作為防治精神障礙疾病的苯胺類化合物
閱讀：788發(fā)布：2020-05-15
專利匯可以提供作為防治精神障礙疾病的苯胺類化合物專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 公開了作為防治 精神障礙 疾病 的苯胺類化合物，該類化合物的結構如式I所示，各取代基的定義如 說明書 和 權利要求 書所述。本發(fā)明還公開了含有該類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物，具有較好的TREK-1的抑制活性，能夠用于制備 預防 和/或 治療 精神障礙疾病的藥物。，下面是作為防治精神障礙疾病的苯胺類化合物專利的具體信息內(nèi)容。
1.式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異
構體：
Ar2為6-14元芳基、5-14元雜芳基、3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)基；
Ar1為6-14元芳基、5-14元雜芳基、3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)基；
Ar3為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代C1-C4烷基或3-6元環(huán)烷基；
或者Ar1與Ar3相連的碳共同形成6-14元芳基；
R1、R2、R3各自獨立選自下組：H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN、被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
R4為H、＝O、C1-10烷基、或C1-10烷氧基；
R5為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈烯基、被
1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
R6為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈烯基、被
1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
其中各Q1獨立地選自下組：C1-C8烷基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基、-
COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3個Q2取代或未取代的：含一個至兩個氧或者氮的芳香雜環(huán)、含一個至兩個氧或者氮的雜芳基(C1-C6)烷基、含一個至兩個氧或者氮的(C6-C12)稠合雜環(huán)基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、芐氧羰基，其中各Q2獨立選自：鹵素、氧代、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3個Q3取代或未取代的苯基或苯氧基，其中各Q3獨立選自：鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，
其中，各R′，各R″獨立地選自：H，被1-3個Q4取代或未取代的苯基，被1-3個Q4取代或未取代的芐基，被1-3個Q4取代或未取代的C1-10烷基，被1-3個Q4取代或未取代的C2-10鏈烯
基，被1-3個Q4取代或未取代的C2-10鏈炔基；或者，基團R′和R″連接在一起形成4-7元環(huán)，其中各Q4獨立選自：鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、＝O、氨基、-NO2或-CN；
m為0、1或2；n為0、1或2，且m+n≥1；
p為0、1、2、3、4或5，當p為2、3、4或5時，R1可相同或不同；
q為0、1、2、3、4或5，當q為2、3、4或5時，R6可相同或不同；
f為0、1、2、3、4。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(II)所示的結構：
R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定義如權利要求1所述。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(III)所示的結
構：
其中，R1、R2、R3、p的定義如權利要求1所述。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(IV)所示的結構：
其中，R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定義如權利要求1所述。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(V)所示的結構：
其中，R1、R2、R3、p的定義如權利要求1所述。
6.如權利要求所述1的化合物，其特征在于，Ar2為6-10元芳基、5-8元雜芳基、3-8元環(huán)烷
基或3-8元雜環(huán)基；
Ar1為6-10元芳基、5-8元雜芳基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；
Ar3為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代C1-C4烷基或3-6元環(huán)烷基；
或者Ar1與Ar3相連的碳共同形成苯基；
R1、R2、R3各自獨立為：H、氟、氯、溴、被1-3個Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-6鏈烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-6鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN、被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
R4為H、＝O、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；
R5為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-4鏈烯基、被1-
3個Q1取代或未取代的C2-4鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
R6為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-4鏈烯基、被1-
3個Q1取代或未取代的C2-4鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
其中各Q1獨立地選自下組：C1-C8烷基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基、-
COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基；
其中，各R′，各R″獨立地選自：H、苯基、芐基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基；或者基團R′和R″連接在一起形成4-6元環(huán)；
m為0、1或2；n為0、1或2，且m+n≥1；
p為0、1、2、3、4或5，當p為2、3、4或5時，R1可相同或不同；
q為0、1、2、3、4或5，當q為2、3、4或5時，R6可相同或不同；
f為0、1、2、3、4。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為：
8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權利要求1-7任一項所述的化合
物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體；和藥學上可接受的載體。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中還含有選自以下
的一種或多種的藥物：丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、馬普替林、阿莫沙平、曲唑酮、丁氨苯丙酮、氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀，度洛西汀，依他普侖，西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普侖、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣約翰草(St.John’sWort)、s-腺苷蛋氨酸、促甲狀腺激素釋放激素、具有抗抑郁劑活性的神經(jīng)激肽受體拮抗劑和三碘甲腺原氨酸。
10.如權利要求1-7任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化
物、氘代物或其立體異構體的用途，其特征在于，用于制備預防和/或治療精神障礙疾病的藥物。
作為防治精神障礙疾病的苯胺類化合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及作為防治精神障礙疾病的苯胺類化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體，本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物和藥物制劑，以及所述化合物在用于預防或
治療哺乳動物治療抑郁癥、抑郁焦慮和精神分裂癥等精神障礙疾病的藥物中的應用。
治療哺乳動物治療抑郁癥、抑郁焦慮和精神分裂癥等精神障礙疾病的藥物中的應用。
背景技術
[0002] 抑郁癥是一種常見的精神疾病，抑郁癥患者的常見表現(xiàn)為心情郁悶、喪失興趣或享受感、產(chǎn)生負罪感或自尊心不足、睡眠和食欲紊亂、身體疲倦、注意力不易集中。抑郁癥可能長期存在或經(jīng)常復發(fā)，從而嚴重影響個人的日常生活。當疾病最為嚴重時，患者甚至有自殺的傾向。抑郁癥已成為嚴重影響人類健康的疾病之一。當前全球估計有3.5億抑郁癥患
者，每年逾80萬人因抑郁癥自殺而死亡，中國的抑郁癥患者約有9000萬，每年有20多萬人因抑郁癥而自殺，預計到2020年抑郁癥可能成為僅次于心血管疾病的第二大疾病。抑郁癥的
治療方法包括藥物治療、心理治療以及物理治療等。70％的抑郁癥患者經(jīng)過抗抑郁藥物治
療后都可緩解癥狀，因而高效安全的抗抑郁藥物將會成為藥物研發(fā)的新熱點。
者，每年逾80萬人因抑郁癥自殺而死亡，中國的抑郁癥患者約有9000萬，每年有20多萬人因抑郁癥而自殺，預計到2020年抑郁癥可能成為僅次于心血管疾病的第二大疾病。抑郁癥的
治療方法包括藥物治療、心理治療以及物理治療等。70％的抑郁癥患者經(jīng)過抗抑郁藥物治
療后都可緩解癥狀，因而高效安全的抗抑郁藥物將會成為藥物研發(fā)的新熱點。
[0003] 抑郁癥的發(fā)病機制非常復雜，與遺傳、環(huán)境、社會等各種因素密切相關。當前有關抑郁癥的發(fā)病機制的主流的假說包括單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)營養(yǎng)失衡學說，其中單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說是目前臨床一線抗抑郁藥物的研發(fā)理論依據(jù)。單胺神經(jīng)遞質(zhì)假
說認為抑郁癥是因為病人的腦內(nèi)缺少5-羥色胺，去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。單胺類
神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間隙中主要通過兩個途徑發(fā)生減少。一條途徑為通過突觸前膜的重吸
收，因此阻斷重吸收過程可以提高神經(jīng)突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。目前已上市的
抗抑郁藥物中基于該機制研發(fā)的藥物有選擇性五羥色胺再攝取抑制藥(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等)、三環(huán)類抗抑郁藥(丙咪嗪、阿米替林，氯丙咪嗪等)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(瑞博西汀、馬普替林、米安色林等)。另一條途徑為通過腦中的單胺氧化酶降解。1957年，Kline用單胺氧化酶抑制劑用于治療抑郁癥取得了明顯的療效。當前用于臨床的單胺氧化
酶抑制劑藥物有環(huán)苯丙胺、苯乙肼和異卡波肼等少數(shù)幾種。雖然在過去的幾十年中抗抑郁
藥物的研發(fā)以及臨床的應用有了較大發(fā)展，但是由于這些藥物會不同程度的影響突觸后膜
上的受體的功能，從而表現(xiàn)出明顯的毒副作用以及起效慢等缺陷。尤其是當前的抗抑郁藥
物因起效慢，無法滿足臨床上對抑郁癥病人及時和迅速治療的需要，因此研發(fā)新型抗抑郁
藥物迫在眉睫。
說認為抑郁癥是因為病人的腦內(nèi)缺少5-羥色胺，去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。單胺類
神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間隙中主要通過兩個途徑發(fā)生減少。一條途徑為通過突觸前膜的重吸
收，因此阻斷重吸收過程可以提高神經(jīng)突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。目前已上市的
抗抑郁藥物中基于該機制研發(fā)的藥物有選擇性五羥色胺再攝取抑制藥(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等)、三環(huán)類抗抑郁藥(丙咪嗪、阿米替林，氯丙咪嗪等)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(瑞博西汀、馬普替林、米安色林等)。另一條途徑為通過腦中的單胺氧化酶降解。1957年，Kline用單胺氧化酶抑制劑用于治療抑郁癥取得了明顯的療效。當前用于臨床的單胺氧化
酶抑制劑藥物有環(huán)苯丙胺、苯乙肼和異卡波肼等少數(shù)幾種。雖然在過去的幾十年中抗抑郁
藥物的研發(fā)以及臨床的應用有了較大發(fā)展，但是由于這些藥物會不同程度的影響突觸后膜
上的受體的功能，從而表現(xiàn)出明顯的毒副作用以及起效慢等缺陷。尤其是當前的抗抑郁藥
物因起效慢，無法滿足臨床上對抑郁癥病人及時和迅速治療的需要，因此研發(fā)新型抗抑郁
藥物迫在眉睫。
[0004] TREK-1通道屬于雙孔鉀離子通道(K2P)。TREK-1通道在人的海馬、皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)大量存在，與單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)高度相關?？挂钟魟游锬Ｐ秃突蚯贸芯勘砻饕种?br>TREK-1通道可以治療抑郁，TREK-1通道已成為新型抗抑郁藥物設計的重要靶標。
