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α-氨基酰胺衍生物及其用途

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專利匯可以提供α-氨基酰胺衍生物及其用途專利檢索，專利查詢，專利分析的服務。并且本 發(fā)明 公開了α- 氨 基酰胺衍 生物 及其用途，具體地，本發(fā)明涉及一類新穎的α-氨基酰胺衍生物以及包含該類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在制備 治療 通過MAO-B 抑制劑 進行調(diào)節(jié)的 疾病 包括神經(jīng)退行性疾病，特別是 帕金森病 的藥物中的用途。，下面是α-氨基酰胺衍生物及其用途專利的具體信息內(nèi)容。

1.一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中：
X為CRx或N；
Y為O、S或NH；
R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羥基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；
R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基；
R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基；
R5為H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基；
R6、R7各自獨立地為H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羥基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；和
m為1或2。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羥基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；
R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基；
R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基；
R5為H、D、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基；
6 7
R、R各自獨立地為H、D、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羥基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
5.根據(jù)權利要求1或4所述的化合物，其中R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基；
R5為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基；
R6、R7各自獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其為如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
7.根據(jù)權利要求1或6所述的化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥：
8.一種藥物組合物，包含權利要求1-7任意一項所述的化合物；和
所述的藥物組合物任選地進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。
9.權利要求1-7任意一項所述的化合物或權利要求8所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于預防、治療或減輕患者通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病。
10.根據(jù)權利要求9所述的用途，其中，所述的通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病為神經(jīng)退行性疾病、精神病或癌癥；
其中，所述的神經(jīng)退行性疾病為帕金森病、腦缺血、阿爾茨海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、牛海綿狀腦病、亨廷頓舞蹈癥、克雅二氏病、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥、小腦萎縮癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側索硬化或多發(fā)性硬化癥。

說明書全文

α-氨基酰胺衍生物及其用途

技術領域

[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及用于治療帕金森病的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為MAO-B抑制劑的α-氨基酰胺衍生物。

背景技術

[0002] 帕金森病(Parkinson’s?disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7％。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10％的患者有家族史。帕金森病起病隱襲，進展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙。近年來人們越來越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀也是帕金森病患者常見的主訴，它們對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運動癥狀。
[0003] 帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。
[0004] 大多數(shù)病例發(fā)病很可能與環(huán)境因素有關，或者是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結果。部分發(fā)病機制牽涉到自由基、氧化應激、谷氨酸興奮性毒性、缺乏神經(jīng)營養(yǎng)劑、炎癥、凋亡和線粒體復合物I缺失，在級聯(lián)式生化反應中這些機制相互作用最終導致神經(jīng)元死亡(Teismann?P,Schulz?JB.Celluar?pathology?of?Parkinson’s?disease.:astrocytes,microglia?and?inflammation[J].Cell?Tissue?Res,2004,318:149-161)。部分家族性PD中遺傳因素起了決定性作用。近來遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)PD的發(fā)病機制中，泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能缺陷以及變性蛋白的異常聚集起了重要作用。另外，氧化應激以及自由基的形成、谷氨酸過度釋放介導的興奮性毒性、線粒體功能障礙、炎癥以及泛素-蛋白酶體系統(tǒng)損害導致的神經(jīng)元凋亡等因素與疾病的進展密切相關。
[0005] 目前，PD的主要治療方法是多巴胺替代的對癥治療，左旋多巴(L-dopa)仍是臨床上控制PD癥狀和體征的最有效藥物(RASCO?O,GOETZ?C,KOLLER?W,et?al.Treatment?interventions?for?Parkinson’s?disease:an?evidence?based?assessment[J].Lancet,
2002,359(9317):1589-1598)。雖然L-dopa能夠暫時性控制PD的癥狀，但長期用藥會導致如異動癥、運動波動和精神癥狀等許多不良反應。盡管使用持續(xù)的DA能神經(jīng)元刺激、外科途徑的深部腦刺激(deep?brain?stimuli,DBS)、長效的多巴胺受體激動劑能在一定程度上減少這些并發(fā)癥的發(fā)生(SCHAPIRA?AHV,EMREBM,JENNER?P,et?al.Levodopa?in?the?treatment?of?Parkinson’s?disease[J].Eur?J?Neurol,2009,16(9):982-989)，但并不能延緩疾病的進展。此外，多巴胺受體激動劑如卡麥角林(cabergoline)，兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMT)如恩他卡朋(Comtan)，谷氨酸受體拮抗劑如美金剛(memantine)，抗膽堿制劑如苯海索(benzhexol,安坦)，均有不良反應，但均可用于左旋多巴的輔助藥物，可通過聯(lián)合用藥的不同的作用機制增強左旋多巴藥效，降低左旋多巴用量，減少不良反應。因此，研究開發(fā)出既能改善PD患者DA能和非DA能系統(tǒng)的癥狀，又能減慢甚至阻止疾病進展而發(fā)揮神經(jīng)保護作用的新藥，尤為重要。
[0006] 單胺氧化酶(MAO,EC?1.4.3.4)是一種含黃素酶，為催化單胺氧化脫氨反應的酶，負責對內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)進行氧化脫氨，內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)包括：多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及許多胺異生素等。單胺氧化酶可分為MAO-A和MAO-B兩個亞型。它們的基因編碼不同(A.W.Bach等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA?1988,85,4934-4938)，并且在結構、組織分布和底物特異性方面也有差異。MAO-A多存在于肝臟、胃腸黏膜、可滅活血液循環(huán)系統(tǒng)中的兒茶酚胺及飲食中的血管活性物質(zhì)(如酪氨酸)，從而輔助腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)降解；而MAO-B主要存在于腦內(nèi)及血小板中。MAO-A對章魚胺、5-羥色胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有更高的親和性；而MAO-B的天然底物是酪氨和苯基乙胺。
不過這兩種同工型均可氧化多巴胺。
[0007] 單胺氧化酶B(monoamine?oxidase?B，MAO-B)是DA分解代謝的關鍵酶之一，通過選擇性、特異性抑制內(nèi)源性和外源性多巴胺分解，延長多巴胺的作用時間，從而改善臨床癥狀，可用于PD早期單藥治療及出現(xiàn)癥狀波動后的輔助治療。主要有以下3個作用：(1)將多巴胺分解為3,4-二羥基苯乙酸和高香草酸，同時產(chǎn)生小分子H2O2，對神經(jīng)細胞產(chǎn)生毒性作用；(2)使刺激多巴胺分泌、抑制多巴胺再攝取的β-苯乙胺脫氨基失去活性；(3)還能將1-甲基-
4-苯基-1,2,3,6-四氫嘧啶(MPTP)分解為具有神經(jīng)毒性的l-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)。
因此，根據(jù)MAO-B的生理功能，一方面，抑制MAO-B的活性可減少多巴胺的降解和再攝取，提高腦內(nèi)多巴胺濃度，可改善PD臨床癥狀；另一方面，通過降低H2O2、MPP+等神經(jīng)毒素水平延緩黑質(zhì)細胞的死亡過程(HEIKKILA?RE,MANZINO?L,CABBAT?F?S,et?al.Protection?against?the?dopaminergic?neurotoxiciy?of?1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)by?monoamine?inhibitors[P].Nature,1984,311(5985):467-469；YOUDIM?M?BH,BAKHLE?Y?
