白丝美女被狂躁免费视频网站,500av导航大全精品,yw.193.cnc爆乳尤物未满,97se亚洲综合色区,аⅴ天堂中文在线网官网

本發(fā)明涉及無定形苯并咪唑衍生物，它具有增進(jìn)的溶解性能和驅(qū)蟲功效。

本發(fā)明也涉及一種包括無定形苯并咪唑衍生物和穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑（起穩(wěn)定作用的聚合物）之組成物。

本發(fā)明也涉及一種制備本發(fā)明之化合物和組成物的工藝方法;一種穩(wěn)定無定形苯并咪唑衍生物的方法;以及治療人和其他動(dòng)物蠕蟲病和/或片吸蟲病的方法及其藥劑和獸醫(yī)用制劑。

具有驅(qū)蟲效能的苯并咪唑衍生物早已為該技術(shù)領(lǐng)域的人們所知（例如可參見美國專利3，017，415，3，480，642，3，574，845，3，657，267，3，915，986，3，929，821和3，993，682）。然而，普通苯并咪唑衍生物在藥物學(xué)上可允許采用的載體中的溶解性很少能達(dá)到實(shí)用的程度。此類衍生物中大部分幾乎不溶于水。這就對配方和生物利用度帶來問題。

自從蠕蟲侵?jǐn)_準(zhǔn)備受醫(yī)治的動(dòng)物消化道以來，人們久已設(shè)想，作為抗蠕蟲藥施用的苯并咪唑衍生物不需要大量地進(jìn)入血流中。事實(shí)上，苯并咪唑衍生物的生物藥效率一般都很低。施用于單胃動(dòng)物的苯并咪唑衍生物，它的血漿吸收率通常是施用劑量的2%至40%，或更低。晶體甲苯噠唑化合物施用于人體時(shí)，吸收率僅為3-4%。因此在治療諸如肺泡包蟲?。╝lveolar????echinococcosis）之類的疾病時(shí)，所需晶體甲苯噠唑的劑量高達(dá)一天三次，每次1克?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，血漿中苯并咪唑衍生物的濃度對其功效是至關(guān)重要的，而且抗蠕蟲效能隨著其在血漿中濃度增加而提高。其他研究者通過對粉末濕磨，以增加其表面積的 方法來提高血漿對抗蠕蟲的苯并咪唑衍生物的初始吸收[例如可參見歐洲專利公約（EPO）申請號(hào)147，767-A]。其結(jié)果是，血漿中抗蠕蟲的苯并咪唑濃度起初可能較高，但很快降低至與施用未經(jīng)碾磨的晶體粉末相同的水平。

業(yè)已發(fā)現(xiàn)，若將苯并咪唑衍生物制備成無定形的非晶體形式，則可提高其溶解度和功效。而溶解度的增加將導(dǎo)致血漿中苯并咪唑衍生物的濃度比較恒定地維持在較之增加表面積所能達(dá)到的濃度高得多的水平，因此可降低施用劑量和/或增加效能。這樣也可用於治療對目前施用劑量的抗蠕蟲苯并咪唑衍生物已產(chǎn)生抵抗力的蠕蟲。也已發(fā)現(xiàn)，將無定形苯并咪唑衍生物和聚合物穩(wěn)定劑形成均勻的組成物，可以使無定形得以穩(wěn)定（亦即防止無定形苯并咪唑衍生物轉(zhuǎn)化為晶體苯并咪唑衍生物）。所說組成物既可是固體（例如粉末或濕并）也可為液體。本發(fā)明之無定形組成物的施用劑量約為晶體苯并咪唑衍生物有效劑量的10%至60%時(shí)，即能發(fā)揮效用。

除非另有規(guī)定，本說明書和所附的權(quán)利要求書中使用的術(shù)語均如下述定義。

術(shù)語“無定形”系指大體上沒有晶體物質(zhì)，其中“大體上”意味著試樣中70%至100%的物質(zhì)為無定形，其中以此數(shù)值在80%至100為佳，而在90%至100%則更佳?？赏ㄟ^一系列方法將苯并咪唑衍生物的無定形態(tài)和晶體形式區(qū)別開來，所述方法包括差示掃描熱分析法，X-射線衍射，顯微鏡觀察和溶解性能比較等。例如，差示掃描熱分析法可將無定形奧芬噠唑與晶體奧芬噠唑區(qū)別開來，因?yàn)闊o定形奧芬噠唑在其熔點(diǎn)時(shí)顯示放熱圖譜，而晶體奧芬噠唑則顯示吸熱圖譜。晶體奧芬噠唑的X-射線衍射圖譜在5°和25°之間顯現(xiàn)出幾個(gè)大的特征峰（強(qiáng)度對2θ作圖），而無定形奧芬噠唑的X-射線衍射圖譜即使有峰也很小。在偏振光顯微觀察下，晶體奧芬噠唑顯現(xiàn)出雙折射，而無定 形奧芬噠唑則無此現(xiàn)象。使用漢森（Hanson）溶解裝置和在PH5.5的緩沖液中，可以證明無定形奧芬噠唑溶解度較之晶體奧噠唑大2至20倍。苯并咪唑衍生物試樣中晶體物質(zhì)的量系用該技術(shù)領(lǐng)域中公知的方法，例如X-射線衍射法進(jìn)行測定。因此，無定形物質(zhì)的X-射線衍射圖譜即使在10°和20°（2θ）之間有峰出現(xiàn)，也幾乎可以忽略。若在10°和20°之間任何峰的面積小于無定形物質(zhì)之X-射線衍射圖譜中基線下面積的10%，則該試樣含有不到10%的晶體物質(zhì)。

術(shù)語“快速沉淀”是指固體以足以避免結(jié)晶的速率從溶液中呈沉淀析出。“快速添加”系指溶液或試劑快速地添加。一般來說，若溶液或試劑在10分鐘之內(nèi)加完，則添加可謂快速，若能在1分鐘內(nèi)加完則更好。

術(shù)語“抗蠕蟲藥”系指用于治療動(dòng)物蠕蟲病的化合物。

術(shù)語“苯并咪唑衍生物”系指分子式1的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，

式中：

R是低烷基;和

R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，此處，

Y1和Y2各自為O、S、或S（O），R3是低烷基、苯基或萘基，而n是1，2，3或4;

R2是低烷基、環(huán)烷基、含有3至7個(gè)碳原子的鏈烯基、3至7個(gè)碳原子的炔基、苯基、芐基、苯乙基或萘基;而m是0或1。

術(shù)語“奧芬噠唑”系指5-（苯亞磺酰）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯化合物，也稱為5-苯亞磺酰-2-甲氧羰氨基-苯并咪唑。

