton肉湯(CAMHB)中，而制備256μg/mL的工作溶液。
[0177] 最小抑菌濃度測試
[0178] 根據(jù)CLSI標準(CLSI?2012)來進行最小抑菌濃度測試。將90μL的一份測試化合物溶液或者氨芐西林加入到在裝有90μL?CAMHB的96孔板的末端列的各孔中。然后，在該列中將這些溶液連續(xù)稀釋，從而形成2列的陽性和陰性對照(圖2)。通過將從羊血瓊脂(SBA)上的過夜培養(yǎng)物中所獲得的新鮮菌落加入到9.1g/L生理鹽水溶液中而制備細菌懸液。將該懸液調(diào)節(jié)到在4×108和5×108CFU/mL之間的濃度。通過使用分光光度計在600nm波長處測量光密度(OD)而確定懸液的濃度，其中判斷正確的濃度具有在1.00和1.20之間的光密度。在添加到所有孔中之前。將1mL該懸液添加到9mL生理鹽水中，除了陰性對照孔，添加10μL體積從而獲得各孔中的在4×105和5×105CFU/mL之間的最終濃度。然后，將測試品在37℃下溫育24小時，然后通過目視和利用來自微孔板檢測儀在600nm波長處的OD讀數(shù)進行評估。這些測試是以一式兩份的方式進行，但如果觀察到偏差則重復進行測試。
[0179] 最小抑菌濃度(MIC)是通過目視和利用OD讀數(shù)而確定阻止細菌生長的抗生素的最低濃度。根據(jù)機密信息限制，可以不進行測試化合物與氨芐西林之間的直接統(tǒng)計比較，諸如對與化合物結(jié)構(gòu)有關(guān)的信息(諸如分子量)的公開的限制。相反，對MIC值進行校對，并且用于確定可有效對抗50％和90％的分離株的各化合物的最低濃度，被分別稱為MIC50和MIC90。然后，將這些值以及MIC值的范圍用于測試化合物之間的直接比較，并且用于與氨芐西林的一般性比較。
[0180] 最小殺菌濃度測定
[0181] 在使用96孔MIC板的MIC測定之后，利用滴板法的一個變型來確定每個測試化合物的最小殺菌濃度(MBC)。在溫育后，使用從MIC板中獲得的樣品對這些進行分析。對于各化合物而言，將等于或高于MIC的各濃度的10μL液滴在順時針方向上移液到羊血瓊脂上(圖3)。將各濃度移液一式兩份，其中將復制品移液在液滴的內(nèi)環(huán)上。將板在37℃下溫育過夜，并且在第二天對細菌生長進行評估。MBC被定義為通過在液滴滴加的瓊脂上沒有細菌生長而進行目視評價時99.9％的菌落被消除的濃度。利用這些數(shù)據(jù)，可以提示部分化合物的殺菌活性。計算50％和90％的分離株的MBC值(MBC50和MBC90)，并且結(jié)合MBC范圍進行評估，以便選擇用于進一步研究的化合物。
[0182] 時間-殺菌動力學測定
[0183] 在MIC和MBC結(jié)果的評估之后，選擇兩個化合物(LP?1369和LP?6315)用于使用微量稀釋時間-殺菌測試的分析，并且將這些化合物與氨芐西林進行比較。根據(jù)CLSI的M26-A指導和修訂來進行時間-殺菌測試。將測試化合物和氨芐西林在96孔板的各排中的CAMHB中進行連續(xù)稀釋，制備細菌懸液，并且以與MIC測試相同的方式添加。然后，將96孔板在37℃下溫育48小時，在特定的時間點取出并且利用分光光度計在600nm波長處對陽性對照孔的OD以及對被測試菌株為特異性的化合物MIC的1倍、4倍和8倍進行評估。評估的時間點是在將細菌懸液添加入孔中后的0、1、2、4、8、12、24和48小時。以一式三份的方式對各測試化合物進行測試，同時以一式兩份的方式對氨芐西林進行測試，并且獨立地重復該測試。基于在MBC測試期間所表現(xiàn)出的殺菌活性，來選擇用于微量稀釋法測定的細菌菌株。對來自分離采集中的每個類型葡萄球菌的一個菌株(甲氧西林敏感性、甲氧西林耐藥和凝固酶陰性)以及ATCC參考菌株進行選擇，用于比較。這些菌株是菌株MSS?1、MSS?11、MRSA?9，和ATCC?49775參考菌株。