發(fā)明內(nèi)容
[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有TREK-1抑制活性的苯胺化合物，用于預防和治療抑郁癥、抑郁焦慮和精神分裂癥等精神障礙疾病。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含所述苯胺類化合物的藥物組合物、保健品組合物或食品組合物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供苯胺類化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供預防或治療精神障礙疾病的方法。
[0009] 本發(fā)明的第一方面，提供一種式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體：
[0010]
[0011] Ar2為6-14元芳基、5-14元雜芳基、3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)基；
[0012] Ar1為6-14元芳基、5-14元雜芳基、3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)基；
[0013] Ar3為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代C1-C4烷基或3-6元環(huán)烷基；
[0015] R1、R2、R3各自獨立選自下組：H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN、被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
[0016] R4為H、＝O、C1-10烷基、或C1-10烷氧基；
[0017] R5為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
[0018] R6為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-10鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
[0019] 其中各Q1獨立地選自下組：C1-C8烷基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基、-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3個Q2取代或未取代的：含一個至兩個氧或者氮的芳香雜環(huán)、含一個至兩個氧或者氮的雜芳基(C1-C6)烷基、含一個至兩個氧或者氮的(C6-C12)稠合雜環(huán)基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、芐氧羰基，其中各Q2獨立選自：鹵素、氧代、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3個Q3取代或未取代的苯基或苯氧基，其中各Q3獨立選自：鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，
[0020] 其中，各R′，各R″獨立地選自：H，被1-3個Q4取代或未取代的苯基，被1-3個Q4取代或未取代的芐基，被1-3個Q4取代或未取代的C1-10烷基，被1-3個Q4取代或未取代的C2-10鏈烯基，被1-3個Q4取代或未取代的C2-10鏈炔基；或者，基團R′和R″連接在一起形成4-7元環(huán)，其中各Q4獨立選自：鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、＝O、氨基、-NO2或-CN；
[0021] m為0、1或2；n為0、1或2，且m+n≥1；
[0022] p為0、1、2、3、4或5，當p為2、3、4或5時，R1可相同或不同；
[0023] q為0、1、2、3、4或5，當q為2、3、4或5時，R6可相同或不同；
[0024] f為0、1、2、3或4。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，f為1、2或3。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，式I所示化合物具有通式(II)所示的結構：
[0027]
[0028] R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定義如前所述。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，式I所示化合物具有通式(III)所示的結構：
[0030]
[0031] 其中，R1、R2、R3、p的定義如前所述。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，式I所示化合物具有通式(IV)所示的結構：
[0033]
[0034] 其中，R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定義如前所述。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，式I所示化合物具有通式(V)所示的結構：
[0036]
[0037] 其中，R1、R2、R3、p的定義如前所述。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，Ar2為6-10元芳基、5-8元雜芳基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；
[0039] Ar1為6-10元芳基、5-8元雜芳基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；
[0040] Ar3為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代C1-C4烷基或3-6元環(huán)烷基；
[0041] 或者Ar1與Ar3相連的碳共同形成苯基；
[0042] R1、R2、R3各自獨立為：H、氟、氯、溴、被1-3個Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-6鏈烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-6鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN、被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
[0043] R4為H、＝O、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；
[0044] R5為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-4鏈烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-4鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
[0045] R6為H、被1-3個Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-4鏈烯基、被1-3個Q1取代或未取代的C2-4鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3個Q1取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基；
[0046] 其中各Q1獨立地選自下組：C1-C8烷基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基；
[0047] 其中，各R′，各R″獨立地選自：H、苯基、芐基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基；或者基團R′和R″連接在一起形成4-6元環(huán)；
[0048] m為0、1或2；n為0、1或2，且m+n≥1；
[0049] p為0、1、2、3、4或5，當p為2、3、4或5時，R1可相同或不同；
[0050] q為0、1、2、3、4或5，當q為2、3、4或5時，R6可相同或不同；
[0051] f為0、1、2、3、4。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，Ar1為6-10元芳基、5-8元雜芳基、4-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基。在另一優(yōu)選例中，Ar1為苯基、4-6元環(huán)烷基、吡啶或嘧啶。在另一優(yōu)選例中，Ar1為苯基，R1為氫，Ar3為H，R3為氫或氯。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，Ar2為6-10元芳基。在另一優(yōu)選例中，Ar2為苯基。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，Ar3為H。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，Ar1與Ar3相連的碳共同形成苯基。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，R1、R2、R3各自獨立為：H、氟、氯、溴、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、CN或C1-4烷氧基。在另一優(yōu)選例中，R1、R2、R3各自獨立為：H、氟、氯、溴、C1-4烷基、-CF3、-C2F5、-C3F7、C1-4烷氧基或CN。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，R4為H或＝O。
[0058] 在另一優(yōu)選例中，R5為H、C1-4烷基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3或-CN；其中各R′，各R″獨立地選自：H、苯基、芐基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基。
[0059] 在另一優(yōu)選例中，R6為H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3或-CN；其中各R′，各R″獨立地選自：H、苯基、芐基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，m為1或2。在另一優(yōu)選例中，n為0、1或2。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，p為0、1、2或3，當p為2或3時，R1可相同或不同。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，q為0、1、2或3，當p為2或3時，R6可相同或不同。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，f為0、1、2或3。
[0064] 在另一優(yōu)選例中，R4為H或＝O。在另一優(yōu)選例中，R5為H或甲磺?；?Ms,Mesyl,Methanesulfonyl)。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，R6為Cl。在另一優(yōu)選例中，R6為Cl，位于N(R5)的對位。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，q為1或2。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物為：
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學上可接受的鹽選自：
[0078] (3)與堿金屬或堿土金屬形成的鹽。
[0079] 本發(fā)明的第二方面，提供一種藥物組合物，含有第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體；和藥學上可接受的載體。
[0080] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物中還含有選自以下的一種或多種的藥物：丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、馬普替林、阿莫沙平、曲唑酮、丁氨苯丙酮、氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀，度洛西汀，依他普侖，西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普侖、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣約翰草(St.John’sWort)、s-腺苷蛋氨酸、促甲狀腺激素釋放激素、具有抗抑郁劑活性的神經(jīng)激肽受體拮抗劑和三碘甲腺原氨酸。
[0081] 本發(fā)明的第三方面，提供第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體的用途，用于制備預防和/或治療精神障礙疾病的藥物。
[0082] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明的化合物通過TREK-1作用預防或治療哺乳動物抑郁癥、抑郁焦慮和精神分裂癥等疾病。
[0083] 本發(fā)明的第四方面，提供一種治療精神障礙疾病的方法，向有需要的患者給予第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體。
[0084] 應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。說明書中所
揭示的各個特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一贅述。
附圖說明
揭示的各個特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一贅述。
附圖說明
[0085] 圖1為單次給藥，且在給藥后的30min進行行為測試的結果圖：強迫游泳(a)和曠場實驗測試(b)。
[0086] 圖2為單次給藥，且在給藥后的30min進行強迫游泳測試結果圖。
[0087] 圖3為連續(xù)給藥10-12天，且在末次給藥后的24h進行行為學測試的結果圖：a為強迫游泳實驗結果；b為懸尾實驗結果；c為曠場實驗結果。
[0088] 圖4為連續(xù)給藥10-11天，且在末次給藥后的24h進行行為學檢測的結果圖：a為強迫游泳實驗結果；b為懸尾實驗測試結果；c為曠場實驗結果。
[0089] 圖5為強迫游泳實驗結果圖，其中a、b、c分別為單次給藥、連續(xù)給藥3天以及連續(xù)給藥6天，且在末次給藥后的24h進行強迫游泳測試。
具體實施方式
