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苯并咪唑衍生物及其用于調(diào)節(jié)GABAA受體復(fù)合物的用途

閱讀：1027發(fā)布：2020-12-20

專利匯可以提供苯并咪唑衍生物及其用于調(diào)節(jié)GABAA受體復(fù)合物的用途專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 申請 公開了通式(Ⅰ)的新苯并咪唑衍 生物 或其N- 氧 化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R表示吡啶基或嘧啶基；所述吡啶基或嘧啶基任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基和烷氧基，并且公開了它們作為GABAA受體復(fù)合物調(diào)節(jié)劑的用途。在其它方面，本申請公開了這些化合物在用于 治療 的方法中的用途和包含這些化合物的藥物組合物。，下面是苯并咪唑衍生物及其用于調(diào)節(jié)GABAA受體復(fù)合物的用途專利的具體信息內(nèi)容。

1.通式I的化合物，其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R表示吡啶基或嘧啶基；所述吡啶基或嘧啶基任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基和烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R表示
2 1 2 3
其中X和Y之一表示N，X和Y中的另一個表示CR ；R、R 和R 互相獨(dú)立地表示氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R表示
1 2
其中R 和R 互相獨(dú)立地表示鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是
2-{1-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[4-氟-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[4-氟-3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
2-{1-[3-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
5-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-氰基吡啶；
2-{1-[3-(2，4- 二 甲 氧 基 - 嘧 啶 -5- 基 )-4- 氟 - 苯 基 ]-1H- 苯 并 咪唑-5-基}-丙-2-醇；
4-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-氰基吡啶。
5.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，用于制備用于治療、預(yù)防或緩解包括人類的哺乳動物的疾病、障礙或病癥的藥物組合物，該疾病、障礙或病癥對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
8.權(quán)利要求7的用途，其中疾病、障礙或病癥是焦慮障礙、具有或不具有場所恐懼癥的驚恐障礙、沒有驚恐障礙病史的場所恐懼癥、恐怖癥、動物恐怖癥、社會恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、廣泛性焦慮障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮障礙；應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、分離焦慮障礙、急性應(yīng)激障礙、睡眠障礙、記憶障礙、神經(jīng)官能癥、驚厥性障礙、癲癇、癲癇發(fā)作、驚厥、兒童發(fā)熱性驚厥、心境障礙、抑郁障礙、雙相情感障礙、抑郁、嚴(yán)重抑郁障礙、單次發(fā)作嚴(yán)重抑郁障礙、復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相情感障礙、躁狂性精神病、I型雙相性躁狂性精神病、II型雙相性躁狂性精神病、循環(huán)型情感障礙、精神障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷和功能障礙、癡呆、注意力缺陷、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、唐氏綜合征、多動穢語綜合征、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病、皮克病、克-雅二氏病、認(rèn)知損傷、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、拔毛癖、口吃、廣泛性抽搐性運(yùn)動障礙、肌張力障礙、腦缺血癥、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、腦缺血引起的神經(jīng)變性、疼痛、包括急性疼痛、慢性疼痛、輕度疼痛、中度或嚴(yán)重疼痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)性疼痛、腦神經(jīng)性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病的疼痛、涉及皰疹后疼痛的疼痛、涉及外周神經(jīng)損傷的疼痛、涉及幻肢疼痛的疼痛、涉及纖維肌痛的疼痛、涉及慢性區(qū)域性疼痛綜合征的疼痛、軀體痛、內(nèi)臟疼痛或皮膚疼痛、由炎癥或感染引起的疼痛、涉及骨關(guān)節(jié)炎的疼痛、涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛、涉及神經(jīng)元過度興奮障礙的疼痛、涉及外周神經(jīng)過度興奮的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、與偏頭痛相關(guān)的障礙、緊張型頭痛、傷害感受性嘔吐、急性、延遲和預(yù)期嘔吐、由化療或輻射導(dǎo)致的特定嘔吐、運(yùn)動病、手術(shù)后惡心、嘔吐、進(jìn)食障礙、喂食障礙、肥胖癥、體重增加、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、健康食品癥、過食障礙(BED)、經(jīng)前期綜合征、神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、肌肉痙攣、例如在截癱患者中的痙攣狀態(tài)、物質(zhì)濫用或依賴、酒精戒斷的效果、耳鳴、晝夜節(jié)律障礙、遭受飛行時差或輪班工作效果的痛苦的受試者中的晝夜節(jié)律障礙、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高胰島素血癥、血脂異常、高脂血癥、炎癥性疾病或自身免疫障礙。
9.治療、預(yù)防或緩解包括人的活的動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對于GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物、其N-氧化物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物、任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動物的疾病、障礙或病癥，其疾病、障礙或病癥對于GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。