術(shù)語“芬苯噠唑”系指5-（苯硫）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也稱為5-苯硫-2-甲氧羰氨基-苯并咪唑。

術(shù)語“RS-8852”系指5-（正丙基亞磺酰）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯，也稱為5-正丙基亞磺酰-2-甲氧羰氨基苯并咪唑。

術(shù)語“阿苯噠唑”系指5-（正丙基硫）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也稱為5-正丙基硫-2-甲氧羰氨基苯并咪唑。

術(shù)語“奧苯噠唑系指5-（丙氧基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也稱為5-丙氧基-2-甲氧羰氨基苯并咪唑。

術(shù)語“動(dòng)物”系指人和非人類物種。

術(shù)語“藥劑”系指人或家畜（包括（不局限于）牛、豬、狗和羊）治療用的制劑。

術(shù)語“獸醫(yī)制劑”系指治療非人類物種一家畜（包括（不局限于）牛、馬、豬、狗、羊）用的制劑。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”系指所研究的化合物的鹽，它具有所需的藥理活性，在生物學(xué)或其他方面均無不良作用。這些鹽是用無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的，前者如鹽酸，氫溴酸，硫酸、硝酸或磷酸;后者如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對甲苯磺酸等。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括適用于人或獸醫(yī)使用的一切鹽類。

術(shù)語“有效量”系指對被醫(yī)治動(dòng)物進(jìn)行有效治療所需的分式的1的苯并咪唑衍生物的量。無定形化合物的有效量將隨化合物而異。通 常，分子式1的無定形化合物的有效量約為晶體化合物的10%至60%。分子式1的化合物用作抗蠕蟲藥時(shí)的有效量一般約在0.02毫克/公斤至20毫克/公斤的范圍內(nèi)。施用于牛的無定形奧芬噠唑的有效量一般約在1毫克/公斤至4毫克1/公斤的范圍內(nèi)，其中以2毫克/公斤至3毫克/公斤為佳，若為2.8毫克/公斤左右則更佳。對于羊來說，無定形奧芬噠唑的有效量一般約在1毫克/公斤至4毫克/公斤范圍內(nèi)，其中以2至3.5毫克/公斤為佳，若為3毫克/公斤左右則更佳。就豬而言，無定形奧芬噠唑的有效量一般約在2毫克/公斤至8毫克/公斤范圍內(nèi)，其中以3毫克/公斤至5毫克/公斤為佳，若為4毫克/公斤左右則更佳。此外，施用于狗的無定形奧芬噠唑的有效量通常約為3毫克/公斤。

術(shù)語“聚合物穩(wěn)定劑”系指能夠防止或抑制苯并咪唑衍生物形成結(jié)晶的化合物之衍生物。聚合物穩(wěn)定劑包括（不局限于）纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、黃原膠（Xanthan????gum）、果膠、藻酸鹽、黃蓍膠及其衍生物、阿拉伯樹膠及其衍生物、角義菜膠、瓊脂及其衍生物、來自微生物的多糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡聚糖等。較佳的聚合物穩(wěn)定劑在其施用量范圍內(nèi)對被治療的動(dòng)物是無毒的，如纖維素衍生物和黃原膠，其中尤以前者為更佳。

術(shù)語“纖維素衍生物”系指能夠防止或抑制苯并咪唑衍生物形成結(jié)晶的纖維素衍生物。較佳的纖維素衍生物在其施用量范圍內(nèi)對被治療的動(dòng)物是無毒的。纖維素包括（不限制于）甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等。較佳的纖維素衍生物是甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，特別是甲基纖維素。而最佳者是Methocel????A4????C????Premium，Methocel????A-15????Premium（美國Dow化學(xué)公司出品）和羧基甲基纖維素鈉（CMC????7MF，位于Delawar，Wilmingston的Hercules公司出品）。

術(shù)語“穩(wěn)定的無定形組成物”系指含有分子式1的無定形化合物和穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑之組成物。因此，所謂穩(wěn)定的無定形組成物是指處于穩(wěn)定狀態(tài)，并能抗結(jié)晶傾向的組成物。

聚合物穩(wěn)定劑之“穩(wěn)定量”系指防止分子式1的無定形化合物轉(zhuǎn)化成晶體形態(tài)所需的量，此值取決于化合物和聚合物穩(wěn)定劑的種類，但一般在0.0001克-0.9克/克（化合物）范圍內(nèi)，其中以0.001克-0.15克/克（化合物）為佳，而在0.02克-0.05克/克（化合物）范圍內(nèi)則更佳，最佳值約為0.03克/克（化合物）。應(yīng)當(dāng)注意，在最終藥劑或獸醫(yī)制劑中聚合物穩(wěn)定劑的最大用量僅視經(jīng)濟(jì)性和實(shí)際需要而定。實(shí)際上，聚合物穩(wěn)定劑的最大用量應(yīng)是對治療對象無危害的情況下可以施用的最大量。因此，穩(wěn)定分子式1之化合物所需的聚合物穩(wěn)定劑的量與該化合物重量之比（百分?jǐn)?shù)）一般為0.001/1（0.1%）、0.1/1（10%）或0.3/1（30%）。

術(shù)語“凱爾特”（Keltrol）系指通常在制藥工業(yè)中用作增稠劑的黃原膠。它可由黃桿菌屬的康姆派斯梯斯（Xanthomonas????comprestris）發(fā)酵而制備，并可從加利福尼亞州圣地亞哥的Kelco公司購得。美國專利3，433，708和3，577，016描述了黃原膠的制備方法，此處加以引用，以供參考。

術(shù)語“卡波泡耳”（Carbopol）系指丙烯酸聚合樹脂，平均當(dāng)量約為76。通常，卡波泡耳在制藥工業(yè)中用作懸浮劑，可從市場上購得。

術(shù)語“梅商納克斯”（Masonex）系指絕緣纖維板制造工藝中的半纖維素提取液副產(chǎn)品，這是一種粘稠的深黑色漿狀物，通常在制藥工業(yè)中用作藥物載體，并可以從市場上購得。

文內(nèi)所用的術(shù)語“治療”涉及對哺乳動(dòng)物疾病的任何治療方式，包括：

（1）抑制疾病，亦即阻止病情的發(fā)展;或

（2）減輕疾病，亦即使癥狀消退。

術(shù)語“細(xì)粒”系指包括活性組分、玉米糖漿和普通飼料的顆粒狀混合物，其制備方法是先做成丸狀，然后再壓碎成直徑約小于5毫米的顆粒。

術(shù)語“烷基”系指包括1至20個(gè)碳原子的飽和烴基?！暗屯榛毕抵负?至6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