[0090] 本發(fā)明人基于長期而深入的研究，制備了一類具有式I所示結構的化合物，并發(fā)現(xiàn)其具有SIRT1抑制活性。且所述的化合物在低濃度下，即對一系列SIRT1產(chǎn)生抑制作用，抑制活性相當優(yōu)異，因而可以用于治療與SIRT1活性或表達量相關的疾病如經(jīng)退行性疾病、代謝疾病、腫瘤。在此基礎上，完成了本發(fā)明。
[0091] 術語說明
[0092] 本發(fā)明所述“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。優(yōu)選氟原子和氯原子。
[0093] 本發(fā)明所述“鹵代”是指所述基團中任意一個能被取代的原子被鹵素所取代，可全鹵代，即鹵素原子取代基團中所有能被取代的位置。
[0094] 本發(fā)明所述“C1-10烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-10個碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。優(yōu)選C1-7烷基、C1-3烷基。本發(fā)明所述“C1-3烷基”指含有1-3個碳原子上述實施例。
[0095] 本發(fā)明所述“C2-10烯基”是指含有雙鍵的碳原子數(shù)為2-10的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-
2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、
2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、
1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,
4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、環(huán)戊烯基、1,3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基和1,4-環(huán)己二烯基等。雙鍵可任選地為順式和反式。
2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、
2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、
1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,
4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、環(huán)戊烯基、1,3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基和1,4-環(huán)己二烯基等。雙鍵可任選地為順式和反式。
[0096] 本發(fā)明所述“C2-10炔基”是指含有三鍵的碳原子數(shù)為2-10的直鏈或支鏈的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、
1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
[0097] 本發(fā)明所述“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通過氧原子與其他結構相連接的基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。術語“C1-4烷氧基”指上述實例中的含有1-4個碳原子的具體實例。
[0098] 本發(fā)明所述“C1-6烷基羰基”指術語“C1-6烷基”通過羰基與其他結構相連接的基團，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
[0099] 本發(fā)明所述“C1-6烷氧羰基”為術語“C1-6烷氧基”通過羰基與其他結構相連接的基團，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
[0100] 本發(fā)明所述的“3-14元環(huán)烷基”是指3-14個碳原子的烷烴部分去除一個氫原子衍生的環(huán)狀烷基，包括3-8元單環(huán)環(huán)烷基、6-14元并環(huán)環(huán)烷基、7-12元橋環(huán)基和7-12元螺環(huán)基。
優(yōu)選C3-8環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基和C5-6環(huán)烷基。術語“C3-8環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-6環(huán)烷基”分別為下述實例中含有3-8個、3-6個、5-6個碳原子的具體實例。
優(yōu)選C3-8環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基和C5-6環(huán)烷基。術語“C3-8環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-6環(huán)烷基”分別為下述實例中含有3-8個、3-6個、5-6個碳原子的具體實例。
[0101] 3-8元單環(huán)環(huán)烷基，包括3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基和3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基。3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基，是指該單環(huán)為全部飽和的碳環(huán)，其實例包括但不限于：環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基、甲基環(huán)丙烷基、二甲基環(huán)丙烷基、甲基環(huán)丁烷基、二甲基環(huán)丁烷基、甲基環(huán)戊烷基、二甲基環(huán)戊烷基、甲基環(huán)己烷基、二甲基環(huán)己烷基等。3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基，是指該單環(huán)為部分飽和的碳環(huán)，其實例包括但不僅限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、1,4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、1,4-環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基、1,5-環(huán)辛二烯基等；
[0102] 本發(fā)明所述的“C3-8環(huán)烷氧基”是指術語“C3-8環(huán)烷基”通過氧原子與其他結構相連接的基團，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、1-甲基環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基等。
[0103] 本發(fā)明所述的“6-14元芳基”是指環(huán)原子為6-14元碳原子的環(huán)狀芳香基團，包括6-8元單環(huán)芳基和8-14元稠環(huán)芳基。6-8元單環(huán)芳基是指全部不飽和的芳基，例如苯基、環(huán)辛四烯基等。8-14元稠環(huán)芳基是指由兩個或兩個以上環(huán)狀結構彼此共用兩個相鄰的碳原子所形
成的，至少有一個環(huán)為全部不飽和的芳香環(huán)的環(huán)狀基團，包括8-14元全部不飽和稠環(huán)芳基，萘基、蒽基和菲基等，還包括8-14元部分飽和稠環(huán)芳基，例如苯并3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基、苯并3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基，具體實例如2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘
基、1,4-二氫萘基等。優(yōu)選6-10元芳基，進一步優(yōu)選苯或苯并3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基、苯并3-
8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基。術語“6-10元芳基”之指上述“芳基”中環(huán)原子數(shù)為6-10的具體實例。
成的，至少有一個環(huán)為全部不飽和的芳香環(huán)的環(huán)狀基團，包括8-14元全部不飽和稠環(huán)芳基，萘基、蒽基和菲基等，還包括8-14元部分飽和稠環(huán)芳基，例如苯并3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基、苯并3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基，具體實例如2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘
基、1,4-二氫萘基等。優(yōu)選6-10元芳基，進一步優(yōu)選苯或苯并3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基、苯并3-
8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基。術語“6-10元芳基”之指上述“芳基”中環(huán)原子數(shù)為6-10的具體實例。
[0104] 所述的“5-14元雜芳基”，其環(huán)原子除了碳原子外，還包括一個或多個雜原子，所述“雜原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。雜芳基可通過碳或雜環(huán)原子鍵合。包括5-8元單環(huán)雜芳基和8-14元稠雜環(huán)芳基。5-8元單環(huán)雜芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-
1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、異噁嗪基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠雜環(huán)芳基包括但不限于苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫噸基等。
1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、異噁嗪基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠雜環(huán)芳基包括但不限于苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫噸基等。
[0105] 本發(fā)明所述“3-14元雜環(huán)基”是指含有一至多個雜原子的3-14元環(huán)狀基團，所述“雜原子”是指N、S、O、SO和/或SO2等。包括飽和、部分飽和、不飽和的具有1-4個選自N、S、O、SO和/或SO2的雜原子的3-8元單雜環(huán)基和飽和、部分飽和、不飽和的5-14元雙雜環(huán)基。還包括上面提及的雜芳基及其二氫化及四氫化類似物。5-14元雙雜環(huán)基包括飽和、部分飽和、不飽和的具有1-4個選自N、S、O、SO和/或SO2的雜原子的并環(huán)、螺環(huán)、橋環(huán)。優(yōu)選3-8元雜環(huán)基，進一步優(yōu)選飽和、部分飽和、不飽和的3-8元單雜環(huán)基。更優(yōu)選5-8元、5-7元、5-6元雜環(huán)基，進一步優(yōu)選飽和、部分飽和、不飽和的5-8元、5-7元、5-6元單雜環(huán)基。
[0106] 本發(fā)明所述的“3-8元單雜環(huán)基”，是指含有3-8個環(huán)原子(其中至少含有一個雜原子，選自N、S、O、SO和/或SO2)的單環(huán)雜環(huán)基，包括3-8元不飽和單雜環(huán)基、3-8元部分飽和單雜環(huán)基和3-8元飽和單雜環(huán)基。3-8元不飽和單雜環(huán)基和3-8元部分飽和單雜環(huán)基，指環(huán)中存在不飽和鍵的3-8元雜環(huán)基團，優(yōu)選5-7元不飽和單雜環(huán)基和5-7元部分飽和單雜環(huán)基，具體實例包括但不僅限于包括，但不限于，例如下列基團：氮雜環(huán)丁二烯、1,2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯、4,5-二氫吡咯、2,5-二氫吡咯、咪唑、4,5-二氫咪唑、吡唑、4,5-二氫吡唑、1,2,3-三唑、
1,2,4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1,2-二氮雜環(huán)庚三烯、1,3-二氮雜環(huán)庚三烯、1,4-二氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛四烯、
1,4-二氫-1,4-二氮雜環(huán)辛三烯，1,2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、4,5-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、噻吩、2,5-二氫噻吩、4,5-二氫噻吩、1,2-二硫雜環(huán)戊烯、1,3-二硫雜環(huán)戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1,4-二硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、氧雜環(huán)庚三烯、硫雜環(huán)庚三烯、1,4-二氧雜環(huán)辛三烯，噁唑、4,5-二氫噁唑、2,3-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、2,3-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪、6H-1,
3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪、
6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪基團等。其中優(yōu)選氮雜環(huán)丁二烯、1,2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯、二氫吡咯、咪唑、4,5-二氫咪唑、吡唑、4,5-二氫吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、噠嗪、嘧啶、吡嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1,2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、噻吩、2,5-二氫噻吩、1,2-二硫雜環(huán)戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1,4-二硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、氧雜環(huán)庚三烯、1,4-二氧雜環(huán)辛三烯、噁唑、4,5-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,
