一種替莫唑胺凍干制劑
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專利匯可以提供一種替莫唑胺凍干制劑專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 涉及一種替莫唑胺 凍干制劑 ，含有替莫唑胺活性成分，和至少一種足以溶解替莫唑胺的增 溶劑 。本發(fā)明中采取的增溶劑選自N(2)-L-丙 氨 酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰谷氨酰胺、甘氨酰酪氨酸、 門 冬氨酸 鳥 氨酸或它們的混合物。采用本發(fā)明技術制備的替莫唑胺制劑，更好的增加了替莫唑胺的溶解性和溶液的 穩(wěn)定性 ， 質(zhì)量 更穩(wěn)定，使用更方便，而且制備方法簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。，下面是一種替莫唑胺凍干制劑專利的具體信息內(nèi)容。
一種替莫唑胺凍干制劑
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種替莫唑胺凍干制劑，屬于藥物制劑工藝技術領域。
背景技術
[0002] 替莫唑胺(Temozolomide，商品名Temodar)化學名3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司開發(fā)。1999年FDA批準其口服膠囊制劑，用于治療成人膠質(zhì)細胞瘤和黑色素瘤，特別是多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤的一線治療。替莫唑胺的出現(xiàn)是治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一大進展。
[0003] 目前臨床上只有口服替莫唑胺膠囊，雖然口服后完全吸收，生物利用度高，組織分布好，可透過血腦屏障，但其副作用惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生率非常高，重度惡心和嘔吐的發(fā)病率分別為10％和6％。由于惡心、嘔吐造成藥物吸收不全，通常在服藥前要先服用止吐藥，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟負擔，另外手術后病人常不適用固體藥物，再加上傳統(tǒng)臨床用藥習慣，替莫唑胺注射劑更適于臨床使用。
[0005] 目前對替莫唑胺注射制劑的已公開的研究文獻報道如下：
[0006] US6251886中公開了一種以微?；膽腋∫盒问?a href='/zhuanli/list-21046-1.html' target='_blank'>給藥的替莫唑胺注射劑，但會導致血管堵塞，是不理想的。
[0007] 中國專利CN200510014962.3中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑通過調(diào)節(jié)pH和加熱超聲使替莫唑胺溶解，但整個溶解配制過程時間長，替莫唑胺溶液不穩(wěn)定，注射劑的使用存在質(zhì)量安全隱患。
[0008] 中國專利CN03804363.7中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑含有替莫唑胺，以及至少一種足以溶解替莫唑胺的增溶劑，所述的增溶劑是脲、L-組氨酸，-蘇氨酸、天冬酰胺酸、絲氨酸、谷氨酰胺或它們的混合物。該凍干制劑方法縮短了替莫唑胺的溶解時間和增加了溶液的穩(wěn)定性，但該制備方法存在溶解后形成的溶液還是易于析出固體，專利采用二次過濾的方法來解決此問題，但這種方法存在生產(chǎn)時間長、操作繁瑣、造成主藥浪費等諸多缺點，工業(yè)化生產(chǎn)難以實現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容
[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種或多種更好的增溶劑，增加替莫唑胺的溶解性和溶液的穩(wěn)定性，克服現(xiàn)有技術的不足之處，提供一種替莫唑胺凍干制劑。采用本發(fā)明技術制備的替莫唑胺凍干制劑，質(zhì)量更穩(wěn)定，臨床使用方便，而且制備方法簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明選用一種或多種二肽做為增溶劑，增加了替莫唑胺的溶解性和溶液的穩(wěn)定性。二肽優(yōu)選N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰谷氨酰胺、甘氨酰酪氨酸、門冬氨酸鳥氨酸或它們的混合物。實驗證明，用二肽做增溶劑，溶解后形成的溶液穩(wěn)定性好，不易析出晶體，溶液澄清。采用二肽做增溶劑，溶液穩(wěn)定性好，減少了生產(chǎn)中二次過濾的步驟，縮短了生產(chǎn)時間，更利于制劑的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明提供的替莫唑胺凍干制劑，含有替莫唑胺活性成分，和至少一種足以溶解替莫唑胺的增溶劑。本發(fā)明中采取的增溶劑選自N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰谷氨酰胺、甘氨酰酪氨酸、門冬氨酸鳥氨酸或它們的混合物。其中替莫唑胺活性成分的重量百分比為1～50％。增溶劑的重量百分比為2～60％。
