[0001]
發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明總體上涉及醫(yī)療植入物，特別是產(chǎn)生良性身體應(yīng)答的醫(yī)療植入物。
[0003] 相關(guān)技術(shù)描述
[0004] 超高分子量的聚乙烯(UHMWPE)是全關(guān)節(jié)置換術(shù)中最常用的支承材料，是在20世紀(jì)60年代早期由John?Charnley引入的(The?UHMWPE?Handbook，S.Kurtz編輯，Elsevier，
2004)。自那時起，由于該材料的高韌性和良好的機(jī)械性能，已開發(fā)廣泛種類的應(yīng)用用于全
關(guān)節(jié)成形術(shù)。UHMWPE是僅有的以純凈形式使用并不含添加劑的
聚合物之一(ASTM?F?648-
07)。
[0005] 盡管“常規(guī)的”UHMWPE具有出色的臨床記錄，但植入物系統(tǒng)的最長壽命受限于UHMWPE支承表面釋放的磨損顆粒(Willert?H.G.，Bertram?H.，Buchhorn?G.H.，Clin?Orthop?258，95，1990)。磨損顆粒的負(fù)面
生物效應(yīng)被認(rèn)為是植入物長壽的最重要的限制因素。亞微米大小磨屑釋放到人體組織內(nèi)，導(dǎo)致慢性
炎癥。UHMWPE顆粒引起的持續(xù)炎癥激活炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)，其刺激骨再吸收細(xì)胞(破骨細(xì)胞)并最終導(dǎo)致植入物松動。
[0006] 在20世紀(jì)70年代，已引入高度交聯(lián)的UHMWPE，意在提高材料的
耐磨性(Oonishi?H.，Kadoya?Y.，Masuda?S.，Journal?of?Biomedical?Materials?Research，58，167，2001；Grobbelaar?C.J.，du?Plessis?T.A.，Marais?F.，The?Journal?of?Bone?and?Joint?Surgery，60-B，370，1978)。以至高100Mrad的高劑量用γ照射UHMWPE材料，這與通常接受
2.5-4.0Mrad劑量的γ滅菌的UHMWPE形成對比。使用高劑量是為了促進(jìn)材料中的交聯(lián)過程從而增加耐磨性。因此，交聯(lián)過程導(dǎo)致磨損顆粒減少從而還減少惡性的身體應(yīng)答反應(yīng)。高度交聯(lián)的材料的缺點(diǎn)在于仍有自由基存在于材料中，潛在地導(dǎo)致
氧化降解。
[0007] γ射線的
能量足夠使聚乙烯鏈的一些
碳-碳或碳-氫鍵斷裂，導(dǎo)致自由基的形成。這些基團(tuán)部分重新結(jié)合，但其中一些是長久存活的，并能與存在于或擴(kuò)散到植入物周圍
包裝中的氧氣反應(yīng)(Costa?L.，Jacobson?K.，Bracco?P.，Brach?del?Prever.E.M.，Biomaterials?23，1613，2002)。氧化降解反應(yīng)導(dǎo)致材料脆變，由此降低材料的機(jī)械性能并可導(dǎo)致植入物的斷裂(Kurtz?S.M.，Hozack?W.，Marcolongo?M.，Turner?J.，Rimnac?C.，Edidin?A.，J?Arthroplasty?18，68-78，2003)。
[0008] 早已知曉可在UHMWPE結(jié)晶
熔化溫度之上或之下通
過熱處理猝滅自由基(S.Kurtz，The?UHMWPE?Handbook，Elsevier?Academic?Press，2004，p.112)。因此，在20世紀(jì)90年代，已開發(fā)在照射過程后
熱處理(
退火或
重熔化)從而將增強(qiáng)的磨損和氧化
穩(wěn)定性結(jié)合的高度交聯(lián)的材料，因?yàn)樵跓崽幚磉^程期間殘余的自由基已被猝滅。
