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本發(fā)明涉及一組具有雙重作用方式的新型四氫吡啶-4-基吲哚：即 抑制5-羥色胺再攝取并對多巴胺-D2受體具有親和力，還涉及這些化合 物的制備方法以及用于合成所述四氫吡啶-4-基吲哚的新穎中間體。本 發(fā)明還涉及本文公開的化合物用于制備一種具有有益效果的藥物的用 途。本文公開了這種有益效果，或者這種有益效果對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員來說是可以從說明書和本領(lǐng)域的常識中明顯獲知的。本發(fā)明還涉及 本發(fā)明的化合物用于制備治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物的用途。更特 別地，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防疾病或病癥的新用途，這種用途已 經(jīng)在本文中公開或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說可以從說明書或本領(lǐng)域的 常識中明顯獲知。在本發(fā)明的實施方案中，本文公開的具體化合物用 于制備涉及治療多巴胺-D2受體和5-羥色胺再攝取位點的障礙的藥物， 或者這些障礙可通過作用上述靶標(biāo)而得以治療。

WO?00/023441和WO?00/069424公開了具有多巴胺-D2拮抗劑和5- 羥色胺再攝取抑制劑雙重作用的四氫吡啶-4-基吲哚衍生物，Van?Hes 等(Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry?Letters，13(3)，405-408， 2003)進一步描述了這些專利中有臨床潛力的候選化合物。在Timms等 公開的文獻中(Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry?Letters， 14(10)，2469-2472，2004)，描述了具有5-羥色胺5-HT1D拮抗劑和5- 羥色胺再攝取抑制劑雙重作用的四氫吡啶-4-基吲哚衍生物，并且該組 中的一些化合物還顯示具有多巴胺-D2拮抗活性。WO?2004/020437中描 述了一個作為多巴胺-D4拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的具體化合 物：S-(+)-3-{1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-3，6二氫-2H-吡 啶-4-基}-6-氯-1H-吲哚。未公開該化合物具備多巴胺-D2親和性c.q. 活性。

本發(fā)明的目的是提供其它的具有多巴胺-D2拮抗劑和5-羥色胺再 攝取抑制劑雙重作用的化合物。

令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一組新型的式(I)1，2，3，6-四氫吡啶-4-基吲哚

以及其互變體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物、藥理學(xué)上可接受 的鹽、水合物和溶劑合物具有強效多巴胺-D2拮抗劑活性和強效5-羥色 胺再攝取抑制劑活性。

其中：

-R1是氫、鹵素、烷基(C1-3)或烷氧基(C1-3)、CN或CF3，

-R2是氫或烷基(C1-3)，

-R3是氫或烷基(C1-3)，

-Z是氫或烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)或烷硫基(C1-3)，

-A是氫或烷基(C1-3)，或

-A和Z共同形成飽和或(部分)不飽和五或六元環(huán)，其可以被鹵素、 烷基(C1-3)或苯基取代，其中環(huán)Z表示碳、硫或氮。

上述取代基中烷基(C1-3)意指甲基、乙基、正丙基或異丙基。

上述化合物的前藥也包括在本發(fā)明的范圍中。前藥是本身無活性 的藥物，但可以轉(zhuǎn)換為一種或多種活性代謝物。前藥是藥物分子的生 物可逆性衍生物，用以克服利用母體藥物分子的一些障礙。這些障礙 包括，但并不限于，溶解度、滲透率、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和靶向性 限制(Medicinal?Chemistry：Principles?and?Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as?therapeutics”， Expert?Opin.Ther.Patents， 14(3)，277-280， 2004；P.Ettmayer等，“Lessons?learned?from?marketed?and investigational?prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。 前藥，即當(dāng)通過任何已知途徑給藥時代謝為式(1)化合物的化合物， 屬于本發(fā)明。特別涉及具有伯胺或仲胺或羥基的化合物。這些化合物 可以與有機酸反應(yīng)從而得到含有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物，其中存在的額外 基團在給藥后可輕易地除去，例如，但不限于，脒、烯胺、Mannich 堿、羥基-亞甲基衍生物、O-(酰氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨 基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。