5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,
2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、
4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、嗎啉、1,3,4-噻二唑基團。更優(yōu)選吡咯、二氫吡咯、咪唑、4,5-二氫咪唑、吡唑、4,5-二氫吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2,5-二氫噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-
2-酮、3,4-二氫-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1,4-二硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、噁唑、4,5-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑基團等；3-8元飽和單雜環(huán)基，是指全部為飽和鍵的含有雜原子的環(huán)狀基團，優(yōu)選5-7元飽和單雜環(huán)基，具體實例包括但不僅限于：氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、1,2-二氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氫化吡啶酮、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁烷、1,2-二氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、噁唑烷、嗎啉基團等；其中，優(yōu)選氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氫化吡啶酮、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、四氫噻吩、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、噁唑烷、嗎啉基團等。
1,2,4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1,2-二氮雜環(huán)庚三烯、1,3-二氮雜環(huán)庚三烯、1,4-二氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛四烯、
1,4-二氫-1,4-二氮雜環(huán)辛三烯，1,2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、4,5-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、噻吩、2,5-二氫噻吩、4,5-二氫噻吩、1,2-二硫雜環(huán)戊烯、1,3-二硫雜環(huán)戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1,4-二硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、氧雜環(huán)庚三烯、硫雜環(huán)庚三烯、1,4-二氧雜環(huán)辛三烯，噁唑、4,5-二氫噁唑、2,3-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、2,3-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪、6H-1,
3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪、
6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪基團等。其中優(yōu)選氮雜環(huán)丁二烯、1,2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯、二氫吡咯、咪唑、4,5-二氫咪唑、吡唑、4,5-二氫吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、噠嗪、嘧啶、吡嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1,2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、噻吩、2,5-二氫噻吩、1,2-二硫雜環(huán)戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1,4-二硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、氧雜環(huán)庚三烯、1,4-二氧雜環(huán)辛三烯、噁唑、4,5-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,
5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,
2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、
4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、嗎啉、1,3,4-噻二唑基團。更優(yōu)選吡咯、二氫吡咯、咪唑、4,5-二氫咪唑、吡唑、4,5-二氫吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2,5-二氫噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-
2-酮、3,4-二氫-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧雜環(huán)己二烯、1,4-二硫雜環(huán)己二烯、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、噁唑、4,5-二氫噁唑、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、2,3-二氫異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氫噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑基團等；3-8元飽和單雜環(huán)基，是指全部為飽和鍵的含有雜原子的環(huán)狀基團，優(yōu)選5-7元飽和單雜環(huán)基，具體實例包括但不僅限于：氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、1,2-二氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氫化吡啶酮、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁烷、1,2-二氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、噁唑烷、嗎啉基團等；其中，優(yōu)選氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氫化吡啶酮、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、四氫噻吩、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、噁唑烷、嗎啉基團等。
[0107] 術語3-8元雜環(huán)基、5-7元雜環(huán)基、5-6元雜環(huán)基指上述“3-14元雜環(huán)基”中環(huán)原子數(shù)為3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具體實例。
[0108] 本發(fā)明所述的“3-8元”是指3,4,5,6,7,8元，優(yōu)選5-8元。進一步優(yōu)選5-7元。更進一步優(yōu)選5-6元。所述的“5-8元”是指,5,6,7,8元，“5-7元”是指,5,6,7元。
[0109] 本發(fā)明所述的“3-8元雜環(huán)基”包括，但不限于，例如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、1,2-二氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氫化吡啶酮、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁烷、1,2-二氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、噁唑烷、嗎啉基團等；其中，優(yōu)選氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氫化吡啶酮、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、四氫噻吩、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、噁唑烷、嗎啉基團等；
[0110] 術語“鹵代C1-4烷基”指被相同或不同的1-6個上述鹵原子取代的上述C1-4烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、或類似基團。
[0111] 術語“C1-4?；敝妇哂?-4個碳原子的直鏈或支鏈?；?，例如甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、或類似基團。
[0112] 術語“芳基”指單環(huán)至三環(huán)的芳族烴基，例如苯基、萘基、或類似基團。
[0113] 術語“芳烷基”指被上述芳基取代的C1-6烷基。
[0114] 術語“含一個至兩個氧或者氮的芳香雜環(huán)”指呋喃環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡咯環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、三嗪環(huán)、或類似的基團。
[0115] 術語“C3-C6雜環(huán)烷基”指吡咯環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、或類似的基團。
[0116] 術語“C5-C12芳基”指芐基、苯乙基、萘基亞甲基、或類似的基團
[0117] 本發(fā)明還提供治療或預防精神障礙類疾病的藥物組合物，其包含：(a)預防或治療有效量的式(I)所示的本發(fā)明的活性成分；以及(b)藥學上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。
[0118] 本發(fā)明中，術語“含有”表示各種成分可一起應用于本發(fā)明的混合物或組合物中。因此，術語“主要由...組成”和“由...組成”包含在術語“含有”中。
[0120] 本發(fā)明中，“藥學上可接受的載體”是用于將本發(fā)明的活性物質(zhì)或其生理上可接受的鹽傳送給動物或人的藥學上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。
[0121] 在本發(fā)明中，所述的藥物組合物含有安全有效量(如0.001-99.9重量份，更佳地，0.01-99重量份，更優(yōu)選0.1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的載體或賦形劑，其中組合物的總重量為100重量份。
[0122] 或者，本發(fā)明所述的藥物組合物含有0.001-99.9wt％，更佳地，0.01-99重量％，更優(yōu)選占總重量0.1-90重量％的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的載體或賦形劑，其中組合物的總重量為100重量％。
[0123] 在另一優(yōu)選例中，式(I)化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑的優(yōu)選比例是，式(I)作為活性成分占總重量比65％以上，其余部分占總重量比0.5-40％，或更好為
1-20％，或最好為1-10％。
1-20％，或最好為1-10％。
[0124] 本發(fā)明藥物組合物的各種制劑形式，其單位劑量每劑包含0.05mg-500mg，優(yōu)選0.5mg-200mg，更優(yōu)選0.1mg-100mg所述的式(I)化合物、對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或它們的混合物。。
[0125] 當所述的藥物組合物中含有額外的治療或預防精神障礙類疾病的藥物活性成分時，該活性成分的用量通?？梢允?a href='/zhuanli/list-18321-1.html' target='_blank'>現(xiàn)有技術中的常規(guī)用量或更低。
[0126] 本發(fā)明的藥物組合物可以是多種形式，如片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液狀、懸浮液和氣霧劑等，其中式(I)化合物可以存在于適宜的固體或液體載體或稀釋液中。本發(fā)明的藥物組合物也可以儲存在適宜的注射或滴注的消毒器具中。該藥物組合物中還可包含氣味劑、香味劑等。
[0127] 本發(fā)明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物可通過口、鼻、皮膚、肺或胃腸道等給藥途徑對哺乳動物(包括人)臨床使用。優(yōu)選的給藥途徑為口服。優(yōu)選的每日劑量為0.5mg-200mg/kg體重，一次或分次服用。不管用何種服用方法，個人的最佳劑量應根據(jù)具體治療而定。通常情況下是從小劑量開始，逐漸增加劑量一直到找到最合適的劑量。
[0128] 所用的活性成分的有效劑量可隨所用的化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發(fā)明的化合物每天以約1-300mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1-3次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為5-1000mg，較佳地約為10-500mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學上可接受的載體密切混合的約1-200mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。