[0009] 臨床研究已經(jīng)確認(rèn)，盡管高度交聯(lián)的UHMWPE的磨損率較低，因而磨損顆粒的體積較小，但骨質(zhì)溶解并沒有完全消失。在幾項研究中，已描述對于使用高度交聯(lián)的UHMWPE的植入物系統(tǒng)的溶骨區(qū)域或透亮帶(J.A.D′Antonio等，Clinical?Orthopaedics?and?Related?Research，441，2005；C.A.Engh等，The?Journal?of?Arthroplasty，21(6?Suppl.2)，2006；G.Digas等，Clinical?Orthopaedics?and?Related?Research，417，2003)。因此，即使由高度交聯(lián)的UHMWPE形成的少量磨損顆粒也能啟動炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致骨質(zhì)溶解。
[0010] 印度醫(yī)學(xué)詳細(xì)記載了姜黃素(印度香料姜黃的組分)的藥用特性。除了其它有益性質(zhì)，姜黃素被描述為具有抗
氧化劑和抗炎癥性質(zhì)(R.K.Maheshwari等，Life?Sciences，78(18)，2006；A.Sahu，Acta?Biomaterialia，付印文章，2008；J.Merell等，the?World?Biomaterials?Conference(世界
生物材料會議)上的演講，Amsterdam?2008；The?University?of?Texas?MD?Anderson?Cancer?Center，網(wǎng)頁：http://www.mdanderson.org/departments/cimer/)。其它文獻(xiàn)研究描述了不同物質(zhì)的有益性質(zhì)：一項最近的研究指出，當(dāng)與膠原基質(zhì)混合時，槲皮素促進(jìn)骨形成(R.W.K.Wong等，Journal?of?Orthopaedic?Research，26(8)，2008)。另一項研究描述了通過加入二
磷酸鹽減少的由
腫瘤提取物誘導(dǎo)的骨質(zhì)溶解(A.Jung等，Schweiz.Med.Wochenschr.，109(47)，1979。二磷酸鹽的相同效果示于另一項研究(C.S.B.Galasko等，the?Fourth?Tripartite?Surgical?Meeting(第四屆三方手術(shù)會議)上提出的論文，Oxford，England，5-7?19797月)中。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 鑒于上述涉及用于醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種改善的UHMWPE材料，使得形成克服與先前已知醫(yī)療植入物材料相關(guān)的負(fù)面生物效應(yīng)的醫(yī)療植入物。
[0013] 本發(fā)明的目標(biāo)就是提供一種用于醫(yī)療植入物的材料，特別為人工關(guān)節(jié)置換物的形式，其產(chǎn)生顯示良性身體應(yīng)答特性的磨損顆粒。直到最近，從人工關(guān)節(jié)置換物產(chǎn)生的磨損顆粒通常與炎癥、骨質(zhì)溶解或其他負(fù)面身體應(yīng)答相關(guān)。本發(fā)明的一個實(shí)施方案描述了一種與天然添加劑混合的材料，其顯示良性身體應(yīng)答特性，如抗炎癥、抗腫瘤、抗
微生物等。
[0014] 因此，本發(fā)明的教導(dǎo)標(biāo)志著提高醫(yī)療植入物長期生物效應(yīng)戰(zhàn)略的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。先前提高醫(yī)療植入物長期生物效應(yīng)的方法集中在提高醫(yī)療植入物材料的耐磨性，以便使炎癥、骨質(zhì)溶解和其他負(fù)面身體應(yīng)答相關(guān)的磨損顆粒的產(chǎn)生最小化。與此相反，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了用于醫(yī)療植入物的材料，其產(chǎn)生顯示良性身體應(yīng)答特性的磨損顆粒。在一些實(shí)施方案中，該材料也可提高材料的耐磨性。
[0016] 參考附圖，下文詳述了本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案(或其的部分)的醫(yī)療植入物，其中：
[0017] 圖1圖示髖
模擬器測試的結(jié)果；和
[0018] 圖2圖示表明抗炎作用的結(jié)果。