上述化合物的N-氧化物包括在本發(fā)明的范圍中。叔胺可能或不能 產(chǎn)生N-氧化代謝物。發(fā)生N-氧化的程度在微量至接近定量轉(zhuǎn)換之間變 化。N-氧化物的活性可能高于或低于相應(yīng)的叔胺。同時N-氧化物很 容易通過化學(xué)方法還原成相應(yīng)的叔胺，但在人體內(nèi)發(fā)生該還原的程度 不同。一些N-氧化物幾乎定量還原轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的叔胺，而在另一些情 況下，該轉(zhuǎn)換僅為微量反應(yīng)乃至完全不反應(yīng)。(M.H.Bickel：″ The pharmacology?and?Biochemistry?of?N-oxides″， Pharmacological Reviews， 21(4)，325-355，1969)。

優(yōu)選本發(fā)明化合物具有式(I)的化合物，其中R1是氫或鹵素，R2是 氫，R3是CH3，Z是SCH3和A是CH3，或Z+A形成可被CH3、C2H5或i-C3H7取代 的(部分)不飽和六元環(huán)。

特別優(yōu)選具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1＝R2＝H，R3是CH3，Z+A一 起表示C(CH3)＝CH-CH＝CH-，及其鹽。

已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對于多巴胺D2受體和5-羥色胺再攝取位點顯 示了高親和力。該聯(lián)合作用適用于治療精神分裂癥和其它精神病學(xué)障 礙，使得可以更加徹底地治療所有疾病癥狀(例如：陽性癥狀和陰性癥 狀)。

具有式(I)結(jié)構(gòu)的一些化合物顯示了對于多巴胺受體的部分激動 活性，這使得它們尤其適于治療帕金森病。

這些化合物顯示了作為多巴胺D2受體拮抗劑的活性，因為它們潛 在地拮抗阿樸嗎啡誘導(dǎo)的小鼠爬高行為。這些化合物還顯示了作為5- 羥色胺再攝取抑制劑的活性，因為它們可強化小鼠體內(nèi)5-HTP誘導(dǎo)的行 為。

這些化合物在對于臨床上應(yīng)用的安定藥(例如the?conditioned avoidance?response；Van?der?Heyden&Bradford，Behav.Bra?in?Res.， 1988，31：61-67)和抗抑郁藥或抗焦慮藥(suppression?of?stress- induced?vocalization；van?der?Poel等.，Psycho-pharmacology， 1989，97：147-148)敏感的治療模型中具有活性。

與臨床上應(yīng)用的多巴胺D2受體拮抗劑相反，所述化合物引起嚙齒 動物強直性昏厥癥的傾向較低，并由此與現(xiàn)有的安定藥相比較少引起 錐體束外副作用。

固有的5-羥色胺再攝取抑制活性可能是這些化合物在對于抗抑郁 藥或抗焦慮藥敏感的行為模型中產(chǎn)生療效的原因。

這些化合物可用于治療由多巴胺能或5-羥色胺能系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的 情緒疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如：攻擊、焦慮障礙、弧獨癥、眩 暈、抑郁、認知或記憶障礙、帕金森病、特別是精神分裂癥和其它精 神障礙。

發(fā)明概述

具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物可以通過式(II)化合物

與式(III)化合物

反應(yīng)制得

其中

R1、R2、R3、Z和A具有前述含義，且L是所謂的離去基團，例如鹵 素或甲磺?；?。

所述反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑例如乙腈中、在三乙胺或K2CO3和KI存在 下、于回流溫度下進行。

用于合成式(II)的起始化合物可以通過本身已知的方法使任選取 代的吲哚衍生物與4-哌啶酮反應(yīng)而獲得。

具有式(III)結(jié)構(gòu)的起始化合物可通過已知的用于合成類似化合 物的方法獲得。

具體合成方法的選擇取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如反 應(yīng)物官能團與所用試劑的相容性、使用保護基團的可能性、催化劑、 活化劑和偶聯(lián)劑以及所制備終產(chǎn)物中的最終結(jié)構(gòu)特征。

使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可制備藥學(xué)上可接受的鹽，例如混合 本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)乃?，例?a href='/zhuanli/list-13872-1.html' target='_blank'>無機酸如鹽酸，或有機酸。