[0184] 由于OD測定的檢測限，也在常量稀釋中進行時間-殺菌測試。在15mL管中，以MIC濃度的1倍、4倍和8倍濃度將9mL體積的測試化合物配制在CAMHB中，并且以MIC的1倍和4倍的濃度將9mL體積的氨芐西林配制在CAMHB中。將1mL的4至5×106細菌懸液(如MIC測試中的防輻射制備)添加到每個管以及僅裝有9mL?CAMHB的生長對照管中。將這些管在37℃下在定軌振蕩器中以100rpm旋轉(zhuǎn)24小時進行溫育。在加入細菌后的0、1、4、8、12和24小時，從各管中取出100μL樣品并且在9.1g/L生理鹽水溶液進行連續(xù)稀釋。然后，將稀釋液一式兩份覆蓋在平板計數(shù)瓊脂上，并且在37℃下溫育24小時。在溫育后，基于在瓊脂上可見的菌落數(shù)獲得活菌數(shù)，將這些用于計算在各時間點的CFU/mL的數(shù)量。對于常量稀釋時間殺菌分析，只對ATCC?49775參考菌株和MRSA?9進行評估，以便進一步研究針對甲氧西林耐藥菌株的抗菌活性。單獨地重復這些常量稀釋時間-殺菌測試，并且殺菌活性被定義為≥3log的CFU/mL數(shù)量減小。
[0185] 真核細胞毒性測試
[0186] 利用紅細胞溶血來測試所有5個化合物對真核細胞的毒性。將血液樣品用9.1g/L生理鹽水溶液清洗，以2500rpm離心10分鐘。重復該步驟直到細胞碎片和部分裂解的細胞從溶液中被去除。將2mL的剩余血細胞懸浮于98mL?9.1g/L生理鹽水溶液中以制成2％血細胞溶液，將該溶液分配在90μL體積的96孔板的孔中。用儲備溶液將化合物溶液以氯霉素配制成256μg/mL的濃度(如上所述)。將氯霉素用作用于紅細胞溶胞的陰性對照，同時將兩性霉素B的即用型溶液用作陽性對照。將90μL的化合物和對照加入到在不同排中的最后一個孔中。將這些化合物在該排中進行連續(xù)稀釋，以便測試不同濃度的抗微生物。也將只含有2％血溶液的孔用于評估來自96孔板上不同列的讀數(shù)之間的變化。將這些測試樣品在37℃下溫育1小時，然后通過目視方法并且使用微孔板檢測儀在600nm波長處測量光密度而對溶胞評估。以一式兩份的方式進行各測試，然后以一式四份的方式重復，以確保準確性。
[0187] 結(jié)果
[0188] MIC測試結(jié)果確認所有測試化合物對甲氧西林敏感性和甲氧西林耐藥性葡萄球菌具有抗菌活性。除了化合物LP?9666外，所有測試化合物對于所有菌株均具有恒定地低的MIC值(低于或等于16μg/mL)，如圖4中所示。在化合物LP?9666中顯示MIC的變化，正如有高MIC90值和寬MIC范圍所表示。雖然MIC值的范圍類似于氨芐西林，但在甲氧西林耐藥性于甲氧西林敏感性菌株之間沒有差別，類似于在氨芐西林的MIC值中所觀察的。圖5中示出了甲氧西林敏感性葡萄球菌菌株的MIC50、MIC90和MIC范圍。除LP?9666外，大部分測試化合物的MIC50值相當于氨芐西林，而MIC90值則顯著降低。這在菌株采集中的各測試化合物的范圍得到反映，在這些測試化合物中除LP?9666外所有測試化合物菌顯示比氨芐西林更小的范圍。對于甲氧西林耐藥性分離株觀察到類似的趨勢，如圖6中所示?；衔風P?1088、1369、4525和6315顯示顯著低于氨芐西林的MIC50和MIC90值以及窄的MIC范圍。然而，雖然LP?9666具有比其它四個測試化合物更高的MIC50和MIC90值，但它們顯著地低于用于甲氧西林耐藥菌株的氨芐西林。
[0189] 所有5個測試化合物在高濃度下均顯示殺菌活性，但化合物LP?1088、1369、4525和6315在較低濃度下也顯示一些殺菌活性?；衔風P?1088和1369更一貫地對甲氧西林耐藥菌株顯示殺菌活性而化合物LP4525和6315更一貫地對甲氧西林敏感性菌株顯示殺菌活性，如圖7中所示。
[0190] 圖8和圖9中分別示出了5個測試化合物對甲氧西林敏感性和甲氧西林耐藥性菌株的MBC50、MBC90和MBC范圍的比較。MBC50和MBC90值表明雖然測試化合物對一些菌株依賴性殺菌活性在低濃度下是明顯的，但大部分化合物對于大多數(shù)測試菌株是抑菌的。在化合物LP?1369中觀察到針對抗甲氧西林敏感性分離株的最大殺菌活性，并且在化合物LP?6315中觀察到針對甲氧西林耐藥性分離株的最大殺菌活性，因為這些化合物顯示最低的MBC50值，雖然它們具有相似的MBC范圍。