術(shù)語“環(huán)烷基”系指包括3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

術(shù)語“鏈烯基”系指包括3至7個(gè)碳原子，并帶有雙鍵的烴基，如丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基。

術(shù)語“炔基”系指包括3至7個(gè)碳原子，并帶有叁鍵的烴基，如丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊烯基、己炔基和庚炔基。

術(shù)語“烷氧基”系指RO-型的基團(tuán)，此處R系上述定義的低烷基或環(huán)烷基。

術(shù)語“鹵（基）”系指氟（基）、氯（基）、溴（基）或碘（基）。

本發(fā)明的一個(gè)方面是分子式1的無定形（非晶體）苯并咪唑衍生物或及藥學(xué)上可接受的鹽，

式中，R是低烷基;R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，其中，Y1和Y2各自為O、S或S（O）;R3是低烷基、苯基或萘基，n是1、2、3或4;R2是低烷基、環(huán)烷基、3至7個(gè)碳原子的鏈烯基， 3至7個(gè)碳原子的炔基、苯基、芐基、苯乙基或萘基;而m是0或1。

本發(fā)明的另一方面是包括以穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑和分子式1的無定形化合物所組成的穩(wěn)定的無定形組成物。

本發(fā)明的又一方面是制備無定形苯并咪唑衍生物的方法，它包括快速添加足以將溶液PH值調(diào)節(jié)至苯并咪唑溶解度降至最低的適量堿或酸，以使分子式1的苯并咪唑衍生物從酸性或堿性溶液中沉淀析出。

本發(fā)明的又一方面是制備穩(wěn)定的無定形組成物的方法，它包括添加含有穩(wěn)定量聚合物穩(wěn)定劑的堿性或酸性溶液，以使分子式1的苯并咪唑衍生物從酸性或堿性溶液中迅速沉淀下來。

本發(fā)明的又一方面是制備穩(wěn)定的無定形組成物的方法，它包括噴霧干燥分子式1的苯并咪唑衍生物，或從含有穩(wěn)定量聚合物穩(wěn)定劑的酸性或堿性溶液中得到的分子式1的苯并咪唑衍生物之組合物。

本發(fā)明的又一方面是藥劑或獸醫(yī)制劑，它包括穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑;和分子式1的無定形化合物，或分子式1的無定形化合物之組合物。

本發(fā)明的又一方面是醫(yī)治動(dòng)物蠕蟲病的方法，它包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的分子式1之無定形組成物，或分子式1的無定形組成物之組合物。

本發(fā)明的再一方面是使用分子式1的無定形化合物或其組合物，以制備醫(yī)治動(dòng)物蠕蟲病的獸醫(yī)制劑。

本發(fā)明的最后一個(gè)方面是制備分子式1的無定形化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，

式中，

R是低烷基;和

R1是-S（Om）R2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，此處

Y1和Y2各自為O、S或S（O），R3是低烷基、苯基或萘基，而n是1、2、3或4;

R2是低烷基、環(huán)烷基、包括3至7個(gè)碳原子的鏈烯基、3至7個(gè)碳原子的炔基、苯基、芐基、苯乙基或萘基;和

m是0或1。

所述方法包括：

A

（a）將分子式1之化合物溶于堿或酸中，以使其溶解或溶液化，然后

（b）在一定條件下，加入適量酸或堿，使所述的分子式1之化合物以無定形狀態(tài)沉淀析出;或者

B

（a）將分子式1之化合物溶于酸或堿中，以使其溶解或使所述分子式1的化合物溶液化，然后

（b）噴霧干燥步驟（a）所得的溶液，以產(chǎn)生分子式1的無定形化合物;或者

C

（a）將分子式1之化合物溶于含有穩(wěn)定量聚合物穩(wěn)定劑的酸或堿液中，然后

（b）噴霧干燥步驟（a）所得的溶液，以產(chǎn)生分子式1的無定形化合物;或者

D

（a）將分子式1的化合物溶于第一PH范圍內(nèi)的酸或堿中，以使 其溶解或溶液化，然后

（b）在第二PH范圍（與步驟（a）所采用的PH范圍相反）內(nèi)的溶液中添加穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑，然后

（C）添加酸或堿，以重新建立第三個(gè)酸性或堿性PH范圍（在所說第一PH范圍的PH標(biāo)度相同的一邊），以形成分子式1之化合物的無定形態(tài)。

本發(fā)明的第一方面是分式1的一種非晶體、無定形化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，

式中

R是低烷基;和

R1是-S（O）mR2、-OR2或Y1（CH2）nY2R3此處

Y1和Y2各自為O、S或S（O），R3是低烷基、苯基或萘基，而n是1、2、3或4;

R2是低烷基、環(huán)烷基、包括3至7個(gè)碳原子的鏈烯基、3至7個(gè)碳原子的炔基、苯基、芐基、苯乙基或萘基;而

m是0或1。

本發(fā)明的一類較佳組成物的亞屬是分子式1的無定形苯并咪唑衍生物，其中R1是-S（O）mR2，R是甲基，而此處m最好是1，R2最好是乙基、正丙基、2-丁基或苯基、尤以正丙基或苯基為佳。另一類較佳組成物是符合下述條件的物質(zhì)，即分子式1中的R1是-S（O）mR2（此處m是1），R是甲基，而這里R最好是正丙基或苯基。其他一類較佳組成物是分子式1中的R1是OR2，R是甲基，而這里R2最好是 正丙基或苯基。還有一種較佳組成物是分子式1中的R1是-Y1（CH2）nY2R3，R是甲基，（特別是Y1為S（O），Y2為O），而這里R3最好是甲基，n最好是1或2。

本發(fā)明的另一方面是一種包括以分子式1的化合物和穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑組成的組成物。其中較佳的組成物是所說的聚合物穩(wěn)定劑為纖維素衍生物;尤以甲基纖維素為更佳。另一類較佳組成物是分子式1中的R1是-S（O）mR2，R是甲基，而此處m最好是1，R2最好是乙基、正丙基、2-丁基或苯基，其中尤以正丙基或苯基為佳。其他一類較佳組成物是分子式1中的R1是-S（O）mR2（此處m是O），R是甲基，而這里R2最好是正丙基或苯基。還有一類較佳組成物是分子式1中的R1是OR2，R是甲基，而此處R2最好是正丙基或苯基。此外，再有一類較佳組成物是分子式1中的R1是-Y1（CH2）nY2R3，R是甲基（尤其是Y1是S（O）和Y2是O），而此處R3最好是甲基，n最好是1或2。

