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日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑

閱讀：1025發(fā)布：2020-07-12

專利匯可以提供日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 公開了日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，包括冷凍、干燥和 粉碎 步驟，冷凍步驟中，冷凍的 溫度 為?80~?4℃之間，冷凍的時(shí)間為12~120h；干燥步驟中，采用 真空 冷凍干燥 ；粉碎步驟中，采用 超微粉碎 。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種抗凝血活性高、有效成分溶出率高的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑。，下面是日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑專利的具體信息內(nèi)容。

1.日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，包括冷凍、干燥和粉碎步驟，其特征在于，冷凍步驟中，冷凍的溫度為-80~-4℃之間，冷凍的時(shí)間為12~120h；
干燥步驟中，采用真空冷凍干燥；
粉碎步驟中，采用超微粉碎。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的冷凍步驟中，冷凍的溫度為-80~-25℃之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的冷凍步驟中，冷凍的時(shí)間為24~72h之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的干燥步驟中，冷凝溫度為-60~-40℃之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的粉碎步驟中，粉碎的溫度為-25~-4℃之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的粉碎步驟中，粉碎的時(shí)間為5~30min之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的粉碎步驟中，粉碎的溫度為-10~-4℃之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，其特征在于：所述的粉碎步驟中，粉碎的時(shí)間為10~15min之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任意一項(xiàng)所述的通過日本醫(yī)蛭制劑的制備方法制成的制劑，其特征在于：為膠囊劑，且除膠囊腸衣外含100%日本醫(yī)蛭。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任意一項(xiàng)所述的通過日本醫(yī)蛭制劑的制備方法制成的制劑，其特征在于：為片劑，片劑外包覆有腸衣，且除腸衣外含100%日本醫(yī)蛭。

說明書全文

日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)用配置品領(lǐng)域，具體涉及一種日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑。

背景技術(shù)

[0002] 日本醫(yī)蛭為醫(yī)蛭科醫(yī)蛭屬的動(dòng)物，俗名稻田醫(yī)蛭、螞蝗、線螞蝗、水蛭、日本醫(yī)水蛭；分布于日本、俄羅斯的遠(yuǎn)東地區(qū)、蒙古以及中國大陸的北起東北各省、內(nèi)蒙古、西至四川、甘肅、南達(dá)廣東等地，一般棲息于水田及其與之相通的溝渠、池塘和沼澤中以及特別是常年積水或排水不良的漚田和畈心田中數(shù)量最多。
[0003] 水蛭之名始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，載：“水蛭，味咸、平。主逐惡血；瘀血月閉，破血瘕積聚，無子；利水道。生池澤?！币延袃汕в嗄甑乃幱檬?，是一味傳統(tǒng)的活血化瘀動(dòng)物藥。《中國藥典》2015年版收載的三個(gè)種分別為：螞蟥(Whitmania?pigra?Whitman)、日本醫(yī)蛭(Hirudo?nipponica?whitman)或柳葉螞蟥(Whitmania?acranulate?Whitman)的干燥全體入藥。日本醫(yī)蛭作為中藥在我國已有兩千多年的藥用史,其性味咸、苦、平；有小毒,歸肝經(jīng),具有破血、逐瘀、通經(jīng)之功效,臨床廣泛用于腦血栓形成、高血脂等抗凝血的治療。在被收載的三種藥材中,日本醫(yī)蛭(Hirudo?nipponica?Whitman?)