S.Monoamine?oxidase?isoforms?and?inhibitors?in?Parkinson’s?disease?and?
depressive?illness[J].Br?J?Pharmacol,2006,147(S1):S287-S296；NAOI?M,WAKAKO?
M.Monoamine?oxidase?inhibitors?as?neuroprotective?agents?in?age-dependent?
neurodegenerative?disorders[J].Curr?Pharm?Des,2010,16(25):2799-2817)，可改變PD進程。由于MAO-B抑制劑不僅能改善PD癥狀，而且還能起神經(jīng)保護作用，因此是目前抗帕金森病藥物研究的熱點。
[0008] 目前，人們對MAO-B抑制劑開展了一些研究：
[0009] WO?2016052928?A1公開了作為MAO-B抑制劑的α-氨基酰胺衍生物，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，相比于傳統(tǒng)的可逆性MAO-B抑制劑，功效更好。用于治療神經(jīng)退行性疾病。
[0010] WO?2011042217?A1公開了作為選擇性LSD1/MAO-B抑制劑的取代的芳基-環(huán)丙胺乙酰胺化合物和取代的雜芳基-環(huán)丙胺乙酰胺化合物，用于治療癌癥和神經(jīng)退行性疾病。
[0011] WO?2003106380?A2公開了作為選擇性MAO-B抑制劑的氟代苯甲酰胺衍生物，用于治療阿爾茨海默病和老年癡呆。
[0012] WO?2003066596?A1公開了作為選擇性MAO-B抑制劑的吡啶酰胺基衍生物，用于治療神經(jīng)病學疾病，包括阿爾茨海默病、老年癡呆、帕金森病和抑郁癥。
[0013] 然而，仍需要進一步研究以期找到更多更好更有效的MAO-B抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

[0014] 本發(fā)明涉及一類新穎的α-氨基酰胺衍生物，其對MAO-B的活性具有較好的抑制作用，從而可以用于制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，特別是用于制備治療帕金森病的藥物。本發(fā)明化合物性質(zhì)穩(wěn)定，安全性良好，具有良好的藥效學和藥代動力學性質(zhì)，例如良好的腦/血漿比(brain?plasma?ratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩(wěn)定性等，因此具備較好的臨床應用前景。
[0015] 本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0016] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0017]
[0018] 其中：
[0019] X為CRx或N；
[0020] Y為O、S或NH；
[0021] R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羥基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；
[0022] R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基；
[0023] R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基；
[0024] R5為H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基；
[0025] R6、R7各自獨立地為H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羥基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；和
[0026] m為1或2。
[0027] 在一實施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羥基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；
[0028] R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基。
[0029] 在另一實施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基；
[0030] R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基。
[0031] 在一實施方案中，R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基；
[0032] R5為H、D、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基；
[0033] R6、R7各自獨立地為H、D、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羥基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
[0034] 在另一實施方案中，R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基；
[0035] R5為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基；
[0036] R6、R7各自獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
[0037] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0038]
[0039] 其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4、R6、R7、X、Y和m均具有如本發(fā)明所描述的含義。
[0040] 另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開的式(I)或式(II)所示化合物。
[0041] 在一實施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。
[0042] 另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的式(I)或式(II)所示化合物或其藥物組合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于預防、治療或減輕患者通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病。
[0043] 在一實施方案中，所述的通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病為神經(jīng)退行性疾病、精神病或癌癥。
[0044] 在一實施方案中，所述的神經(jīng)退行性疾病為帕金森病、腦缺血、阿爾茨海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、牛海綿狀腦病、亨廷頓舞蹈癥、克雅二氏病、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥、小腦萎縮癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側索硬化或多發(fā)性硬化癥。
[0045] 另一方面，本發(fā)明涉及式(I)或式(II)所示化合物的制備、分離和純化的方法。
[0046] 生物試驗結果表明，本發(fā)明化合物對MAO-B的活性具有較好的抑制作用，并可作為較好的治療帕金森病的藥物。
[0047] 本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實施方案中的該技術特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。
[0048] 前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。
[0049] 本發(fā)明的詳細說明書
[0050] 定義和一般術語
[0051] 現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領域技術人員應認識到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。
[0052] 應進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
[0053] 除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術語具有與本發(fā)明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。
[0054] 除非另外說明，應當應用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素與元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考“Organic?Chemistry”,Thomas?Sorrell,University?Science?Books,Sausalito:1999,和“March’s?Advanced?Organic?Chemistry”by?Michael?B.Smith?and?Jerry?
March,John?Wiley&Sons,New?York:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。
[0055] 除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本發(fā)明所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。
[0056] 術語“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反異構體)、阻轉異構體，等等。
[0057] 術語“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
[0058] 術語“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關系的異構體。
[0059] 術語“外消旋物”或“外消旋混合物”是指兩個對映異構體的等摩爾混合物，該混合物缺少光學活性。
[0060] 術語“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
[0061] 本發(fā)明所使用的立體化學定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-Hill?Dictionary?of?Chemical?Terms(1984)McGraw-Hill?Book?Company,New?York；and?
Eliel,E.and?Wilen,S,“Stereochemistry?of?Organic?Compounds”,John?Wiley&Sons,Inc,New?York,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關于其一個或多個手性中心的絕對構型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:
50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。
[0062] 本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。
[0063] 依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構型。
[0064] 所得的任何立體異構體的混合物可以依據(jù)組分物理化學性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。
[0065] 可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques,et?al.,Enantiomers,Racemates?and?Resolutions(Wiley?Interscience,New?York,1981)；Principles?of?Asymmetric?
