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一種楊梅素的制備方法

閱讀：56發(fā)布：2020-05-11

專利匯可以提供一種楊梅素的制備方法專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種 楊梅素 的制備方法。本發(fā)明所述的楊梅素的制備方法步驟為：一、以1?1所示化合物為原料，在酸性條件下與甲 氧 基乙腈發(fā)生?；磻?yīng)得到1?3所示化合物；二、1?3所示化合物再與3，4，5?三甲氧基苯 甲酸 酐發(fā)生重排反應(yīng)生成1?5所示化合物；三、1?5所示化合物在BBr3的二氯甲烷溶液中發(fā)生脫甲基反應(yīng)生成3?1所示的化合物，即為楊梅素。本發(fā)明所述的全合成路線從間苯三酚出發(fā)，經(jīng)三步反應(yīng)，以60％的總收率成功地合成了楊梅素。具有原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和、合成路線短、產(chǎn)物收率高、操作簡單、環(huán)境污染小等優(yōu)點。，下面是一種楊梅素的制備方法專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種楊梅素的制備方法，其特征在于步驟為：
一、以1-1所示化合物為原料，在酸性條件下與甲氧基乙腈發(fā)生?；磻?yīng)得到1-3所示化合物；
二、1-3所示化合物再與3，4，5-三甲氧基苯甲酸酐發(fā)生重排反應(yīng)生成1-5所示化合物；
三、1-5所示化合物在BBr3的二氯甲烷溶液中發(fā)生脫甲基反應(yīng)生成3-1所示的化合物，即為楊梅素。
2.如權(quán)利要求1所述的楊梅素的制備方法，其特征在于步驟一所述的?；磻?yīng)是將酸性乙酸乙酯溶液在冰水浴冷卻的條件下向1-1所示的間苯三酚和1-2所示的甲氧基乙腈體系中滴加，滴加完畢后，升至室溫反應(yīng)5～6h，然后，濃縮乙酸乙酯，加入水，繼續(xù)室溫反應(yīng)
1～2h，反應(yīng)結(jié)束，冰水浴攪拌析晶2～3h，過濾，真空干燥，得淡粉紅色固體1-3所示化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的楊梅素的制備方法，其特征在于所述的間苯三酚和甲氧基乙腈的摩爾比為1:1.0～1:1.5。
4.如權(quán)利要求2所述的楊梅素的制備方法，其特征在于所述的酸性乙酸乙酯溶液為無機酸或有機酸的乙酸乙酯溶液。
5.如權(quán)利要求4所述的楊梅素的制備方法，其特征在于所述的無機酸為氯化氫、硫酸、硝酸或磷酸中的一種；所述的有機酸為酒石酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸或丁二酸中的一種。
6.如權(quán)利要求1所述的楊梅素的制備方法，其特征在于步驟二所述的重排反應(yīng)是將1-3所示化合物和1-4所示化合物溶于三乙胺中，回流反應(yīng)5～6h，停止反應(yīng)，冷卻，稀鹽酸調(diào)pH值至6.5～7.5，冰水浴攪拌析晶2～3h，過濾，真空干燥，得白色固體1-5所示化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的楊梅素的制備方法，其特征在于所述的1-3所示化合物和1-4所示化合物的摩爾比為1:1.2～1:1.8。
8.如權(quán)利要求6所述的楊梅素的制備方法，其特征在于所述三乙胺的用量為：1-3所示化合物和三乙胺的摩爾體積比為0.2～0.5mol/L。
9.如權(quán)利要求1所述的楊梅素的制備方法，其特征在于步驟三所述的脫甲基反應(yīng)是將
1M的BBr3的二氯甲烷溶液滴加到1-5所示化合物的二氯甲烷溶液中，10～15℃反應(yīng)10～
12h，冰水浴淬滅，濃縮干二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，濃縮干乙酸乙酯，得黃色固體3-1所示化合物楊梅素。
10.如權(quán)利要求9所述的楊梅素的制備方法，其特征在于所述1M的BBr3的二氯甲烷溶液折算成BBr3的用量為BBr3與1-5所示化合物的摩爾比為5:1～10:1。