為嗜血蛭類，其抗凝血活性最強(qiáng)，抗凝血藥理作用已得到非常詳盡的研究，已明晰其抗凝血物質(zhì)基礎(chǔ)——蛋白質(zhì)（如水蛭素等）。切絲、切段或全體風(fēng)干干燥入藥是《藥典》采用的常規(guī)方法，由于抗凝血物質(zhì)對(duì)高溫及機(jī)械條件敏感，極易造成蛋白質(zhì)變性失活，影響抗凝血活性。近年來，因農(nóng)業(yè)上肆意使用化肥農(nóng)藥，農(nóng)田水質(zhì)整體下降造成野生水蛭資源嚴(yán)重枯竭，加之人工養(yǎng)殖技術(shù)尚不成熟，日本醫(yī)蛭資源需求量較大，致使資源量已處于供不應(yīng)求的狀態(tài)。目前，臨床上脈血康膠囊是以日本醫(yī)蛭為原料，其生產(chǎn)工藝中采用30℃-55℃的熱干燥及常溫機(jī)械粉碎的處理方式，使抗凝血酶活性大大降低，另外，由于醫(yī)蛭為軟體動(dòng)物，全體主要為蛋白質(zhì)成分構(gòu)成，韌性強(qiáng)，按傳統(tǒng)干燥、粉碎工藝只能將其粉碎成3-5mm大小的組織顆粒，無法進(jìn)一步粉碎成細(xì)粉，因此，有效成分轉(zhuǎn)移率不高、溶出偏低，對(duì)藥材造成極大的浪費(fèi)；再者，日本醫(yī)蛭原料腥臭味較重，易引起反胃敗胃，給患者帶來很多不適應(yīng)性。
[0004] 中國發(fā)明專利，申請(qǐng)號(hào)為201010595610.2的一種水蛭為原料的腸溶膠囊的制備方法，其公開了先冷凍鮮活水蛭，再用組織搗碎機(jī)搗碎，再真空干燥粉碎的方式，但是，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，雖然冷凍后再搗碎可控制抗凝血活性的降低，但是粉碎和干燥的過程中，會(huì)再次導(dǎo)致抗凝血酶的活性大大降低，另外，此發(fā)明還增加藥用輔料混合，使得使用者服用了無藥效的輔料，限制了日本醫(yī)蛭的藥效發(fā)揮。
[0005] 綜上所述，如何較好地保存其內(nèi)在藥效成分、提高有效成分溶出率、提高抗凝血活性等藥效學(xué)指標(biāo)是日本醫(yī)蛭制劑亟需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種抗凝血活性高、有效成分溶出率高的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法及其制劑。
[0007] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，包括冷凍、干燥和粉碎步驟，冷凍步驟中，冷凍的溫度為-80~-4℃之間，冷凍的時(shí)間為12~120h；
干燥步驟中，采用真空冷凍干燥；
粉碎步驟中，采用超微粉碎。
[0008] 采用本發(fā)明技術(shù)方案的日本醫(yī)蛭制劑的制備方法，針對(duì)冷凍溫度、粉碎工藝、粉碎溫度、干燥工藝進(jìn)行了研究，以抗凝血酶活性為指標(biāo)，優(yōu)選出新的加工工藝方法，其工藝方法是避免高機(jī)械剪切力、高溫等因素，保持了日本醫(yī)蛭的超高活性，抗凝血活性高且有效成分的溶出率高。另外，本發(fā)明在保持高抗凝血酶活性基礎(chǔ)上，通過改變及優(yōu)化干燥、粉碎工藝參數(shù)，解決了日本醫(yī)蛭原藥材微粉化的技術(shù)問題，為動(dòng)物組織入藥的高效利用提供了一種新思路及新方法。
[0009] 進(jìn)一步，所述的冷凍步驟中，冷凍的溫度為-80~-25℃之間。
[0010] 進(jìn)一步，所述的冷凍步驟中，冷凍的時(shí)間為24~72h之間。
[0011] 進(jìn)一步，所述的干燥步驟中，冷凝溫度為-60~-40℃。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究，干燥溫度越高，日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性越低，干燥溫度越低，抗凝血酶活性越高，經(jīng)真空冷凍干燥法處理后的日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性極強(qiáng)，且達(dá)到樣品規(guī)定含水量所耗時(shí)間最短。
[0012] 進(jìn)一步，所述的粉碎步驟中，粉碎的溫度為-25~-4℃之間。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)粉碎溫度低于0℃以下時(shí)，抗凝血酶活性顯著提高，與溫度成正相關(guān)。
[0013] 進(jìn)一步，所述的粉碎步驟中，粉碎的時(shí)間為5~30min之間。超微粉碎作用時(shí)間越久所得的粉末粒徑越小，對(duì)有效成分的溶出越有利。
[0014] 進(jìn)一步，所述的粉碎步驟中，粉碎的溫度為-10~-4℃之間。雖然當(dāng)粉碎溫度低于0℃以下時(shí)，抗凝血酶活性顯著提高，與溫度成正相關(guān)。但是，在粉碎過程中發(fā)現(xiàn)，溫度越低對(duì)粉碎設(shè)備要求更高，能耗更大。因此，綜合考慮對(duì)設(shè)備要求和抗凝血酶活性，優(yōu)選粉碎加工溫度范圍為-10℃至-4℃。