[0129] 所述化合物或其藥學上可接受的鹽及其組合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下等途徑給藥。從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。藥物組合物的口服給藥是優(yōu)選的。
[0130] 固態(tài)載體包括：淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括：無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
[0131] 所述活性化合物或其藥學上可接受的鹽及其組合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(作為游離堿或
藥學上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物的生長。
藥學上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物的生長。
[0132] 適應于注射的藥物形式包括：無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物(如細菌和真菌)的污染
影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
[0133] 式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽及其組合物還可與其它治療或預防精神障礙類疾病的活性成分或藥物聯(lián)合給藥。當兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合給藥時，一般具
有優(yōu)于兩種藥物分別單獨給藥的效果。
有優(yōu)于兩種藥物分別單獨給藥的效果。
[0134] 本發(fā)明上述任一化合物藥學上可接受的鹽是指由藥學上可接受的鹽，所述的鹽為包括(但不限于)：(1)與如下無機酸形成的鹽：如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)與如下有機酸形成的鹽，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、馬來酸、或精氨酸。其它的鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以酯、氨基甲酸酯，或其它常規(guī)的“前體藥物”的形式。
[0135] 可將游離形式的本發(fā)明化合物轉化成鹽形式的相應化合物，反之亦然?？蓪⒂坞x形式或鹽形式和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物轉化成非溶劑化物形式的游離形式或鹽
形式的相應化合物；反之亦然。
形式的相應化合物；反之亦然。
[0136] 所述的“溶劑化物”在本文中用以描述包含本發(fā)明的化合物和化學計量(stoichiometric?amount)的一種或多種可藥用溶劑分子的分子配合物，所述溶劑有，例如乙醇。當所述溶劑為水時，使用術語“水合物”。
[0137] 本發(fā)明涉及的化合物的前藥，如酯等也是本發(fā)明的一部分。“前藥”的含義是可在體內(nèi)通過代謝方式(例如，通過水解、還原或氧化)轉化為式(I)的化合物。例如式(I)化合物的酯前藥可通過水解在體內(nèi)轉化為母體分子。酯前藥的實例有F.J.Leinweber，Drug?Metab.Res.，1987，18，379中記載的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含義還包括前藥形式。
[0138] 本發(fā)明涉及式(I)化合物的“立體異構體”，本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發(fā)明化合物有不對稱中心，這類不對稱中心各自會獨立的產(chǎn)生兩個光學
異構體，本發(fā)明的范圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純
的化合物。本發(fā)明包括這些化合物的所有立體異構形式。本發(fā)明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽由于存在不對稱碳原子，可以以一種旋光異構體形式存在，因此，本發(fā)明還包括這些旋光異構體及其混合物。本文描述的結構也擬包括所述結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如，關于每一不對稱中心的R和S構型、Z和E雙鍵異構體以及Z和E構象異構體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構體以及對映異
構體、非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體)的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另
作規(guī)定，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
異構體，本發(fā)明的范圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純
的化合物。本發(fā)明包括這些化合物的所有立體異構形式。本發(fā)明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽由于存在不對稱碳原子，可以以一種旋光異構體形式存在，因此，本發(fā)明還包括這些旋光異構體及其混合物。本文描述的結構也擬包括所述結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如，關于每一不對稱中心的R和S構型、Z和E雙鍵異構體以及Z和E構象異構體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構體以及對映異
構體、非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體)的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另
作規(guī)定，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0139] 本發(fā)明涉及式(I)化合物的“氘代物”，本發(fā)明化合物的結構也包括不同之處僅在于存在一個或一個以上同位素富集的原子的化合物。舉例來說，具有本發(fā)明的結構但包括
氫經(jīng)氘或氚置換或碳經(jīng)富集或的碳置換的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類化合物可用作例
如分析工具、生物分析中的探針或本發(fā)明的治療劑。在一些實施例中，式(I)中的包含一個或一個以上氘原子。
氫經(jīng)氘或氚置換或碳經(jīng)富集或的碳置換的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類化合物可用作例
如分析工具、生物分析中的探針或本發(fā)明的治療劑。在一些實施例中，式(I)中的包含一個或一個以上氘原子。
[0140] 本發(fā)明的化合物有1個或者更多的手性中心。合成得到的是消旋體，所需要的對映體純的化合物可以通過手性拆分的方法得到：可以通過具有手性固定相的色譜法(像高壓
制備液相、超臨界流體色譜)。手性填料包括但不限于：Chiralcel?OJ-H,Chiralpak?AD-H,Chiralpak?IA,Chiralpak?AS-H。
制備液相、超臨界流體色譜)。手性填料包括但不限于：Chiralcel?OJ-H,Chiralpak?AD-H,Chiralpak?IA,Chiralpak?AS-H。
[0141] 本發(fā)明所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其前體藥物、其溶劑化物、氘代物或其立體異構體用于通過TREK-1作用預防或治療哺乳動物治療抑郁癥、抑郁焦慮和精神分裂癥等疾病感染性疾病的藥物中的應用。
[0142] 本發(fā)明進一步要求保護含有上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構體的藥物組合物，所述的組合物中還含有選自以下的一種或多種的藥
物：丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、馬普替林、阿莫沙平、曲唑酮、丁氨苯丙酮、氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀，度洛西汀，依他普侖，西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普侖、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣約翰草(St.John’sWort)、s-腺苷蛋氨酸、促甲狀腺激素釋放激素、具有抗抑郁劑活性的神經(jīng)激肽受體拮抗劑和三碘甲腺原氨酸。
物：丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、馬普替林、阿莫沙平、曲唑酮、丁氨苯丙酮、氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀，度洛西汀，依他普侖，西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普侖、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣約翰草(St.John’sWort)、s-腺苷蛋氨酸、促甲狀腺激素釋放激素、具有抗抑郁劑活性的神經(jīng)激肽受體拮抗劑和三碘甲腺原氨酸。
[0143] 本發(fā)明化合物與最接近的現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點：
[0144] (1)本發(fā)明苯胺類化合物具有較好的TREK-1的抑制活性；
[0145] (2)本發(fā)明苯胺類化合物口服安全有效。
[0146] (3)本發(fā)明化合物毒性和副作用較低，安全窗口大；
[0147] (4)本發(fā)明化合物制備工藝簡單，理化性質(zhì)好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0148] 以下將以實施例進一步說明本發(fā)明。這些實施例僅用于舉例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例中的所有參數(shù)及其余說明，除另外說明之外，都是以質(zhì)量為依據(jù)的。實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。
[0149] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。
[0150] 實施例1?2-((4-氯苯基)胺基)-1-(7-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基-1-酮(化合物1)的制備
[0151]
[0152] 向50毫升單口瓶中加入3.5克(16.7mmol,1eq)，7-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉，5.89毫升(33.5mmol，2eq)DIPEA,30毫升二氯甲烷，2.2毫升(25mmol,1.5eq)溴乙酰溴，室溫攪拌半小時。乙酸乙酯-水洗滌，濃縮過柱，得到2.5克橙色油狀物。H-NMR(400MHZ,CDCl3),δ
7.56-7.24(8H),4.84-4.60(s,2H,),4.00(s,2H,),3.90-3.75(t,2H),3.06-2.95(t,2H)
7.56-7.24(8H),4.84-4.60(s,2H,),4.00(s,2H,),3.90-3.75(t,2H),3.06-2.95(t,2H)
[0153]
[0154] 向100毫升單口瓶加入2.5克(7.3mmol,1eq)上步產(chǎn)物,1.12g(8.7mmol)對氯苯胺，2.0克(14.6mmol)碳酸鉀，30毫升乙腈，回流3小時，冷卻到室溫，加入30克水，析出固體，抽濾，得到3克類白色固體。過柱純化得到1.5克。
[0155] H-NMR(400MHZ,CDCl3)：δ7.56-7.47(m,7H),7.28(m,1H,),7.18(m,2H,),6.61(m,2H),4.8-4.6(s,2H),3.88(s,2H),4.0-3.7(t,2H),3.1-2.9(t,2H)。
[0156] 實施例2-實施例32
[0157] 參考實施例1的方法，制備化合物2-32
[0158]
[0159]
[0160]
[0161] 實施例33?N-(4-氯苯基)-N-(2-氧代-2-(7-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)基)乙基)甲磺酰胺(化合物33)的制備
[0162]
[0163] 步驟1.
[0164] 將對氯苯胺(1mmol)、吡啶(160mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下將甲基磺酰氯(1.00mmol)慢慢滴加入反應液中。1小時后，TLC監(jiān)測反應結束。反應液倒入冰水中，分離出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗品為淡黃色油狀物。
[0165] 步驟2.
[0166] 將2-溴-1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(462mg，1.82mmol)、N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(450mg，粗品)、無水碳酸鉀(500mg，3.63mmol)加入乙腈中(10mL)，使反應液升溫80℃反應5小時。TLC監(jiān)測反應結束。反應液降至室溫，反應液倒入冰水中，分離出有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗品硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到目標產(chǎn)物(80mg，12％)為淡黃色油狀物。
[0167] 1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55-7.45(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.11-7.01(m,2H),4.75-4.55(m,4H),3.86-3.62(m,2H),3.17-3.16(m,3H),2.96-2.85(m,2H)。
[0168] 步驟3.