[0019] 優(yōu)選實(shí)施方案詳述
[0020] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種選自抗炎物質(zhì)、抗微生物物質(zhì)、抗腫瘤物質(zhì)、抗病毒物質(zhì)和/或骨刺激物質(zhì)的物質(zhì)的用途，其作為用于生產(chǎn)醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的添加劑，用來給予醫(yī)療植入物良性身體應(yīng)答特性。
[0021] 本
發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)將這些物質(zhì)用作UHMWPE材料的添加劑，則給予這類材料極大改良的細(xì)胞應(yīng)答特性。
[0022] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加劑是一種或多種如下物質(zhì)：抗炎物質(zhì)，其以姜黃素、姜辣素、姜油
酮、土木香靈、
水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地以槲皮素、
白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、
單寧、萜類、夏至草素和/或甾體抗炎劑的形式，特別是以皮質(zhì)甾類的形式；和/或抗微生物物質(zhì)，如基于肽的物質(zhì)(特別是乳
鐵蛋白)或非基于肽的物質(zhì)(特別是青霉素和/或
銀)；和/或抗腫瘤物質(zhì)如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈；和/或抗病毒物質(zhì)如單寧；和/或骨刺激物質(zhì)，如基于肽的物質(zhì)特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質(zhì)，特別地為槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別為BMP家族，更特別為BMP-2。
[0023] 在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加劑為姜黃素。
[0024] 添加劑以寬范圍的量使用。一個優(yōu)選實(shí)施方案為，基于醫(yī)療植入物的總重量，使用添加劑的量為0.0001-5％重量，優(yōu)選為0.001-1％重量，更優(yōu)選為0.02-0.1％重量。
[0025] 盡管添加劑可用于任一種醫(yī)療植入物，但在人工關(guān)節(jié)置換物中格外有價值。當(dāng)使用添加劑時，這類人工關(guān)節(jié)置換物可產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量顯示良性身體應(yīng)答特性的磨損顆粒。
[0026] 在又一方面，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種UHMWPE材料，用于醫(yī)療植入物，特別是矯形外科關(guān)節(jié)置換物，包括如下特性：
[0027] ●磨屑具有抗炎性質(zhì)，使得由炎癥引起的骨質(zhì)溶解級聯(lián)反應(yīng)減弱。
[0028] ●磨屑具有其他的有益性質(zhì)，如抗腫瘤、抗微生物(如抗細(xì)菌)、抗病毒、抑制骨刺激或骨再吸收性質(zhì)。
[0029] ●該材料使得生產(chǎn)過程輕松且容易。在
燒結(jié)之前，將姜黃素粉末或另一抗炎添加劑與UHMWPE粉末混合。照射可在空氣中進(jìn)行，而不使用復(fù)雜的保護(hù)性環(huán)境?；蛘卟牧蠠o需照射即可使用。
[0030] ●
加速老化研究證實(shí)(見
實(shí)施例1)，姜黃素等的加入保護(hù)材料免受氧化降解。
[0031] 在又一方面，本發(fā)明涉及一種具有良性身體應(yīng)答特性的UHMWPE材料，包括UHMWPE和一種或多種選自抗炎物質(zhì)、抗微生物物質(zhì)、抗腫瘤物質(zhì)、抗病毒物質(zhì)和/或骨刺激物質(zhì)的添加劑，所述添加劑作為用于生產(chǎn)醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的添加劑，給予醫(yī)療植入物良性身體應(yīng)答特性。