[0015] 進(jìn)一步，所述的粉碎步驟中，粉碎的時(shí)間為10~15min之間。雖然超微粉碎作用時(shí)間越久所得的粉末粒徑越小，對(duì)有效成分的溶出越有利，但隨著粉碎時(shí)間的延長(zhǎng)，將產(chǎn)生大量的熱量，對(duì)抗凝血酶活性將產(chǎn)生一定的影響。同時(shí)，整體粉末粒徑越小將導(dǎo)致粉體流動(dòng)性變差，不利于灌裝。
[0016] 本發(fā)明還提供另一個(gè)技術(shù)方案，通過日本醫(yī)蛭制劑的制備方法制成的制劑，為膠囊劑，且除膠囊腸衣外含100%日本醫(yī)蛭。用純的日本醫(yī)蛭制成的膠囊劑，不添加藥用輔料的情況下使用者不必多服用無藥效的輔料，可以盡可能地保證日本醫(yī)蛭以高活性地發(fā)揮藥物作用。另外，膠囊劑避免由于日本醫(yī)蛭原料腥臭味較重，引起患者的反胃敗胃，給患者帶來很多不適應(yīng)性。
[0017] 本發(fā)明還提供另一個(gè)技術(shù)方案，通過日本醫(yī)蛭制劑的制備方法制成的制劑，為片劑，片劑外包覆有腸衣，且除腸衣外含100%日本醫(yī)蛭。用純的日本醫(yī)蛭制成的帶腸衣的片狀，不添加藥用輔料的情況下使用者不必多服用無藥效的輔料，可以盡可能地保證日本醫(yī)蛭以高活性地發(fā)揮藥物作用。另外，帶腸衣的片劑，避免由于日本醫(yī)蛭原料腥臭味較重，引起患者的反胃敗胃，給患者帶來很多不適應(yīng)性。

具體實(shí)施方式

[0018] 實(shí)驗(yàn)一：前處理方法對(duì)抗凝血酶活性的影響鮮活日本醫(yī)蛭為軟體動(dòng)物，可自行收縮前后移動(dòng)，極不利于干燥及開展下一步處理，為了盡可能地保持日本醫(yī)蛭的抗凝血酶活性及利于下一步干燥處理，對(duì)不同前處理方法進(jìn)行了比較研究，具體方法包括前處理、干燥、粉碎后，前處理如試驗(yàn)組1~試驗(yàn)組11，然后用真空度≥-0.09Mpa、?50℃真空干燥機(jī)干燥至含水量≤10%，再用普通粉碎機(jī)組將其粉碎5min后，測(cè)定抗凝血酶活性，結(jié)果見表1。
[0019] 試驗(yàn)組1：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，用沸水燙死，置陰涼通風(fēng)處晾干；試驗(yàn)組2：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，直接用細(xì)竹簽串起置陰涼通風(fēng)處晾干；
試驗(yàn)組3：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-4℃；
試驗(yàn)組4：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-10℃；
試驗(yàn)組5：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-15℃；
試驗(yàn)組6：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入低溫冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-25℃；
試驗(yàn)組7：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入低溫冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-35℃；
試驗(yàn)組8：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入低溫冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-45℃；
試驗(yàn)組9：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入低溫冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-55℃；
試驗(yàn)組10：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入低溫冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-65℃；
試驗(yàn)組11：鮮活日本醫(yī)蛭在清水中洗凈后，均勻地置于裝量瓶中，放入低溫冰箱內(nèi)冷凍直至徹底僵硬，冷凍溫度-80℃；
表1
從表1可以看出：鮮活日本醫(yī)蛭經(jīng)沸水燙死或自然風(fēng)干死亡均不利于保持其抗凝血酶活性，且發(fā)現(xiàn)動(dòng)物體完全僵硬干燥時(shí)耗費(fèi)時(shí)間達(dá)8天以上，周期長(zhǎng)，不利于實(shí)際大生產(chǎn)。利用低溫冷凍方法后，抗凝血酶活性得到較好保持，試驗(yàn)組3~試驗(yàn)組11的抗凝血酶活性均顯著性優(yōu)于試驗(yàn)組1和試驗(yàn)組2；動(dòng)物全體僵硬時(shí)間隨冷凍溫度的降低而變短，考慮到實(shí)際大生產(chǎn)對(duì)設(shè)備的要求及動(dòng)物全體僵硬時(shí)間，兼顧抗凝血酶活性，選取冷凍溫度范圍為-80℃~-25℃。