Synthesis(2nd?Ed.Robert?E.Gawley,Jeffrey?Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry?of?Carbon?Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables?of?Resolving?Agents?and?Optical?Resolutions?p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of?Notre?Dame?Press,Notre?Dame,IN?1972)；Chiral?Separation?Techniques:A?Practical?
Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH?Verlag?GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,
2007)。
[0066] 術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low?energy?barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質(zhì)子互變異構體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉移互變異構體(prototropic?tautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence?tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變?；プ儺悩嫷牧硪粋€實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0067] “藥學上可接受的”是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。
[0068] 術語“任選地被…….所取代”，可以與術語“未取代或被…..所取代”交換使用，即所述結構是未取代的或者被一個或多個本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D，F(xiàn)，Cl，Br，I、N3，-OH，氧代(＝O)，-NH2，NO2，-CN，-SH，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基等等。
[0069] 一般而言，術語“取代的”表示所給結構或基團中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個取代基可以在基團各個可取代的合理的位置進行取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自的一個或多個具體取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在結構式中各個合理的位置進行取代。
[0070] 本發(fā)明所使用的術語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。
[0071] 本發(fā)明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
[0072] 術語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。
[0073] 術語“不飽和”或“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。
[0074] 在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
[0075] 在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
[0076] 術語“D”表示單個氘原子。
[0077] 術語“鹵素”和“鹵代”在本發(fā)明中可互換使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
[0078] 術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R表示本發(fā)明所描述的取代基)。
[0079] 本發(fā)明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1-20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
[0080] 術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)，等等。所述亞烷基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0081] 術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)，等等。
[0082] 術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(即，丙炔基，-C≡C-CH3)，等等。
[0083] 術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。
[0084] 烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
[0085] 術語“烷硫基”表示烷基基團通過硫原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷硫基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷硫基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷硫基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷硫基基團含有1-3個碳原子。所述烷硫基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。
[0086] 烷硫基基團的實例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH3)，乙硫基(EtS、-SCH2CH3)，1-丙硫基(n-PrS、n-丙硫基、-SCH2CH2CH3)，2-丙硫基(i-PrS、i-丙硫基、-SCH(CH3)2)，1-丁硫基(n-BuS、n-丁硫基、-SCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙硫基(i-BuS、i-丁硫基、-SCH2CH(CH3)2)，2-丁硫基(s-BuS、s-丁硫基、-SCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙硫基(t-BuS、t-丁硫基、-SC(CH3)3)，等等。
[0087] 術語“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0088] 術語“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義；這樣的實例包含，但并不限于，羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-丙基、3-羥基-1-丙基、2,3-二羥基丙基等等。
[0089] 術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包含，但并不限于，-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CF2CH3、-CH2CF2CHF2等。在一實施方案中，C1-C6鹵代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一實施方案中，C1-C4鹵代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一實施方案中，C1-C2鹵代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。
[0090] 術語“鹵代烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包含，但并不限于，-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCH3、-OCH2CH2F、-OCF2CH3、-OCH2CF2CHF2等。在一實施方案中，C1-C6鹵代烷氧基包含氟取代的C1-C6烷氧基；在另一實施方案中，C1-C4鹵代烷氧基包含氟取代的C1-C4烷氧基；在又一實施方案中，C1-C2鹵代烷氧基包含氟取代的C1-C2烷氧基。
[0091] 術語“n個原子組成的”或“n元”，其中n是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是n。例如，哌啶基是6個原子組成的雜環(huán)基或6元雜環(huán)基，而吲哚基是9個原子組成的雜芳基或9元雜芳基。
[0092] 術語“環(huán)烷基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。雙環(huán)或三環(huán)體系可以包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。在一實施方案中，環(huán)烷基包含3-10個碳原子；在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環(huán)烷基包含3-6個碳原子。環(huán)烷基基團的實例包含，但并不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0093] 術語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子獨立地被雜原子所替換，所述雜原子具有如本發(fā)明所述的含義，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但一個芳香環(huán)都不能有。在一實施方案中，雜環(huán)基基團是3-8元環(huán)的單環(huán)(2-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團，當所述的環(huán)為三元環(huán)時，其中只有一個雜原子)，或7-12元的雙環(huán)(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)。所述雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0094] 雜環(huán)基的環(huán)原子可以是碳基或雜原子基。其中，環(huán)的-CH2-基團任選地被-C(＝O)-替代，環(huán)的硫原子任選地被氧化成S-氧化物，環(huán)的氮原子任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實例包括，但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜 基，二氮雜基，硫氮雜 基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，等等。雜環(huán)基中-CH2-基團被-C(＝O)-取代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物，等等。所述的雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0095] 術語“芳基”表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)。芳基基團通常，但不必須地通過芳基基團的芳香性環(huán)與母體分子連接。術語“芳基”可以和術語“芳香環(huán)”或“芳環(huán)”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、茚基、萘基和蒽基。所述芳基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0096] 術語“雜芳基”表示含有5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)體系是芳香族的，且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含5-7個原子組成的環(huán)。雜芳基基團通常，但不必須地通過雜芳基基團的芳香性環(huán)與母體分子連接。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環(huán)”，“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子。
[0097] 雜芳基基團的實例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,
2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
[0098] 本發(fā)明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉化為式(I)或式(II)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉化為母體結構的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。
[0099] “代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。
[0100] 本發(fā)明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge?et?al.,describe?pharmaceutically?acceptable?salts?in?detail?in?J.Pharmaceutical?Sciences,