藥物制劑

根據(jù)常規(guī)方法使用輔料如液體或固體載體材料可使得本發(fā)明化合 物形成適于給藥的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以通過腸道、口服、 胃腸外(肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、直腸或局部給藥。它們可以以溶液、粉劑、 片劑、膠囊(包括微囊)、軟膏劑(乳劑或凝膠)或栓劑的形式給藥。 用于這些制劑適當(dāng)?shù)馁x形劑是藥學(xué)上常見的液體或固體填充劑和混合 劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)?？梢蕴?到的經(jīng)常使用的輔料是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖、 滑石粉、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油(如 魚肝油、葵花籽、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水和 單或多羥基醇比如甘油)。

本發(fā)明化合物通常以藥物組合物的形式給藥，由于存在這些化合 物、特別是本文公開的具體化合物，該藥物組合物是本發(fā)明重要且新 穎的實施方案。藥物組合物的類型可以包括但不限于片劑、咀嚼片、 膠囊、溶液、胃腸外液、栓劑、混懸劑和其它本文公開的或本領(lǐng)域技 術(shù)人員根據(jù)說明書和本領(lǐng)域常識可明顯獲知的劑型。本發(fā)明的實施方 案中，提供了包含一個或多個容器的藥物組件或試劑盒，容器中填充 了一種或多種本發(fā)明藥物組合物的成分。與這樣(些)容器一起可含 有各種書面材料比如使用說明，或控制藥物生產(chǎn)、使用或銷售的政府 部門規(guī)定的形式的告知書，該告知書反映獲得生產(chǎn)、使用或銷售用于 人或牲畜的藥物的政府部門批許。

藥理學(xué)方法

在體外對于多巴胺-D2受體的親和力

化合物對于多巴胺-D2受體的親和力通過描述于以下文獻中的受 體結(jié)合試驗測定：I.Creese，R.Schneider和S.H. Snyder：″[3H]-Spiroperidol?labels?dopamine?receptors?in?rat pituitary?and?brain″，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977 中。

在體外對于5-羥色胺再攝取位點的親和力

化合物對于5-羥色胺再攝取位點的親和力通過描述于以下文獻中 的受體結(jié)合試驗測定：E.Haber?t等：″Characterisation?of [3H]-paroxetine?binding?to?rat?cortical?membranes″，Eur.J. Pharmacol.，118，107-114，1985中。

劑量

本發(fā)明化合物對于多巴胺-D2受體和5-羥色胺再攝取位點的親和 力通過上述方法測定。根據(jù)對于給定的式(1)化合物所測量的結(jié)合親和 力，可以估算出理論上最低有效劑量。當(dāng)化合物濃度等于所測定的Ki- 值的兩倍時，可能100％的受體均將被化合物占據(jù)。假定為理想的生物 利用度，將該濃度轉(zhuǎn)化為mg化合物每kg患者將得到理論最低有效劑量。 藥物動力學(xué)、藥效學(xué)和其它因素可能改變實際給藥的劑量，使其高于 或低于上述值。方便地給藥劑量是0.001-1000mg/kg，優(yōu)選0.1-100 mg/kg患者體重。

治療

本文所用術(shù)語“治療”是指對于哺乳動物、優(yōu)選人的病癥或疾病 的任何治療，包括：(1)預(yù)防可能具有患病傾向但尚未確診患病的受 試者發(fā)生疾病或病癥(2)抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展，(3)緩 解疾病或病癥，即使病癥減退，或者(4)緩解由疾病導(dǎo)致的病癥，即 阻止疾病的癥狀。

在下面實施例中將詳細描述具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的制備。

實施例

實施例1：材料和方法

1H和13C?NMR光譜通過Bruker?Avance?DRX600?instrument(600 MHz)，?Varian?UN400?instrument?(400MHz)或Varian?VXR200 instrument(200MHz)記錄，使用DMSO-D6或CDCl3作為溶劑，以四甲 硅烷作為內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移根據(jù)四甲硅烷低場給出ppm(δ比例)。偶合 常數(shù)(J)以Hz表示。使用硅膠60(0.040-0.063mmMerck)進行快速 色譜法。色譜用膠60(0.063-0.200mm?Merck)來進行。熔點通過 Büchi?B-545熔點儀記錄。質(zhì)譜通過Micromass?QTOF-2儀器記錄，其 帶有MassLynx應(yīng)用軟件來獲得并重建數(shù)據(jù)。用準(zhǔn)分子離子[M+H]+測定 準(zhǔn)確的分子量。