[0020] 實(shí)驗(yàn)二：干燥工藝的研究取鮮活日本醫(yī)蛭，在清水中洗凈，篩網(wǎng)過濾，放入冷凍盤中攤開，在溫度為-25℃條件下低溫冷凍24h后；取冷凍僵硬的日本醫(yī)蛭，采用不同方法進(jìn)行干燥，干燥完成后在干燥完成后普通中藥材粉碎機(jī)粉碎5min，按中國藥典2015年版水蛭項(xiàng)下抗凝血酶活性測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，比較不同干燥方式對(duì)活性成分的影響。
[0021] 干燥方法組別設(shè)定：試驗(yàn)組1：普通干燥箱60℃恒溫干燥至含水量≤10%；
試驗(yàn)組2：普通干燥箱50℃恒溫干燥至含水量≤10%；
試驗(yàn)組3：30℃真空干燥，真空度≥-0.09MPa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)組4：40℃真空干燥，真空度≥-0.09MPa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)組5：50℃真空干燥，真空度≥-0.09MPa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)組6：60℃真空干燥，真空度≥-0.09MPa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)組7：真空冷凍干燥，冷凝溫度-60℃，真空度18pa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)組8：真空冷凍干燥，冷凝溫度-50℃，真空度18pa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)組9：真空冷凍干燥，冷凝溫度-40℃，真空度18pa，至含水量≤10%；
試驗(yàn)結(jié)果見表2：
表2不同干燥方法對(duì)日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性的影響
表2試驗(yàn)結(jié)果表明：干燥溫度越高，日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性越低，干燥溫度越低，抗凝血酶活性越高，經(jīng)真空冷凍干燥法處理后的日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性極強(qiáng)，且達(dá)到樣品規(guī)定含水量所耗時(shí)間最短，可運(yùn)用于實(shí)際生產(chǎn)，因此，確定采用真空冷凍干燥方法進(jìn)行樣品的干燥。
[0022] 實(shí)驗(yàn)三：粉碎工藝的研究方法：取鮮活日本醫(yī)蛭，在清水中洗凈，篩網(wǎng)過濾，放入冷凍盤中攤開，在溫度為-25℃條件下低溫冷凍24h；干燥：將凍結(jié)僵硬的日本醫(yī)蛭在冷凝溫度-50℃，真空度18pa的條件下冷凍真空干燥24h；取干燥后的日本醫(yī)蛭，經(jīng)不同粉碎設(shè)備進(jìn)行粉碎后，按中國藥典2015年版水蛭項(xiàng)下抗凝血酶活性測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，比較不同粉碎方式對(duì)活性成分的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表3：
試驗(yàn)組1：普通中藥粉碎機(jī)，粉碎5分鐘,?LFP-800T永康市紅太陽機(jī)電有限公司；
試驗(yàn)組2：組織搗碎機(jī)組，粉碎5分鐘，DS-1上海科勞機(jī)械設(shè)備有限公司；
試驗(yàn)組3：膠體磨機(jī)組，粉碎5分鐘，SF-JM60上海科勞機(jī)械設(shè)備有限公司；
試驗(yàn)組4：高速剪切機(jī)組，粉碎5分鐘，HYA80啟東市華宇機(jī)械制造有限公司；
試驗(yàn)組5：超微粉碎機(jī)組,粉碎5分鐘,SQW-100L山東三清不銹鋼設(shè)備有限公司；
表3不同粉碎方法對(duì)日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性的影響
從表3得出：不同的粉碎方法對(duì)日本醫(yī)蛭細(xì)胞組織的破碎程度不一樣，致抗凝血酶活性差異明顯，采用超微粉碎方法所得日本醫(yī)蛭粉末抗凝血酶活性最強(qiáng)。因此，確定采用超微粉碎方法進(jìn)行日本醫(yī)蛭的破碎加工。