本發(fā)明的又一方面是制備無定形苯并咪唑衍生物的方法，它包括將酸性或堿性溶液的第一個(gè)PH值調(diào)節(jié)至分子式1之化合物的溶解度較低的第二個(gè)PH值，以使該化合物從所述溶液中快速沉淀析出。一種較好的方法是其中所述的第二個(gè)PH值是與所選的晶體苯并咪唑衍生物溶解度為最低時(shí)的PH值相接近（一般約為4至6），特別在所說的第一個(gè)PH值為8至11時(shí)更是如此。而在這種方法中又以下述各類方法為佳，其中的一類較佳方法包括先使所說分子式1的化合物在PH小于4的溶液中形成或溶解（特別是此處所說溶液為乙酸、丙酸、鹽酸、磷酸、甲酸或硝酸，但最好是濃甲酸或鹽酸，其中尤以甲酸為更佳）;然后加入堿，使PH上升到8左右（特別是此處所說的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，例如氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、三乙胺或吡啶，但最好是氫氧化 銨或氫氧化鈉的水溶液或甲醇溶液，其中尤以氫氧化銨或氫氧化鈉的水溶液為更佳）;接著再添加第二種酸，以使溶液PH值下降至5左右（此處所說的第二種酸最好與第一種酸相同，其中尤以甲酸為佳）。另一類較佳方法包括先使所說分子式1的化合物在PH大于7.5的溶液中形成或溶解（此處所說溶液最好是下列有機(jī)堿或無機(jī)堿的水溶液，或甲醇溶液，例如氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、三乙胺或吡啶，其中尤以氫氧化銨或氫氧化鈉的水溶液，或甲醇溶液為佳，特別是氫氧化銨或氫氧化鈉的水溶液則更佳）;然后加入濃酸，使PH下降到5左右（尤其此處所說的酸是乙酸、丙酸、鹽酸、磷酸、甲酸或硝酸，其中尤以濃甲酸或鹽酸為佳，而甲酸則為更佳）。

本發(fā)明的又一方面是制備無定形苯并咪唑衍生物的方法，它包括從溶液中，特別是酸性溶液中噴霧干燥分子式1之化合物。而一類較佳的方法是其中所述的酸性溶液色括乙酸、丙酸、鹽酸、磷酸、甲酸或硝酸（但最好是是濃甲酸或鹽酸，尤以是濃甲酸為更佳）;以及分子式1的化合物。

本發(fā)明的又一方面是制備穩(wěn)定的無定形苯并咪唑組成物的方法，它包括將酸性或堿性溶液的PH值從第一個(gè)PH值調(diào)節(jié)至分子式1之化合物的溶解度較低的第二個(gè)PH值，從而使分子式1的化合物和適量聚合物穩(wěn)定劑從所述溶液中快速沉淀析出。一種較好的方法是其中所述的第二個(gè)PH值與所選的晶體苯并咪唑衍生物溶解度最低時(shí)的PH值相接近（約為4-6），特別是此處所說的第一個(gè)PH值為8-11。而在這種方法中又以下述各類方法為佳，其中的一類較佳方法包括先使所分子式1的化合物在PH小于4的溶液中形成或溶解。（特別是此處所說的溶液為濃甲酸或鹽酸，尤其是甲酸）;然后加入堿和穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑，使溶液PH上升至8左右（特別是此處所說 的堿為氫氧化銨或氫氧化鈉的水溶液或甲醇溶液，但最好是上述任一種堿的水溶液）;然后添加第二種酸，使PH下降到5左右（特別是此處所說的第二種酸為鹽酸或濃甲酸，但最好是濃甲酸）。另一類較佳的方法包括先使所說分子式1的化合物在含在穩(wěn)定量纖維素衍生物，且PH大于7.5的溶液中形成或溶解（特別是此處所說的溶液為氫氧化鈉或氫氧化銨的水溶液，或甲醇溶液，但最好是上述任一種堿的水溶液）;接著再加酸，使PH值下降到5左右（特別是此處所說的酸為濃甲酸）。

本發(fā)明的又一方面是制備穩(wěn)定的無定形苯并咪唑組成物的方法，它包括從溶液（特別是酸性或堿性溶液，尤以酸性溶液為佳）中噴霧干燥含有分子式1之化合物及穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑組成物。而較佳的方法是其中所說的溶液包括濃甲酸、穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑和分子式1的化合物。

本發(fā)明的又一方面是穩(wěn)定的無定形的苯并咪唑衍生物，或其組合物的方法，它包括添加含有穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑的堿液或酸液，以使分子式1的化合物，或分子式1的化合物之組合物從酸液或堿液中快速沉淀析出。

本發(fā)明的又一方面是醫(yī)治動(dòng)物蠕蟲病的方法，它包括給需要醫(yī)治的哺乳動(dòng)物施用含有下列成分的有效量的制劑，這些成份是;

穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑;和

分子式1的無定形化合物或其組合物。

本發(fā)明的再一方面是治療蠕蟲病用的藥劑或獸醫(yī)用制劑，它包括：

穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑;和

分子式1的無定形化合物或其組合物。

本發(fā)明的最后一方面是用分子式1的無定形化合物制備治療蠕蟲病用的獸醫(yī)制劑。

本發(fā)明的制劑，其溶解性能和功效均優(yōu)于由晶體苯并咪唑衍生物所組成的制劑。

本發(fā)明的制劑可以用直接功效試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)（亦即先使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染，然后施用本發(fā)明的化合物或中性溶劑，最后進(jìn)行尸體剖驗(yàn)，以檢查殘留的寄生蟲），也可通過化驗(yàn)血漿中濃度的方法來驗(yàn)證（此處所施用的制劑包括具有已知功效的各個(gè)單獨(dú)的化合物）。

將分子式1化合物的抗蠕蟲制劑施用于治療對象的消化系統(tǒng)中是有效的。若治療對象是反動(dòng)物，則最好在反中施用本發(fā)明的制劑。

鑒于上述情況，并考慮到治療對象的病情嚴(yán)重程度及其年令等，因此有效劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。一般來說，無定形奧芬噠唑的有效治療量約為0.02-20毫克/公斤（體重）的范圍內(nèi)。其他無定形苯并咪唑衍生物抗蠕蟲藥可能有不同的劑量范圍。但最好將奧芬噠以1.5-3毫克/公斤的劑量在牛的反中施用，其中尤以2.8毫克/公斤（體重）為佳。換言之，根據(jù)以上所述，對于體重為100公斤的治療對象，在較佳實(shí)施例中無定形奧芬噠唑的有效治療量約為2至2000毫克（以每個(gè)治療對象計(jì)），其中尤以150-300毫克為佳，若為280毫克（每個(gè)治療對象）則更佳。

