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異綠原酸類化合物在制備神經退行性疾病和憂郁癥的藥物中的應用

閱讀：250發(fā)布：2020-05-16

專利匯可以提供異綠原酸類化合物在制備神經退行性疾病和憂郁癥的藥物中的應用專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 提供了一種異 綠原酸 類化合物在制備神經退行性 疾病 和憂郁癥的藥物中的應用，屬于醫(yī)藥領域。 發(fā)明人 研究發(fā)現，異綠原酸類化合物(例如3,5-二咖啡酰 奎尼酸 、3,4-二咖啡?？崴岬?對單胺 氧 化酶 B具有很好的抑制活性，使其有望于開發(fā)成藥物，參與由單胺氧化酶B異常所導致的疾病 治療 中去，例如神經退行性疾病、憂郁癥等。同時，由于傳統(tǒng)中藥金 銀 花中富含異綠原酸類化合物，因此這一發(fā)現也拓展了對金銀花藥理活性的認知，有助于擴大金銀花的開發(fā)與利用。，下面是異綠原酸類化合物在制備神經退行性疾病和憂郁癥的藥物中的應用專利的具體信息內容。

1.異綠原酸類化合物在制備治療或預防神經退行性疾病的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述神經退行性疾病為帕金森癥、阿爾茨海默病。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述異綠原酸類化合物包括3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡酰奎尼酸、4,5-二咖啡酰奎尼酸和1,3-二咖啡酰奎尼酸中的至少一種。
4.異綠原酸類化合物在制備單胺氧化酶的抑制劑中的應用。
5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述單胺氧化酶為單胺氧化酶B。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述異綠原酸類化合物包括3,5-二咖啡?？崴?、3,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡?？崴岷?,3-二咖啡酰奎尼酸中的至少一種。
7.異綠原酸類化合物在制備治療或預防憂郁癥的藥物中的應用，其特征在于，所述異綠原酸類化合物包括3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡酰奎尼酸、4,5-二咖啡?？崴岷?br/>1,3-二咖啡酰奎尼酸中的至少一種。
8.一種用于治療神經退行性疾病或憂郁癥的藥物組合物，其特征在于，其包括3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡?？崴岷?,3-二咖啡?？崴嶂械闹辽僖环N，以及至少一種藥學上可接受的輔料。

說明書全文

異綠原酸類化合物在制備神經退行性疾病和憂郁癥的藥物中

的應用

技術領域

[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體而言，涉及一種異綠原酸類化合物在制備神經退行性疾病和憂郁癥的藥物中的應用。

背景技術

[0002] 神經退行性疾病(Neurodegenerative?disease)是一種大腦和脊髓的細胞神經元逐漸退化(死亡)的慢性疾病。大腦和脊髓的細胞一般不會再生，所以過度的損害可能是毀滅性的、不可逆轉的。神經退行性疾病是由神經元或其髓鞘的喪失所致,隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。其主要包括帕金森癥(Parkinson's?disease，PD)、阿茲海默癥(Alzheimer's?disease,AD)等。
[0003] 其中，帕金森癥是第二高發(fā)的神經退行性疾病，在世界范圍內有五百萬至一千萬的患病人群，引起病人運動障礙，嚴重危害患者的活動能力。其主要病理學特征是中腦基底神經節(jié)黑質致密部中的多巴胺能神經元死亡，黑質紋狀體通路退化。目前臨床藥物對PD均采用對癥治療，新藥的研發(fā)均是基于PD發(fā)病機制相關的關鍵靶點或信號通路而開展。腦內單胺氧化酶-B(MAO-B)是多巴胺分解代謝的關鍵酶之一，是抗PD藥物研發(fā)的熱門靶點。
[0004] 目前，尚無對包括PD在內的神經退行性疾病有較好治療效果的藥物。鑒于此，特提出本申請。