說明書全文

苯并咪唑衍生物及其用于調(diào)節(jié)GABAA受體復(fù)合物的用途

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物，包含這些化合物的藥物組合物和用其進(jìn)行治療的方法。
[0002] 本發(fā)明的化合物用于治療對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙，且特別用于抗焦慮和相關(guān)疾病。

背景技術(shù)

[0003] GABAA受體復(fù)合物上的調(diào)節(jié)位點(diǎn)，諸如，例如苯二氮雜 結(jié)合位點(diǎn)為抗焦慮藥物、諸如傳統(tǒng)的抗焦慮藥苯二氮 類的靶標(biāo)。然而，它們與大量不期望的特征有關(guān)。
[0004] 存在GABAA受體的多個同種型；每種受體為包含選自α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε和θ亞單位同種型的亞單位的五聚化復(fù)合物。傳統(tǒng)的抗焦慮苯二氮 類未表現(xiàn)出亞型選擇性。已經(jīng)提示傳統(tǒng)苯二氮 類的缺陷(諸如鎮(zhèn)靜、依賴性和認(rèn)知缺損)中的關(guān)鍵因素之一涉及GABAA受體的α1亞單位。因此，預(yù)期具有對α2和/或α3亞單位的選擇性超過對α1亞單位的選擇性的化合物具有改善的副作用特性。
[0005] 因此，仍然存在對具有最佳藥理學(xué)特性的化合物的強(qiáng)烈需求。此外，對發(fā)現(xiàn)無與早期化合物相關(guān)的不期望的副作用的有效化合物存在強(qiáng)烈需求。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 在其第一個方面，本發(fā)明提供了式I的化合物：
[0008]
[0009] 或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R定義如下。
[0010] 在其第二個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0011] 在另一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動物(包括人)的疾病或障礙或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，所述的疾病、障礙或病癥對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
[0012] 在另一個方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解活的動物體，包括人的疾病、障礙或病癥的方法，所述的障礙、疾病或病癥對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括對有此需要的這類活的動物體給予治療有效量的本發(fā)明化合物，或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
[0013] 根據(jù)下列詳細(xì)描述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 取代的苯并咪唑衍生物
[0016] 在其第一個方面，本發(fā)明提供了通式I的化合物：
[0017]
[0018] 或其N-氧化物，任意的其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0019] 其中R表示吡啶基或嘧啶基；
[0020] 所述吡啶基或嘧啶基任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自：
[0021] 鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基和烷氧基。
[0022] 在通式(I)的化合物的一個實(shí)施方案中，R表示吡啶基或嘧啶基、所述吡啶基或嘧啶基任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自：鹵素、氰基和烷氧基。
[0023] 在通式(I)的化合物的另一個實(shí)施方案中，R表示
[0024]
[0025] 其中X和Y之一表示N，X和Y中的另一個表示CR2；R1、R2和R3互相獨(dú)立地表示氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。
[0026] 在另一個實(shí)施方案中，R1表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R1表示例如氯或氟的鹵1 1
素。依然在另一個實(shí)施方案中，R 表示氰基。在另一個實(shí)施方案中，R 表示例如甲氧基的烷氧基。
[0027] 在另一個實(shí)施方案中，X表示N，Y表示CR2。在另一個實(shí)施方案中，R2表示氫。
[0028] 依然在另一個實(shí)施方案中，X表示CR2，Y表示N。在另一個實(shí)施方案中，R2表示氫。2
依然在另一個實(shí)施方案中，R 表示例如氯的鹵素。
[0029] 依然在另一個實(shí)施方案中，R3表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R3表示氰基。
[0030] 依然在通式(I)的化合物的另一個實(shí)施方案中，R表示
[0031]
[0032] 其中R1和R2互相獨(dú)立地表示鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。
[0033] 在另一個實(shí)施方案中，R1表示例如甲氧基的烷氧基。
[0034] 在另一個實(shí)施方案中，R2表示例如甲氧基的烷氧基。
[0035] 在通式(I)的化合物的另一個實(shí)施方案中，R表示2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-氯-3-氟-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、3-氰基-吡啶-5-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-4-基或2-甲氧基-吡啶-3-基。
[0036] 在通式(I)的化合物的另一個實(shí)施方案中，R表示2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基。
[0037] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是
[0038] 2-{1-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0039] 2-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0040] 2-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0041] 2-{1-[4- 氟 -3-(2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 基 ]-1H- 苯 并 咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0042] 2-{1-[4-氟-3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0043] 2-{1-[3-(2- 氯 -3- 氟 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 氟 - 苯 基 ]-1H- 苯 并 咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0044] 5-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-氰基吡啶(nicotinonitrile)；