[0032] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加劑是：抗炎物質(zhì)，其以姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地以槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素和/或甾體抗炎劑的形式，特別是以皮質(zhì)甾類的形式；和/或抗微生物物質(zhì)，如基于肽的物質(zhì)(特別是乳鐵蛋白)或非基于肽的物質(zhì)(特別是青霉素和/或銀)；和/或抗腫瘤物質(zhì)如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈；和/或抗病毒物質(zhì)如單寧；和/或骨刺激物質(zhì)，如基于肽的物質(zhì)特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質(zhì)，特別地為槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別為BMP家族，更特別為BMP-2。
[0033] 在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加劑為姜黃素。
[0034] 在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于醫(yī)療植入物的總重量，用于上述的UHMWPE材料的添加劑的量為0.0001-5％重量，優(yōu)選為0.001-1％重量，更優(yōu)選為0.02-0.1％重量。
[0035] 本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及從上述UHMWPE材料形式的預(yù)成型體材料制備的醫(yī)療植入物。
[0036] 本
說明書全文所使用的術(shù)語“預(yù)成型體”意指UHMWPE材料的
壓實(shí)(consolidate)
塊、片或棒，且特別地，指隨后可接受進(jìn)一步加工，最終可由其獲得醫(yī)療植入物形式的終產(chǎn)物的一種。
[0037] 本發(fā)明實(shí)施方案的材料可經(jīng)照射，但非必須。用γ或
電子束
輻射照射UHMWPE預(yù)成型體將導(dǎo)致交聯(lián)
密度增加。材料交聯(lián)密度的一個等價量度是交聯(lián)點(diǎn)間分子量(molecular?weight?between?crosslink)。顯而易見，單個UHMWPE聚合物間的交聯(lián)密度越大，交聯(lián)點(diǎn)間分子量就越小。優(yōu)選地，用γ或
電子束照射的劑量為5-20Mrad，該值的選擇可依所需UHMWPE材料的最終性質(zhì)而定。照射劑量的改變將導(dǎo)致交聯(lián)點(diǎn)間分子量的差異，且照射劑量的改變意在基于所需最終產(chǎn)物而選擇。
[0038] 又一個優(yōu)選實(shí)施方案為上述的醫(yī)療植入物，其中預(yù)成型體材料已用劑量為2-20Mrad，優(yōu)選為4-20Mrad，更優(yōu)選為5-20Mrad且特別優(yōu)選為5-15Mrad的γ或電子束輻射照射。照射劑量精確值的選擇可依所需UHMWPE材料的最終性質(zhì)而定。照射可在環(huán)境條件下空氣中進(jìn)行。在另一方面，照射也可在
真空或保護(hù)性環(huán)境下進(jìn)行，如氮?dú)饣驓鍤鈿夥铡?br>
[0039] 在另一方面，本發(fā)明實(shí)施方案的預(yù)成型體材料也可不經(jīng)照射或用非常小的照射劑量照射而使用。
[0040] 因此，在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，材料未經(jīng)γ或電子束輻照照射，或用小于2Mrad劑量的γ或電子束輻照照射。
[0041] 又一個優(yōu)選實(shí)施方案為醫(yī)療植入物，其中預(yù)成型體材料已在空氣中照射。
[0042] 在又一個優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)成型體材料照射后未經(jīng)退火或進(jìn)一步加熱。