[0191] 在微量稀釋法時間-殺菌測試中，與生長對照相比兩個化合物LP?1369和LP?6315在48小時期間均阻止ATCC參考菌株的生長(圖10)。對于化合物LP?6315在MIC濃度下在48小時后觀察到一些生長，但這仍然顯著地小于生長對照。在為甲氧西林敏感性菌株MSS?1和MSS?11所進行的殺菌動力學測定中觀察到類似的趨勢(分別在圖11和圖12中)。如ATCC參考菌株，所有化合物菌均阻止細菌生長達到生長對照的水平，并且在大部分濃度下阻止生長超過初始始度。然而，如ATCC菌株中，在LP?6315的MIC濃度下觀察到細菌生長但在24小時中觀察到更快的生長并且在最后24小時期間繼續(xù)增加。在氨芐西林和MSS?11的MIC中也觀察到類似的趨勢，但與LP?6315的1×MIC殺菌動力學測定相比在最后24小時中細菌數(shù)的減少要快得的多。在用于MRSA?9的時間-殺菌測試(圖13)中，對于氨芐西林12小時后的細菌數(shù)量增加是明顯的并且48小時后所獲得的生長相對于生長對照。然而，雖然在1×MIC的LP?6315中24小時后的增加是明顯的，但在48小時后不再觀察到該生長。
[0192] 在常量稀釋中的進一步的時間-殺菌測試表明，在最初24小時內(nèi)，對于兩種測試化合物而言無論菌株如何活細菌數(shù)均相對恒定地減少。圖14和圖15中表明與生長對照相比在所有測試濃度下化合物LP?1369對細菌數(shù)的作用是顯著的，但該化合物對于MRSA?9和ATCC49775參考菌株在MIC的4倍濃度下比8倍濃度顯示更高的效力。對總的細菌數(shù)減小進行評估，如圖16中所示。正如所預計的，氨芐西林證明對于兩種菌株是殺菌的，因為活細菌數(shù)增加有>3-log10減小，同時發(fā)現(xiàn)化合物LP?1369在所有濃度下是抑菌的，因為活細菌數(shù)有<3-log10減小。
[0193] 在LP?6315中觀察到與LP?1369類似的趨勢。對于ATCC參考菌株(圖17)而言，在所有三個濃度的測試化合物中，在24小時內(nèi)期間內(nèi)，存在恒定的細菌數(shù)增加。對于圖18中所示的MRSA?9而言，在前12小時在所有濃度下細菌數(shù)減小，但在12和24小時之間觀察到MIC的增加。當對這些減小進行定量時(圖19)，表明氨芐西林是殺菌的，正如所預計的，而大部分濃度的LP?6315證明是抑菌的。然而，在4倍的MIC濃度下，觀察到LP?6315對MRSA是殺菌的，因為菌落增加>3-log10。
[0194] 下面的圖20中示出了來自真核毒性測試的光密度讀數(shù)。光密度的增加被解釋為紅血細胞的溶胞的指示。雖然所有測試化合物在32μg/mL和更高濃度下存在光密度的減小，但對于除LP?1369外的所有化合物而言該減小并不顯著，因為該減小與氯霉素的減少相當并且因為在這些濃度下未目視觀察到紅血細胞的溶胞。雖然化合物LP?1369的溶胞水平并不像兩性霉素B那樣高，但在32-128μg/mL的濃度范圍內(nèi)觀察到細胞的一些溶胞，但在64μg/mL濃度下在目視觀察中溶胞是最明顯的。
[0195] 實施例2：針對皮膚病損分離株的抗菌活性
[0196] 從各種品種犬的皮膚損傷中，采集假中間葡萄球菌的分離株。根據(jù)施例1中所描述的材料和方法來確定mec基因的存在和耐藥性特性。
[0197] 圖21顯示了在用于mecA基因的存在和對各種抗生素的耐藥性特性的RT-PCR測定中所獲得的結(jié)果。圖22顯示了獲得的所有分離株的耐藥特征。圖23顯示了測試氨芐西林LP1369、LP4525和LP6315對于每個分離株的結(jié)果，并且提供了MIC50、MIC90、MIC模式和MIC范圍的總結(jié)。
[0198] 實施例3：針對牛乳房炎分離株的抗菌活性
[0199] 概要
[0200] 測試5個抗微生物劑LP?1088、LP?1369、LP?4525、LP?6315和LP?9666針對51個澳大利亞牛乳房炎分離株、主要的致病性金黃色葡萄球菌種、無乳鏈球菌和乳房鏈球菌的活性。LP?4525顯示最低的MIC50和MIC90(分別為0.25μg/ml和1μg/ml)。對于LP?1088、LP?1369、LP?