發(fā)明內容

[0005] 本發(fā)明的第一目的在于提供異綠原酸類化合物的新用途，開發(fā)其在治療神經退行性疾病或憂郁癥中的藥用潛力。
[0006] 本發(fā)明的第二目的在于提供一種用于治療神經退行性疾病或憂郁癥的藥物組合物。
[0007] 為了實現本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術方案：
[0008] 第一方面，本發(fā)明涉及異綠原酸類化合物在制備治療或預防神經退行性疾病的藥物中的應用。
[0009] 進一步地，上述神經退行性疾病為帕金森癥、阿爾茨海默病。
[0010] 進一步地，異綠原酸類化合物包括3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡?？崴帷?,5-二咖啡?？崴岷?,3-二咖啡?？崴嶂械闹辽僖环N。
[0011] 第二方面，本發(fā)明涉及金銀花中異綠原酸類化合物在制備單胺氧化酶的抑制劑中的應用。
[0012] 進一步地，上述單胺氧化酶為單胺氧化酶B。
[0013] 進一步地，上述異綠原酸類化合物包括3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡?？崴帷?,5-二咖啡?？崴岷?,3-二咖啡?？崴嶂械闹辽僖环N。
[0014] 第三方面，本發(fā)明涉及金銀花中異綠原酸類化合物在制備治療或預防憂郁癥的藥物中的應用，其中，上述異綠原酸類化合物包括3,5-二咖啡?？崴?、3,4-二咖啡酰奎尼酸、4,5-二咖啡酰奎尼酸和1,3-二咖啡?？崴嶂械闹辽僖环N。
[0015] 第四方面，本發(fā)明涉及一種用于治療神經退行性疾病或憂郁癥的藥物組合物，其包括3,5-二咖啡?？崴?、3,4-二咖啡酰奎尼酸、4,5-二咖啡酰奎尼酸和1,3-二咖啡?？崴嶂械闹辽僖环N，以及至少一種藥學上可接受的輔料。
[0016] 與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0017] 本發(fā)明提供了一種異綠原酸類化合物的新用途以及包括其在內的組合物。發(fā)明人研究發(fā)現，異綠原酸類化合物(例如3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡?？崴岬?對單胺氧化酶B具有很好的抑制活性，使其有望于開發(fā)成藥物，參與由單胺氧化酶B介導的疾病治療中去，例如神經退行性疾病、憂郁癥等。同時，由于傳統(tǒng)中藥金銀花中富含異綠原酸類化合物，因此這一發(fā)現也拓展了對金銀花藥理活性的認知，有助于擴大金銀花的開發(fā)與利用。