[0043] 優(yōu)選地，本發(fā)明該實(shí)施方案的醫(yī)療植入物為人造關(guān)節(jié)置換物。
[0044] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于
治療炎癥
疾病、微生物疾病、腫瘤疾病、病毒疾病和/或骨降解疾病的上述醫(yī)療植入物。優(yōu)選地，添加劑為姜黃素且醫(yī)療植入物用于治療炎癥疾病。
[0045] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制造具有良性身體應(yīng)答特性的UHMWPE材料的方法，包括如下步驟：
[0046] 將含有UHMWPE的材料與一定量的選自抗炎物質(zhì)、抗微生物物質(zhì)、抗腫瘤物質(zhì)、抗病毒物質(zhì)和/或骨刺激物質(zhì)的添加劑混合，
[0047] 通過施加超過UHMWPE熔點(diǎn)的溫度將混合物模制產(chǎn)生預(yù)成型體。
[0048] 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，選自抗炎物質(zhì)、抗微生物物質(zhì)、抗腫瘤物質(zhì)、抗病毒物質(zhì)和/或骨刺激物質(zhì)的添加劑可通過擴(kuò)散摻入預(yù)成型體或最終植入物。擴(kuò)散可通過直接將預(yù)成型體或最終植入物浸入純的添加劑或添加劑在適當(dāng)
溶劑中的溶液而進(jìn)行。添加劑也可借助超臨界氣體，例如但不限于超臨界二氧化碳，摻入預(yù)成型體或最終植入物。
[0049] 在上述優(yōu)選實(shí)施方案中，添加劑是一種或多種以下物質(zhì)：抗炎物質(zhì)，其以姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地以槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素和/或甾體抗炎劑的形式，特別是以皮質(zhì)甾類的形式；和/或抗微生物物質(zhì)，如基于肽的物質(zhì)(特別是乳鐵蛋白)或非基于肽的物質(zhì)(特別是青霉素和/或銀)；和/或抗腫瘤物質(zhì)如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈；和/或抗病毒物質(zhì)如單寧；和/或骨刺激物質(zhì)，如基于肽的物質(zhì)特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質(zhì)，特別地為槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別為BMP家族，更特別為BMP-2。
[0050] 本發(fā)明一些實(shí)施方案的UHMWPE的形成通常始于將添加劑與UHMWPE粉末混合。在下文描述的實(shí)施例中，UHMWPE粉末為Ticona?GUR 1020醫(yī)用級UHMWPE。此類粉末是公知的且可通過市售獲得。當(dāng)然，也可用任何其他的UHMWPE粉末(如Ticona?GUR 1050、DSM?UH210、Basell?1900、高純度UHMWPE粉末)。優(yōu)選地，在添加劑和UHMWPE粉末混合過程期間，獲得完全均一的混合物。一旦添加劑和UHMWPE粉末已混合，就在超過UHMWPE粉末熔點(diǎn)的溫度將它們模制成預(yù)成型體。在此階段，對溫度進(jìn)一步的詳述對于模制步驟不是特別關(guān)鍵。本領(lǐng)域公知，升高溫度會導(dǎo)致材料更快速模制成預(yù)成型體。
[0051] 通常地，添加劑材料和UHMWPE粉末的模制在超過UHMWPE粉末熔點(diǎn)的溫度，但還優(yōu)選為低于添加劑材料的降解溫度。顯而易見，溫度影響大多數(shù)化合物，這的確同樣適用于添加劑材料。盡管非必需，但優(yōu)選將模制步驟的溫度保持在添加劑材料的降解溫度之下，因?yàn)檫@導(dǎo)致改善的最終產(chǎn)物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，UHMWPE粉末的模制在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?中完成。