對于牛來說，無定形奧芬噠唑最好以2-3.5毫克/公斤（體重）的劑量進(jìn)行口服，其中尤以3毫克/公斤（體重）為佳。換言之，根據(jù)以上所述，對于體重為30公斤的治療對象，在較佳實(shí)施例中無定形奧芬噠唑的有效治療量約為60-150毫克（每個(gè)治療對象），其中尤以90毫克（每個(gè)治療對象）為佳。

奧芬噠唑和其他類似的苯并咪唑衍生物可從市場上購得，也可按美國專利3，929，821中所描述的方法進(jìn)行制備（此處加以引用，以供參考）。

聚合物穩(wěn)定劑亦可在市場上買到，例如甲基纖維素可從Dow化學(xué) 公司購得，商標(biāo)為Methocel????A-15或Methocel????A4????C;羥丙基纖維素也可向Dow化學(xué)公司購買，商標(biāo)為Methocel????E-15或Methocel????E-5;而羧基甲基纖維素鈉可從Hercules公司購得，牌號(hào)為CM????C7????MF。

分子式1的無定形化合物可采用各種方法制備，其特征在于使分子式1的化合物在不允許它達(dá)到平衡和結(jié)晶的時(shí)間內(nèi)即行快速沉淀析出，在下述方法中，“干燥”一詞應(yīng)理解為干燥成固體或成濕并的意思。舉例來說，通過添加所說的化合物難于溶解的溶劑，可使分子式1的化合物從溶液中沉淀出來，而且最好采用下述任一方法：

在第一個(gè)方法中，分子式1的化合物先在PH小于3的溶液中進(jìn)行溶解或制備。目前較佳的溶劑是濃鹽酸和濃甲酸，其中尤以濃甲酸為更佳。在攪拌下快速加入堿，可使分子式1的無定形化合物立即從所生成的酸性溶液中沉淀出來;然而，由于所述化合物的溶解特性，最好先將溶液堿化到PH8左右，并注意切勿誘發(fā)沉淀。酸性溶液可用任何強(qiáng)堿堿化（參見以上列舉的堿類），例如氫氧化鈉水溶液或醇溶液（如甲醇），但最好是氫氧化鈉水溶液。然后將生成的堿性溶液酸化，直至溶液的PH值大致與苯并咪唑最小溶解度的PH值相等，此值約為4-6。堿性溶液可用任何濃酸酸化（參見以上所列的酸類），但最好用濃甲酸。所生成的溶液應(yīng)不斷進(jìn)行攪拌，直至分子式1的無定形化合物凝聚和沉淀，爾后予以收集、洗滌和干燥。例如，可將10克晶體奧芬噠唑溶于20毫升濃度為95-97%的濃甲酸中，然后慢慢地添加（例如以60毫升/分的速率）由30克NaOH和5升水配制而成的堿溶液，并伴有高速切向混合，但需注意避免帶入空氣或誘發(fā)沉淀。接著邊攪拌，邊加入濃甲酸（約為17毫升），直至溶液的PH值達(dá)到4-5，此后繼續(xù)攪拌至無定形奧芬噠唑沉淀析出。用真空過濾收集沉淀，再經(jīng)蒸餾水洗滌和干燥，所得產(chǎn)物為無定形奧芬噠唑。

在第二個(gè)方法中，首先將分子式1的化合物溶于堿性水溶液或醇溶液中，其中所用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀之類的任何強(qiáng)堿。然后將上述堿性溶液酸化，直至溶液PH基本上達(dá)到苯并咪唑溶解度為最低時(shí)的PH值，此值約為4-5。上述堿性溶液可用任何濃酸酸化，但最好用濃甲酸。所生的溶液應(yīng)不斷進(jìn)行攪拌，直至分子式1的無定形化合物凝聚和沉淀。爾后予以收集、洗滌和干燥。舉例來說，可將10克晶體奧芬噠唑溶于由30克NaOH和5升水配制而成的堿溶液中，然后在攪拌下加入濃甲酸，直至溶液的PH值達(dá)到4-5。此后繼續(xù)對溶液進(jìn)行攪拌，直至無定形奧芬咪唑沉淀析出。用真空過濾收集沉淀，再經(jīng)蒸餾水洗滌和干燥，所得產(chǎn)物為無定形奧芬噠唑。

在第三個(gè)方法中，分子式1的化合物先在PH小于3的酸性溶液中進(jìn)行溶解或制備。目前所知的較佳溶劑是濃鹽酸和濃甲酸，其中尤以濃甲酸為更佳。然后再經(jīng)噴霧干燥，最后得到，分子式1的無定形化合物。例如，可將10克晶體奧芬噠唑溶于20毫升濃甲酸（95-97%）中，經(jīng)噴霧干燥后即可得到無定形奧芬噠唑。

本發(fā)明之穩(wěn)定的無定形復(fù)合物可用下述任一方法制備：

在第一個(gè)方法中，分子式1的化合物先在PH小于3的酸性溶液中進(jìn)行溶解或制備。目前所知的較佳溶劑是濃鹽酸、濃磷酸、濃丙酸、濃乙酸和濃甲酸，其中尤以濃甲酸為更佳。在攪拌下快速加入堿，可使分子式1的無定形化合物立即從上述酸性溶液中直接沉淀出來;然而，由于所述化合物的溶解特性，最好先用含有穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑（如纖維衍生物）的溶液將上述酸性溶液堿化到PH8左右，并注意切勿誘發(fā)沉淀。酸性溶液可用任何強(qiáng)堿堿化，例如氫氧化銨或氫氧化鈉的水溶液，或者醇溶液（如甲醇），其中以氫氧化銨或氫氧化鈉的水溶液為佳。作為穩(wěn)定劑的聚合物最好是纖維素衍生物，其中以甲 基纖維或羧基甲基纖維素鈉為佳，而尤以甲基纖維素為更佳。然后將生成的堿性溶液酸化，直至溶液PH基本上達(dá)到苯并咪唑溶解度為最低時(shí)的PH值，此值約為4-5。堿性溶液可用任何濃酸酸化，但最好用濃甲酸酸化。酸化液應(yīng)不斷攪拌，直至無定形組成物沉淀和聚集，爾后予以收集、洗滌和干燥。舉例來說，可將10克晶體奧芬噠唑溶于20毫升濃甲酸（95-97%）中，然后慢慢加入（例如以60毫升/分的速率）由0.02克甲基纖維素，30克NaOH和5升水所配成的溶液中，同時(shí)伴有高速切向混合，但需注意避免帶入空氣）。接著在攪拌下加入濃甲酸（約為17毫升），直至溶液的PH值達(dá)4-5。此后將溶液繼續(xù)攪拌至穩(wěn)定的無定形奧芬噠唑沉淀析出。用真空過濾收集沉淀，并經(jīng)蒸餾水洗滌和干燥，最后得到本發(fā)明之穩(wěn)定的無定形組成物。