[0045] 2-{1-[3-(2，4-二 甲 氧 基- 嘧 啶-5- 基 )-4- 氟- 苯 基]-1H- 苯 并 咪唑-5-基}-丙-2-醇；
[0046] 4-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-氰基吡啶；
[0047] 或其N-氧化物，任意的其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0048] 二個或更多個上述實(shí)施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0049] 術(shù)語的定義
[0050] 在本說明書和待批權(quán)利要求書上下文中使用的下列術(shù)語具有所示的含義：
[0051] 本文使用的術(shù)語“烷基”意指飽和的支鏈或直鏈的具有1-6個碳原子的烴基，例如C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基等。代表性的實(shí)例是甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(或異-丙基))、丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基、己基(例如己-1-基)、庚基(例如庚-1-基)、辛基(例如辛-1-基)、壬基(例如壬-1-基)等。
[0052] 術(shù)語“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴或碘。
[0053] 術(shù)語“氰基”應(yīng)指基團(tuán)-CN。
[0054] 術(shù)語“硝基”應(yīng)指基團(tuán)-NO2。
[0055] 術(shù)語“羥基”應(yīng)指基團(tuán)-OH。
[0056] 本文使用的術(shù)語“羥基烷基”意指在任何碳原子上用羥基取代一次或多次的C1-6-烷基。代表性的實(shí)例是羥甲基、羥乙基(例如1-羥乙基、2-羥乙基)等。
[0057] 本文所用的術(shù)語“烷氧基”意指基團(tuán)-O-C1-6-烷基。有代表性的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如1-丙氧基、2-丙氧基)、丁氧基(例如1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基、2-戊氧基)、己氧基(1-己氧基、3-己氧基)等。
[0058] 本文所用的術(shù)語“任選取代的”意指所述基團(tuán)未被取代或被一個或多個本文所述的取代基取代。當(dāng)所述基團(tuán)被多于一個取代基取代時，取代基可以相同或不同。
[0059] 一些定義的術(shù)語可以在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，并且在這種出現(xiàn)存在時，每個術(shù)語應(yīng)彼此獨(dú)立地被定義。
[0060] 本文所用的術(shù)語“治療”意指處置和護(hù)理患者，目的在于抗擊疾病、障礙或病癥。該術(shù)語意欲包括延遲疾病、障礙或病癥發(fā)展，緩解或減輕癥狀和并發(fā)癥，和/或治愈或消除疾病、障礙或病癥。所治療的患者優(yōu)選是哺乳動物，特別是人。
[0061] 本文所用的術(shù)語“疾病”、“病癥”和“障礙”可以互換使用以特指不是人的正常生理狀態(tài)的患者的狀態(tài)。
[0062] 本文所用的術(shù)語“藥物”意指適合于對患者給予藥物活性化合物的藥物組合物。
[0063] 本文所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”意指適合于正常藥物施用，即不在患者中產(chǎn)生不良反應(yīng)等。
[0064] 本文所用的術(shù)語“有效量”意指與不治療相比足以有效治療患者的劑量。
[0065] 本文所用的術(shù)語化合物的“治療有效量”意指足以治愈、緩解或部分阻止指定疾病及其并發(fā)癥臨床表現(xiàn)的用量。將足以實(shí)現(xiàn)這一目的的用量定義為“治療有效量”。針對每一目的的有效量取決于疾病或損傷的嚴(yán)重性以及受試者的體重和總體狀態(tài)。將要被理解的是可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)、通過構(gòu)建數(shù)值矩陣并且測試該矩陣中的不同點(diǎn)確定適合劑量，這均屬于受過訓(xùn)練的醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技能范圍。
[0066] 藥學(xué)上可接受的鹽
[0067] 本發(fā)明化合物可以任何適合期望給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽類以及前藥或藥物前體形式。
[0068] 藥學(xué)上可接受的加成鹽類的例子包括但不限于：非毒性無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽類，例如衍生自鹽酸的鹽酸鹽、衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷酸的磷酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生自甲酸的甲酸鹽、衍生自乙酸的乙酸鹽、衍生自阿康酸(aconitic acid)的阿康酸鹽、衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽、衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽、衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽、衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽、衍生自庚酸的庚酸鹽、衍生自富馬酸的富馬酸鹽、衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽、衍生自羥乙酸的羥乙酸鹽、衍生自乳酸的乳酸鹽、衍生自馬來酸的馬來酸鹽、衍生自丙二酸的丙二酸鹽、衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽、衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、衍生自酞酸的酞酸鹽、衍生自水楊酸的水楊酸鹽、衍生自山梨酸的山梨酸鹽、衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽、衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽、衍生自酒石酸的酒石酸鹽、衍生自對-甲苯磺酸的對-甲苯磺酸鹽等。這樣的鹽可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。