[0052] 通常地，生產(chǎn)預(yù)成型體的模制步驟通過片、板或棒的壓模進(jìn)行。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，模制步驟也可通過直接壓模最終植入物或接近最終植入物進(jìn)行，模制后僅需較少
機(jī)械加工或通過其他方式直接生產(chǎn)最終或接近最終植入物。在又一方面，也可通過
柱塞擠出UHMWPE粉末共混物生產(chǎn)預(yù)成型體。
[0053] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括用劑量為2-20Mrad的γ或電子束輻射照射預(yù)成型體的進(jìn)一步步驟。照射可在環(huán)境條件下空氣中進(jìn)行。在另一方面，照射也可以在真空或保護(hù)性環(huán)境下進(jìn)行，如氮?dú)饣驓鍤鈿夥铡?/div>
[0054] 在備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括用小于2Mrad劑量的γ或電子束輻射照射預(yù)成型體的進(jìn)一步步驟。
[0055] 優(yōu)選地，對預(yù)成型體不進(jìn)行退火或進(jìn)一步的加熱。
[0056] 本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中的方法還包括下列步驟中的一個或多個：將預(yù)成型體成形為植入物；包裝該植入物并以2-4Mrad的γ照射滅菌或?qū)⒅踩胛锉┞队诃h(huán)氧乙烷或氣體
等離子體而滅菌。
[0057] 通過任一已知標(biāo)準(zhǔn)方法完成從預(yù)成型體獲得終產(chǎn)物，最通常地為通過去除或機(jī)械加工預(yù)成型體不需要的部分從而得到最終成形產(chǎn)物來完成。預(yù)成型體可經(jīng)過如ISO?5834-2標(biāo)準(zhǔn)提到的應(yīng)
力-消除退火過程。
[0058] 在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療動物和人中炎癥疾病、微生物感染、腫瘤疾病、
病毒感染和/或骨降解疾病的方法，其特征為給予上述的醫(yī)療植入物。
[0059] 參見本發(fā)明書結(jié)尾提供的比較實(shí)施例，其展示了本發(fā)明實(shí)施方案材料的幾個實(shí)例。在這些比較實(shí)施例中，所顯示樣品不含添加劑材料或以姜黃素作為添加劑材料。
[0060] 參見實(shí)施例1(特別是其中表1)顯示的數(shù)據(jù)，呈現(xiàn)了各種照射劑量下含和不含姜黃素樣品的自由基含量，老化后最大氧化指數(shù)(最大OI)，老化后體積氧化指數(shù)(體積OI)及交聯(lián)點(diǎn)間分子量MC的比較。可看出，包含添加劑材料姜黃素的UHMWPE樣品與接受相同劑量γ照射(但未提供本發(fā)明實(shí)施方案的添加劑材料)的UHMWPE材料具有相當(dāng)?shù)淖杂苫亢徒宦?lián)點(diǎn)間分子量MC。然而，人工老化后最大和體積氧化指數(shù)有很大差異。人工老化按ASTM?F?2003中所述的在70℃下在5atm氧壓的氧氣瓶中進(jìn)行14天。很明顯的是，與不含姜黃素的UHMWPE樣品相比，含姜黃素的UHMWPE樣品的老化后最大和體積氧化指數(shù)顯著更低。這種升高的氧化指數(shù)是非所需的，因?yàn)樗馕吨趦Υ婧妥鳛橹踩胛锸褂闷陂g，UHMWPE預(yù)成型體將更容易氧化，這將導(dǎo)致材料脆變以及顯著的并發(fā)癥，如植入物增加的磨損或失效。
[0061] 材料的眾多機(jī)械性能如實(shí)施例2所示，并呈現(xiàn)在表2中。從該表可看出，本發(fā)明實(shí)施方案的材料的屈服
應(yīng)力、拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長率和charpy沖擊強(qiáng)度與不具有添加劑的標(biāo)準(zhǔn)材料相比較。