[0023] 實(shí)驗(yàn)四：超微粉碎工藝參數(shù)及粉體性質(zhì)的研究在以上工藝中發(fā)現(xiàn)采用超微粉碎工藝日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性強(qiáng)，藥材微粉化后質(zhì)地細(xì)膩、腥味降低，顏色變淺，有利于有效成分溶出，但粉末粒徑過細(xì)，易團(tuán)聚、難分散，吸濕性增強(qiáng)，導(dǎo)致分裝穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性降低，造成裝量差異，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，對(duì)超微粉碎工藝中的粉碎溫度、粉碎時(shí)間及相應(yīng)粉體性質(zhì)進(jìn)行了如下研究：
粉碎溫度的考察
取鮮活日本醫(yī)蛭，在清水中洗凈，篩網(wǎng)過濾，放入冷凍盤中攤開，在溫度為-25℃條件下低溫冷凍24h；干燥：將凍結(jié)僵硬的日本醫(yī)蛭在冷凝溫度-50℃，真空度18pa的條件下冷凍真空干燥24h；取干燥后的日本醫(yī)蛭，經(jīng)不同溫度的超微粉碎5min后，按中國藥典2015年版水蛭項(xiàng)下抗凝血酶活性測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，比較不同粉碎溫度對(duì)活性成分的影響，如表4所示。
[0024] 試驗(yàn)組1：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度25℃（常溫），粉碎時(shí)間5min；試驗(yàn)組2：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度10℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組3：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度4℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組4：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度0℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組5：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組6：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-10℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組7：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-15℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組8：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-20℃，粉碎時(shí)間5min；
試驗(yàn)組9：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-25℃，粉碎時(shí)間5min；
表4?不同粉碎溫度對(duì)粉末活性的影響
在粉碎過程中，會(huì)產(chǎn)生大量的熱量，控制粉碎過程中的熱量產(chǎn)生對(duì)保持抗凝血酶活性具有重要的意義，從表4可以看出：在其它處理?xiàng)l件相同的情況下，粉碎溫度越低，越有利于保持日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性，且粉末流動(dòng)性均較好。試驗(yàn)組1到試驗(yàn)組3可能是在粉碎過程中產(chǎn)生了大量的熱量從而影響了日本醫(yī)蛭的抗凝血酶活性；當(dāng)粉碎溫度低于0℃以下時(shí)，抗凝血酶活性顯著提高，與溫度成正相關(guān)。但是，在粉碎過程中發(fā)現(xiàn)，溫度越低對(duì)粉碎設(shè)備要求更高，能耗更大。因此，綜合考慮對(duì)設(shè)備要求和抗凝血酶活性，優(yōu)選粉碎加工溫度范圍為-
10℃至-4℃。
[0025] 實(shí)驗(yàn)五：粉碎時(shí)間的考察方法：取鮮活日本醫(yī)蛭，在清水中洗凈，篩網(wǎng)過濾，放入冷凍盤中攤開，在溫度為-25℃條件下低溫冷凍24h；干燥：將凍結(jié)僵硬的日本醫(yī)蛭在冷凝溫度-50℃，真空度18pa的條件下冷凍真空干燥24h；取干燥后的日本醫(yī)蛭，經(jīng)溫度為-4℃下超微粉碎不同時(shí)間，按中國藥典
2015年版水蛭項(xiàng)下抗凝血酶活性測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，比較不同粉碎溫度對(duì)活性成分的影響，如表5所示。
[0026] 試驗(yàn)組1：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4°C，粉碎時(shí)間5min；試驗(yàn)組2：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4°C，粉碎時(shí)間10min；