[0069] 可能不視為藥學(xué)可接受的其他酸，例如草酸可以用于制備用作獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成的鹽的中間體的鹽。
[0070] 本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的陽離子鹽的實(shí)例包括但不限于包含陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸鎓(lysinium)和銨的鹽等。這種陽離子鹽可以通過本領(lǐng)域眾所周知和描述的方法形成。
[0071] 在本發(fā)明上下文中，含N化合物的“ 鹽”也被認(rèn)為是藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選的“ 鹽”包括烷基- 鹽、環(huán)烷基- 鹽和環(huán)烷基烷基- 鹽。
[0072] 本發(fā)明化合物的前藥或前體藥物形式的實(shí)例包括本發(fā)明物質(zhì)的適合的前體藥物的實(shí)例，包括在母體化合物的一個或多個反應(yīng)性或可衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別關(guān)注的是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適合的衍生物的實(shí)例為酯類或酰胺類。
[0073] 可以將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)可接受的溶劑，例如水、乙醇等一起制成可溶性或不溶性形式?？扇苄孕问竭€可以包括水合形式，例如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。一般就本發(fā)明的目的而言，可溶性形式被視為與不溶性形式等效。
[0074] 立體異構(gòu)體
[0075] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在，包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和順式-反式異構(gòu)體。
[0076] 本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物。
[0077] 可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法，并且這些方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。這樣的方法包括J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley和Sons，紐約(1981)中所描述的那些方法。
[0078] 光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料制備。
[0079] N-氧化物
[0080] 本發(fā)明上下文中，N-氧化物意指叔胺的氧化衍生物，所述叔胺的氮原子包括芳香N-雜環(huán)化合物、非芳香N-雜環(huán)化合物、三烷基胺和三烯基胺的氮原子。例如，含有吡啶基的化合物的N-氧化物可為1-氧基-吡啶-2、-3或-4-基衍生物。
[0081] 本發(fā)明化合物的N-氧化物可通過對應(yīng)的含氮堿性化合物(nitrogen base)的氧化作用而制得，所述氧化作用在酸(如乙酸)存在下、在提高的溫度下，使用常規(guī)的氧化劑(如過氧化氫)進(jìn)行；或通過在適宜的溶劑中與過酸反應(yīng)而制得，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應(yīng)，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應(yīng)。
[0082] 標(biāo)記的化合物
[0083] 本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記的化合物具有一或多個原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。所述標(biāo)記可使該化合物容易定量檢測。
[0084] 本發(fā)明的標(biāo)記的化合物可以用作多種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測劑，和用于體內(nèi)受體成像。
[0085] 本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射2 3 11 13
性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自 H(氘)、H(氚)、C、C、
14 131 125 123 18
C、I、 I、I和 F。
[0086] 用于檢測本發(fā)明標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光譜法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機(jī)輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。
[0087] 制備方法
[0088] 本發(fā)明的化合物可以通過用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實(shí)施例中所述的方法而制備。用于本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規(guī)方法由商購可得到的化學(xué)品制備。
[0089] 還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。
[0090] 本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。
[0091] 本發(fā)明化合物可以未溶劑化的形式以及含藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇等)的溶劑化的形式存在。就本發(fā)明目的而言，一般認(rèn)為該溶劑化形式等價于未溶劑化形式。
[0092] 生物活性
[0093] 本發(fā)明化合物能夠調(diào)節(jié)GABAA受體復(fù)合物?？蓪λ鼈兘Y(jié)合GABAA受體復(fù)合物、包括其特定亞單元的能力進(jìn)行測試。
[0094] 作為GABAA受體上的苯并二氮雜 結(jié)合位點(diǎn)的配體，本發(fā)明化合物因此用于治療和/或預(yù)防多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的障礙。因此，在進(jìn)一步的方面，考慮將本發(fā)明化合物用于治療、預(yù)防或緩解對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)外GABAA受體復(fù)合物的配體。