在第二種方法中，使分子式1的化合物先溶于含有穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑之堿性水溶液或醇溶液中，而所用的堿可以氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的任何強(qiáng)堿。而作為穩(wěn)定劑的聚合物最好是纖維素衍生物，其中以甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉為佳，且以前者為更佳。然后將上述堿性溶液酸化，直至溶液PH值大致與苯并咪唑溶解度為最低時(shí)的PH值相等，此值約為4-5。所述堿性溶液可用任何濃酸酸化，但最好用甲酸酸化。繼后溶液需不斷攪拌，直至本發(fā)明之穩(wěn)定的無定形復(fù)合物凝聚和沉淀，爾后予以收集、洗滌和干燥。舉例來說，可將10克晶體奧芬噠唑和0.02克Methocel????A4????C一起溶于由30克NaOH和5升水配制而成的堿溶液中，然后在攪拌下加入濃甲酸，直至溶液PH值達(dá)到4-5。此后溶液繼續(xù)攪拌至無定形組成物沉淀析出。用真空過濾法收集沉淀，并經(jīng)蒸餾水洗滌和干燥，最終得到穩(wěn)定的無定形奧芬噠唑。

在第三個(gè)方法中，穩(wěn)定量的聚合物穩(wěn)定劑和分式1的化合物先在PH小于3的酸性溶液中進(jìn)行溶解和制備。目前較佳的溶劑是濃鹽酸 和濃甲酸，尤以后者為最佳。接著溶液經(jīng)噴霧干燥后，即可得到本發(fā)明之穩(wěn)定的無定形組成物。舉例來說，將10克晶體奧芬噠唑和0.02克Methocel????A-15一起溶于20毫升濃甲酸（95-97%）中，再經(jīng)噴霧干燥，即可得到穩(wěn)定的無定形奧芬噠唑。

上述方法也可用分子式1的化合物之混合物完成，而且這些方法均可在常溫常壓下進(jìn)行。

以下所給出的具體描述，目的是使該技術(shù)領(lǐng)域中的熟練人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為是對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，而應(yīng)看作僅僅是對其進(jìn)行說明和解釋而已。

例1

（A）將10克晶體奧芬噠唑溶于20毫升甲酸（95-97%）中，然后慢慢加入由30克氫氧化鈉和5升蒸餾水配制而成的堿溶液，上述添加過程需持續(xù)90分鐘，同時(shí)進(jìn)行充分的切向混合，但必須避免帶入空氣和產(chǎn)生沉淀。接著邊攪拌邊快速加入濃甲酸，直至溶液PH值達(dá)到4-5。此溶液需繼續(xù)攪拌至無定形奧芬噠唑發(fā)生凝聚，爾后用真空過濾法收集沉淀，并用蒸餾水洗滌和干燥。

按照上述方法制備無定形奧芬噠唑試樣，并將其磨細(xì)。試樣的X-射線衍射圖譜系在Nicolet12型X-射線衍射儀上得到，并用Cukα輻照，從3°掃描至30°2θ，間隔寬度0.05°，間隔時(shí)間為2秒。同時(shí)，使用0.016的裝試樣的圓片，將試樣置于圓片上，并用玻璃載片將試樣裝成光滑平面。通過計(jì)算機(jī)分析，得到高于基底的計(jì)數(shù)。將無定形奧芬噠唑的10°至20°2θ之間所出現(xiàn)的峰的總面積與晶體奧芬噠唑的相應(yīng)面積進(jìn)行比較，其結(jié)果是前者峰面積還不到后者的10%。

（B）將10克晶體RS-8852溶于20毫升甲酸（95-97%）中，然后在持續(xù)90分鐘內(nèi)慢慢加入30克氫氧化鈉和5升蒸餾水配制而成的堿 溶液，同時(shí)進(jìn)行充分切向混合，但應(yīng)注意避免帶入空氣和產(chǎn)生沉淀。接著在攪拌下快速加入濃甲酸，使溶液PH值達(dá)到4-5。所得溶液繼續(xù)攪拌至無定形RS-8852發(fā)生凝聚，爾后用真空過濾法收集沉淀，并用蒸餾水洗滌和干燥。

按照上述方法制備無定形RS-8852試樣，并將其磨細(xì)。試樣的x-射線衍射圖譜系在Nicolet12型X-射線衍射計(jì)上得到，采用Cukα輻照，從3°掃描至30°2θ，間隔寬度為0.05°，間隔時(shí)間為2秒。同時(shí)，使用0.016的裝試樣的圓片，將試樣置于圓片上，并用玻璃載片將試樣裝成光滑平面。通過計(jì)算機(jī)分析，可得到高于基底的計(jì)數(shù)。將無定形RS-8852在10°至20°2θ之間所出現(xiàn)的峰的總面積與晶體RS-8852的相應(yīng)面積進(jìn)行比較，其結(jié)果是前者峰面積還不到后者的10%。

（C）按上述（A）或（B）的同樣方法進(jìn)行，但用阿苯噠唑、奧苯唑唑、芬苯噠唑或其他苯并咪唑衍生物代替奧芬噠唑，于是產(chǎn)生相應(yīng)的無定形化合物，而所有這些物質(zhì)的X-射線衍射圖譜表明，峰值面積均不到晶體化合物之相應(yīng)面積的10%。

例2

（A）將67.94克晶體奧芬噠唑溶于95%甲酸中，然后慢慢加入氫氧化鈉溶液（系將203.9克氫氧化鈉溶于33.30升蒸餾水中配制而成）和676毫升的5%甲基纖維素，同時(shí)進(jìn)行充分的切向混合。在上述兩種溶液添加期間，必須避免空氣帶入或產(chǎn)生沉淀。接著邊攪拌，邊加入濃甲酸，直至溶液PH值達(dá)到4-5，溶液需繼續(xù)攪拌至無定形奧芬噠唑發(fā)生凝聚。爾后沉淀依次用真空過濾收集、蒸餾水洗滌（洗滌后再使其懸浮在1%甲基纖維素中）、離心分離和干燥。按例1所述的X-射線衍射法對所得到的伴有甲基纖維素的無定形奧芬噠唑的分析表明，其限定區(qū)間內(nèi)的峰面積（參見例1）還不到晶體奧芬噠唑 相應(yīng)峰面積的10%。

