一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁
閱讀：1026發(fā)布：2020-07-13
專利匯可以提供一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 公開了一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍 生物 的 硅 酞菁及其制備方法和應用，屬于光動 力 藥物或 光敏劑 制備領域。本發(fā)明提供的硅酞菁可做為光敏劑用于光動力抗菌、光動力抗癌、 光動力 治療 其他 疾病 、光動力消毒和光動力診斷，其具有制備簡單、最大吸收 光譜 位于 近紅外 區(qū)、光敏作用強等優(yōu)勢。，下面是一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁專利的具體信息內容。
1.一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁，其特征在于：其結構式如下：
，
其中軸向取代基R分別選自以下基團：
。
2.一種制備如權利要求1所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁的方法，其特征在于：包括以下步驟：
（1）以二氯硅酞菁和含哌啶或嗎啉基團的酸為反應物，兩者的投料摩爾比為1:4 10；
~
（2）以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，溶劑用量為1mmol二氯硅酞菁需50 125mL溶劑，~
在氮氣的保護下，100 130℃下反應16 48小時，通過溶劑清洗和萃取分離去除過量的原料~ ~
和雜質，得到所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟（1）中二氯硅酞菁和含哌啶或嗎啉基團的酸的投料摩爾比為1:8。
4.一種如權利要求1所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁的應用，其特征在于：用于制備光動力藥物或光敏劑。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于：制備光動力藥物或光敏劑的方法是：用水，或水和其它物質的混合溶液，其中其它物質的質量分數不高于10％，作為溶劑，溶解硅酞菁，配制成光敏藥劑，硅酞菁的濃度不高于其飽和濃度；在制成的溶液中加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學穩(wěn)定性和生物相容性；
所述的其它物質是蓖麻油衍生物、二甲亞砜、乙醇、甘油、N,N—二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混合物。
一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁
技術領域
背景技術
[0002] 酞菁配合物是一類重要的功能材料，通過不同的結構修飾可以發(fā)展為不同用途的功能材料。在酞菁環(huán)上引入合適取代基和中心離子，便有可能開發(fā)為氧化催化劑、脫硫催化劑、非線性光學材料、光敏藥物、液晶材料、光記錄材料或光導材料，但是如何調控取代基和中心離子來獲得目標功能化合物，卻是需要創(chuàng)造性的工作。
[0003] 酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療（Photodynamic?Therapy）中的應用前景引人矚目。所謂的光動力治療（或稱光動力療法），實質上，是光敏劑（或稱光敏藥物）的光敏化反應在醫(yī)學領域的應用。其作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后（這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集），用特定波長的光照射靶體（對體腔內的目標可借助光纖等介入技術導入光源），富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學反應，產生活性氧，進而破壞靶體（例如癌細胞和癌組織）。
[0004] 在一些發(fā)達國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統的療法，如外科手術、化療、放射治療相比，光動力學治療最大的優(yōu)點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手術，且副作用小，因而備受矚目。
[0005] 同時，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質進行光動力診斷，也是光敏藥物的一個重要用途。
[0006] 光動力治療的關鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣。基于光動力治療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個重要而誘人的高新技術產業(yè)。
[0007] 至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin（美國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥），它是從母牛血液中提取的并進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了嚴重缺點：最大吸收波長（380-420nm）不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)(650-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應用受到限制，所以開發(fā)新一代光動力藥物（光敏劑）是國際上的研究熱點。