1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0101] 本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
[0102] 當所述溶劑為水時，可以使用術語“水合物”。在一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與一個水分子相結合，比如一水合物；在另一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與多于一個的水分子相結合，比如二水合物；在又一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與少于一個的水分子相結合，比如半水合物。應注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
[0103] 本發(fā)明中所使用的“本發(fā)明的化合物”、“本發(fā)明所描述的化合物”、“本發(fā)明所述化合物”或類似的表述，均指代本發(fā)明所述的任意一個通式結構所代表的化合物，即指代本發(fā)明中式(I)或式(II)所代表的化合物。
[0104] 術語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。
[0105] 術語“防止”或“預防”指獲病或障礙的風險的減少(即：使疾病的至少一種臨床癥狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對或預先傾向面對這種疾病，但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的癥狀)。
[0106] 本發(fā)明涉及的α-氨基酰胺衍生物，其藥學上可接受的鹽，藥物制劑及其藥物組合物，可以抑制MAO-B的活性，對神經(jīng)退行性疾病，特別是帕金森病的治療有潛在的用途。
[0107] 除非另作說明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽和它的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0108] 在本發(fā)明公開的結構中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結構的所有立體異構體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當立體化學被表示特定構型的實楔形線(solid?wedge)或虛線指明時，則該結構的立體異構體就此明確和定義。
[0109] 本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢酝ㄟ^在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應的含氮堿性物質(zhì)，或者通過在適合的溶劑中與過酸反應，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。
[0110] 式(I)或式(II)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)或式(II)所示化合物和/或用于分離本式(I)或式(II)所示化合物的對映體的中間體。
[0111] 本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。
一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′s?Pharmaceutical?Sciences”，第20版，Mack?Publishing?Company,Easton,Pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應用(Handbook?of?Pharmaceutical?Salts:Properties,Selection,and?Use)”,Stahl?and?Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
[0112] 本發(fā)明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素
2 3 11 13 14 15 17 18 18 31 32
包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如 H、H、C、C、C、N、O、O、F、P、P、
35S、36Cl和125I。
[0113] 另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)或式(II)所示化合物的中間體。
[0114] 另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。
[0115] 本發(fā)明化合物的描述
[0116] 本發(fā)明涉及的α-氨基酰胺衍生物、其藥學上可接受的鹽、其藥物制劑及其藥物組合物，對MAO-B的活性具有抑制作用，對神經(jīng)退行性疾病，尤其對帕金森病的治療有潛在的用途。本發(fā)明又進一步描述了合成所述化合物的方法。本發(fā)明的化合物顯示出良好的生物活性。
[0117] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0118]
[0119] 其中，各R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和m均具有如本發(fā)明所描述的含義。
[0120] 在一實施方案中，X為CRx或N。
[0121] 在一實施方案中，Y為O、S或NH。
[0122] 在一實施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羥基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
[0123] 在一實施方案中，R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基。
[0124] 在一實施方案中，R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基。
[0125] 在一實施方案中，R5為H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基。
[0126] 在一實施方案中，R6、R7各自獨立地為H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羥基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
[0127] 在一實施方案中，m為1或2。
[0128] 在一實施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羥基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
[0129] 在另一實施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
[0130] 在一實施方案中，R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基。
[0131] 在另一實施方案中，R2a、R2b、R2c和R2d各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基。
[0132] 在一實施方案中，R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基。
[0133] 在另一實施方案中，R3、R4各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基。
[0134] 在一實施方案中，R5為H、D、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基。
[0135] 在另一實施方案中，R5為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、羥甲基或2-羥基乙基。
[0136] 在一實施方案中，R6、R7各自獨立地為H、D、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羥基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
[0137] 在另一實施方案中，R6、R7各自獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
[0138] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0139]
[0140] 其中，各R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4、R6、R7、X、Y和m均具有如本發(fā)明所描述的含義。
[0141] 在一實施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限于：
[0142]
[0143] 另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開的式(I)或式(II)所示化合物。
[0144] 在一實施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。
[0145] 另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的式(I)或式(II)所示化合物或其組合或其藥物組合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于預防、治療或減輕患者通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病。
[0146] 在一實施方案中，所述的通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病為神經(jīng)退行性疾病、精神病或癌癥。
[0147] 在一實施方案中，所述的神經(jīng)退行性疾病為帕金森病、腦缺血、阿爾茨海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、牛海綿狀腦病、亨廷頓舞蹈癥、克雅二氏病、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥、小腦萎縮癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側索硬化或多發(fā)性硬化癥。
[0148] 另一方面，本發(fā)明涉及式(I)或式(II)所示化合物的制備、分離和純化的方法。
[0149] 本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥
[0150] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式(I)或式(II)所示化合物或其單獨的立體異構體，異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預防成分。
[0151] 合適的載體、輔劑和賦形劑對于本領域技術人員是熟知的并且詳細描述于例如Ansel?H.C.et?al.,Ansel’s?Pharmaceutical?Dosage?Forms?and?Drug?Delivery?
Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro?A.R.et?al.,
Remington：The?Science?and?Practice?of?Pharmacy(2000)Lippincott,Williams?&?
Wilkins,Philadelphia；和Rowe?R.C.,Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients(2005)Pharmaceutical?Press,Chicago中。
[0152] 本發(fā)明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。
[0153] 合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑?？蛇x擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑?？蛇x擇對患者給藥時有助于攜帶或運輸本發(fā)明化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。
[0154] 合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。
[0155] 技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's?Pharmaceutical?Sciences(Mack?Publishing?Company),The? Handbook?of?
Pharmaceutical?Additives(Gower?Publishing?Limited),and?The?Handbook?of?
Pharmaceutical?Excipients(the?American?Pharmaceutical?Association?and?the?
Pharmaceutical?Press)。
[0156] 在Remington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy,21st?edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott?Williams?&Wilkins,Philadelphia,and?Encyclopedia?of?
Pharmaceutical?Technology,eds.J.Swarbrick?and?J.C.Boylan,1988-1999,Marcel?