[0095] 在一個實(shí)施方案中，考慮將本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或減輕焦慮障礙、具有或不具有場所恐懼癥的驚恐障礙、沒有驚恐障礙病史的場所恐懼癥、恐怖癥、動物恐怖癥、社會恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、廣泛性焦慮障礙，物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮障礙；應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、分離焦慮障礙、急性應(yīng)激障礙、睡眠障礙、記憶障礙、神經(jīng)官能癥、驚厥性障礙、癲癇、癲癇發(fā)作、驚厥、兒童發(fā)熱性驚厥、心境障礙、抑郁障礙、雙相情感障礙、抑郁、嚴(yán)重抑郁障礙、單次發(fā)作嚴(yán)重抑郁障礙、復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相情感障礙、躁狂性精神病、I型雙相性躁狂性精神病、II型雙相性躁狂性精神病、循環(huán)型情感障礙、精神障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷和功能障礙、癡呆、注意力缺陷、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、唐氏綜合征、多動穢語綜合征、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病、皮克病、克-雅二氏病、認(rèn)知損傷、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、拔毛癖(tichotillamania)、口吃、廣泛性抽搐性運(yùn)動障礙(general tic disorder)、肌張力障礙、腦缺血癥、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、腦缺血引起的神經(jīng)變性、疼痛、包括急性疼痛、慢性疼痛、輕度疼痛、中度或嚴(yán)重疼痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)性疼痛、腦神經(jīng)性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病的疼痛、涉及皰疹后疼痛的疼痛、涉及外周神經(jīng)損傷的疼痛、涉及幻肢疼痛的疼痛、涉及纖維肌痛的疼痛、涉及慢性區(qū)域性疼痛綜合征的疼痛、軀體痛、內(nèi)臟疼痛或皮膚疼痛、由炎癥或感染引起的疼痛、涉及骨關(guān)節(jié)炎的疼痛、涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛、涉及神經(jīng)元過度興奮障礙的疼痛、涉及外周神經(jīng)過度興奮的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、與偏頭痛相關(guān)的障礙、緊張型頭痛、傷害感受性嘔吐、急性、延遲和預(yù)期嘔吐、由化療或輻射導(dǎo)致的特定嘔吐、運(yùn)動病、手術(shù)后惡心、嘔吐、進(jìn)食障礙、喂食障礙、肥胖癥、體重增加、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、健康食品癥(orthorexia nervosa)、過食障礙(bringe eating disorder)(BED)、經(jīng)前期綜合征、神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、肌肉痙攣、痙攣狀態(tài)、例如在截癱患者中的痙攣狀態(tài)、物質(zhì)濫用或依賴、酒精戒斷的效果、耳鳴、晝夜節(jié)律障礙、遭受飛行時差或輪班工作效果的痛苦的受試者中的晝夜節(jié)律障礙、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高胰島素血癥、血脂異常、高脂血癥、炎癥性疾病或自身免疫障礙。
[0096] 在另一個實(shí)施方案中，考慮將化合物用于治療或減輕焦慮，例如焦慮障礙，具有或不具有場所恐懼癥的驚恐障礙，沒有驚恐障礙病史的場所恐懼癥，恐怖癥，動物恐怖癥，社會恐怖癥，強(qiáng)迫觀念與行為的障礙，廣泛性焦慮障礙，物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮障礙；應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，分離焦慮障礙，急性應(yīng)激障礙或睡眠障礙。在另一個實(shí)施方案中，考慮將化合物用于治療或減輕焦慮。在另一個實(shí)施方案中，考慮將化合物用于治療或減輕疼痛，所述疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛、輕度疼痛、中度或嚴(yán)重疼痛、神經(jīng)性疼痛、中樞疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后疼痛、外周神經(jīng)損傷的疼痛、軀體痛、內(nèi)臟疼痛或皮膚疼痛、由炎癥或感染引起的疼痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、神經(jīng)元過度興奮障礙、外周神經(jīng)過度興奮、慢性頭痛、偏頭痛、與偏頭痛相關(guān)的障礙或緊張型頭痛。在另一個實(shí)施方案中，考慮將化合物用于治療或減輕疼痛。在另一個實(shí)施方案中，考慮將化合物用于治療或減輕精神分裂癥、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷和功能障礙、癡呆、注意力缺陷、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、唐氏綜合征、多動穢語綜合征、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病、皮克病、克-雅二氏病、認(rèn)知損傷、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、拔毛癖、口吃、廣泛性抽搐性運(yùn)動障礙、肌張力障礙、腦缺血癥、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、由腦缺血引起的神經(jīng)變性。在另一個實(shí)施方案中，考慮將化合物用于治療或減輕精神分裂癥。
[0097] 進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可在檢測能夠結(jié)合至人GABAA受體的化合物的分析中用作放射性配體。
[0098] 目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mg API/天，更優(yōu)選大約10至大約500mg API/天，最優(yōu)選大約30至大約100mg API/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)證、受試者和特別是所涉及的受試者的體重，以及進(jìn)一步地取決于主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
[0099] 藥物組合物
[0100] 在另一個方面，本發(fā)明提供新的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物。
[0101] 盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分，任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入藥物組合物。
[0102] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地包含其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或預(yù)防性成分。該載體必須是″可接受的″，即與制劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。