[0008] 由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域和光敏化能力強等特點，酞菁配合物作為光敏劑的應用已引起重視。在各種酞菁配合物中，由于以下原因硅酞菁作為新型光敏劑的應用受到高度重視：（1）硅酞菁可以在軸向引入二個取代基，從而能更有效地阻止酞菁環(huán)聚集，保證酞菁光敏化能力的發(fā)揮；（2）硅的生物相容性較高、無暗毒性。美國Case?Western?Reserve?大學研制的軸向取代酞菁硅（Pc4）顯示了較高光動力活性，已進入I期臨床試驗。但是，Pc4的合成路線復雜，制備成本高，穩(wěn)定性差。因此，迫切需要篩選新的光敏活性高、制備簡便、成本低的軸向修飾硅酞菁光敏劑。另外，目前臨床試驗的酞菁光敏劑最大吸收光譜大都位于670nm附近，如何使酞菁光敏劑最大吸收峰進一步紅移，從而進一步提高作用光譜的組織穿透能力，也是當前需要重點克服的問題。
[0009] 專利號為ZL200410013289.7和ZL200610200598.4的中國發(fā)明專利介紹了一系列軸向取代硅酞菁配合物、它的制備及其在光動力治療中的應用（該發(fā)明與本申請為同一發(fā)明人）。但是，由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大經濟社會價值、極大的應用范圍以及治療病灶的細化，制備出更多具有光敏活性的軸向取代硅酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。
[0010] 特別值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和知識產權的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識產權藥物的開發(fā)和加快專利保護步伐，才能保證我國在光動力治療這一重要醫(yī)療領域的自主權和制高點。
發(fā)明內容
[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁及其制備方法和應用。本發(fā)明提供的硅酞菁可做為光敏劑用于光動力抗菌、光動力抗癌、光動力治療其他疾病、光動力消毒和光動力診斷，其具有制備簡單、最大吸收光譜位于近紅外區(qū)、光敏作用強等優(yōu)勢，屬于光動力藥物或光敏劑制備領域。
[0012] 為實現上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0013] 一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁的結構式如下：
[0014]
[0015] 上式代表的是軸向取代的硅酞菁配合物，硅酞菁或稱酞菁硅，是中心離子為硅的酞菁配合物，酞菁，英文名稱phthalocyanine，是四苯并四氮雜卟啉的簡稱，軸向取代基是通過硅氧鍵連接的，其中軸向取代基R分別選自以下基團：
[0016]
[0017] 制備如上所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁的方法包括以下步驟：
[0018] （1）以二氯硅酞菁和上述含哌啶或嗎啉基團的酸為反應物，兩者的投料摩爾比為1:4 10（優(yōu)選1:8）；
~
~
[0019] （2）以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，溶劑用量為1mmol二氯硅酞菁需50 125ml~溶劑，在氮氣的保護下，100 130℃下反應16 48小時，通過溶劑清洗和萃取分離去除過量的~ ~
原料和雜質，得到所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁。
原料和雜質，得到所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁。
[0020] 如上所述的軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁應用于制備光動力藥物或光敏劑。所述光敏劑，在生物醫(yī)藥領域可稱為光敏藥劑，或稱光敏藥物制劑，又稱為光動力藥劑。所制備的光動力藥物或光敏劑可用于光動力治療、光動力診斷或光動力消毒。所述的光動力治療可以是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光動力治療，或是白血病的骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。所述的非癌癥疾病，可以是細菌感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創(chuàng)傷感染，或是皮膚病，或是病毒感染。所述的光動力消毒可以是血液或血液衍生物的光動力滅菌凈化，或是水的光動力滅菌消毒，或是醫(yī)用或生活用器的光動力消毒。
[0021] 制備光動力藥物或光敏劑的方法是：用水，或水和其它物質的混合溶液，其中其它物質的質量分數不高于10％，作為溶劑，溶解軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁，配制成含一定濃度的光敏藥劑，硅酞菁的濃度不高于其飽和濃度；在制成的溶液中加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學穩(wěn)定性和生物相容性；所述的其它物質是蓖麻油衍生物（Cremophor?EL）、二甲亞砜、乙醇、甘油、N,N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混合物。