實施例2：具體化合物的合成

化合物26

a)5-氟-3-(1，2，3，6，-四氫吡啶-4-基)吲哚。

向鈉(60g，2.6mo?l)的1000ml甲醇溶液中加入5-氟吲哚(49g， 0.36mol)和4-哌啶酮.H2O.HCl(170g，1.11mol)。加熱回流該混 合物18h，然后濃縮，加入水并用乙酸乙酯萃取。合并有機層并經(jīng)硫酸 鈉干燥，然后濃縮。將所得固體溶于甲醇(約200ml)中，然后用水 (約1000-1500ml)稀釋。收集沉淀物，用水和石油醚洗滌，然后于 60℃下真空干燥。得到黃色固體74g(95％)。

b)3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮的 制備

向2-氨基-3-甲基嘧啶(3.3g，30mmol)的三氯氧磷(11ml) 溶液中加入2-乙酰丁內(nèi)酯(3.25ml，30mmol)。在100℃下加熱該混 合物18小時，冷卻，傾倒在冰上，使用2N氫氧化鈉溶液堿化，并用乙 酸乙酯萃取。分離有機層，干燥，濃縮并經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲/甲醇 ＝95/5)提純。得到白色固體2.5g(35％)。

c)3-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-1-基]乙 基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制備。

將5-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(5.5g，0.025mol)、 3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(7.2g， 0.030mol)、二異丙胺(5ml)和碘化鉀(1g)的乙腈(100ml) 溶液加加熱回流24h。冷卻后，收集沉淀物并分別用乙腈(20ml)、 異丙醇(3×20ml)和石油醚(25ml)洗滌。得到淺黃色固體7.13g (67％)。M.p.：229-230℃。

化合物22的游離堿

a)3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚的制備。

向甲醇鈉(450ml，30％甲醇溶液，2.5mol)的1000ml甲醇溶液 中加入吲哚(50g?0.427mol)和4-哌啶酮.H2O.HCl(162g，1.05mol)。 加熱回流該混合物18h，形成黃色沉淀物。濃縮該混合物并加入水(1000 ml)。收集沉淀物，經(jīng)水和石油醚洗滌，然后在50℃真空箱中干燥。 得到淺黃色固體77g(91％)。

b)3-[2-[4-(1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙 基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制備。

將3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(25g，0.126mol)、3-(2- 氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(33g，0.139mol) 和碳酸鉀(17.5g，0.127mol)的乙腈(500ml)和水(100ml) 溶液加熱回流18h。冷卻后，收集沉淀物，并分別經(jīng)水、異丙醇和石油 醚洗滌，得到淺黃色固體38g(76％)。M.p.：210-212℃。

化合物12

a)2-硫-5-(2-羥乙基)-6-甲基尿嘧啶的制備。

向鈉(55.6g，2.4mol)的乙醇(1000ml)溶液中緩慢加入2- 乙酰丁內(nèi)酯(155g，1.2mol)，隨后分成小份加入硫脲(128g，1.65 mol)。加熱回流該混合物16h，然后濃縮，加水(800ml)并使用濃 鹽酸(200ml)緩慢酸化。收集沉淀物并且用水、異丙醇和石油醚洗 滌。得到白色固體125g(56％)。

b)2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向2-硫-5-(2-羥乙基)-6-甲基尿嘧啶(50g，0.26mol)的DMF (320ml)懸浮液中緩慢加入一當(dāng)量的氫化鈉。接著緩慢加入一當(dāng)量 的碘甲烷(16.6ml)。在30℃下攪拌該混合物兩小時，隨后加入水(800 ml)。收集沉淀物并且用水、異丙醇和石油醚洗滌。得到34.4g(64％)。