[0062] 該實(shí)施例和其中的結(jié)果清楚地表明，以這種量加入添加劑材料對具有添加劑的UHMWPE材料的最終機(jī)械性能沒有任何顯著的不利影響。因此，與不含添加劑的材料相比，本發(fā)明實(shí)施方案的材料不僅表現(xiàn)出氧化性能改善，而且提供添加劑沒有顯著影響最終機(jī)械性能。再者，由于顯示該材料保持其完整性，并且作為植入物仍有用，因此當(dāng)該材料用作植入物時，這是具有顯著優(yōu)勢的。
[0063] 根據(jù)實(shí)施例3，兩種材料的髖模擬器測試是針對28mm的陶瓷球在AMTI髖模擬器上進(jìn)行的，該模擬器以
頻率為1.2Hz再現(xiàn)人步態(tài)周期，并將新生小
牛血清(蛋白濃度為30g/l)作為
潤滑劑。通過每0.5mio循環(huán)稱重髖臼杯(acetabular?cup)確定重量分析磨損，并用浸濕對照杯(soak?control?cup)校正所得結(jié)果。
[0064] 這兩個樣品為，用14Mrad照射的含有0.1％重量姜黃素的UHMWPE材料(本發(fā)明實(shí)施方案的樣品)，和γ-滅菌PE樣品(比較)。從圖1提供的數(shù)據(jù)可以看出，在髖模擬器中，當(dāng)與用于比較的γ-滅菌PE材料相比，本發(fā)明該實(shí)施方案的UHMWPE材料所顯示的重量分析磨損更低。
[0065] 根據(jù)所有已完成實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，可確定UHMWPE材料(其磨屑具有抗炎應(yīng)答)的如下特性：
[0066] ●本發(fā)明的材料可為UHMWPE
樹脂粉末和一種或多種抗炎劑的混合物。
[0067] ●抗炎劑可為，但不限于，姜黃素。
[0068] ●抗炎劑可在燒結(jié)預(yù)成型體前與UHMWPE粉末混合。
[0069] ●由本發(fā)明實(shí)施方案材料制成的矯形外科植入物支承部件可產(chǎn)生具有抗炎特性的磨屑，使得炎癥導(dǎo)致的骨質(zhì)溶解級聯(lián)反應(yīng)減少。
[0070] 與
現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)包括磨損顆粒的釋放，所述磨損顆粒由矯形外科植入物釋放，包含良性身體應(yīng)答特性，具體為抗炎性質(zhì)。迄今，骨質(zhì)溶解的減少主要是通過使用高度交聯(lián)的UHMWPE降低磨損顆粒數(shù)目實(shí)現(xiàn)的。
[0071] 本發(fā)明的實(shí)施方案描述了主要通過抗炎磨損顆粒的溶骨性骨再吸收的減少。此外，可(但非必須)通過γ或電子束輻射的方式使UHMWPE交聯(lián)從而減少磨損顆粒數(shù)目。
[0072] 因此，不僅通過顆粒數(shù)目的減少而且通過顆粒本身的抗炎性質(zhì)而減少炎癥導(dǎo)致的骨質(zhì)溶解級聯(lián)反應(yīng)。
[0073] 比較實(shí)施例
[0074] γ-滅菌的UHMWPE在惰性氣體氣氛下壓模成片(GUR 1020，Quadrant，Germany)、機(jī)械加工、包裝并用劑量為3Mrad的γ滅菌。通過將UHMWPE樹脂粉末與0.03-0.1％重量姜黃素混合生成姜黃素混合樣品，壓模成塊，在空氣中用7-14Mrad的γ輻射，機(jī)械加工成所需形狀。沒有施加輻射后的熱處理。用這些材料進(jìn)行如下測試：實(shí)施例
[0075] 實(shí)施例1
[0076] 自由基含量，氧化指數(shù)和交聯(lián)點(diǎn)間分子量。
[0077] 表1
[0078]
[0079] 根據(jù)ASTM?F2102-06，通過傅里葉變換紅外
光譜(FTIR)對氧化指數(shù)(OI)進(jìn)行定量。用150μm厚切片記錄從表面到2.5mm深度的氧化特征。OI測量之前，在5巴氧壓和70℃下，將所有樣品在氧氣瓶人工老化兩周(ASTM?F2003-02)。
[0080] 以交聯(lián)點(diǎn)間分子量(MC)表示的交聯(lián)密度，依據(jù)ASTM?D?2767-95方法C通過在每一材料3份樣品(10×10×10mm)上的溶脹實(shí)驗(yàn)(swelling?experiments)得到。
[0081] 實(shí)施例2：
[0082] 機(jī)械性能
[0083] 表2
[0084]
[0085] 機(jī)械測試：雙缺口Charpy沖擊試驗(yàn)依據(jù)DIN?EN?ISO?11542-2(每一材料最少4份樣品)進(jìn)行，拉伸試驗(yàn)依據(jù)ASTM?D638(每一材料最少5份樣品)使用50mm/min試驗(yàn)速度進(jìn)行。