[0169]
[0170] 將N-(2-(8-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(300mg，0.66mmol)、苯硼酸(80mg，0.66mmol)、碳酸鉀(272mg，1.97mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)溶解在DMF(10mL)中，使反應液在氮氣保護條件下升溫90℃反應3小時。
TLC監(jiān)測反應結束。反應液降至室溫后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機相水洗，飽和NaCl水溶液，無水硫酸鈉干燥、濃縮。粗品硅膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-
(4-氯苯基)-N-(2-氧代-2-(8-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶-2-基)乙基)甲磺酰胺(200mg，
67％)為淡黃色固體。
TLC監(jiān)測反應結束。反應液降至室溫后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機相水洗，飽和NaCl水溶液，無水硫酸鈉干燥、濃縮。粗品硅膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-
(4-氯苯基)-N-(2-氧代-2-(8-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶-2-基)乙基)甲磺酰胺(200mg，
67％)為淡黃色固體。
[0171] 1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.51(m,4H),7.46-7.42(m,3H),7.39-7.31(m,4H),7.24-7.13(m,1H),4.79-4.60(m,4H),3.88-3.63(m,2H),3.19(s,3H),2.99-2.92(m,2H)。
[0172] 實施例34-實施例64
[0173] 參考實施例33的方法，制備化合物34-64
[0174]
[0175]
[0176]
[0177] 實施例65?4-氯-N-(2-(7-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)基)乙基)苯胺(化合物65)的制備
[0178]
[0179] 向50毫升單口瓶中加入60毫克(1.6mmol,2eq)氫化鋁鋰,6毫升四氫呋喃，加入300毫克(0.8mmol,1eq)化合物1,66℃回流4小時。依次加入1毫升水，2毫升氫氧化鈉溶液，1毫升水，攪拌。過濾，濃縮，過柱得到產(chǎn)物。
[0180] 1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.29-7.25(m,3H),7.17-7.14(m,2H),6.66-6.59(m,2H),3.87(m,2H),3.35-3.32(m,
2H),3.04-3.02(m,2H),2.97-2.94(m,4H)。
2H),3.04-3.02(m,2H),2.97-2.94(m,4H)。
[0181] 實施例66-實施例96
[0182] 參考實施例65的方法，制備化合物66-96。
[0183]
[0184]
[0185]
[0186] 實施例97?4-氯-N-(2-(7-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)基)乙基)苯胺(化合物97)的制備
[0187]
[0188] 向50毫升單口瓶依次加入200毫克實施例65的化合物(0.53mmol,1eq),10毫升吡啶，6.5毫克(0.053mmol,0.1eq)DMAP,125mg(1.06mmol,2eq)甲磺酰氯。室溫攪拌2小時，乙酸乙酯-水洗滌3次，過柱得類白色固體180毫克。
[0189] 1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(m,2H),7.44-7.35(m,8H),7.39-7.37(m,1H),7.28-7.27(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.76(m,2H),2.98-2.94(m,5H),2.86-2.83(m,
2H)，2.72-2.69(m,2H)。
2H)，2.72-2.69(m,2H)。
[0190] 實施例98-實施例128
[0191] 參考實施例97的方法，制備化合物98-128
[0192]
[0193]
[0194]
[0195] 實施例129
[0196]
[0197] 向50毫升單口瓶中加入200毫克(0.53mmol,1eq)實施例1的化合物,6mL丙酮，0.23克(1.06mmol,2eq)碳酸鉀，0.23克(1.6mmol,3eq)碘甲烷，室溫攪拌過夜。
[0198] 1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(m,2H),7.48-7.45(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.29-7.27(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.67-6.65(m,2H),4.83-4.73(m,2H),4.24-4.21
(m,2H),3.94-3.74(m,2H),3.08(s,3H),3.00-2.94(m,2H)。
(m,2H),3.94-3.74(m,2H),3.08(s,3H),3.00-2.94(m,2H)。
[0199] 實驗例130體外活性檢測
[0200] 細胞轉染與培養(yǎng)
[0201] 人源TREK-1，TREK-2以及TRAAK的野生型(WT)cDNA分別被亞克隆到pEGFPN1表達載體中。利用PCR技術以及QuickChange?XL定點突變試劑盒，在TREK-1以及TRAAK通道上引入
突變，隨后利用DNA測序技術進行確證。
突變，隨后利用DNA測序技術進行確證。
[0202] 構建好的的質(zhì)粒被轉染到CHO細胞中，并按照文獻中報道的方式進行培養(yǎng)(Li,Y.,Langlais,P.,Gamper,N.,Liu,F.&Shapiro,M.S.Dual?phosphorylations?underlie?
modulation?of?unitary?KCNQ?K+channels?by?Src?tyrosine?kinase.J.Biol.Chem.279,
45399-45407(2004))。
modulation?of?unitary?KCNQ?K+channels?by?Src?tyrosine?kinase.J.Biol.Chem.279,
45399-45407(2004))。
[0204] 電生理實驗以及數(shù)據(jù)分析
[0205] 實驗檢測的細胞為轉染后培養(yǎng)36-96小時的細胞。電生理實驗采用全細胞膜片鉗模式。實驗記錄儀器的放大器型號為Axopatch-200B，顯微操作系統(tǒng)品牌為奧林巴斯。實驗之前用Flaming/Brown?type?micropipette?puller電極拉制儀拉制電極，并將拉制好的電
極進行拋光以使進行全細胞實驗時得到高阻抗封接。用于全細胞膜片鉗記錄模式的電極入
水電阻為4-7MΩ。細胞內(nèi)液成分主要包括：140mM?KCl,2mM?MgCl2,10mM?EGTA,1mM?CaCl2,
10mM?HEPES,并用KOH將pH調(diào)至7.3。細胞外液成分主要包括：150mM?NaCl,5mM?KCl,0.5mM?
CaCl2,1.2mM?MgCl2,10mM?HEPES,并用NaOH將pH調(diào)至7.3。實驗所采集的電流信號使用頻率
為1kHz的低頻濾波器進行過濾。數(shù)據(jù)的采樣采用DigiData?1440A，采樣的頻率為10kHz。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析與作圖采用軟件origin?6.0。
極進行拋光以使進行全細胞實驗時得到高阻抗封接。用于全細胞膜片鉗記錄模式的電極入
水電阻為4-7MΩ。細胞內(nèi)液成分主要包括：140mM?KCl,2mM?MgCl2,10mM?EGTA,1mM?CaCl2,
10mM?HEPES,并用KOH將pH調(diào)至7.3。細胞外液成分主要包括：150mM?NaCl,5mM?KCl,0.5mM?
CaCl2,1.2mM?MgCl2,10mM?HEPES,并用NaOH將pH調(diào)至7.3。實驗所采集的電流信號使用頻率
為1kHz的低頻濾波器進行過濾。數(shù)據(jù)的采樣采用DigiData?1440A，采樣的頻率為10kHz。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析與作圖采用軟件origin?6.0。
[0206] 計算不同藥物濃度下的電流值I/不加藥物的電流值I0：數(shù)值越低，說明抑制活性越好。結果如下表。
[0207] 表1化合物對TREK-1的抑制活性
[0208]
[0209] 實驗結果表明，本發(fā)明供試化合物對TREK-1都有較好的抑制活性。本發(fā)明化合物在與TREK-1相關的治療領域具有較好的臨床應用潛力。
[0210] 實驗例131
[0211] 抗抑郁研究(急性給藥)
[0212] 實驗動物為6周齡C57小鼠，雄性，C57種小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限公司，體重20.45±0.19g。實驗前到達中國科學院上海藥物研究所動物飼養(yǎng)中心(動物生產(chǎn)許可
證:SCXK9[滬]2004-0002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以
上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
證:SCXK9[滬]2004-0002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以
上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
[0213] 試驗分組及測試時間如下表2所示。
[0214] 表2實驗分組及測試時間
[0215]
[0216] 行為學試驗
[0217] 1)供試品配制(每次實驗前新鮮配制)：分別成稱量前稱取適量實施例1、實施例65粉末，分別精密稱量各種化合物12mg，各管均加入40μl無水乙醇使之充分溶解，再加入50μl?tween?80混勻后，分別用0.9％NaCl定容到3ml，配成4mg/ml溶液，待用。同樣，精密稱量氟西汀3mg定容于3ml?0.9％NaCl，待用。