c)2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(34g，0.17 mol)的DMF(300ml)懸浮液中緩慢加入一當(dāng)量的氫化鈉(5?5％，7.4?g)。 接著緩慢加入一當(dāng)量的碘甲烷(10.5ml)。在5?0℃下攪拌該混合物兩 小時，隨后真空去除大部分的DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。 合并有機層并用用硫酸鈉干燥，然后濃縮并經(jīng)快速色譜純化(洗脫液： 乙醚，接著使用乙醚/甲醇＝9/1)。收率20.3g(5?6％)，mp.117-118 ℃。

d)2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(20.3g， 0.095mol)的氯仿(200ml)溶液中加入一當(dāng)量的吡啶(7.6ml)， 然后緩慢加入三當(dāng)量的亞硫酰氯(21ml)。攪拌15分鐘后，濃縮該混 合物并加入水(300ml)。收集沉淀物并且用水、異丙醇和石油醚洗滌。 收率34.4g(64％)。收率20.3g(92％)。Mp.135-137℃。

e)5-[2-[4-(1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙 基]-2-甲硫基-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(1.0?g，5mmol)的乙腈(30 ml)溶液中加入2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮 (1.42g，6.1mmol)、碘化鉀(0.84g，5mmol)和三乙胺(1.4ml， 10mmol)。在80℃下加熱該混合物8小時，冷卻，濃縮并經(jīng)快速色譜 純化(二氯甲/甲醇/氨＝95/4.5/0.5)。收率：黃色化合物1.83g (92％)。Mp.245-246℃。

化合物18

a)2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向O-甲基異脲硫酸氫鹽(17.2g，0.1mol)的水(90ml)溶液 中加入氫氧化鈣(8.14g，0.11mol)，隨后加入2-乙酰丁內(nèi)酯(10.7 ml，0.1mol)的乙醇(70ml)溶液。室溫下攪拌該混合物兩天，過 濾并用乙醇洗滌。真空濃縮濾出液并經(jīng)快速色譜(二氯甲/甲醇＝95/5) 提純。得到白色固體2.6g(14％)。

b)2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.6g，0.014 mol)的DMF(25ml)懸浮液中加入一當(dāng)量的氫化鈉(55％，0.6g)。 攪拌0.5h后，加入碘甲烷(0.81ml，0.014mol)，并在50℃下加熱 該混合物5小時。冷卻后，真空去除大部分DMF。加入水并用乙酸乙酯 萃取該混合物。合并有機層并經(jīng)硫酸鈉干燥然后濃縮。得到黃色油狀 物2.0g(71％)。

c)2-甲氧基-5-(2-甲磺酰氧基乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4- 酮的制備。

向2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.0g， 0.01mol)的干燥乙酸乙酯(100ml)溶液中加入三乙胺(2.7ml)。 在冰水中冷卻后，緩慢加入甲磺酰氯(0.9ml，0.011mol)。在室溫 下攪拌16小時后，濾出沉淀物，濾液(70ml)無需進一步提純直接使 用。

d)5-[2-[4-(1?H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙 基]-2-甲氧基-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。

向上述濾液(35ml，約5mmol)中加入3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4- 基)吲哚(1.0g，5mmol)、三乙胺(2ml)、碘化鉀(0.84g，5mmol) 和乙腈(50ml)。在80℃下加熱該混合物16小時，然后濃縮并經(jīng)快速 色譜純化(洗脫液：二氯甲烷/甲醇/氨＝95/4.5/0.5)。收率0.5g (26％)，Mp.209-211℃。