說明書全文

一種楊梅素的制備方法

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種楊梅素的制備方法。

背景技術(shù)

[0002] 楊梅素又稱楊梅樹皮素，楊梅黃酮。黃酮類化合物?；瘜W(xué)名3，3，4，5，5，7-六羥基黃酮，純品為黃色針狀晶體。熔點357～360℃。微溶于沸水，溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿和醋酸。楊梅素廣泛存在于楊梅的葉、根與枝干，具有收縮血管、升高血壓、興奮心臟、利膽、抗炎等作用，還可以用作治療糖尿病和白內(nèi)障，由上綜述可知，楊梅素作為一種自然界廣泛存在的天然產(chǎn)物，具有一系列十分重要的生物活性。目前楊梅素主要通過從植物中提取分離獲得，存在嚴重污染，而且天然產(chǎn)物中的楊梅素含量很低，滿足不了需要。而半合成方法則是以提取分離得到的二氫楊梅素為原料，同樣不能解決根本問題。因此，研發(fā)一種高效全合成楊梅素的方法十分必要。
[0003]

發(fā)明內(nèi)容

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種合成路線短、產(chǎn)物收率高的楊梅素的制備方法。
[0005] 本發(fā)明所述的一種楊梅素的制備方法步驟為：
[0006] 一、以1-1所示化合物為原料，在酸性條件下與甲氧基乙腈發(fā)生?；磻?yīng)得到1-3所示化合物；
[0007] 二、1-3所示化合物再與3，4，5-三甲氧基苯甲酸酐發(fā)生重排反應(yīng)生成1-5所示化合物；
[0008] 三、1-5所示化合物在BBr3的二氯甲烷溶液中發(fā)生脫甲基反應(yīng)生成3-1所示的化合物，即為楊梅素。
[0009] 本發(fā)明所述的化學(xué)反應(yīng)式為：
[0010]
[0011] 步驟一所述的?；磻?yīng)是將酸性乙酸乙酯溶液在冰水浴冷卻的條件下向1-1所示的間苯三酚和1-2所示的甲氧基乙腈體系中滴加，滴加完畢后，升至室溫反應(yīng)5～6h，然后，濃縮乙酸乙酯，加入水，繼續(xù)室溫反應(yīng)1～2h，反應(yīng)結(jié)束，冰水浴攪拌析晶2～3h，過濾，真空干燥，得淡粉紅色固體1-3所示化合物。
[0012] 所述的間苯三酚和甲氧基乙腈的摩爾比為1:1.0～1:1.5。
[0013] 所述加入水的用量為：1-1所示化合物和水的摩爾體積比為0.2～0.5mol/L。
[0014] 所述的酸性乙酸乙酯溶液為無機酸或有機酸的乙酸乙酯溶液；所述的無機酸為氯化氫、硫酸、硝酸或磷酸中的一種；所述的有機酸為酒石酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸或丁二酸中的一種。
[0015] 所述無機酸或有機酸和間苯三酚的摩爾比為1:1.0～1:1.5。
[0016] 步驟二所述的重排反應(yīng)是將1-3所示化合物和1-4所示化合物溶于三乙胺中，回流反應(yīng)5～6h，停止反應(yīng)，冷卻，稀鹽酸調(diào)pH值至6.5～7.5，冰水浴攪拌析晶2～3h，過濾，真空干燥，得白色固體1-5所示化合物。
[0017] 所述的1-3所示化合物和1-4所示化合物的摩爾比為1:1.2～1:1.8。
[0018] 所述三乙胺的用量為：1-3所示化合物和三乙胺的摩爾體積比為0.2～0.5mol/L。
[0019] 步驟三所述的脫甲基反應(yīng)是將1M的BBr3的二氯甲烷溶液滴加到1-5所示化合物的二氯甲烷溶液中，10～15℃反應(yīng)10～12h，冰水浴淬滅，濃縮干二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，濃縮干乙酸乙酯，得黃色固體3-1所示化合物楊梅素。
[0020] 所述1M的BBr3的二氯甲烷溶液折算成BBr3的用量為BBr3與1-5所示化合物的摩爾比為5:1～10:1。
[0021] 本發(fā)明所述的全合成路線從間苯三酚出發(fā)，經(jīng)三步反應(yīng)，以60％的總收率成功地合成了楊梅素。具有原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和、合成路線短、產(chǎn)物收率高、操作簡單、環(huán)境污染小等優(yōu)點。所用試劑低毒安全，生產(chǎn)成本低，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，為大量制備奠定了很好的基礎(chǔ)。附圖說明
[0022] 圖1為化合物1-5的1H-NMR圖譜示意圖。
[0023] 圖2為化合物1-5的13C-NMR圖譜示意圖。
[0024] 圖3為化合物楊梅素的1H-NMR圖譜示意圖。
[0025] 圖4為化合物楊梅素的13C-NMR圖譜示意圖。