6315和LP?9666而言，分別獲得2μg/ml、4μg/ml、4μg/ml和128μg/ml的MIC90。所有測試抗微生物具有MBC值，這些值表明這些化合物對于乳房炎病原體是抑菌的。LP?4525似乎是治療由于革蘭氏陽性細菌感染所導致牛乳房炎病例的乳房內(nèi)抗微生物劑的最有前途的候選。
[0201] 材料和方法
[0202] 細菌分離株的采集和鑒定
[0203] 51個奶牛乳房炎分離株(包括多種細菌物種)是由University?of?Adelaide?Ambulatory?Clinic從南澳大利亞農(nóng)村的奶牛場的牛奶樣品中分離采集。從革蘭氏菌株中所觀察的細胞形態(tài)和過氧化氫酶測試是用于將葡萄球菌、鏈球菌和棒狀桿菌物種與革蘭氏陰性物種加以區(qū)別。其它生物化學測試(包括凝固酶、藍氏分群、七葉苷水解和CAMP測試)被用于鑒定分離株達物種水平。在生物化學測試結(jié)果在鑒定物種中不是決定性的情況下，將16S核糖體RNA基因的擴增和定序用于確認分離株的特征。
[0204] 抗微生物劑的制備
[0205] 對于5個測試化合物的每個化合物而言，通過將2.56克化合物溶解于10ml二甲亞砜(DMSO)而形成256mg/ml儲備溶液。然后將所形成的溶液等分成500μL體積并且在-80℃下保存。通過將0.303克氨芐西林(Sigma?A-0166)溶解于10ml?DMSO，而形成256mg/ml氨芐西林的儲備溶液。將該溶液等分并且以與5個測試化合物相同的方式保存。當需要這些化合物時，通過將100μl儲備溶液(25.6mg/ml)稀釋于9.9ml陽離子調(diào)節(jié)的Mueller?Hinton肉湯(CAMHB)中而形成256μg/ml工作溶液。
[0206] 最小抑菌濃度測試
[0207] 以由CLSI(CLSI?2012)概述的方式進行最小抑菌濃度測試。將測試化合物以90μl體積分配入含有90μl的CAMHB的96孔微孔板，進行連續(xù)稀釋而獲得在128μg/ml至0.25μg/ml范圍內(nèi)的濃度梯度(參見圖24)。對于鏈球菌屬物種，用補充4％裂解羊血(4％LSB:CAMHB)的CAMHB來代替CAMHB。通過將5ml羊血混合入5ml?milliQ水中，并且重復在-20℃的冷凍和解凍，接著以7000rpm離心20分鐘，而制備4％LSB:CAMHB。除去7ml的上清液并添加到93mL的CAMB中。
[0208] 通過將從羊血瓊脂(SBA)上的過夜培養(yǎng)物中獲得的新鮮菌落乳化于4ml的9.1g/l生理鹽水中使得在600nm(OD600nm)處的光密度讀數(shù)為1.00和1.20之間，而制備細菌懸液。將標準化的細菌懸液1:10稀釋于生理鹽水中并且以10μL體積分配入所有孔中，排除陰性對照5 5
孔，從而給出在各孔中的在4×10和5×10CFU/mL之間的最終濃度。將96孔微孔板在37℃下在5％CO2中溫育24小時，然后以目視方式和利用來自在600nm波長處的微孔板檢測儀的OD讀數(shù)進行評估。進行這些測試一式兩份，如果在復制品之間的MIC值中觀察到偏差則重復進行測試。
[0209] 最小抑菌濃度(MIC)是通過目視和利用OD讀數(shù)而確定的阻止細菌生長的抗生素的最低濃度。對MIC值進行校對，用于確定有效對抗50％和90％的分離株的各化合物的最低濃度分別被稱為MIC50和MIC90。然后，將這些值以及MIC值的范圍用于測試化合物之間的直接比較，并且用于與氨芐西林的一般性比較。
[0210] 最小殺菌濃度測定
[0211] 在MIC測定后，利用滴板方法的一個變體來測定每個測試化合物的最小殺菌濃度(MBC)。通過將各濃度的10μL液滴從微滴定板等分在SBA上，然后在37℃下溫育16小時，而測定MBC。MBC被定義為通過在液滴滴加的瓊脂上沒有細菌生長而進行目視評價時99.9％的菌落被消除的濃度。計算50％和90％的分離株的MBC值(MBC50和MBC90)并且結(jié)合MBC范圍進行評估，以便選擇用于進一步研究的化合物。