（B）將20克R????S-8852溶于20毫升甲酸（95-97%）中，然后在充分?jǐn)嚢柘聦⑸鲜黾?a href='/zhuanli/list-13871-1.html' target='_blank'>酸溶液緩慢地加到由70克氫氧化鈉、40克甲基纖維素和1升蒸餾水所配制的溶液（溫度為5℃）中，接著繼續(xù)在攪拌下加入濃甲酸，直至溶液PH達(dá)到4-5。俟無定形R????S-8852凝聚后，在5℃下用離心分離收集。爾后去母液，使無定形R????S-8852重新懸浮在500毫升2%甲基纖維素溶液（溫度為5℃）中，再進(jìn)行離心分離，所得的無定形R????S-8852經(jīng)洗滌和干燥后即為產(chǎn)品。按例1中所述的X-射線衍射法對伴有甲基纖維素的無定形R????S-8852產(chǎn)物的分析表明，它的峰面積（參見例1）還不到晶體奧芬噠唑相應(yīng)峰面積的10%。

（C）按上述（A）或（B）的同樣方法進(jìn)行，但用芬苯噠唑、阿苯噠唑、奧苯噠唑或其他苯并咪唑衍生物代替奧芬噠唑或R????S-8852，于是產(chǎn)生相應(yīng)的穩(wěn)定化合物。經(jīng)例1所述的X-射線衍射法的分析表明，這些物質(zhì)的峰面積均不到其相應(yīng)晶體化合物的10%。

例3

（A）將10克奧芬噠唑溶于20毫升濃甲酸（95-97%）中，然后如果用普通噴霧干燥裝置進(jìn)噴霧干燥，則可得到無定形奧芬噠唑，經(jīng)例1所述的X-射線衍射法的分析表明，其峰面積不到晶體奧芬噠唑相應(yīng)峰面積的10%。

（B）按以上（A）中所述的同樣方法進(jìn)行，但用RS-8852、阿苯噠唑、芬苯噠唑、奧苯噠唑或其他苯并咪唑衍生物代替奧芬噠唑，于是經(jīng)噴霧干燥產(chǎn)生相應(yīng)的無定形化合物，經(jīng)例1所述的X-射線衍射法分析表明，這些物質(zhì)的峰面積均不到其相應(yīng)晶體化合物的10%。

例4

（A）將10克奧芬噠唑和0.02克Methocel????A-15溶于濃甲酸 （95-97%）中，然后若用普通噴霧干燥裝置進(jìn)行噴霧干燥，則可得到伴有Methocel????A-15的無定形奧芬噠唑，經(jīng)例1所述的X-射線衍射法的分析表明，其峰面積不到晶體奧芬噠唑的10%。

（B）按以上（A）中所述的同樣方法進(jìn)行，但用R????S-8852，阿苯噠唑、芬苯噠唑、奧苯噠唑或其他苯并咪唑衍生物代替奧芬噠唑，于是產(chǎn)生伴有Methocel????A-15，并經(jīng)噴霧干燥的相應(yīng)的無定形化合物，經(jīng)例1所述的X-射線衍射法的分析表明，這些物質(zhì)的峰面積均不到其相應(yīng)晶體化合物的10%。

例5（可注射的配方）

制備一種適合注射用的配方，各成份配比如下：

無定形奧芬噠唑????5.0克

甲基纖維素????0.3克

對羥苯甲酸甲酯????0.01%

對羥苯甲酸丙酯????0.005%

聚乙二醇4000????1.0克

注射用無菌水（足量）加至????100.0毫水

所述配方制備如下;將聚乙二醇溶于少量水（70℃）中，并加入奧芬噠唑（有或沒有聚合物穩(wěn)定劑）、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。然后將甲基纖維素另溶于10毫升水中，在攪拌下將此溶液加到前述無定形奧芬噠唑溶液中，并用蒸餾水稀釋到刻度（指定體積）。

例6（懸浮液配方）

（A）配制一種適合口服或反芻中服用的配方，各成分配比如下：

無定形奧芬噠唑????1.5克

甲基纖維素????0.25克

對羥苯甲酸甲酯????0.01%

對羥苯甲酸丙酯????0.005%

凱爾特（Keltrol）????1.5克

聚乙二醇4000????2.0克

卡波泡耳（Carbopol）????1.5克

水（足量）加至????100.0毫升

所述配方（有或沒有聚合物穩(wěn)定劑）按以上例5的方法配制，但需將凱爾特和卡波泡爾加到甲基纖維素的溶液中。

（B）配制另一種適合口服或反芻中服用的配方，各成分配比如下：

無定形奧芬噠唑????5.0克

甲基纖維素????0.4克

對羥苯甲酸甲酯????0.01%

對羥苯甲酸丙酯????0.005%

凱爾特????1.0克

聚乙二醇4000????2.0克

卡波泡爾????1.5克

水（足量）加至????100.0毫升

所述配方（有或沒有聚合物穩(wěn)定劑）按以上例5的方法制備，但需將凱爾特和卡波泡爾加到甲基纖維素溶液中。

（C）配制另一種適合口服或反芻中服用的配方，各成份配比如下：

無定形奧芬噠唑????12.0克

甲基纖維素????1.2克

對羥苯甲酸甲酯????0.01%

對羥苯甲酸丙酯????0.005%

凱爾特????1.0克

聚乙二醇4000????1.0克

卡波泡爾????1.0克

水（足量）加至????100.0毫升

所述配方（有或沒有聚合物穩(wěn)定劑）按以下（B）段的方法配制。

例7（澆面（Top????dress）配方）

（A）配制一種適合用作澆在動(dòng)物飼料面上的“細(xì)?！保╟rumble）配方，各成份配比如下：

無定形奧芬噠唑????50.0毫克

甲基纖維素????0.25毫克

乳糖????5.0克

玉米糖漿????0.5克

所述配方按下述方法配制：將無定形奧芬噠唑粉末（帶有或不帶有聚合物穩(wěn)定劑）、甲基纖維素和乳糖與玉米糖漿一起混合，并成顆粒。干燥后，將上述顆粒壓成片，接著再將其壓碎成直徑小于5毫米的粒子。