[0103] 本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過吸入或吹入給藥(包括粉末和液體氣霧劑給藥)、或適合于通過緩釋系統(tǒng)給藥的形式的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
[0104] 因此可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的佐劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體、并尤其是片劑、填充膠囊、粉劑和微丸的形式，以及液體、尤其是水溶液或非水溶液、混懸劑、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠囊，所有這些形式均用于口服，用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與所用預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。
[0105] 本發(fā)明化合物可以多種口服和胃腸外劑型給藥。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
[0106] 為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。
[0107] 在粉劑中，載體為細(xì)粒狀固體，它與細(xì)碎的活性組分混合。
[0108] 在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合容量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。
[0109] 粉劑和片劑優(yōu)選含5％或10％至約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、纖維素、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語″制劑″欲包括活性化合物與作為載體的包囊材料的制劑，其提供膠囊，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，載體由此與活性化合物結(jié)合在一起。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。
[0110] 為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟、如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。
[0111] 適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的載體。
[0112] 液體制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
[0113] 因此，本發(fā)明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與加入的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸劑、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前用合適的載體如無菌的、無熱原的水進(jìn)行配制。
[0114] 適合于口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。
[0115] 適合于口服使用的水懸浮液可通過將細(xì)碎的活性組分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。
[0116] 還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸劑和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
[0117] 為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜劑，或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜劑可用水性或油性基質(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
[0118] 適合于在口腔中局部給藥的組合物包含在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles)；以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
[0119] 可將溶液或混懸劑用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。
[0120] 呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分與合適的拋射劑一起在加壓包裝中提供，合適的拋射劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾?a href='/zhuanli/list-14016-1.html' target='_blank'>表面活性劑，如卵磷脂。藥物的劑量可通過配備計量閥控制。
[0121] 或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式存在，例如以膠囊或藥筒(如明膠的膠囊或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。
[0122] 在欲用于呼吸道給藥的組合物(包含鼻內(nèi)用組合物)中，通?；衔锞哂行〉牧剑鐬?微米或更小的數(shù)量級。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化獲得。
[0123] 需要時，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。
[0124] 藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有離散量的制劑，如包裝的片劑、膠囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可以是適合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。
[0125] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于口服給藥的片劑或膠囊。
[0126] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于靜脈內(nèi)給藥和連續(xù)輸液的液體。
[0127] 關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，PA)中找到。
[0128] 給予的劑量當(dāng)然必須針對所治療的個體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。
[0129] 實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以針對本發(fā)明具體情況通過滴定劑量而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、最優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個劑量的藥物組合物對于治療性治療是合適的。