[0212] 結(jié)果
[0213] 觀察所有5個測試化合物LP?1088、LP?1369、LP4525、LP?6315和LP?9666針對牛乳房炎分離株的抗菌活性。LP4525顯示最低的MIC90(1μg/ml)。LP?1088、LP?1369和LP?6315的值是高出1至2倍稀釋，而LP9666的值是高出若干稀釋(圖25)。與在5化合物中的4個化合物中獲得的低MIC90值相反，寬且高的MBC90值表明所有化合物中的大部分化合物似乎是抑菌的，盡管在超過MIC(2-8μg/ml)的濃度下所觀察的一些分離株殺菌活性是相當?shù)?。對于所?個化合物的單獨分離株的MIC和MBC參照圖31和圖32。
[0214] 當根據(jù)分離株的物種對MIC和MBC數(shù)據(jù)進行分析時，顯然與葡萄球菌屬物種相比，鏈球菌物種的MIC50和MIC90值較低(圖26至圖30)。然而，MIC范圍表明這兩組病原體之間的差異是不顯著的。在物種內(nèi)部，MBC數(shù)據(jù)也是高度變化的，其中只在超過MIC的濃度下一些葡萄球菌和鏈球菌菌株被有效地殺死(例如，LP4525和LP6315)，但在物種之間未確定有顯著性差異。
[0215] 來自該研究的初步結(jié)果表明，所有5個化合物均顯示抑菌活性并且一些化合物在高濃度下顯示菌株依賴性殺菌活性。盡管所有化合物當稀釋于陽離子調(diào)節(jié)Mueller?Hinton肉湯中時顯示了一些渾濁，但LP?1088、LP?1369、LP?4525和LP?6315均顯示低MIC值。然而，LP?9666對于每個組的乳房炎病原體具有顯著較高的MIC90值，這會是由于當稀釋于陽離子調(diào)節(jié)Mueller?Hinton肉湯中時形成大量沉淀。LP?4525對于所有分離株具有最一致的MIC值，并且這是由小MIC范圍得到證明。與所有化合物相比，LP?4525也具有較低的MIC90值。我們也發(fā)現(xiàn)了1個革蘭氏陰性細菌分離株(在采集中的分離株2825對所有5個化合物均敏感)。
[0216] 實施例4–用于實施例5中給出的研究的局部制劑的制備
[0217] 軟膏制劑
[0218] 制備以下制劑，用于實施例5中給出的鼠研究中LP1369的皮膚施加。
[0219] 石蠟油??49.0g
[0220] 凡士林??49.0g
[0221] LP1369??2.0g
[0222] 將LP1369和石蠟油混合，加至球磨(型號Micro?Mill?Pulverisette?7?Premium?Line，F(xiàn)ritsch?Co.,Rhineland-Palatinate，德國)，并在1000rpm下濕磨10個循環(huán)，每個循環(huán)3分鐘時間，持續(xù)0.5小時的研磨時間。研磨后，測量的藥物粒度為1-6μm。使用一次性塑料移液管從研磨珠粒分離獲得的混懸液。將凡士林在100℃下加熱直至凡士林熔化，然后(室溫)冷卻直至其降至50℃。將LP1369/石蠟油混懸液滴入凡士林，并將組合物在50℃下勻化直至其形成均勻的軟膏。
[0223] 本發(fā)明所包括的其它潛在制劑包括：
[0224] 軟膏制劑
[0225]
[0226] 凝膠配方
[0227]
[0228] 乳膏制劑
[0229]
[0230]
[0231] 實施例5-含有LP1369的試驗獸用產(chǎn)品在小鼠中的皮膚病患治療中的效果[0232] 模型概述：有用的動物模型系統(tǒng)應當是臨床相關(guān)、實驗穩(wěn)健、倫理學可接受、便于實施，并且應當提供可靠且可重現(xiàn)的結(jié)果。