具體實施方式

[0018] 下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產品。
[0019] 本實施方式提供一種異綠原酸類化合物的新用途。
[0020] 金銀花(Lonicera?japonica)為我國傳統(tǒng)的藥食兩用中藥，具有清熱解毒、疏散風熱等功能，用于治療癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒以及溫病發(fā)熱等癥?，F代藥理研究表明其具有抗病原微生物、抗病毒、抗炎等作用。金銀花的化學成分較為復雜，經研究表明，其含有較為豐富的異綠原酸類化合物，例如3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡酰奎尼酸。
[0021] 發(fā)明人研究表明，異綠原酸類化合物對單胺氧化酶B具有較好的抑制活性，以3,5-二咖啡?？崴帷?,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡?？崴帷?,3-二咖啡?？崴岬男Ч顬橥怀?。
[0022] 其中，3,5-二咖啡?？崴幔址Q異綠原酸A，其分子式為C25H24O12，結構式為：
[0023]
[0024] 3,4-二咖啡?？崴?，又稱異綠原酸B,其分子式為C25H24O12，結構式為：
[0025]
[0026] 4,5-二咖啡酰奎尼酸，又稱異綠原酸C，其分子式為C25H24O12，結構式如下：
[0027]
[0028] 1,3-二咖啡?？崴?，又叫萊薊素，其分子式為C25H24O12，結構式如下：
[0029]
[0030] 單胺氧化酶B(MAO-B)是一種定位在線粒體外膜的黃素蛋白酶，其功能是催化單胺類化合物的氧化脫氨，同時產生過氧化氫。主要分布在5-羥色胺能神經元、組胺能神經元和神經膠質細胞中。通過抑制MAO-B的活性可提高腦內多巴胺濃度，降低神經毒素水平，從而延緩黑質細胞的死亡過程。發(fā)明人研究發(fā)現，異綠原酸A、異綠原酸B和異綠原酸C對單胺氧化酶B較強的抑制活性，提示其可以開發(fā)成單胺氧化酶B抑制劑，或者開發(fā)成用于治療由單胺氧化酶B介導的疾病，例如帕金森癥、阿爾茨海默病等。
[0031] 下面以帕金森癥為例進行說明：
[0032] 在帕金森癥患者的腦中，黑質中多巴胺能神經元的減少導致MAO-B水平的上升。MAO-B氧化過量的多巴胺(Dopamine，DA)而產生過量的氧基團(如H2O2)，這些氧基團會氧化破壞黑紋神經元；MAO-B還可以通過生物激活內源或外源的神經毒素來加速大腦的老化。
[0033] 目前，MAO-B的抑制劑可以延緩病情的發(fā)展，已被廣泛地用于PD的治療中。司來吉蘭是第一代不可逆的MAO-B選擇性抑制劑，但其選擇性較差，不良反應較大，會產生惡心、幻覺和高血壓等危象。雷沙吉蘭是第二代不可逆的MAO-B選擇性抑制劑，但存在暈厥、直立性低血壓、跌倒、頭暈、頭痛、背痛、關節(jié)痛、肌肉痛、感染、嗜睡、惡心、疲勞等不良反應。沙芬酰胺是新一代的MAO-B抑制劑，但其也存在運動障礙的不良反應。
[0034] 由于現階段的MAO-B抑制劑都存在一定的不良反應，因此，發(fā)明人對大量傳統(tǒng)中藥材進行篩選，從金銀花中發(fā)現了具有MAO-B抑制活性的天然化合物——3,5-二咖啡?？崴帷?,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡?？崴幔型趯⑵涠邞糜赑D的治療中，對于PD的預防及治療具有重要意義。
[0035] 此外，有研究表明，抑郁癥患者中MAO-B表達量過高。且，臨床上具有躁狂-抑郁表現的患者，其血小板中的MAO-B活性明顯升高,經藥物治療后MAO-B活性顯著下降。由此說明，MAO-B涉及抑郁癥的臨床癥狀。因此，本領域技術人員有理由認為MAO-B抑制劑能夠改善抑郁癥，對于抗抑郁癥藥物的研發(fā)具有一定的指導意義。
[0036] 以下結合實驗例對本發(fā)明的特征和性能作進一步的詳細描述：
[0037] 實驗例
[0038] 異綠原酸類化合物對MAO-B的體外抑制活性：
[0039] 1.實驗原理：
[0040] MAO-B在適宜反應條件下催化底物犬尿胺生成4-羥基喹啉，4-羥基喹啉在310nm的激發(fā)光下，產生400nm的發(fā)射光。通過檢測310/400nm的熒光強度的變化來檢測產物的生成量的變化，進而計算出抑制劑對MAO-B的抑制作用。
[0041] 2.實驗材料：
[0042] 受試品：金銀花提取物、3,5-二咖啡?？崴帷?,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡?？崴?、1,3-二咖啡酰奎尼酸；
[0043] 陽性對照：沙芬酰胺；
[0044] 酶來源：購買商品化的MAO-B，-20℃保存。臨用前12.5mM磷酸緩沖溶液(pH?7.4)將其稀釋到工作液濃度(9U/mL)。
[0045] 受試品及陽性對照處理：溶于含10％二甲基亞砜的12.5mM磷酸緩沖溶液(pH?7.4)中，濃度為0.1mg/mL。使用前稀釋為所需濃度。
[0046] 底物處理：將犬尿胺溶于12.5mM磷酸緩沖溶液(pH?7.4)中，濃度為0.2mM。
[0047] 3.金銀花提取物的制備：
[0048] 取1g金銀花粉末，用30mL?80％的甲醇超聲提取30min，過濾，使用旋轉蒸發(fā)儀濃縮濾液后得金銀花提取物。
[0049] 4.實驗方法：
[0050] 熒光分光光度法測定MAO-B活性：
[0051] 本試驗采用Corning白色不透明96孔酶標板，反應體系為200μL，溫度為37℃。
[0052] 藥物反應組：取50μL酶和100μL受試品于96孔酶標板，37℃孵育10min，加入50μL犬尿胺，37℃孵育30min，加入80μL?NaOH(2N)終止反應，激發(fā)/發(fā)射波長為310/400nm條件下讀熒光強度，記為F1。
[0053] 藥物對照組：以50μL磷酸緩沖液代替藥物反應組中的底物溶液，記熒光強度為F2。
[0054] 空白反應組：以100μL磷酸緩沖液代替藥物反應組中的受試品溶液，記熒光強度為F3。
[0055] 空白對照組：以150μL磷酸緩沖液代替藥物反應組中的底物溶液和受試品溶液，記熒光強度為F4。
[0056] 按下式計算抑制率：
[0057] 抑制率(％)＝[1-(F1-F2)/(F3-F4)×100％]
[0058] 5.實驗結果及結論：
[0059] 測定結果表1所示：
[0060] 表1.金銀花中組分對MAO-B的抑制活性
[0061]
[0062] 由表1可知，在體外酶活實驗中，3,5-二咖啡?？崴?、3,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡酰奎尼酸和1,3-二咖啡?？崴峋鶎AO-B表現出較強的抑制活性，其在0.05mg/mL的濃度下，對MAO-B抑制率分別為78.14％、77.34％、77.31％和77.23％，遠大于金銀花提取物對MAO-B的抑制率(11.86％)。雖然3,5-二咖啡?？崴帷?,4-二咖啡?？崴?、4,5-二咖啡酰奎尼酸和1,3-二咖啡?？崴釋AO-B的抑制活性稍弱于陽性對照藥物沙芬酰胺，但仍有很大的潛力作為候選藥物，開發(fā)成為新一代的MAO-B抑制劑，用于神經退行性疾病或憂郁癥的治療或預防中。
[0063] 盡管已用具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內的所有這些變化和修改。
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