[0130] 活性成分可以每日一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.1μg/kg(靜脈內(nèi))及1μg/kg(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/kg(靜脈內(nèi))及100mg/kg(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.1μg/kg至約10mg/kg/日(靜脈內(nèi))，和從約1μg/kg至約100mg/kg/日(口服)。
[0131] 治療方法
[0132] 在另一個方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解活的動物體(包括人)的疾病、障礙或病癥的方法，其中該疾病、障礙或病癥對于GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，且該方法包括給予有此需要的活的動物體(包括人類)有效量的本發(fā)明化合物。
[0133] 目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000毫克，每日10至500毫克，及特別是每日30-100毫克，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應(yīng)證，所涉及的受試者及所涉及受試者的體重，及進(jìn)一步地取決于主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例
[0134] 參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無意于以任何方式限制所要求保護(hù)的本發(fā)明范圍。
[0135] 通則：所有涉及到空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o水溶劑中進(jìn)行。在后處理程序中使用硫酸鎂或硫酸鈉作為干燥劑且在減壓下蒸發(fā)溶劑。
[0136]
[0137] 4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(3)的合成
[0138] 將4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯1(60g；301mmol)、3-溴-4-氟-苯胺2(57,25g；301mmol)和N，N-二異丙基乙胺(38,94g；301mmol)在NMP(300ml)中的溶液加熱至85℃，持續(xù)5小時。TLC顯示完全轉(zhuǎn)化，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，形成桔黃色沉淀。將該沉淀濾出，用H2O充分洗滌，在減壓下干燥以得到100g化合物3。收率89％。通過NMR和HPLC發(fā)現(xiàn)化合物純度足夠用于下一步驟的過程。
[0139] 3-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-苯甲酸甲基酯(4)的合成
[0140] 將4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯3(100g；270mmol)溶解在MeOH(500ml)中，加入蘭尼-鎳(10g；76mmol)。將水合肼(25ml；514mmol)逐滴加入至所得混合物中，在完成加入之后將反應(yīng)混合物攪拌1h。TLC顯示完全轉(zhuǎn)化，通過Celite過濾不均勻的混合物，在減壓下濃縮。將殘余物溶解在CHCl3中，用H2O充分洗滌，然后用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮以得到75g作為白色固體的4。收率75％。通過NMR和HPLC發(fā)現(xiàn)化合物純度足夠用于下一步驟的過程。
[0141] 合成1-(3-溴-4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(5)
[0142] 將3-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-苯甲酸甲基酯4(75g；221mmol)溶解在500ml無水THF中，加入原甲酸三甲基酯(37ml；331mmol)和對甲苯磺酸(1g)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃3h。LCMS顯示幾乎完全轉(zhuǎn)化，用碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用EtOAc(500ml*3)萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮，得到75g作為棕色固體的預(yù)期產(chǎn)物5。收率97％。通過NMR和HPLC發(fā)現(xiàn)化合物純度足夠用于下一步驟的過程。
[0143] 2-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇(6)的合成
[0144] 將1-(3-溴-4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯5(70g；200mmol)溶解在800ml無水THF中，冷卻至-20℃。向溶液中逐滴加入MeMgBr(3M，200ml；601mmol)，在加入完成之后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，在環(huán)境溫度攪拌過夜。通過添加NH4Cl(sat)淬滅反應(yīng)，接著用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，接著進(jìn)行在真空下的濃縮，得到75g不純的油狀產(chǎn)物。通過快速色譜(MeOH/CHCl3)純化，在濃縮產(chǎn)物級分之后，得到純的產(chǎn)物6(23g)。收率30％。通過NMR和HPLC發(fā)現(xiàn)化合物純度足夠用于下一步驟的過程。
[0145] 方法A：用于Suzuki偶聯(lián)的一般方法
[0146] 將化合物6(1當(dāng)量)的溶液和雜芳基代硼酸(1.5當(dāng)量)或相應(yīng)的烴基代硼酸酯溶解/懸浮于DME/H2O/1，3-丙二醇或二氧六環(huán)/H2O/EtOH中，加入Na2CO2(～3當(dāng)量)。加入催化劑(Ph3P)2PdCl2(5mol％)或(Ph3P)4Pd(5mol％)，將反應(yīng)混合物在90℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜使用在己烷中的乙酸乙酯(梯度)或CH2Cl2/MeOH/NH4 aq.(95∶5∶0.1％)作為流動相純化粗產(chǎn)物，得到目標(biāo)化合物7a-7i。
[0147]
[0148] 使用上述提及的用于Suzuki偶聯(lián)的方案制備下列化合物。
[0149]化合物 原料 R1 X Y Z
7a 6 F N C-H C-H
7b 6 Cl N C-H C-H
7c 6 Cl C-H N C-H
7d 6 OMe N C-H C-H
7e 6 F C-H N C-H
7f 6 F C-Cl N C-H
7g 6 H C-CN C-H N
7h 6 OMe N C-OMe N
7i 6 CN C-H N C-H