已經(jīng)描述了很多局部皮膚感染的動物模型，包括巴豆油引起發(fā)炎的皮膚模型(Akiyama,H.,H.Kanzaki,Y.Abe,J.Tada和J.Arata(1994)."Staphylococcus?aureus?infection?on?experimental?croton?oil-inflamed?skin?in?mice."Journal?of?Dermatological?Science?8(1):1-10)、燒傷皮膚模型(Stieritz,D.D.,A.Bondi,D.McDermott和E.B.Michaels(1982)."A?burned?mouse?model?to?evaluate?anti-pseudomonas?activity?of?topical?agents."Journal?of?Antimicrobial?Chemotherapy?9(2):133-140)、皮膚縫合傷口模型(McRipley,R.J.和R.R.Whitney(1976)."Characterization?and?Quantitation?of?Experimental?Surgical-Wound?Infections?Used?to?Evaluate?Topical?Antibacterial?Agents."Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy?10(1):38-44)、皮膚膠帶剝離模型
(Kugelberg,E.,T. T.K.Petersen,T.Duvold,D.I.Andersson和D.Hughes
(2005)."Establishment?of?a?Superficial?Skin?Infection?Model?in?Mice?by?Using?Staphylococcus?aureus?and?Streptococcus?pyogenes."Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy?49(8):3435-3441)和線性全厚度手術(shù)刀切割法(Guo,Y.,R.I.Ramos,J.S.Cho,N.P.Donegan,A.L.Cheung和L.S.Miller(2013)."In?Vivo?Bioluminescence?Imaging?To?Evaluate?Systemic?and?Topical?Antibiotics?against?Community-Acquired?Methicillin-Resistant?Staphylococcus?aureus-Infected?Skin?Wounds?in?Mice."Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy?57(2):855-863)。
[0233] 在進行當前研究之前的初步研究建立了由上述模型的詳細研究得出的皮膚感染的新方法。簡言之，將研究小鼠麻醉，剃下一塊背側(cè)皮膚以露出皮膚并用手持打孔器去除皮膚的圓形區(qū)域，在背側(cè)傷口中央打一個洞。傷口受已知數(shù)量的激發(fā)生物感染。在感染后大約四至六小時，用媒介物制劑或活性制劑局部處理傷口。每12小時重新治療感染的皮膚傷口，持續(xù)共計11次治療。將小鼠人道安樂死，切開并去除原始感染的傷口區(qū)域，并通過標準微生物測試定量其細菌含量。這樣，通過檢查細菌負荷與媒介物對照相比減少，可以容易地測定用活性制劑處理引起的細菌濃度改變。
[0234] 材料和方法
[0235] 感染接種物的制備
[0236] 使細菌的新鮮培養(yǎng)物在綿羊血液瓊脂中，在37℃下生長16-18小時。選擇一些典型的菌落，并將其懸浮于10ml胰蛋白酶大豆肉湯中，并在振蕩培養(yǎng)器(240rpm)中在37℃下孵育過夜。將過夜懸液渦旋并稀釋(1:100)于新鮮胰蛋白酶大豆肉湯(100μl[0.1ml]于9.9ml肉湯)。將新鮮懸液在振蕩培養(yǎng)器(如上所述)中孵育3小時，以獲得對數(shù)生長期中期的細菌。通過在7,500rpm下離心10分鐘使細菌沉淀。去除肉湯上清液，并將細菌懸浮于10ml磷酸鹽緩沖液鹽水(PBS)中。將這些步驟再重復兩次。使用分光光度計，以鹽水作為空白，在600nm下測量吸光度，從而檢查懸液的密度，以確認在約0.100讀數(shù)下的目標密度(與2.5x?