[0218] 2)動物隨機分成7組，每組10只動物。每組動物的給藥方式如表示。
[0219] 3)受試前，小鼠須在操作間適應2小時以上。
[0220] 4)適應前小鼠稱重，并尾部標記。
[0221] 5)強迫游泳測試在單次給藥后的30min進行(如表2示)。
[0222] 強迫游泳實驗(FST)
[0223] 在給藥前24小時，小鼠放入圓柱型缸內(nèi)適應水中環(huán)境10min。行為測試當天，動物給藥1次，分別在行為測試前30min灌胃給藥。將小鼠單獨放入高30厘米、直徑20厘米的圓柱型玻璃缸中，缸內(nèi)水深為15厘米，使動物既不能逃出玻璃缸，其腳和尾部又不接觸到缸底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂
浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
[0224] 曠場試驗(OFT)
[0225] 曠場實驗(open?field?test)又稱敞箱實驗，是評價實驗動物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為與焦慮樣行為的一種方法以實驗動物在敞箱之中的正?；顒?、懼怕空曠環(huán)
境和探索新環(huán)境等行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時間等，來反應實驗動物在陌生環(huán)境中的自主行
為與探究行為。分析動物曠場實驗結果可對動物進行抑郁及焦慮樣行為評估。
境和探索新環(huán)境等行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時間等，來反應實驗動物在陌生環(huán)境中的自主行
為與探究行為。分析動物曠場實驗結果可對動物進行抑郁及焦慮樣行為評估。
[0226] 實驗操作：實驗前2小時將實驗動物放于行為室適應。實驗時將動物放于黑色塑料箱(大小為100*100*45cm)底面中心，同時進行視頻拍攝，實驗時間10分鐘并保證在安靜的
環(huán)境下進行。每次實驗后擦拭敞箱底部及內(nèi)壁，防止上次動物余留信息對下次實驗的干擾。
利用動物自發(fā)活動分析軟件對視頻進行分析，得出動物的中央?yún)^(qū)域活動時間(焦慮樣行
為)、活動總路程(運動能力)、爬壁次數(shù)(新異環(huán)境探索行為)等信息，可以對動物抑郁或焦慮樣行為及程度進行評判。
環(huán)境下進行。每次實驗后擦拭敞箱底部及內(nèi)壁，防止上次動物余留信息對下次實驗的干擾。
利用動物自發(fā)活動分析軟件對視頻進行分析，得出動物的中央?yún)^(qū)域活動時間(焦慮樣行
為)、活動總路程(運動能力)、爬壁次數(shù)(新異環(huán)境探索行為)等信息，可以對動物抑郁或焦慮樣行為及程度進行評判。
[0227] 所有數(shù)據(jù)分析采用spss?22(for?mac)數(shù)據(jù)處理軟件完成。使用單因素方差分析，采用post-hoc?LSD法多重比較校驗結果。數(shù)據(jù)用Mean±sem表示。p<0.05時標記一個星號；p<0.01時標記兩個星號；p<0.001時標記三個星號。
[0228] 結果如圖1所示?；衔飳嵤├?和實施例65在口服劑量為40mg/kg時，均能顯著降低小鼠強迫游泳的不動時間(圖1中a)，初步提示化合物實施例1和實施例65可能具有抗抑
郁活性。曠場實驗提示(圖1中b)，實施例1和實施例65對動物的運動能力無明顯影響，且沒有表現(xiàn)類似鎮(zhèn)定的作用。
郁活性。曠場實驗提示(圖1中b)，實施例1和實施例65對動物的運動能力無明顯影響，且沒有表現(xiàn)類似鎮(zhèn)定的作用。
[0229] 實施例132
[0230] 抗抑郁量效關系研究(急性給藥)
[0231] 實驗動物為6周齡C57小鼠，雄性，C57種小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限公司，體重20.45±0.19g。實驗前到達中國科學院上海藥物研究所動物飼養(yǎng)中心(動物生產(chǎn)許可
證:SCXK9[滬]2004-0002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以
上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
證:SCXK9[滬]2004-0002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以
上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
[0232] 試驗分組及測試時間如下表3所示。
[0233] 表3試驗分組及測試時間
[0234]
[0235] 行為學試驗
[0236] 1)供試品配制(每次實驗前新鮮配制)：分別成稱量前稱取適量實施例1、實施例65，分別精密稱量各種化合物3mg、6mg和12mg，各管均加入60μl無水乙醇使之充分溶解，再加入40μltween?80混勻后，分別用0.9％NaCl定容到3ml，配成4mg/ml溶液，待用。同樣，精密稱量氟西汀3mg定容于3ml?0.9％NaCl，待用。
[0237] 2)動物隨機分成8組，每組9只動物。每組動物的給藥方式如上表示。
[0238] 3)受試前，小鼠須在操作間適應2小時以上。
[0239] 4)適應前小鼠稱重，并尾部標記。
[0240] 5)強迫游泳測試在單次給藥后的30min進行(如上表3示出)。
[0241] 強迫游泳實驗(FST)
[0242] 在給藥前24小時，小鼠放入圓柱型缸內(nèi)適應水中環(huán)境10min。行為測試當天，動物給藥1次，分別在行為測試前1h和24h灌胃給藥。將小鼠單獨放入高30厘米、直徑20厘米的圓柱型玻璃缸中，缸內(nèi)水深為15厘米，使動物既不能逃出玻璃缸，其腳和尾部又不接觸到缸
底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活
躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活
躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
[0243] 所有數(shù)據(jù)分析采用spss?22(for?mac)數(shù)據(jù)處理軟件完成。使用單因素方差分析，采用post-hoc?LSD法多重比較校驗結果。數(shù)據(jù)用Mean±sem表示。p<0.05時標記一個星號；p<0.01時標記兩個星號；p<0.001時標記三個星號。
[0244] 前期結果已經(jīng)提示(圖1)，化合物實施例1和實施例65在口服劑量為40mg/kg時具抗抑郁效果顯著。本研究使小鼠口服劑量10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg，研究化合物抗抑郁效果是否呈量效關系，結果提示(圖2)口服實施例1和實施例65化合物抗抑郁效果顯著，而
且實施例65化合物呈明顯的量效關系。
且實施例65化合物呈明顯的量效關系。
[0245] 實施例133抗抑郁量效關系研究(亞慢性給藥)
[0246] 實驗動物為6周齡C57小鼠，雄性，C57種小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限公司，體重20.45±0.19g。實驗前到達中國科學院上海藥物研究所動物飼養(yǎng)中心(動物生產(chǎn)許可
證:SCXK9[滬]2004-0002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以
上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
證:SCXK9[滬]2004-0002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以
上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
[0247] 試驗分組及測試時間如下表4所示。
[0248] 表4試驗分組及測試時間
[0249]
[0250] 給藥頻率為1次/天
[0251] 行為學試驗
[0252] 供試品配制(每次實驗前新鮮配制)：分別成稱量前稱取適量實施例65粉末，分別精密稱量化合物3mg、9mg以及12mg，各管均加入60μl?DMSO使之充分溶解，再加入40μltween?
80混勻后，分別用1％CMC-Na定容到3ml，配成1mg/ml、3mg/ml和4mg/ml溶液，待用。同樣，精密稱量氟西汀3mg定容于3ml?1％CMC-Na，待用。
80混勻后，分別用1％CMC-Na定容到3ml，配成1mg/ml、3mg/ml和4mg/ml溶液，待用。同樣，精密稱量氟西汀3mg定容于3ml?1％CMC-Na，待用。
[0253] 動物隨機分成5組，每組10只動物。每組動物的給藥方式如表示。
[0254] 受試前，小鼠須在操作間適應2小時以上。適應前小鼠稱重，并尾部標記。強迫游泳和曠場測試在連續(xù)給藥后10天，并在給藥后的24小時進行。懸尾實驗在連續(xù)給藥后12天，并在給藥后的24小時進行(如上表4示出)。
[0255] 強迫游泳實驗(FST)
[0256] 在給藥前24小時，小鼠放入圓柱型缸內(nèi)適應水中環(huán)境10min。動物連續(xù)給藥10天，并在最后一次給藥后的24h進行強迫游泳測試。將小鼠單獨放入高30厘米、直徑20厘米的圓柱型玻璃缸中，缸內(nèi)水深為15厘米，使動物既不能逃出玻璃缸，其腳和尾部又不接觸到缸
底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活
躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活
躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
[0257] 懸尾實驗(FST)
[0258] 懸尾實驗(Tail?suspension?test,TST)的原理是利用小鼠尾部綁定以后，因企圖逃脫而掙扎，但又因無法逃脫而放棄掙扎，進入因失望或絕望而抑郁的不動狀態(tài)。實驗過程中動物的不動時間可以反映抑郁狀態(tài)，而抗抑郁藥物、興奮藥物能明顯地縮短和改變其狀
態(tài)。所以TST是一種經(jīng)典而又能快速評價抗抑郁藥物、興奮藥物、鎮(zhèn)靜藥物藥效的方法。懸尾實驗的不動時間反映動物在不可逃避條件下的絕望行為，是抗抑郁藥效評估的常用方法，
也是抑郁癥狀中的常見行為，以此表明化合物的抗抑郁效果。
態(tài)。所以TST是一種經(jīng)典而又能快速評價抗抑郁藥物、興奮藥物、鎮(zhèn)靜藥物藥效的方法。懸尾實驗的不動時間反映動物在不可逃避條件下的絕望行為，是抗抑郁藥效評估的常用方法，