試驗(yàn)組3：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4°C，粉碎時(shí)間15min；
試驗(yàn)組4：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4°C，粉碎時(shí)間20min；
試驗(yàn)組5：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4°C，粉碎時(shí)間25min；
試驗(yàn)組6：取低溫冷凍干燥后的日本醫(yī)蛭500g放入超微粉碎機(jī)中，粉碎溫度-4°C，粉碎時(shí)間30min；
表5?不同粉碎時(shí)間對(duì)粉末活性的影響
超微粉碎作用時(shí)間越久所得的粉末粒徑越小，對(duì)有效成分的溶出越有利，但隨著粉碎時(shí)間的延長(zhǎng)，將產(chǎn)生大量的熱量，對(duì)抗凝血酶活性將產(chǎn)生一定的影響。同時(shí)，整體粉末粒徑越小將導(dǎo)致粉體流動(dòng)性變差，不利于灌裝。從表5可看出當(dāng)粉碎時(shí)間超過10min時(shí)，各組抗凝血酶活性差異不顯著，表明作用時(shí)間超過10min即有利于有效成分利用。從粉末休止角而o
言，當(dāng)粉碎時(shí)間超過20min?時(shí)，休止角超過40? ，表明粉末流動(dòng)性差，不利于灌裝。因此，綜合考慮優(yōu)選粉碎加工時(shí)間范圍為10min-15min為宜。
[0027] 實(shí)驗(yàn)六：不同工藝方法比較申請(qǐng)?zhí)枮?01010595610.2中公開了一種以水蛭為原料的腸溶膠囊的制備方法，其經(jīng)歷冷凍、組織搗碎、30°C?-50°C真空干燥等制備工藝；申請(qǐng)?zhí)枮?01010283280.3中公開了一種以螞蝗、森林山蛭、水蛭、柳葉螞蝗、菲牛蛭、鼻蛭中的部分或全部為原料的抗凝血酶制劑及其制備方法，歷經(jīng)絞肉成勻漿，≤55℃真空干燥后過80目藥篩，再配合藥用輔料等工藝制備成腸溶制劑。由于以上方法公開的方法中所用水蛭原料來源多樣，不同蛭類的抗凝血酶物質(zhì)基礎(chǔ)不盡相同，抗凝血酶活性差異顯著，同時(shí)腸溶制劑中添加了藥用輔料，造成裝量不同，亦影響抗凝血酶活性，導(dǎo)致無法直接通過抗凝血酶活性來比較工藝優(yōu)劣。為了進(jìn)行較客觀的比較，均以同樣的純?nèi)毡踞t(yī)蛭作為原料，灌裝成腸溶膠囊之前的處理工藝均采用上述的工藝，以抗凝血酶活性為檢測(cè)指標(biāo)，比較不同工藝方法對(duì)日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性的影響，試驗(yàn)安排及結(jié)果見表6：
表6?不同專利報(bào)道的工藝方法對(duì)日本醫(yī)蛭抗凝血酶活性的影響
試驗(yàn)結(jié)論：從表6可看出通過對(duì)已報(bào)道專利中的工藝方法比較研究表明,其它條件相同的情況下，按本工藝技術(shù)所制得的腸溶膠囊抗凝血活性均顯著優(yōu)于試驗(yàn)組1和試驗(yàn)組2，上述試驗(yàn)表明，本發(fā)明中的工藝方法得到的抗凝血酶制劑活性更強(qiáng)，說明較少劑量及可達(dá)到相同或更優(yōu)的藥理效果，對(duì)于臨床制劑的開發(fā)及現(xiàn)有制劑的提升具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。
[0028] 實(shí)施例：本發(fā)明各實(shí)施例的各步驟中的控制參數(shù)如表7所示：
表7
現(xiàn)以實(shí)施例為例，具體說明本發(fā)明的制備方法。
[0029] 實(shí)施例一:冷凍：取鮮活日本醫(yī)蛭，在清水中洗凈，篩網(wǎng)過濾，放入冷凍盤中攤開，在溫度為-25℃條件下低溫冷凍24h；
干燥：將凍結(jié)僵硬的日本醫(yī)蛭在冷凝溫度-50℃，真空度18pa的條件下冷凍真空干燥
24h；
粉碎：在粉碎溫度-10℃的條件下超微粉碎15min。
[0030] 實(shí)施例二~實(shí)施例九的制備方法除表7中的不同之外，其余操作方法均一致。實(shí)施例一~實(shí)施例五制成膠囊劑，在粉碎完成后，用CO60輻射滅菌后填充至腸溶膠囊中，即得成品。實(shí)施例六~實(shí)施例九制成片劑，即為取日本醫(yī)蛭超微粉碎粉250g，壓片，制粒，過14目整粒，壓片，得片芯（每片重0.25g）；將等量的聚丙烯酸樹脂II與聚丙烯酸樹脂Ⅲ加入85％乙醇中，攪拌，待完全溶解后，配制成8%腸溶包衣溶液，依次加入鄰苯二甲酸二乙酯與聚山梨酯80，混勻備用。?將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，包薄膜衣，增重8～10%，干燥即得。
[0031] 以下為實(shí)施例一~實(shí)施例九的抗凝血活性及微生物指標(biāo)檢測(cè)，如表8所示。
[0032] 表8
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