根據(jù)實施例1-4的方法制備了列在下表中的式(I)化合物。

??No ????R1 ????R2 ????R3 ????Z ????A ????(Z+A) ????Z????????????A ??鹽或游 ??離堿 ??熔點 ??(℃) ??1 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??HCl ??205 ??(分解) ??2 ????7-Cl ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??232-3 ??3 ????5-CH3 ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??206-7 ??4 ????6-Cl ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??246-8 ??5 ????5-Cl ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??無定形 ??6 ????5-CN ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??無定形 ??7 ????5-F ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??226-7 ??(d.) ??8 ????5-Br ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??HCl ??無定形 ??9 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-C(CH3)＝CH- ??HCl ??無定形 ??10 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-S-CH2-CH2- ??HCl ??無定形 ??11 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-S-CH＝CH- ??HCl ??無定形 ??12 ????H ????H ????CH3 ????SCH3 ????CH3 ????- ??fb ??245-6 ??13 ????7-CH3 ??H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝CH- ??fb ??226-7 ??14 ????H ????H ????CH3 ????SCH3 ????H ????- ??fb ??無定形 ??15 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(CH3)-CH＝CH- ??HCl ??261-4 ??16 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-S-CH＝C(C6H5)- ??fb ??220-3 ??17 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-NH-(CH2)3- ??fb ??249-52 ??18 ????H ????H ????CH3 ????OCH3 ????CH3 ????- ??HCl ??209-11 ??19 ????5-F ????H ????CH3 ????SCH3 ????CH3 ????- ??fb ??229 ??(分解) ??20 ????H ????CH3 ????CH3 ????SCH3 ????CH3 ????- ??HCl ??無定形 ??21 ????5-F ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(CH3)-CH＝CH- ??fb ??玻璃體 ??22 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-C(CH3)＝CH-CH＝CH- ??CH3SO3H ??242-6 ??23 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝CH-CH＝C(CH3)- ??fb ??207-9 ??24 ????5-F ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(C2H5)-CH＝CH- ??fb ??198-201 ??25 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(C2H5)-CH＝CH- ??fb ??203-7 ??26 ????5-F ????H ????CH3 ????- ????- ????-C(CH3)＝CH-CH＝CH- ??fb ??229-30 ??27 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(C6H5)-CH＝CH- ??fb ??211-24 ??28 ????5-F ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(i-C3H7)-CH＝CH- ??fb ??無定形 ??29 ????H ????H ????CH3 ????- ????- ????-CH＝C(i-C3H7)-CH＝CH- ??fb ??202-4 ??30 ????5-Cl ????H ????C2H5 ????H ????CH3 ????- ??fb ??204-7 ??31 ????5-Br ????H ????C2H5 ????H ????CH3 ????- ??fb ??205-8 ??32 ????5-CN ????H ????C2H5 ????H ????CH3 ????- ??fb ??227-30 ??33 ????5-F ????H ????CH3 ????H ????CH3 ????- ??fb ??234-5 ??(d.)

實施例3：在動物研究中化合物22的配制

用于口服(p.o.)給藥：將一些玻璃珠加入玻璃管內(nèi)所需量(0.5-5 mg)的固體化合物22中，并旋轉(zhuǎn)碾磨該固體2分鐘。加入1ml的1％甲基 纖維素水溶液和2％(v/v)的Poloxamer?188(Lutrol?F68)后，旋轉(zhuǎn) 10分鐘以形成該化合物的懸浮液。使用幾滴NaOH水溶液(0.1N)調(diào)節(jié) pH值到7。使用超聲浴進一步使剩余顆粒懸浮。

用于腹膜內(nèi)(i.p.)給藥：將一些玻璃珠加入玻璃管內(nèi)所需量 (0.5-15mg)的固體化合物22中，并旋轉(zhuǎn)碾磨該固體2分鐘。加入1ml 的1％甲基纖維素和5％甘露醇水溶液后，旋轉(zhuǎn)10分鐘使化合物懸浮。最 后將pH調(diào)節(jié)至7。

實施例4：藥理學(xué)試驗結(jié)果

根據(jù)上述實驗方法獲得的多巴胺-D2和5-羥色胺再攝取受體親和 力數(shù)據(jù)示于下表。

表2.本發(fā)明化合物的體外親和力

????體外親和力 多巴胺-D2 5-HT再攝取 化合物 pKi pKi 1 7.7 8.8 7 7.8 9.5 10 7.8 8.8 11 8.0 8.6 14 7.0 7.3 15 8.1 8.4 18 7.5 9.1 19 8.2 7.6 20 7.0 8.1 21 7.5 9.8 22 8.1 8.8 24 8.0 8.1 27 7.2 9.5 33 7.3 8.5