[0022] 本發(fā)明的有益效果和突出優(yōu)勢在于：
[0023] （1）本發(fā)明提供的酞菁硅為軸向對稱取代硅酞菁，軸向含有哌啶或嗎啉基團，具有優(yōu)良的兩親性。
[0024] （2）本發(fā)明提供的酞菁硅在水溶液中的最大吸收波長位于690-700nm處，且摩爾吸收系數大（達105數量級），其光譜性質不但大大優(yōu)于第一代光敏劑，而且優(yōu)于正在進行臨床實驗的其他酞菁配合物。例如，本發(fā)明提供的酞菁硅配合物的最大吸收波長相對于美國的Pc4紅移了15nm，即治療光譜可以紅移15nm，治療光的組織穿透能力得到進一步提高，這對于光動力治療和光動力診斷是十分有利的。
[0025] （3）本發(fā)明提供的酞菁硅是通過軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物作為修飾基團，相對于軸向通過醚鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的相應硅酞菁，其具有以下顯著優(yōu)勢：（a）制備中不需要使用NaH等催化劑，制備更加簡便；（b）最大吸收波長紅移了10-20nm，位于近紅外區(qū)（690-700nm）,?治療光的組織穿透能力得到進一步提高，這對于光動力治療和光動力診斷是十分有利的。
[0026] （4）本發(fā)明提供的酞菁配合物結構明確、不存在位置異構體。本發(fā)明對酞菁母體結構的化學修飾，是通過在酞菁環(huán)的軸向而不是在酞菁環(huán)的周邊引入取代基團來實現，因而目標化合物結構明確、不存在異構體。如果在酞菁環(huán)的周邊引入取代基，由于酞菁環(huán)的周邊存在16個可能的取代位置，則可能產生多個異構體，導致產物含有異構體或分離成本增大。
[0028] （6）本發(fā)明提供的酞菁硅是通過大量的篩選試驗獲得的，其具有極高的光動力活性。在紅光照射下，80nM的化合物可100%抑制人胃癌細胞BGC823的生長。大量的對比試驗表明，本發(fā)明提供的酞菁硅的對于人胃癌細胞BGC823的光動力活性顯著高于其他類似化合物，例如，二[2-(N-嗎啉)乙氧基]硅酞菁、二[2-(N-哌啶)乙氧基]硅酞菁、二[2-(N-甲基-N-哌啶)乙氧基]硅酞菁二碘化物、二[2-(N-甲基-N-嗎啉)乙氧基]硅酞菁二碘化物，二(4－乙酰氨基苯氧基)硅酞菁，二[4－(4－乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁，二[4－(3－羧基丙基)苯氧基]硅酞菁，二(4－甲酸苯氧基)硅酞菁，二(3－甲酸苯氧基)硅酞菁，二(3，5－二甲酸苯氧基)?硅酞菁，二(1－金剛烷－甲氧基)硅酞菁，二(2－金剛烷－乙氧基)硅酞菁，四-α-[4－(4－乙?；哙?苯氧基]鋅酞菁，四-α-(4－甲酸苯氧基)鋅酞菁。
具體實施方式
[0029] 本發(fā)明一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁的制備方法，其特征在于：（1）以二氯硅酞菁和上述含哌啶或嗎啉基團的酸為反應物，兩者的投料摩爾比為1:4 10（優(yōu)~
選1:8）；（2）以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，溶劑用量為1mmol二氯硅酞菁需50 125ml溶~
劑，在氮氣的保護下，100 130℃下反應16 48小時，通過溶劑清洗和柱層析分離去除過量的~ ~
原料和雜質，得到所述的一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁。
選1:8）；（2）以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，溶劑用量為1mmol二氯硅酞菁需50 125ml溶~
劑，在氮氣的保護下，100 130℃下反應16 48小時，通過溶劑清洗和柱層析分離去除過量的~ ~
原料和雜質，得到所述的一種軸向酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁。
[0030] 本發(fā)明提供的酞菁硅可用于制備光動力藥物或光敏藥劑，應用于光動力治療或光動力診斷中，本發(fā)明所述的光動力治療可以是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光動力治療，或是白血病的骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。本發(fā)明所述的非癌癥疾病，可以是細菌感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創(chuàng)傷感染，或是皮膚病，或是病毒感染。
[0031] 本發(fā)明提供的酞菁硅可用于制備光敏藥劑，用于光動力消毒，所述的光動力消毒可以是血液或血液衍生物的光動力滅菌凈化，或是水的光動力滅菌消毒，或是醫(yī)用或生活用器的光動力消毒。
[0032] 本發(fā)明提供的的酞菁硅在光動力治療、光動力診斷和光動力消毒中的應用，需配套適宜的光源，所述的適宜的光源可以由普通光源連接合適的濾光片來提供或由特定波長的激光來提供，光源的波長范圍為600～800nm，優(yōu)選690-700nm。