Dekker,New?York中披露了用于配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術，這些文獻各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬于本發(fā)明的范圍。
[0157] 本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領域技術人員已知的技術和方法來制備。本領域一些常用方法的描述可參見Remington's?Pharmaceutical?Sciences(Mack?Publishing?Company)。
[0158] 因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。
[0159] 本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
[0160] 也應認識到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受衍生物的一些非限制性的實施方案包括藥學上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。
[0161] 在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。
[0162] 例如，固體口服劑型除包含活性成分外，還可以包含：稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇類；粘合劑例如淀粉、阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；濕潤劑例如卵磷脂、聚山梨醇酯類、月桂基硫酸鹽；和一般無毒性和藥學無活性的用于藥物制劑的物質(zhì)?？梢园凑展绞剑缤ㄟ^混合、制粒、壓片、包糖衣或包薄膜衣過程制備所述藥物制劑。
[0163] 口服制劑包括可以按照常規(guī)方式例如通過給片劑和顆粒包腸溶衣制備的緩釋制劑。
[0164] 用于口服給藥的液體分散液可以是糖漿劑、乳劑和混懸劑。
[0165] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復壓片為經(jīng)過超過一個壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。
[0166] 片劑劑型可以由呈粉末、結晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。
[0167] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預防微生物生長。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領域技術人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。
[0168] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W上可接受的助懸劑和防腐劑。乳劑和混懸劑可以包含作為載體的例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌肉注射的混懸劑或溶液可以包含藥學可接受的載體與活性化合物，所述藥學可接受的載體例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類例如丙二醇。含水醇溶液可以包括藥學上可接受的縮醛，比如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。用于靜脈內(nèi)或輸注的溶液可以包含作為載體的例如無菌水或優(yōu)選它們可以是無菌、水性等滲鹽溶液的形式。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑可以包含作為載體的例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇，例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。
[0169] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細粉末狀的本發(fā)明所公開的化合物和一種或多種精細粉末狀的藥學上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法測量的)來定義。
[0170] 適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如Pharmaceutical?Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
[0171] 適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。
[0172] 本發(fā)明化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開的化合物可以與在實現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
[0173] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。
[0174] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學領域的技術人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:The?Science和Practice?of?Pharmacy,同上)。
[0175] 預期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。
[0176] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過直腸栓劑給藥，通過將藥物與合適的無刺激性的賦形劑(如可可油，聚乙烯乙二醇合成的甘油酯)混合，常溫下為固體，然后在直腸腔內(nèi)液化或溶解釋放藥物。由于個體差異，癥狀的嚴重程度會呈現(xiàn)比較大的變化，而且每種藥都有其獨特的治療特性，因此，對于每個個體的精確的給藥方式，劑型和治療方案都應該由執(zhí)業(yè)醫(yī)生來判定。
[0177] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。
[0178] 本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有益的治療效果的各活性組分的總量。例如，給藥或使體內(nèi)達到平衡的足以治療、治愈或減輕疾病的癥狀的量。特殊的治療方案所需的有效量依賴于多種因素，包括治療的疾病，疾病的嚴重程度，使用的特定藥物的活性，給藥方式，特定藥物的清除率，治療持續(xù)時間，聯(lián)合用藥，年齡，體重，性別，飲食和病人的健康等。本領域關于“治療有效量”需要考慮的其他因素的描述可參見Gilman?et?al.,eds.,Goodman?And?Gilman’s:The?Pharmacological?Bases?of?Therapeutics,8th?ed.,Pergamon?Press,1990；Remington's?Pharmaceutical?Sciences,17th?ed.,Mack?Publishing?Company,Easton,Pa.,1990。本發(fā)明化合物的治療有效量，口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予0.1-200mg/kg時，本發(fā)明的化合物具有體內(nèi)活性。
[0179] 要給予的最佳治療有效量可以由本領域技術人員容易地確定，且基本上根據(jù)制劑強度、給藥方式和所治療疾病或病癥的進展情況的不同改變。此外，與所治療特定受試者相關的因素包括受試者年齡、體重、膳食和給藥時間導致將劑量調(diào)整至適宜的治療有效水平的需求。
[0180] 術語“給藥”指給個體提供治療有效量的藥物，給藥方式包括口服，舌下，靜脈，皮下，經(jīng)皮，肌內(nèi)，皮內(nèi)，鞘內(nèi)，硬膜上，眼內(nèi)，顱內(nèi)，吸入，直腸，陰道等。給藥劑型包括膏劑，洗劑，片劑，膠囊劑，丸劑，飛散性粉末劑，顆粒劑，栓劑，丹劑，錠劑，注射劑，無菌溶液或非水溶液劑，懸浮劑，乳劑，貼片劑等。活性組分與無毒的藥學上可接受的載體(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯樹膠，明膠，甘露醇，淀粉糊，三硅酸鎂，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅膠，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)復合。
[0181] 優(yōu)選的給藥途徑會隨著臨床特征而變化，劑量的變化必須依賴于正在治療的病人的情況，醫(yī)生會根據(jù)個體患者來確定合適的劑量。每單位劑量的治療有效量取決于體重，生理機能和選擇的接種方案。每單位劑量的化合物是指每次給藥時化合物的重量，不包括載體的重量(藥物里含有載體)。包含如上述定義的式(I)或式(II)的α-氨基酰胺衍生物的藥物組合物包含每單位計量例如膠囊、片劑、粉針、一茶匙容量、栓劑等約0.1mg-約500mg的一種或多種活性成分，最優(yōu)選為1-10mg。
[0182] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領域已知和實踐的。
[0183] 本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補充預期的作用的物質(zhì)共同配制。
[0184] 在一實施方案中，本發(fā)明的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，來治療本發(fā)明提及的疾病。
[0185] 在一實施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還在一實施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。
[0186] 在一實施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時間段內(nèi)，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中，每天給藥一次。在又一實施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動力學性質(zhì)，例如吸
收、分布和半衰期，這些可以由技術人員測定。此外，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續(xù)時間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術人員知識和經(jīng)驗范圍內(nèi)的因素。這樣的技術人員還應該理解，對于個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調(diào)整適宜的給藥方案。
[0187] 本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它治療劑同時，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同一藥物組合物形式給藥。
[0188] 此外，本發(fā)明化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明化合物的“前藥”是對患者給藥時，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明化合物時，本領域技術人員可實施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是眾所周知的。
[0189] 本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途
[0190] 本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物可用于制備用于預防、治療或減輕患者通過MAO-B抑制劑進行調(diào)節(jié)的疾病的藥品，也可以用于制備用于預防、治療或減輕神經(jīng)退行性疾病、精神病或癌癥的藥品。
[0191] 具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地選擇性地抑制MAO-B的活性。
[0192] 本發(fā)明的化合物可以應用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕神經(jīng)退行性疾病。所述神經(jīng)退行性疾病，進一步包括但并不限于，帕金森病、腦缺血、阿爾茨海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、衰老引起的聽力喪失、癡呆、視網(wǎng)膜變性、黃斑變性、青光眼、牛海綿狀腦病、亨廷頓舞蹈癥、克雅二氏病、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥、小腦萎縮癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側索硬化或多發(fā)性硬化癥。