也是抑郁癥狀中的常見行為，以此表明化合物的抗抑郁效果。
[0259] 實驗操作：實驗前2小時將小鼠放入行為室進行適應。動物連續(xù)給藥12次，末次給藥后24小時后進行懸尾實驗，實驗時將小鼠尾部距末端約1cm處用膠帶或夾子，倒吊于距地面15cm左右的懸尾試驗架上，小鼠為克服不正常體位而掙扎活動，但活動一段時間后，出現(xiàn)間斷性不動，顯示失望狀態(tài)，各組實驗時間為6分鐘。由于前兩分鐘小鼠大多因興奮而掙扎頻繁，統(tǒng)計其后4分鐘不動時間。
[0260] 曠場試驗(OFT)
[0261] 曠場實驗(open?field?test)又稱敞箱實驗，是評價實驗動物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為與焦慮樣行為的一種方法。以實驗動物在敞箱之中的正常活動、懼怕空曠環(huán)境和探索新環(huán)境等行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時間等，來反應實驗動物在陌生環(huán)境中的自主行
為與探究行為。分析動物曠場實驗結果可對動物進行抑郁及焦慮樣行為評估。
為與探究行為。分析動物曠場實驗結果可對動物進行抑郁及焦慮樣行為評估。
[0262] 實驗操作：實驗前2小時將實驗動物放于行為室適應。動物連續(xù)給藥11天，并在最后一次給藥后的24h進行曠場測試。實驗時將動物放于黑色塑料箱(大小為100*100*45cm)
底面中心，同時進行視頻拍攝，實驗時間10分鐘并保證在安靜的環(huán)境下進行。每次實驗后擦拭敞箱底部及內(nèi)壁，防止上次動物余留信息對下次實驗的干擾。利用動物自發(fā)活動分析軟
件對視頻進行分析，得出動物的中央?yún)^(qū)域活動時間(焦慮樣行為)、活動總路程(運動能力)、爬壁次數(shù)(新異環(huán)境探索行為)等信息，可以對動物抑郁或焦慮樣行為及程度進行評判。
底面中心，同時進行視頻拍攝，實驗時間10分鐘并保證在安靜的環(huán)境下進行。每次實驗后擦拭敞箱底部及內(nèi)壁，防止上次動物余留信息對下次實驗的干擾。利用動物自發(fā)活動分析軟
件對視頻進行分析，得出動物的中央?yún)^(qū)域活動時間(焦慮樣行為)、活動總路程(運動能力)、爬壁次數(shù)(新異環(huán)境探索行為)等信息，可以對動物抑郁或焦慮樣行為及程度進行評判。
[0263] 所有數(shù)據(jù)分析采用spss?22(for?mac)數(shù)據(jù)處理軟件完成。使用單因素方差分析，采用post-hoc?LSD法多重比較校驗結果。數(shù)據(jù)用Mean±sem表示。p<0.05時標記一個星號；p<0.01時標記兩個星號；p<0.001時標記三個星號。
[0264] 通過給藥10-12天給藥結果顯示：
[0265] 10-12天給藥(1次/日)，并在末次給藥后的24小時進行強迫游泳和懸尾測試，結果顯示在給藥劑量為2mg/kg和40mg/kg時，實施例65顯著降低強迫游泳的不動時間，量效關系不明顯(圖3中a)。類似地，懸尾實驗顯示(圖3中b)在給藥劑量為20mg/kg和40mg/kg時，實施例65顯著降低小鼠懸尾的不動時間，也呈一定量效果關系。曠場實驗顯示(圖3中c)，實施例
65對小鼠的運動能力無影響，且藥物對動物也明顯無鎮(zhèn)定做用。結果提示與臨床一線抗抑
郁藥氟西汀比較，實施例65起效快(10天起效)。
65對小鼠的運動能力無影響，且藥物對動物也明顯無鎮(zhèn)定做用。結果提示與臨床一線抗抑
郁藥氟西汀比較，實施例65起效快(10天起效)。
[0266] 實施例134
[0267] 抗抑郁研究(亞慢性給藥)
[0268] 實驗動物為6周齡C57小鼠，雄性，C57種小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限公司，體重20.45±0.19g。實驗前到達中國科學院上海藥物研究所動物飼養(yǎng)中心(動物生產(chǎn)許可
證:SCXK9[滬]2004002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
證:SCXK9[滬]2004002，使用許可證：SYXK[滬]2003-0029)，并在動物設施中適應3天以上，6只/籠飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫23±0.2℃，12/12小時晝夜明暗交替。行為學測試前，動物先提前2小時移至行為測試操作間，使之適應該環(huán)境，降低其緊張感。
[0269] 試驗分組及測試時間如下表5。
[0270] 表5試驗分組及測試時間
[0271]
[0272] 給藥頻率為1次/天
[0273] 行為學試驗
[0274] 供試品配制(每次實驗前新鮮配制)：分別成稱量前稱取適量實施例33粉末，分別精密稱量化合物0.3mg、0.9mg以及3mg，各管均加入60μl無水乙醇使之充分溶解，再加入40μltween?80混勻后，分別用0.9％NaCl定容到3ml，配成1mg/ml、3mg/ml和10mg/ml溶液，待用。
同樣，精密稱量氟西汀3mg定容于3ml?0.9％NaCl，待用。
同樣，精密稱量氟西汀3mg定容于3ml?0.9％NaCl，待用。
[0275] 動物隨機分成5組，每組10只動物。每組動物的給藥方式如表示。
[0276] 受試前，小鼠須在操作間適應2小時以上。適應前小鼠稱重，并尾部標記。強迫游泳測試在單次給藥、3次給藥后、6次給藥以及10次給藥后的24小時進行。懸尾和曠場實驗在11次給藥后的24h進行(如上表5示出)。
[0277] 強迫游泳實驗(FST)
[0278] 在給藥前24小時，小鼠放入圓柱型缸內(nèi)適應水中環(huán)境10min。行為測試當天，動物給藥1次，分別在行為測試前1h和24h腹腔給藥。將小鼠單獨放入高30厘米、直徑20厘米的圓柱型玻璃缸中，缸內(nèi)水深為15厘米，使動物既不能逃出玻璃缸，其腳和尾部又不接觸到缸
底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活
躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
底，水溫23℃-25℃。拍攝小鼠入水后的6分鐘視頻，由于大多數(shù)動物在開始兩分鐘十分活
躍，因此計算后4分鐘不動時間(判定不動標準：小鼠在水中停止掙扎，不動和為保持平衡或呈漂浮狀態(tài)的細小的肢體運動)。各組小鼠平行操作。
[0279] 懸尾實驗(FST)
[0280] 懸尾實驗(Tail?suspension?test,TST)的原理是利用小鼠尾部綁定以后，因企圖逃脫而掙扎，但又因無法逃脫而放棄掙扎，進入因失望或絕望而抑郁的不動狀態(tài)。實驗過程中動物的不動時間可以反映抑郁狀態(tài)，而抗抑郁藥物、興奮藥物能明顯地縮短和改變其狀
態(tài)。所以TST是一種經(jīng)典而又能快速評價抗抑郁藥物、興奮藥物、鎮(zhèn)靜藥物藥效的方法。懸尾實驗的不動時間反映動物在不可逃避條件下的絕望行為，是抗抑郁藥效評估的常用方法，
也是抑郁癥狀中的常見行為，以此表明化合物的抗抑郁效果。
態(tài)。所以TST是一種經(jīng)典而又能快速評價抗抑郁藥物、興奮藥物、鎮(zhèn)靜藥物藥效的方法。懸尾實驗的不動時間反映動物在不可逃避條件下的絕望行為，是抗抑郁藥效評估的常用方法，
也是抑郁癥狀中的常見行為，以此表明化合物的抗抑郁效果。
[0281] 實驗操作：實驗前2小時將小鼠放入行為室進行適應。末次給藥1小時后進行實驗，實驗時將小鼠尾部距末端約1cm處用膠帶或夾子，倒吊于距地面15cm左右的懸尾試驗架上，小鼠為克服不正常體位而掙扎活動，但活動一段時間后，出現(xiàn)間斷性不動，顯示失望狀態(tài)，各組實驗時間為6分鐘。由于前兩分鐘小鼠大多因興奮而掙扎頻繁，統(tǒng)計其后4分鐘不動時間。
[0282] 曠場試驗(OFT)
[0283] 曠場實驗(open?field?test)又稱敞箱實驗，是評價實驗動物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為與焦慮樣行為的一種方法。以實驗動物在敞箱之中的正常活動、懼怕空曠環(huán)境和探索新環(huán)境等行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時間等，來反應實驗動物在陌生環(huán)境中的自主行
為與探究行為。分析動物曠場實驗結果可對動物進行抑郁及焦慮樣行為評估。
為與探究行為。分析動物曠場實驗結果可對動物進行抑郁及焦慮樣行為評估。
[0284] 實驗操作：實驗前2小時將實驗動物放于行為室適應。實驗時將動物放于黑色塑料箱(大小為100*100*45cm)底面中心，同時進行視頻拍攝，實驗時間10分鐘并保證在安靜的
環(huán)境下進行。每次實驗后擦拭敞箱底部及內(nèi)壁，防止上次動物余留信息對下次實驗的干擾。
利用動物自發(fā)活動分析軟件對視頻進行分析，得出動物的中央?yún)^(qū)域活動時間(焦慮樣行
為)、活動總路程(運動能力)、爬壁次數(shù)(新異環(huán)境探索行為)等信息，可以對動物抑郁或焦慮樣行為及程度進行評判。
環(huán)境下進行。每次實驗后擦拭敞箱底部及內(nèi)壁，防止上次動物余留信息對下次實驗的干擾。
利用動物自發(fā)活動分析軟件對視頻進行分析，得出動物的中央?yún)^(qū)域活動時間(焦慮樣行
為)、活動總路程(運動能力)、爬壁次數(shù)(新異環(huán)境探索行為)等信息，可以對動物抑郁或焦慮樣行為及程度進行評判。
[0285] 所有數(shù)據(jù)分析采用spss?22(for?mac)數(shù)據(jù)處理軟件完成。使用單因素方差分析，采用post-hoc?LSD法多重比較校驗結果。數(shù)據(jù)用Mean±sem表示。p<0.05時標記一個星號；p<0.01時標記兩個星號；p<0.001時標記三個星號。
[0286] 通過給藥10-11天給藥結果顯示：
[0287] 10-11天給藥(1次/日)，并在末次給藥后的24小時進行強迫游泳和懸尾測試，結果顯示在給藥劑量為1mg/kg和10mg/kg時，實施例33顯著降低強迫游泳的不動時間，量效關系不明顯(圖4中a)；懸尾實驗表明(圖4中b)，在給藥劑量為3mg/kg和10mg/kg時，實施例33顯著降低小鼠懸尾的不動時間，呈一定量效果關系(如圖4)。曠場實驗顯示(圖4中c)，實施例
33對小鼠的運動能力無影響，且藥物對動物也無明顯鎮(zhèn)定做用。結果提示與臨床一線抗抑
郁藥氟西汀比較，實施例33起效快(10天起效)，且起效劑量低(如圖4和圖5)。
33對小鼠的運動能力無影響，且藥物對動物也無明顯鎮(zhèn)定做用。結果提示與臨床一線抗抑
郁藥氟西汀比較，實施例33起效快(10天起效)，且起效劑量低(如圖4和圖5)。
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