[0033] 利用本發(fā)明所述的酞菁硅制備光動力藥物（即光敏藥劑）的基本方法是：使用水，或水和其它物質的混和溶液（其它物質的含量不高于10％（wt%））作為溶劑，溶解本發(fā)明所述酞菁硅，配制成含一定濃度的光敏藥劑，酞菁硅的濃度不高于其飽和濃度。所述的其它物質可以是以下一種或幾種的混和：蓖麻油衍生物（Cremophor?EL）、二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯。也可先用鹽酸或硫酸或等酸性物質將本發(fā)明所述的酞菁硅轉化為鹽的形式，然后用上述溶劑溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學穩(wěn)定性和生物相容性。
[0035] 以下采用非限制性實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0036] 實施例1
[0037] 二[3-(N-哌啶)丙酯基]硅酞菁（結構如下式所示）的合成和理化性質：
[0038]
[0039] 在氮氣保護下，將二氯硅酞菁(244.7mg,?0.4mmol)，3-(N-哌啶)丙酸1.2－2.4mmol?(優(yōu)選?2.0mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六環(huán)20－50ml(優(yōu)選甲苯，30ml)中，回流20－36小時（優(yōu)選24小時）。真空旋轉蒸發(fā)除去溶劑，使用100ml二氯甲烷溶解，離心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有機層，然后用稀鹽酸（0.1－0.5?mmol）萃取，收集水層。用1M氫氧化鈉中和水層，析出藍色沉淀，離心，水洗，真空干燥，得藍色產物，產率45%。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?682?nm?處，在水溶液中的最大吸收波長位于693-700nm處。
[0040] 產物的結構表征數據如下：HR-MS?(ESI)?m/z:?853.3375?[M+H]+；1H?NMR?(CDCl3,?400MHz,?ppm):?δ9.61~9.79?(m,?8H,?Pc-Hα),?δ8.30~8.44?(m,?8H,?Pc-Hβ),?δ0.89~1.01?(s,?12H,?4,5-H),?δ0.67 0.88?(s,?8H,?3-H),?δ0.08 0.21?(t,?4H,?2-H),?δ-0.56 -~ ~ ~
0.42?(t,?4H,?1-H).
0.42?(t,?4H,?1-H).
[0041] 實施例2
[0042] 二[3-(N-甲基-N-哌啶)丙酯基]硅酞菁二碘化物（結構如下式所示）的合成和理化性質：
[0043]
[0044] 在氮氣保護下，將二[3-(N-哌啶)丙酯基]硅酞菁(0.023mmol)，過量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1 4小時（優(yōu)選2小時）后室溫攪拌16 48小時（優(yōu)選24小時）。過濾，濾餅~ ~用50ml氯仿洗滌三次，真空干燥即得產物，產率73%。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?684?nm?處，在水溶液中的最大吸收波長位于691-700nm處。
[0045] 產物的結構表征數據如下：HR-MS?(ESI)?m/z:?441.1888? [M-2I]2+；1H?NMR?(DMSO-d6,?400MHz,?ppm):?δ9.70~9.82?(m,?8H,?Pc-Hα),?δ8.55~8.66?(m,?8H,?Pc-Hβ),?δ2.14 2.25?(m,?4H,?3-H),?δ1.98 2.09?(m,?4H,?3-H),?δ1.74 1.85?(s,?6H,?CH3),?δ~ ~ ~1.37 1.48?(t,?4H,?2-H),?δ0.99 1.13?(m,?6H,?4,5-H),?δ0.78 0.90?(m,?6H,?4,5-H),?~ ~ ~
δ-0.27 -0.15?(t,?4H,?1-H).
~
δ-0.27 -0.15?(t,?4H,?1-H).
~
[0046] 實施例3
[0047] 二[3-(N-嗎啉)丙酯基]硅酞菁（結構如下式所示）的合成：
[0048]
[0049] 在氮氣保護下，將二氯硅酞菁(244.7mg,?0.4mmol)，3-(N-嗎啉)丙酸1.2－2.4mmol?(優(yōu)選?2.0mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六環(huán)20－50ml(優(yōu)選甲苯，30ml)中，回流20－36小時（優(yōu)選24小時）。真空旋轉蒸發(fā)除去溶劑，使用100ml二氯甲烷溶解，離心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有機層，然后用稀鹽酸（0.1－0.5?mmol）萃取，收集水層。用1M氫氧化鈉中和水層，析出藍色沉淀，離心，水洗，真空干燥，得藍色產物，產率43%。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?681?nm?處，在水溶液中的最大吸收波長位于691-700nm處。
[0050] 產物的結構表征數據如下：MS?(ESI)?m/z:?856?[M]+
[0051] 實施例4
[0052] 二[3-(N-甲基-N-嗎啉)丙酯基]硅酞菁二碘化物（結構如下式所示）的合成：
[0053]
[0054] 在氮氣保護下，將二[3-(N-嗎啉)丙酯基]硅酞菁(0.023mmol)，過量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1 4小時（優(yōu)選2小時）后室溫攪拌16 48小時（優(yōu)選24小時）。過濾，濾餅~ ~用50ml氯仿洗滌三次，真空干燥即得產物，產率69%。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?