[0193] 本發(fā)明的化合物可以應用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕精神病。所述精神病，是精神分裂癥和/或焦慮癥，其中精神分裂癥，進一步包括但并不限于，短時精神障礙、妄想癥、情感性分裂癥和精神分裂癥樣精神障礙；其中焦慮癥，進一步包括但并不限于，驚恐障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、社交恐怖癥或社交焦慮障礙、特異恐怖和一般性焦慮癥。
[0194] 本發(fā)明的化合物可以應用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕癌癥。所述癌癥，進一步包括但并不限于，前列腺癌、乳腺癌、睪丸癌、結腸直腸癌、肺癌、腦腫瘤、腎腫瘤或血癌。
[0195] 本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用于獸醫(yī)治療寵物、引進品種的動物和農(nóng)場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。
[0196] 本發(fā)明化合物的一般合成步驟
[0197] 為描述本發(fā)明，以下列出了實施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實施例，只是提供實踐本發(fā)明的方法。
[0198] 一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。
[0199] 所屬領域的專業(yè)人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或將反應條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
[0200] 下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如Aldrich?Chemical?Company,Arco?Chemical?Company?and?Alfa?Chemical?Company，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
[0201] 無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。
[0202] 以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。
[0203] 色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。
[0204] 1H?NMR譜使用Bruker?400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1H?NMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，brs(broadened?singlet，寬的單峰)，dd(doublet?of?doublets，雙二重峰)，ddd(doublet?of?doublet?of?doublets，雙雙二重峰)，dt(doublet?of?triplets，雙三重峰)，td(triplet?of?doublets，三雙重峰)，tt(triplet?of?triplets，三三重峰)。偶合常數(shù)J，用赫茲(Hz)表示。
[0205] 低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測定條件是：Agilent?6120四級桿HPLC-M(柱子型號：Zorbax?SB-C18,2.1x?30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。
[0206] 純的化合物使用Agilent?1260pre-HPLC或Calesep?pump?250pre-HPLC(柱子型號：NOVASEP?50/80mm?DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。
[0207] 下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：
[0208] CH2Cl2、DCM??? ?二氯甲烷?????????? ??mmol???????????毫摩爾
[0209] CDC13?????????氘代氯仿?????????????g??????????????克
[0210] DMSO-d6???????氘代二甲基亞砜???????mg?????????????毫克
[0211] DMSO??????????二甲基亞砜???????????μg?????????????微克
[0212] DMF???????????N,N-二甲基甲酰胺?????ng?????????????納克
[0213] EtOAc、EA??????乙酸乙酯?????????????μL、μl??????? ?微升
[0214] NaCl??????????氯化鈉???????????????mL、ml??????????毫升
[0215] KCl???????????氯化鉀?????? ????HEPES??????????4-羥乙基哌嗪乙磺酸
[0216] Na2HPO4·2H2O??二水磷酸氫二鈉???????Glucan?????????葡糖胺
[0217] PE???????? ?石油醚(60-90℃)??????Saline?????????生理鹽水
[0218] RT、rt、r.t.????室溫?????????????????min????????????分鐘
[0219] NBS???????????N-溴代丁二酰亞胺?????h??????????????小時
[0220] 下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟，除非另外說明，其中各R1c、R2b、R6和R7均具有如本發(fā)明所述的定義。
[0221] 合成方案1
[0222]
[0223] 其中，NBS是指N-溴代丁二酰亞胺。
[0224] 式(4)所示的化合物可以通過下列過程制備得到：式(1)所示的含有不同取代基的苯乙炔與NBS在硝酸銀的催化下反應得到式(2)所示的化合物。式(2)所示的化合物與含有不同取代基的對羥基苯甲醛在堿的作用下反應得到式(3)所示的化合物。式(3)所示的化合物與L-丙氨酰胺鹽酸鹽或L-丙氨酰胺衍生物反應得到式(4)所示的化合物。
[0225] 以下結合實施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。實施例
[0226] 實施例1(S)-2-(((2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0227]
[0228] 步驟1)1-(溴乙炔基)-3-氟苯的合成
[0229] 將1-乙炔基-3-氟苯(1.0g,8.32mmol)，NBS(1.62g,9.14mmol)，硝酸銀(0.14g,0.84mmol)和丙酮(10mL)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中，室溫下反應2.5小時，過濾，收集濾液，然后直接柱層析純化(石油醚)得到標題化合物為淡黃色油狀物(1.26g,75.8％)。
[0230] 1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.31-7.27(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.15(d,J＝9.4?Hz,1H),7.06(t,J＝9.1Hz,1H).
[0231] 步驟2)2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-甲醛的合成
[0232] 將1-(溴乙炔基)-3-氟苯(0.5g,2.51mmol)，4-羥基苯甲醛(0.34g,2.76mmol)，碳酸鉀(0.69g,5.02mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到100mL單口圓底燒瓶中，加熱至110℃反應13小時，然后加入二氯化鈀(0.022g,0.12mmol)，加熱至130℃反應12小時，反應完畢后，冷卻至室溫，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物為黃色固體(0.21g,34.8％)。
[0233] MS(ESI,pos.ion)m/z:241.2[M+H]+；
[0234] 1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.07(s,1H),8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.57(d,J＝9.7Hz,1H),7.44(dd,J＝13.9,8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.09(td,J＝8.4,1.9Hz,1H).
[0235] 步驟3)(S)-2-(((2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0236] 將L-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.34g,2.75mmol)，三乙胺(0.96mL,6.87mmol)和甲醇(10mL)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中，室溫下反應30分鐘，然后加入2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.55g,2.29mmol)，室溫下反應3.5小時，轉移至0℃低溫槽中，慢慢加入硼氫化鉀(0.74g,13.74mmol)，待反應無氣泡產(chǎn)生，轉移至65℃下反應3小時，反應完畢，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)得到標題化合物為白色固體(0.33g,
46.1％)。
[0237] MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1[M+H]+；
[0238] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.76-7.71(m,2H),7.61(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.51(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.24(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),7.00(s,1H),3.71(dd,J＝53.3,13.3Hz,2H),3.05(q,J＝6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0239] 13C?NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.5,163.1(d,J＝243.5Hz),154.5(d,J＝3.0Hz),154.0,136.3,132.6(d,J＝8.7Hz),131.7(d,J＝8.5Hz),129.0,125.9,121.1(d,J
＝2.4Hz),121.0,116.0(d,J＝21.2Hz),111.7(d,J＝23.6Hz),111.3,103.9,56.9,51.5,
19.9.
[0240] 實施例2(S)-2-(((7-氟-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0241]
[0242] 步驟1)7-氟-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-甲醛的合成
[0243] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將1-(溴乙炔基)-3-氟苯(1.2g,6.03mmol)，3-氟-4-羥基苯甲醛(0.93g,6.63mmol)，碳酸鉀(1.66g,
12.06mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯化鈀(0.053g,0.30mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物為黃色固體(0.39g,25.0％)。
[0244] MS(ESI,pos.ion)m/z:259.0[M+H]+；
[0245] 1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.46(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),7.17(d,J＝
2.7Hz,1H),7.12(td,J＝8.3,2.0Hz,1H).