[0012] 本發(fā)明提供的替莫唑胺凍干制劑，還包含至少一種賦形劑。本發(fā)明中采取的賦形劑選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80、聚乙二醇、丙二醇或它們的混合物，重量百分比為1～50％。
[0013] 本發(fā)明提供的替莫唑胺凍干制劑，還包含至少一種填充劑。本發(fā)明中采取的填充劑選自甘露糖醇、海藻糖、右旋糖、乳糖、甘氨酸、蔗糖、羥乙基淀粉、纖維素、環(huán)糊精、氯化鈉、淀粉或它們的混合物，重量百分比為20～80％。
[0014] 本發(fā)明提供的替莫唑胺凍干制劑，還包含至少一種緩沖劑。本發(fā)明中采取的緩沖劑選自檸檬酸鹽水合物或它們的混合物，重量百分比為5～60％。
[0016] 本發(fā)明提供的替莫唑胺凍干制劑，還包含到水性稀釋劑，選自水、生理鹽水、5％的右旋糖溶液和它們的混合物。
[0017] 本發(fā)明的替莫唑胺凍干制劑的制備方法，包括下列步驟，(1)先將增溶劑、賦形劑、填充劑、緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑完全溶于注射用水，再將替莫唑胺溶于其中，調(diào)節(jié)pH至3.0～6.0；(2)除菌過濾、灌裝，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
具體實施方式
[0018] 下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于些。
[0019] 實施例1
[0020] 制劑組成：
[0021]
[0022] 制備方法：
[0023] 稱取上述重量的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、聚山梨酯80、甘露醇、枸櫞酸鈉、鹽酸，加入8000ml注射用水中，攪拌至固體全部溶解澄清，加入處方量的替莫唑胺，攪拌至固體全部溶解澄清，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到5.0；加注射用水補足體積到10000ml，經(jīng)0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
[0024] 實施例2
[0025] 制劑組成：
[0026]
[0027] 制備方法：
[0028] 稱取上述重量的甘氨酰谷氨酰胺、聚山梨酯80、甘露醇、枸櫞酸鈉、鹽酸，加入8000ml注射用水中，攪拌至固體全部溶解澄清，加入處方量的替莫唑胺，攪拌至固體全部溶解澄清，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到5.0；加注射用水補足體積到10000ml，經(jīng)
0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
[0029] 實施例3
[0030] 制劑組成：
[0031]
[0032] 制備方法：
[0033] 稱取上述重量的甘氨酰酪氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸櫞酸鈉、鹽酸，加入8000ml注射用水中，攪拌至固體全部溶解澄清，加入處方量的替莫唑胺，攪拌至固體全部溶解澄清，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到5.0；加注射用水補足體積到10000ml，經(jīng)
0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
[0034] 實施例4
[0035] 制劑組成：
[0036]
[0037] 制備方法：
[0038] 稱取上述重量的門冬氨酸鳥氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸櫞酸鈉、鹽酸，加入8000ml注射用水中，攪拌至固體全部溶解澄清，加入處方量的替莫唑胺，攪拌至固體全部溶解澄清，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到5.0；加注射用水補足體積到10000ml，經(jīng)
0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
0.22μm微孔濾膜除菌過濾，分裝于30ml西林瓶中，每支分裝10ml溶液，放于凍干箱，冷凍干燥形成一種凍干制劑。
[0039] 實施例5
[0040] 考察實施例1～4制備的凍干制劑樣品的穩(wěn)定性。
[0041] 實驗條件：(25℃±2℃，RH60％±10％)
[0042] 考察項目：有關物質(zhì)、含量
[0043] 測定頻率：第0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定
[0044] 考察方法：參照中國藥典2010版二部標準，
[0045] 有關物質(zhì)：采用高效液相色譜法，1％自身對照法測定
[0046] 含量：采用高效液相色譜法，外標法測定
[0047] 考察結論：實施例1～4制備的凍干制劑樣品，在放置24個月后，含量和有關物質(zhì)均未發(fā)生明顯變化，說明實施例1～4制備的凍干制劑樣品穩(wěn)定性可靠。具體實驗結果下表1。
[0048] 表1 實施例1～4凍干制劑樣品中的穩(wěn)定性實驗結果
[0049]
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