具體實施方式

[0026] 下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明作進一步的說明，但不以任何方式對本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0027] 實施例：
[0028] 中間體1-3的制備：
[0029]
[0030] 將間苯三酚1-1(500mg，4.0mmol)，甲氧基乙腈1-2(423mg，6.0mmol)加入100mL茄形瓶中，冰浴條件下緩慢滴加2N的氯化氫乙酸乙酯溶液2.5mL，攪拌1h，撤冰浴，室溫攪拌6h。將體系旋干，加入10mL水繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h(體系由無色變成淺紅棕色)，冰水浴冷卻攪拌
2h，將析出的固體抽濾，真空干燥，可得785mg淡粉紅色固體1-3，收率99％。
[0031] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,2H),10.40(s,1H),5.81(s,2H),4.58(s,2H),3.34(s,3H)。
[0032] 13C?NMR(100MHz,DMSO-d6)δ201.7,165.4,164.5,102.9,95.0,77.5,58.9。
[0033] 中間體1-5的合成：
[0034]
[0035] 將2-甲氧基-2，4，6-三羥基苯乙酮1-3(500mg，2.5mmol)，3，4，5-三甲氧基苯甲酸酐1-4(1.52g，3.75mmol)加入100mL茄形瓶中，加入三乙胺10mL，90℃回流反應(yīng)6h，停止加熱，停止反應(yīng)，冷卻，加入2N稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，析出大量固體，冰水浴攪拌析晶2h，抽濾、干燥得白色固體1-5所示化合物740mg，收率79％，化合物結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)詳見圖1和圖2。
[0036] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,2H),7.35(s,2H),6.52(s,1H),6.23(s,1H),3.87(s,6H),3.84(s,3H),3.77(s,3H)。
[0037] 13C?NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.5,164.8,161.7,156.9,155.4,153.2,140.4,139.0,125.6,106.4,104.8,99.2,94.5,60.7,60.4,56.5,46.7,46.1。
[0038] 楊梅素(3-1)的合成：
[0039]
[0040] 將黃酮醇1-5(500mg，1.3mmol)置于100mL的茄形瓶，加入二氯甲烷(10mL)，10～15℃條件下緩慢滴加1M的BBr3二氯甲烷溶液(10.5mL)，保溫反應(yīng)10h。停止反應(yīng)，加入大量冰水淬滅，旋干體系中的二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥，旋干得黃色固體3-1所示化合物楊梅素393.5mg，收率95.2％?；衔锝Y(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)詳見圖3和圖4。
[0041] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),9.31(br,4H),7.27(s,2H),6.40(s,1H),6.21(s,1H)。
[0042] 13C?NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.2,164.4,161.2,156.5,147.3,146.2,136.3,121.25,107.6,103.4,98.6,93.7。
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