[0246] 步驟2)(S)-2-(((7-氟-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0247] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將L-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.20g,1.62mmol)，三乙胺(0.56mL,4.05mmol)，甲醇(10mL)，7-氟-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.35g,1.35mmol)和硼氫化鉀(0.44g,8.10mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)得到標題化合物為白色固體(0.30g,67.1％)。
[0248] MS(ESI,pos.ion)m/z:331.2[M+H]+；
[0249] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.79-7.75(m,2H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(dd,J＝14.2,8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(s,1H),7.30-7.25(m,2H),6.98(s,1H),3.71
(dd,J＝54.4,13.7Hz,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0250] 13C?NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.3,163.0(d,J＝243.8Hz),155.6(d,J＝2.6Hz),148.4,145.9,140.3(d,J＝11.3Hz),138.2(d,J＝4.9Hz),132.4(d,J＝3.3Hz),
131.8(d,J＝8.6Hz),121.4(d,J＝2.7Hz),116.7(d,J＝3.2Hz),116.5(d,J＝21.3Hz),
112.0(d,J＝23.8Hz),111.6(d,J＝16.0Hz),104.3,56.9,51.1,19.8.
[0251] 實施例3(S)-2-(((7-氯-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0252]
[0253] 步驟1)7-氯-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-甲醛的合成
[0254] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將1-(溴乙炔基)-3-氟苯(1.0g,5.02mmol)，3-氯-4-羥基苯甲醛(0.86g,5.52mmol)，碳酸鉀(1.38g,
10.04mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯化鈀(0.044g,0.25mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物為黃色固體(0.41g,30.0％)。
[0255] MS(ESI,pos.ion)m/z:275.2[M+H]+；
[0256] 1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.04(s,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(td,J＝8.2,2.1Hz,1H).
[0257] 步驟2)(S)-2-(((7-氯-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0258] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將L-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.21g,1.66mmol)，三乙胺(0.57mL,4.14mmol)，甲醇(10mL)，7-氯-2-(3-氟苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.38g,1.38mmol)和硼氫化鉀(0.45g,8.28mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)得到標題化合物為白色固體(0.28g,58.3％)。
[0259] MS(ESI,pos.ion)m/z:347.1[M+H]+；
[0260] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.78-7.73(m,2H),7.61(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.49(s,1H),7.40-7.32(m,1H),7.25-7.10(m,2H),7.00(s,1H),3.71(dd,J＝54.0,
13.2Hz,2H),3.04(q,J＝6.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0261] 13C?NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.6,163.2(d,J＝243.5Hz),154.7(d,J＝2.7Hz),154.2,136.6,132.5(d,J＝8.5Hz),131.5(d,J＝8.3Hz),128.9,126.1,121.0(d,J
＝2.6Hz),120.8,116.2(d,J＝21.2Hz),111.6(d,J＝20.1Hz),111.0,104.0,56.9,51.2,
19.8.
[0262] 實施例4(S)-2-(((2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0263]
[0264] 步驟1)1-(溴乙炔基)-3-氯苯的合成
[0265] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即3-氯苯乙炔(1.0g,7.35mmol)，NBS(1.44g,8.09mmol)，硝酸銀(0.13g,0.74mmol)和丙酮(20mL)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚)得到標題化合物為淡黃色油狀物(1.18g,75.0％)。
[0266] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.31(m,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(s,1H).
[0267] 步驟2)2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-甲醛的合成
[0268] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將1-(溴乙炔基)-3-氯苯(1.0g,4.67mmol)，4-羥基苯甲醛(0.63g,5.14mmol)，碳酸鉀(1.29g,
9.34mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯化鈀(0.041g,0.23mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物為黃色固體(0.38g,32.1％)。
[0269] MS(ESI,pos.ion)m/z:257.2[M+H]+；
[0270] 1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.03(s,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝
1.9Hz,1H).
[0271] 步驟3)(S)-2-(((2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0272] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將L-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.21g,1.69mmol)，三乙胺(0.59mL,4.23mmol)，甲醇(10mL)，2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.36g,1.41mmol)和硼氫化鉀(0.46g,8.46mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)得到標題化合物為白色固體(0.32g,70.1％)。
[0273] MS(ESI,pos.ion)m/z:329.1[M+H]+；
[0274] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.78-7.72(m,2H),7.65(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.50(s,1H),7.44-7.30(m,2H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),6.99(s,1H),3.72(dd,J＝
53.3,13.2Hz,2H),3.04(q,J＝6.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0275] 13C?NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.3,164.1,155.5,154.5,136.6,132.4,131.4,130.0,126.1,122.0,121.2,117.0,112.6,111.5,105.0,56.9,51.5,19.9.
[0276] 實施例5(S)-2-(((2-(3-氯苯基)-7-氟苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0277]
[0278] 步驟1)2-(3-氯苯基)-7-氟苯并呋喃-5-甲醛的合成
[0279] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將1-(溴乙炔基)-3-氯苯(1.1g,5.14mmol)，3-氟-4-羥基苯甲醛(0.79g,5.65mmol)，碳酸鉀(1.42g,
10.28mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯化鈀(0.045g,0.26mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物為淡黃色固體(0.47g,33.0％)。
[0280] MS(ESI,pos.ion)m/z:275.1[M+H]+；
[0281] 1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.05(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(t,J＝2.3Hz,1H).
[0282] 步驟2)(S)-2-(((2-(3-氯苯基)-7-氟苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0283] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將L-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.24g,1.93mmol)，三乙胺(0.67mL,4.83mmol)，甲醇(10mL)，2-(3-氯苯基)-7-氟苯并呋喃-5-甲醛(0.44g,1.61mmol)和硼氫化鉀(0.52g,9.66mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/6)得到標題化合物為黃色固體(0.33g,60.1％)。
[0284] MS(ESI,pos.ion)m/z:347.1[M+H]+；
[0285] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.79-7.75(m,2H),7.59(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.50(s,1H),7.42-7.33(m,1H),7.26-7.11(m,2H),6.98(s,1H),3.72(dd,J＝54.2,
13.3Hz,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0286] 13C?NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.3,163.0(d,J＝244.0Hz),155.5(d,J＝3.0Hz),154.6,140.5,133.4(d,J＝8.7Hz),132.0(d,J＝8.1Hz),129.0,127.0,122.1(d,J
＝3.2Hz),120.2,117.6(d,J＝22.1Hz),112.6(d,J＝20.3Hz),112.0,105.1,57.0,51.3,
19.8.