683nm?處，在水溶液中的最大吸收波長位于693-700nm處。
683nm?處，在水溶液中的最大吸收波長位于693-700nm處。
[0055] 產物的表征數據如下：MS?(ESI)?m/z:?872.3?[M-2I]2+。
[0056] 實施例5
[0057] 二[2-(N-嗎啉)乙氧基]硅酞菁（結構如下式所示）的合成和理化性質：
[0058]
[0059] 在氮氣保護下，將二氯硅酞菁(244.7mg,?0.4mmol)，2-(N-嗎啉)乙醇0.8－4.0mmol?(優(yōu)選?1.6mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六環(huán)20－50ml(優(yōu)選甲苯，30ml)中，在氫化鈉的存在下（每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾）回流（優(yōu)選70℃）10－24小時（優(yōu)選12小時）。真空旋轉蒸發(fā)除去溶劑，使用100ml二氯甲烷溶解，離心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有機層。真空旋轉蒸發(fā)除去溶劑，利用硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到藍色固體為目標產物，產物在DMF?中的最大吸收峰位于?674nm?處。
[0060] 產物的表征數據如下：MS?(ESI)?m/z:800[M]+。
[0061] 實施例6
[0062] 二[2-(N-甲基-N-嗎啉)乙氧基]硅酞菁二碘化物（結構如下式所示）的合成和理化性質：
[0063]
[0064] 在氮氣保護下，將二[2-(N-嗎啉)乙氧基]硅酞菁(0.023mmol)，過量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1 6小時（優(yōu)選4小時），有大量不溶物析出。過濾，濾餅用50ml氯仿洗滌~三次，真空干燥即得產物。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?678?nm?處，在水溶液中的最大吸收波長位于683nm處。
[0065] 產物的表征數據如下：MS?(ESI)?m/z:?830.3?[M-2I]2+。
[0066] 實施例7
[0067] 二[2-(N-哌啶)乙氧基]硅酞菁（結構如下式所示）的合成和理化性質：
[0068]
[0069] 在氮氣保護下，將二氯硅酞菁(244.7mg,?0.4mmol)，2-(N-哌啶)乙醇0.8－4.0mmol?(優(yōu)選?1.6mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六環(huán)20－50ml(優(yōu)選甲苯，30ml)中，在氫化鈉的存在下（每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾）回流（優(yōu)選70℃）10－24小時（優(yōu)選16小時）。真空旋轉蒸發(fā)除去溶劑，使用100ml二氯甲烷溶解，離心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有機層。真空旋轉蒸發(fā)除去溶劑，利用硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到藍色固體為目標產物，產率40%。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?673nm?處。
[0070] 產物的表征數據如下：MS?(ESI)?m/z:797.6[M+H]+。
[0071] 實施例8
[0072] 二[2-(N-甲基-N-哌啶)乙氧基]硅酞菁二碘化物（結構如下式所示）的合成和理化性質：
[0073]
[0074] 在氮氣保護下，將二[2-(N-哌啶)乙氧基]硅酞菁(0.023mmol)，過量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1 3小時（優(yōu)選1小時），冷卻至室溫攪拌8 24小時（優(yōu)選12小時），有大量~ ~不溶物析出。過濾，濾餅用50ml氯仿洗滌三次，真空干燥即得產物，產率66%。產物在DMF?中的最大吸收峰位于?678?nm?處，在水溶液中的最大吸收峰位于?683?nm?處。
[0075] 產物的表征數據如下：MS?(ESI)?m/z:?938.8?[M-Me-I]-。
[0076] 實施例9