[0086] 實(shí)施例3：
[0087] 髖模擬器數(shù)據(jù)
[0088] 髖模擬器測試是用28mm的陶瓷球在AMTI髖模擬器上進(jìn)行的，該模擬器以頻率為1.2Hz再現(xiàn)人步態(tài)周期，并將新生
小牛血清(蛋白濃度為30g/l)作為潤滑劑。通過每0.5mio循環(huán)稱重髖臼杯確定重量分析磨損，并用浸濕對照杯校正所得結(jié)果。
[0089] 髖模擬器測試的結(jié)果如圖1。
[0090] 實(shí)施例4：
[0091] 抗炎應(yīng)答
[0092] 通過將UHMWPE樹脂粉末與0.1％重量姜黃素混合生成姜黃素混合樣品，壓模成塊，在空氣中用14Mrad的γ照射，機(jī)械加工成所需形狀。沒有施加照射后的熱處理。一種標(biāo)準(zhǔn)的、常規(guī)的高度交聯(lián)/重熔材料用作對照。
[0093] 評估了1％姜黃素浸透的聚乙烯圓盤對LPS刺激的PMA分化U937細(xì)胞的抗炎作用。將U937人單核細(xì)胞樣細(xì)胞在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)并擴(kuò)大。將細(xì)胞接種在24孔插入物(insert)、200μl含20nMPMA的培養(yǎng)基中，在插入物外部的每個孔加入額外的1ml同樣的含PMA的培養(yǎng)基。然后將板在37℃和5％CO2下孵育24小時，分
化成巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞。與PMA孵育
24小時后，將培養(yǎng)基從細(xì)胞移除并用200μl培養(yǎng)基更換，將插入物轉(zhuǎn)移到含1ml培養(yǎng)基(不含PMA)的新24孔板。隨后將細(xì)胞在37℃和5％CO2下返回孵育72小時。72小時后，將插入物轉(zhuǎn)移到含樣品材料(插入物位于樣品材料的頂端)和500μl培養(yǎng)基的新24孔板。此刻，也從插入物內(nèi)部移除培養(yǎng)基并用200μl新鮮培養(yǎng)基更換。加入LPS之前，在37℃下將板再孵育24小時。24小時后，通過用含適量LPS的培養(yǎng)基(插入物內(nèi)部200μl和插入物外部500μl)更換培養(yǎng)基(插入物內(nèi)部和外部)，將0ng/ml，1ng/ml或20ng/ml的LPS加入細(xì)胞。然后將板在37℃下返回孵育8小時。在適當(dāng)?shù)姆跤?，將來自插入物?nèi)部的培養(yǎng)基小心移除并儲存在-70℃，用于后續(xù)細(xì)胞因子評估。
[0094] 一旦收集培養(yǎng)基，就將經(jīng)調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基在室溫下解凍。然后通過對TNF-α特異性的ELISA
試劑盒，按照廠商說明，評估經(jīng)調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基。簡而言之，將ELISA板用合適的捕獲
抗體包被過夜。然后在室溫下，將板用沖洗緩沖液沖洗3次，并用測定稀釋液封閉1小時。封閉之后，將板用沖洗緩沖液沖洗3次，將100μl每個樣品的溶液加入孔中，室溫下孵育2小時。2小時孵育之后，將板用沖洗緩沖液沖洗5次，并與特異性第一抗體(與酶濃縮液一起用于TNF)在室溫下孵育1小時，隨后將板沖洗。在徹底沖洗后，接著在室溫下在黑暗處將板與底物溶液孵育30分鐘。30分鐘后，接著將終止溶液加入每個孔，搖動1分鐘后，在450nm和570nm讀取板。
[0095] 結(jié)果：如圖2所示，用0、1或20ng/ml的LPS孵育8小時后的U937細(xì)胞(巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞)分泌的TNF。
[0096] 與標(biāo)準(zhǔn)的高度交聯(lián)/重熔UHMWPE(PE44)相比，混合姜黃素的UHMWPE減少了與LPS孵育8小時后的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞(U937)分泌的TNF，從而呈現(xiàn)出一些抗炎作用。