（B）配制另一種適合用作澆在動(dòng)物飼料面上的配方，各成份配比如下：

無定形奧芬噠唑????2.5克

甲基纖維素????5.0毫克

梅商納克斯（Masonex）????5.0克

麥麩????0.7.克

所述配方按下述方法配制：將甲基纖維素溶于最少量的水中，并加入無定形奧芬噠唑（帶有或不帶有聚合物穩(wěn)定劑），所生成的漿狀液再依次與梅商納克斯和麥麩混合，爾后放在一只盛有淺盤的（trag）干燥箱中烘干。

（c）配制一種適合用作動(dòng)物飼料澆面的懸浮液配方，各成份配比如下：

無定形奧芬噠唑????10.0克

甲基纖維素????0.5克

對羥苯甲酸甲酯????0.01%

對羥苯甲酸丙酯????0.005%

凱爾特????0.1%

聚乙二醇4000????2.0克

卡波泡爾????2.0克

水（足量）加至????100.0毫升

所述配方按例6（A）中相同的方法配制。

例8

（A）配制一種適合狗和類似的哺乳動(dòng)物服用的片劑配方，各成分配比如下：

無定形奧芬噠唑????50.0克

甲基纖維素????0.1毫克

淀粉????15.0毫克

乳糖????150.0毫克

硬脂酸鎂????0.2毫克

所述配方按以下方法配制：將7.5毫克淀粉、甲基纖維素和極少量水配制而成的糊狀物用于使無定形奧芬噠唑（帶有或不帶有聚合物穩(wěn)定劑）、乳糖和剩余淀粉所組成的混合物成粒，粒子經(jīng)干燥和與硬酯酸鎂混合后，再壓制成片劑。

（B）配制一種適合人和類似的哺乳動(dòng)物服用的片劑配方，各成份配比如下：

無定形奧芬噠唑????100.0毫克

甲基纖維素????0.2毫克

微晶纖維素????150.0毫克

硬酯酸鎂????0.2毫克

所述配方按如下方法配制：將上述所列成分的粉末進(jìn)行混合（帶有或不帶有聚合物穩(wěn)定劑），然后壓成片劑（不必再作進(jìn)一步加工）。

（C）配制一種適合?；蝾愃频牟溉閯?dòng)物服用的片劑配方，各成方配比如下：

無定形奧芬噠唑????2.5克

甲基纖維素????10.0毫克

淀粉????0.3克

乳糖????50.0毫克

硬酯酸鎂????0.2毫克

所述配方按如下方法配制：將7.5毫克淀粉、甲基纖維素和極少量水配制而成的糊狀物用于使無定形奧芬噠唑（帶有或不帶有聚合物穩(wěn)定劑）、乳糖和剩余淀粉所組成的混合物成粒，粒子經(jīng)干燥和與硬酯酸鎂混合后，再壓制成片劑。

例9

下述實(shí)驗(yàn)方法用以驗(yàn)證本發(fā)明的功效。

（A）供實(shí)驗(yàn)用的動(dòng)物是15只山羊（最好是相同性別和來自同一地方），由糞便蟲卵的陽性計(jì)數(shù)證明這些羊均感染了線蟲寄生蟲病。而且這些動(dòng)物應(yīng)已感染著羊寄生蟲卵和蚴（蠕蟲），特別是胃線蟲屬寄生蟲（SPP）和毛圓線蟲屬寄生蟲。

治療組分成下列三組：

1.-對照組

2.-無定形奧芬噠唑的服用劑量為9毫克/公斤（體重）

3.-奧芬噠唑的服用劑量為15毫克/公斤（體重）

治療后第六天，對動(dòng)物作尸體剖檢，并采用標(biāo)準(zhǔn)寄生蟲學(xué)方法檢查胃腸道、肺和肝中寄生的線蟲和吸蟲，結(jié)果如下：

治療效果

療法????胃線蟲屬????毛圓線蟲屬

15毫克奧芬噠唑/公斤????77%????80%

9毫克無定形奧芬噠唑/公斤????70%????98%

（B）供實(shí)驗(yàn)用的動(dòng)物是帶有在不同程度上對奧芬達(dá)噠唑產(chǎn)生耐藥的線蟲的羊，按上述方法分別用左旋米唑、奧芬噠唑或無定形奧芬噠唑?qū)λ鼈冞M(jìn)行治療，結(jié)果如下表所示（表中百分?jǐn)?shù)代表冶療效果）。

胃線????毛圓線????細(xì)頸線????結(jié)節(jié)線????鞭蟲

療法????蟲屬????蟲屬????蟲屬????蟲屬????屬

左旋咪唑????8毫克/公斤????98%????49%????100%????100%????37%

奧芬噠唑????5毫克/公斤????0%????100%????22%????100%????38%

奧芬噠唑????10毫克/公斤????28%????99.7%????80%????100%????62%

無定形奧芬噠唑3毫克/公斤????55%????100%????57%????100%????9.5%

無定形奧芬噠唑6毫克/公斤????22%????100%????82%????100%????69%

從以上二個(gè)實(shí)驗(yàn)可以看出，無定形奧芬噠唑的效能大致與奧芬噠唑相同，但所需劑量僅是后者的60%。此外，在上述劑量水平下未發(fā)現(xiàn)毒性。

例10

下述實(shí)驗(yàn)方法用于驗(yàn)證所施用的活性化合物在血漿中的濃度。

使實(shí)驗(yàn)用狗口服無定形或晶體奧芬噠唑，服用劑量為10毫克/公斤。

服用前，和服用后第一、二、三、七、十和十三天抽取狗的血樣進(jìn)行化驗(yàn)。將血漿濃度對時(shí)間作圖，并將計(jì)算所得的曲線以下面積列于下表。從表中可以看出，用無定形奧芬噠唑冶療的狗，其血漿中所述化合物的濃度較之服用市場上可以買到的這類奧芬噠唑的狗高得多。

曲線下的面積（毫微克/毫升????小時(shí)）

狗編號(hào)????無定形奧芬噠唑????晶體奧芬噠唑

A????20465.0????2700.0

B????9717.5????2622.0

C????11592.5????2130.0

D????24245.0????3341.0

E????12653.8????3107.5

F????25475.0????4149.5

平均值（n＝6）????17358.1????3008.4

+/-????S.D.????6880.7????698.4

對羊也進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果與上述相同，即服用無定形奧芬噠唑的羊，面漿濃度曲線下的面積大于服用晶體奧芬噠唑的羊（增加幅度相似）。