108CFU/ml的細菌密度一致)。將懸液置于可以鎖住的運輸箱內(nèi)的架子中，在運輸期間用冰塊保持冷凍，隨后在送達小鼠皮膚感染實驗室后貯藏于冷卻室內(nèi)。在小鼠上作出接種皮膚傷口之前，將最終懸液充分混合。
[0237] 為了確保懸液的純度和準確度，在置于帶鎖箱之前進行以下步驟。
[0238] 通過將100μl最終懸液鋪于SBA(綿羊血液瓊脂)平板上確保細菌懸液的純度，將所述平板在37℃下孵育18小時并檢查以確認一種菌落類型的均勻生長。通過以下步驟對最終懸液實施活菌計數(shù)：將鹽水裝入埃彭道夫管(eppendorf?tube)(約900ul/管)，取出100μl樣品并加至第一支埃彭道夫管，渦旋混合物，并使用含有鹽水的第2支埃彭道夫管重復。對5-6各管繼續(xù)該過程。最終，將100μl的第5和第6稀釋液涂布于平板計數(shù)瓊脂上，在37℃下孵育18小時并實施菌落計數(shù)以確認CFU/ml為約2.5x?108。
[0239] 皮膚傷口外科手術(shù)
[0240] 將每只小鼠置于誘導箱中，并使用2％異氟烷誘導麻醉。以獸用眼潤滑劑覆蓋每只麻醉小鼠的眼，以防止角膜脫水。將每只小鼠從誘導箱取出并置于在單個麻醉鼻錐(aesthetic?nose?cone)前面的手術(shù)區(qū)域上。在麻醉狀況下監(jiān)測每只小鼠，用于評估麻醉深度(對疼痛的響應、眨眼反射，骨骼肌張力)以及呼吸功能和心功能。用機械剪刀從手術(shù)區(qū)域剃掉背側(cè)皮膚毛發(fā)(圖33)。使用施加于紙巾上的70％乙醇，隨后用10％w/v聚維酮-碘溶液清潔剃過的區(qū)域。一旦碘溶液干燥后，就施用非甾體抗炎劑美洛昔康的皮下注射。使用耳打孔器/活檢打孔器將背部皮膚輕輕地打孔，以形成圓形的全厚度傷口。使用微量移液器6
(2.5x?10 CFU/10μl)，用10μl細菌懸液接種媒介物對照和LP1369小鼠的傷口。一旦細菌懸液干燥，將小鼠置于標記有小鼠編號的單個回收箱內(nèi)。記錄接種的時間。在適合的評分表上記錄每只小鼠的初始體重。小鼠在5分鐘內(nèi)完全恢復意識。將恢復的小鼠送回單個籠舍并每小時監(jiān)測手術(shù)后或麻醉并發(fā)癥。
[0241] 手術(shù)后護理(手術(shù)后6小時)
[0242] 評估小鼠的手術(shù)后并發(fā)癥，并將觀察結(jié)果記錄在臨床記錄表上。從IVC小心地取出每只小鼠，置于評估容器內(nèi)，避免過多觸摸或碰到手術(shù)部位。一旦小鼠進入評估容器內(nèi)，對小鼠進行評估并將觀察結(jié)果記錄在手術(shù)后臨床記錄表上。只要達到建議的健康拐點，即施用手術(shù)后止痛，并記錄在臨床記錄表上。
[0243] 動物監(jiān)測和每日護理
[0244] 抗生素施用(7am和6pm)。在手術(shù)后4小時進行媒介物或LP1369制劑(實施例4中制備)的第一次施用。在施用之前對每個軟膏容器進行稱重，并記錄重量。小心地捉取每只小鼠。將軟膏(媒介物或LP1369)施加于病變區(qū)域，并將經(jīng)治療的小鼠送回IVC，在IVC內(nèi)觀察每只小鼠以確保軟膏不會立即被梳毛(grooming)去除。記錄施用后軟膏容器的重量。第一次施用后每12小時將媒介物和活性LP1369產(chǎn)品施加皮膚傷口上，總計11次連續(xù)治療。LP1369產(chǎn)品含有20mg/g濃度的LP1369。每次施加約0.1-0.2g軟膏，將總局部劑量在22和44mg之間的LP1369遞送至體重在21g和24g之間的小鼠。