[0150] 2-{1-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇7a
[0151] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示366.1407Da。計算值366.141793Da，偏差-3ppm[0152] 2-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇7b
[0153] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示382.1129Da。計算值382.112243Da，偏差1.7ppm[0154] 2-{1-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇7c
[0155] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示382.1122Da。計算值382.112243Da，偏差-0.1ppm[0156] 2-{1-[4-氟-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇7d
[0157] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示378.1617Da。計算值378.16178Da，偏差-0.2ppm[0158] 2-{1-[4-氟-3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇7e
[0159] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示366.1436Da。計算值366.141793Da，偏差4.9ppm[0160] 2-{1-[3-(2- 氯 -3- 氟 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 氟 - 苯 基 ]-1H- 苯 并 咪唑-5-基}-丙-2-醇 7f
[0161] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示400.1016Da。計算值400.102821Da，偏差-3.1ppm[0162] 5-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-氰基吡啶 7g
[0163] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示373.1476Da。計算值373.146464Da，偏差3ppm[0164] 2-{1-[3-(2，4-二 甲 氧 基- 嘧 啶-5- 基 )-4- 氟- 苯 基]-1H- 苯 并 咪唑-5-基}-丙-2-醇 7h
[0165] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示409.1688Da。計算值409.167049Da，偏差4.3ppm[0166] 4-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-氰基吡啶 7i
[0167] [M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示373.1468Da。計算值373.145919Da，偏差2.4ppm[0168] 測試方法
[0169] 可以使用在細(xì)胞培養(yǎng)物或試驗(yàn)動物中的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)方法，測定本發(fā)明的化合物的體外作用、藥物動力學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)作用，所述方法例如在Mirza NR等人，NS11394([3′ -[5-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzoimidazol-1-yl]-biphenyl-2-carbonitrile])，a unique subtype-selective GABAA receptor positive modulator：In vitro actions，pharmacokinetic properties and in-vivo anxiolytic efficacy；Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Fast Forward；首先發(fā)表于2008年9月12日；DOI：10.1124/jpet.108.138859中描述的那些方法。
[0170] 測試方法1
[0171] 3H-氟硝西泮(3H-FNM)結(jié)合的體外抑制
[0172] 可以使用3H-氟硝西泮選擇性標(biāo)記GABA識別位點(diǎn)和苯二氮雜 調(diào)節(jié)單元。
[0173] 組織制備
[0174] 除非另作陳述，否則在0-4℃下進(jìn)行制備。使用Ultra-Turrax勻化器將來自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大腦皮質(zhì)在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中勻化5-10秒。將該混懸液以27,000x g離心15分鐘并且用緩沖液將沉淀洗滌3次(以27,000x g離心10分鐘)。將洗滌的沉淀在20ml緩沖液中勻化并且在水浴(37℃)上溫育30分鐘以便除去內(nèi)源性GABA，且然后以27,000x g離心10分鐘。然后在緩沖液中勻化沉淀并且以27,000x g離心10分鐘。將最終沉淀重新懸浮于30ml緩沖液中，冷凍該制品并且儲存在-20℃下。
[0175] 測定
[0176] 解凍膜制品并且在2℃下以27,000x g離心10分鐘。使用Ultra-Turrax勻化器，用20ml pH 7.1的50mM Tris-檸檬酸鹽將沉淀洗滌2次，并且以27,000x g離心10分鐘。將最終沉淀重新懸浮于50mM pH 7.1的Tris-檸檬酸鹽中(500ml緩沖液/g原始組織)且
3
然后用于結(jié)合測定。將0.5ml組織的等分試樣加入到25μl測試溶液和25μlH-FNM(1nM，終濃度)中，混合并且在2℃溫育40分鐘。使用氯硝西泮(1μM，終濃度)測定非特異性結(jié)合。在溫育后，將樣品加入到5ml冰冷緩沖液中并且直接傾倒在抽吸下的Whatman GF/C玻璃纖維過濾器上，且立刻用5ml冰冷緩沖液洗滌。通過常規(guī)液體閃爍計數(shù)測定濾器上放射性的量。特異性結(jié)合為總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
[0177] 結(jié)果
[0178] 在計算IC50前，必須獲得25-75％的特異性結(jié)合抑制。
[0179] 將試驗(yàn)值表示為IC50(抑制3H-FNM特異性結(jié)合達(dá)50％的測試物質(zhì)濃度(μM))。
[0180]
[0181] 其中
[0182] Co為對照組測定中的特異性結(jié)合；且
[0183] Cx為試驗(yàn)組測定中的特異性結(jié)合。
[0184] (所述計算假定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量作用動力學(xué))。
[0185] 用本發(fā)明的許多化合物從這些實(shí)驗(yàn)中得出的試驗(yàn)結(jié)果如下表1中所示。
[0186] 表1
[0187]
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