[0287] 實施例6(S)-2-(((7-氯-2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0288]
[0289] 步驟1)7-氯-2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-甲醛的合成
[0290] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將1-(溴乙炔基)-3-氯苯(1.0g,4.67mmol)，3-氯-4-羥基苯甲醛(0.80g,5.14mmol)，碳酸鉀(1.29g,
9.34mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯化鈀(0.041g,0.23mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物為褐色固體(0.42g,31.2％)。
[0291] MS(ESI,pos.ion)m/z:291.2[M+H]+；
[0292] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.07(s,1H),8.22(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.10(t,J＝2.1Hz,1H).
[0293] 步驟2)(S)-2-(((7-氯-2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-基)甲基)氨基)丙酰胺的合成
[0294] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將L-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.21g,1.66mmol)，三乙胺(0.57mL,4.14mmol)，甲醇(10mL)，7-氯-2-(3-氯苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.40g,1.38mmol)和硼氫化鉀(0.45g,8.28mmol)依次加入到100mL單口圓底燒瓶反應制備，然后濃縮拌樣柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)得到標題化合物為白色固體(0.29g,58.8％)。
[0295] MS(ESI,pos.ion)m/z:363.1[M+H]+；
[0296] 1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.79-7.73(m,2H),7.66(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.32(m,2H),7.00(s,1H),3.72(dd,J＝54.3,13.5Hz,2H),3.02(q,J＝6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0297] 13C?NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.4,164.2,155.6,154.3,136.7,132.2,131.2,130.1,126.0,123.0,122.0,118.0,112.1,111.6,105.1,56.9,51.5,19.9.
[0298] 生物試驗
[0299] 實施例A：評價本發(fā)明化合物對單胺氧化酶B的活性抑制作用
[0300] 實驗方法：
[0301] 實驗體系采用人重組單胺氧化酶B，表達于Sf9細胞。實驗過程中首先將重組單胺氧化酶B溶解于提前配置好的HEPES緩沖液中(0.8％NaCl,0.037％KCl,0.0135％Na2HPO4·2H2O,0.1％Glucan,0.5％HEPES,pH＝7.0)，配置濃度為0.3μg/μl。取10μl單胺氧化酶B溶液于384孔板內(nèi)，每孔內(nèi)加入測試化合物(DMSO終濃度為1％)10個濃度梯度，陽性藥選用R-
(-)-Deprenyl(司來吉蘭)或Clorgyline(氯吉蘭)，室溫孵育15min。然后每孔加入10μl底物溶液，室溫孵育60min。然后每孔再次加入20μl的熒光素檢測試劑，充分混勻，于室溫孵育
20min，使之產(chǎn)生穩(wěn)定的熒光信號，利用熒光酶標儀讀取熒光信號，數(shù)值以相對光強度(RLU)表示。根據(jù)實驗結果計算酶活性抑制率，計算公式如下：Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*
100，其中，Max為樣品最大濃度時所檢測的值，Min為樣品最小濃度時所檢測的值，Signal為樣品當前濃度時所檢測的值。
[0302] 通過系列濃度的實驗測試獲得標準曲線，從而計算出IC50。結果見表A。
[0303] 表A本發(fā)明化合物對單胺氧化酶B的活性抑制作用測試結果
[0304]實施例號 IC50(μM)
實施例1 0.67
實施例2 0.72
[0305] 實驗結果顯示，本發(fā)明化合物對單胺氧化酶B的活性具有較好的抑制作用。
[0306] 實施例B：大鼠經(jīng)靜注或灌胃定量本發(fā)明化合物后的藥代動力學評價
[0307] 1)受試動物：受試動物為大鼠，具體情況如表1所示：
[0308] 表1
[0309]種系 等級 性別 數(shù)量 體重 周齡 來源
SD大鼠 清潔級 雄性 6只 180-220g 8周 常州卡文斯
[0310] 2)分析方法：
[0311] 分析用的LC-MS/MS系統(tǒng)包括Agilent?1200系列真空脫氣機，四元泵，孔板自動采樣器，恒溫柱溫箱，帶電噴霧電離源(ESI)的API4000Qtrap三重四級桿質(zhì)譜儀。定量分析在MRM模式下進行，其中MRM轉換的源參數(shù)如表2所示：
[0312] 表2
[0313]氣簾氣/CUR 20psi
霧化氣/GS1 550psi
輔助加熱氣/GS2 55psi
離子傳輸電壓IS(V)/NC(mA) 5500
霧化溫度/TEM 550℃
碎裂電壓 30V
毛細管電壓 140V
干燥器溫度 350℃
霧化器 40psi
干燥器流速 9L/min
[0314] 使用waters?xbridge?C18(2.1×50mm，3.5μM柱，注入0.5μL樣品)進行分析，分析條件為：流動相為水+2mM甲酸銨+0.1％甲酸(流動相A)和甲醇+2mM甲酸銨+0.1％甲酸(流動相B)。流速為0.4mL/min。流動相梯度如表3所示：
[0315] 表3
[0316]時間 流動相B的梯度
0.5min 20％
1.2min 90％
2.7min 90％
2.81min 20％
4.0min 終止
[0317] 3)試驗方法：
[0318] 對本發(fā)明化合物進行大鼠體內(nèi)的藥代動力學評估，具體步驟如下：
[0319] 實驗分為兩組：一組通過靜脈注射給藥，一組通過灌胃給藥。將本發(fā)明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor?HS15+90％Saline溶液的形式對受試動物進行給藥。對于靜脈注射給藥組，給藥劑量為1mg/kg，然后在給藥后的時間點為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、
8.0和24小時時靜脈取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存。對于灌胃給藥組，給藥劑量為5mg/kg，然后在給藥后的時間點為
0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時時靜脈取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存。
[0320] 取20μl血漿，加入120μl?50ng/ml的普萘洛爾內(nèi)標水溶液，混勻后用0.9ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，取0.8ml上清液使用氮氣吹干后用200μl甲醇水(甲醇/水(v/v)＝1/1)重新溶解。
[0321] 采用LC-MS/MS方法檢測目標化合物的濃度，并采用非房室模型計算藥代動力學參數(shù)。分析結果顯示本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)具有較好的藥代動力學性質(zhì)。
[0322] 在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一實施方案”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例、實施方案或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例、實施方案或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例、實施方案或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例、實施方案或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例、實施方案或示例以及不同實施例、實施方案或示例的特征進行結合和組合。
[0323] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
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