[0245] 每日監(jiān)測。每天在12pm左右監(jiān)測每只小鼠一次。從IVC小心地取出每只小鼠，并置于觀察容器內(nèi)，避免過多觸摸或碰到手術(shù)部位。仔細評估在容器內(nèi)時的毛發(fā)、體態(tài)、眼、行為、發(fā)聲和活動，并將觀察結(jié)果記錄在評估表上。檢查小鼠糞便(在籠舍地板上或容器中)的一致性，并記錄觀察結(jié)果。測定每只小鼠在容器中時的重量，計算體重變化并予以記錄。將每只小鼠置于測量柵格并拍照。將觀察容器用乙醇消毒并晾干，而將新的容器用于下一只小鼠。
[0246] 組織分析和抗菌功效評估
[0247] 在6天皮膚傷口評估期結(jié)束時，在傷口收集之前處死所有測試小鼠供尸檢。從每只小鼠的背側(cè)切開皮膚傷口。將樣品在裝有1ml?PBS的樣品管內(nèi)渦旋約30秒。取出100μl上清液，置于裝有900μl?PBS的埃彭道夫管中。使用共計8份稀釋液的連續(xù)稀釋液重復該程序。最終，按一式兩份移取100μl各稀釋液到平板計數(shù)瓊脂上，并在37℃下孵育過夜。將十微升的原始懸液置于綿羊血液瓊脂以評估培養(yǎng)物純度，并在37℃下孵育過夜。第二天，使用孵育平板計數(shù)瓊脂平板實施活菌計數(shù)，并確認了作為收獲菌株的金黃色葡萄球菌(激發(fā)微生物)的鑒別。
[0248] 結(jié)果
[0249] 初始懸液的活力測試表明，以約3.0x105CFU(3.0x107CFU/ml)接種小鼠，隨著手術(shù)時間推移未見活力的統(tǒng)計學顯著降低(p＝0.5)。各治療組中的動物初始體重經(jīng)顯示為統(tǒng)計學類似(媒介物對比LP1369)。如圖34中所顯示，經(jīng)LP1369治療的小鼠的細菌載量與媒介物對照小鼠相比的降低經(jīng)顯示為統(tǒng)計學顯著的。
[0250] 討論
[0251] 微生物學結(jié)果提供證據(jù)表明，配制用于局部使用并施加于誘導的小鼠皮膚感染的LP1369可以使細菌群體降低超過99％(從8.98的log?CFU計數(shù)/克感染組織到6.17CFU/g的log計數(shù))。這明確表明，LP1369在生物學上可用于發(fā)揮對于金黃色葡萄球菌的激發(fā)菌株的抗菌活性。當開發(fā)用于治療局部細菌感染的新型抗細菌劑時，首先要確定靶細菌對目標藥劑(在這種情況下為LP1369)的靈敏度，然后表明體外MIC結(jié)果可被轉(zhuǎn)化為有效的體內(nèi)生物活性。這些重要測試現(xiàn)已成功完成。配制的LP1369現(xiàn)在可通過劑量治療方案和制劑的變更而被進一步改善(使用本領域可用的標準步驟和方法)，以提供局部微生物感染的改進的臨床有用的治療。
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