[0077] 利用本發(fā)明所述的酞菁硅制備光動力藥物（即光敏藥劑）的方法是：使用水，或水和其它物質的混合溶液（其它物質的含量不高于10％（wt%））作為溶劑，溶解本發(fā)明所述酞菁硅，配制成藍色均勻的溶液（即光敏藥劑），光敏藥劑中酞菁硅的濃度為0.08mM。所述的其它物質可以是以下一種或幾種的混合：蓖麻油衍生物（Cremophor?EL）、二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯。也可先用鹽酸或硫酸或等酸性物質將本發(fā)明所述的酞菁硅轉化為胺鹽的形式，然后用上述溶劑溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學穩(wěn)定性和生物相容性。
[0078] 將本發(fā)明所述的酞菁硅溶解在5－35％（wt%）二甲亞砜的水溶液，可作為局部給藥用的制劑。
[0079] 實施例10
[0080] 本發(fā)明所制備的光動力藥物、光敏藥劑或光敏劑，在光動力治療，或光動力診斷，或光動力消毒中的使用方法與已有技術中運用非本發(fā)明所述的酞菁或卟啉化合物制備的光敏藥劑或光敏劑的使用方法相同，但需配套適宜的光源，所述的適宜的光源可以由普通光源連接合適的濾光片來提供或由特定波長的激光來提供，光源的波長范圍為300－800nm，優(yōu)選690-700nm。
[0081] 實施例11
[0082] 將酞菁硅溶于1％蓖麻油衍生物（Cremophor?EL，wt%）水溶液中，制成0.08mM的光敏藥劑。測試它們對人胃癌細胞BGC823的暗毒性和光動力活性。
[0083] 將0.08mM的光敏藥劑稀釋到細胞培養(yǎng)液中，制成不同濃度的含酞菁硅配合物的細胞培養(yǎng)液。將癌細胞分別在含有不同濃度的酞菁硅配合物的培養(yǎng)液中培養(yǎng)2小時，爾后棄培養(yǎng)液，用PBS清洗細胞后，加入新的培養(yǎng)液（不含酞菁硅配合物）。光照實驗組，對細胞進行紅光照射（所用激發(fā)光光源為波長大于610nm的紅光，照射30分鐘，照射光的功率為15mw·cm-2）；不照光組，將細胞置于暗處20分鐘。光照或不光照后，細胞的存活率采用MTT法考察。具體實驗步驟參見《Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters》,?2006,?16，2450－2453。
[0085] 結果表明，當將實施例1-4所述酞菁硅溶液稀釋到濃度為1000-80nM(即1-0.08×-6?10 mol/L)時，若不進行光照，則對人胃癌細胞BGC823沒有殺傷和生長抑制作用，表明它們沒有暗毒性；但如果進行紅光照射，本發(fā)明權利要求1所述的酞菁硅當藥物濃度大于80nM時，均可100％殺傷癌細胞。說明本發(fā)明權利要求1所述的酞菁硅具有極高的光動力活性。在同樣條件下，實施例5-8所述的硅酞菁，100％殺傷癌細胞所需的藥物濃度需大于300nM。這說明本發(fā)明提供的軸向通過酯鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的硅酞菁（實施例1-4所述化合物），相對于軸向通過醚鍵連接哌啶或嗎啉衍生物的相應硅酞菁（實施例5-8所述化合物）具有顯著更高的光動力抗癌活性。
[0086] 將上述1％蓖麻油衍生物（Cremophor?EL，wt%）水溶液換成1％蓖麻油衍生物（Cremophor?EL，wt%）磷酸鹽緩沖溶液(PBS)，也可得到同樣的實驗結果。
[0087] 實施例12
[0088] 將本發(fā)明權利要求1所述的酞菁硅配合物溶于1％蓖麻油衍生物（Cremophor?EL，wt%）PBS緩沖液中，制成0.050mM的光敏藥劑，測試它們對真菌的光動力抑制活性。所用真菌為白色念珠菌CMCC(F)C1a（Candida?albicans，C.?albicans）。在紅光照射下（所用激發(fā)光光源為波長大于610nm的紅光，照射30分鐘，照射光的功率為15mw·cm-2），本發(fā)明權利要求1所述的酞菁硅配合物可以100%殺滅白色念珠菌，而溶劑對照組、只給藥不照光組、只照光不給藥組均不影響白色念珠菌的生長。
[0089] 實施例13
[0090] 測試了本發(fā)明權利要求1所述的酞菁硅配合物作為光敏劑用于光動力消毒的效果。
[0091] 首先，將所述酞菁配合物溶于1％蓖麻油衍生物（Cremophor?EL，wt%）水溶液中，制成0.1mM的光敏藥劑的光敏藥劑。然后將其加入到含有大腸桿菌的水中，使酞菁的含量為0.01mM，2小時后用紅光照射含有大腸桿菌的水。檢查照光前后大腸桿菌的存活情況，結果表明在紅光照射下，本發(fā)明權利要求1所述的兩種酞菁硅配合物能殺滅95％的大腸桿菌。
[0092] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應屬本發(fā)明的涵蓋范圍。
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