首頁(yè) /
專利庫(kù) /
病理 / 神經(jīng)退行性變 / 牛海綿狀腦病 / 取代的聯(lián)吡啶胺及其用途
取代的聯(lián)吡啶胺及其用途
閱讀：1019發(fā)布：2020-07-30
專利匯可以提供取代的聯(lián)吡啶胺及其用途專利檢索，專利查詢，專利分析的服務(wù)。并且本 發(fā)明 提供式I的化合物及其各種實(shí)施方案，以及包含式I化合物及其各種實(shí)施方案的組合物。在式I的化合物中，基團(tuán)R1,R2,R3,R4,R5,R6,m,n和C?連接的環(huán)具有如本文描述的含義。本發(fā)明還提供使用式I的化合物和包含式I化合物的組合物作為DLK 抑制劑 并且用于 治療 神經(jīng)變性 疾病 和病癥的方法。，下面是取代的聯(lián)吡啶胺及其用途專利的具體信息內(nèi)容。
1.式(I)的化合物，
其中
R1選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)和-N(R1a)(R1b)，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，嗎啉基，高嗎啉基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，苯基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基，3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基，7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基，7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基，降冰片烷基，二環(huán)[2.2.2]辛烷基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基，2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基，2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基和2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基，5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪基，4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基組成的組，其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，3-10元環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)烷基組成的組，并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地被0至5個(gè)選自由-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4雜烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氨基，
1c 1c 1c 1d 1c 1c
C1-4二烷氨基，R -C(＝O)-，-R -C(＝O)N(H)-，R -C(＝O)N(R )-，R -C(＝O)O-，R -S(O)1-2-，R1c-S(O)1-2N(R1d)-，R1c-S(O)1-2N(H)-，3-6元環(huán)烷基，苯基，5-6元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組的RA1取代基取代，其中R1c選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C5-6雜芳基，3-7元雜環(huán)烷基，苯基和3-6元環(huán)烷基組成的組，R1d選自由氫，C1-3烷基和C1-3鹵代烷基組成的組，并A1
且其中R 取代基的所述5-6元雜芳基，苯基，3-6元雜芳基，3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用
0-4個(gè)選自-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氨基和C1-4二烷氨基的取代基取代；
R2選自由氫，C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的組；
R3選自由-F，-Cl，-Br，-I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，-S-(苯基)，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元環(huán)烷基，-(X3)0-1-3-7元雜環(huán)烷基，-(X3)0-1-5-6元雜芳基，-(X3)0-1-C6芳基，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)NH2，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b)，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OR3a，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OH，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)(R3a)，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)OR3a，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)OR3a，-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2R3a，-(X3)0-1-N(H)S(＝Y(jié)3)1-2R3a，-(X3)0-1-N(R3b)S(＝Y(jié)3)1-2R3a，-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2N(H)(R3a)，-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2NH2，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)H，-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a，-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a，-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)NH2，-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)NH2，-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)R3a，-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)H，-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)OR3a，-(X3)0-1-OP(＝Y(jié)3)(OR3a)(OR3b)，-(X3)-SC(＝Y(jié)3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b)組成的組，其中X3選自由C1-4亞烷基，C1-4鹵代亞烷基，C1-4雜亞烷基，C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組，R3a和R3b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，3-7元環(huán)烷基，3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基，3-7元雜環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基，5-6元雜芳基，5-6元雜芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基和芐基組成的組；Y3是O，NR3d或S，其中R3d是氫或C1-6烷基；其中R3的脂族或芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元環(huán)烷基，3-6元雜環(huán)烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6A3
烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的R 取代基取代；備選地，位于相鄰原子上的任意兩個(gè)R3取代基任選地組合以形成包含選自N，O和S的1-2個(gè)雜原子和進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的5-6元雜芳環(huán)；
m是0至4的整數(shù)；
由 表示的環(huán)選自由哌啶基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基組成的組；
R4選自由-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-
4 4a 4 4b 4a 4
NH2，-(X)0-1-N(H)(R )，-(X)0-1-N(R )(R )，-(X)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基)，-(X4)0-1-(5-10元雜芳基)，-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基)，-(X4)0-1-(6-10元芳基)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH，-(X4)0-1-N
4 4a 4 4b 4 4a 4 4 4a 4 4b
(H)C(＝Y(jié))(R )，-(X)0-1-N(R )C(＝Y(jié))(R )，-(X)0-1-N(H)C(＝Y(jié))OR ，-(X)0-1-N(R )C(＝Y(jié)4)OR4，-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a，-(X4)0-1-N(H)S(＝Y(jié)4)1-2R4a，-(X4)0-1-N(R4b)S(＝Y(jié)4)1-
2R4a，-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(H)(R4a)，-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-
2NH2，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H，-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a，-(X4)0-1-C(＝NOR4b)
4a 4 4 4a 4 4 4 4 4b 4a
R ，-(X)0-1-NHC(＝Y(jié))N(H)(R )，-(X)0-1-NHC(＝Y(jié))NH2，-(X)0-1-NHC(＝Y(jié))N(R )(R )，-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2，-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a，-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)H，-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)OR4a，-(X4)0-1-OP(＝Y(jié)4)(OR4a)(OR4b)，-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)組成的組，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，6-10元芳基，3-7元環(huán)烷基，5-10元雜芳基，3-7元雜環(huán)烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基，5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組，并且X4選自由C1-4亞烷基，C1-4鹵代亞烷基，C1-4雜亞烷基，C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；
Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元環(huán)烷基，3-6元雜環(huán)烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；
n是0到5的整數(shù)；
R5不存在或選自由氫，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，-OH，OR5a，-CN和鹵素組成的組，其中R5a選
4 5
自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組；或任選地R 和R任選地組合以形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基并且獨(dú)立地進(jìn)一步用0-4個(gè)RA4取代基取代；
R6獨(dú)立地選自由氫，-F，Cl，Br，I，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基組成的組。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物具有選自由以下組成的組的子式：
其中R1，R2，R3，R3a，R4，R5，R6，環(huán)和n根據(jù)權(quán)利要求1限定。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述式I的化合物具有子式(Ia)。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由以下組成的組：
其中R4和R5根據(jù)權(quán)利要求1限定，并且
其中，R4取代基如果存在則替代連接于所述環(huán)中碳或氮原子的氫原子。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述環(huán) 選自由以下組成的組：
其中R4和R5根據(jù)權(quán)利要求1限定，并且其中
連接于所述環(huán)的氮原子的R4選自由-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基)，-(X4)0-1-(5-10元雜芳基)，-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H，-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a，-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a，-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2，-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2，-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a，-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)H，-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)OR4a，-(X4)0-1-OP(＝Y(jié)4)(OR4a)(OR4b)，-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)組成的組，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，6-10元芳基，3-7元環(huán)烷基，5-10元雜芳基，3-7元雜環(huán)烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基，5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組，并且X4選自由C1-4亞烷基，C1-4鹵代亞烷基，C1-4雜亞烷基，C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；
Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元環(huán)烷基，3-6元雜環(huán)烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；并且其余R4如果存在于所述環(huán)上則各自獨(dú)立地選自由-F，-Cl，-Br，I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-
4 4 4 4a 4 4
(X)0-1-CF3，-(X)0-1-C(＝Y(jié))R ，-(X)0-1-C(＝Y(jié))H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X4選自由C1-4亞烷基，C1-4鹵代亞烷基，C1-4雜亞烷基，C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組，并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述環(huán) 選自由以下組成的組：
其中R5根據(jù)權(quán)利要求1限定。
7.權(quán)利要求4所述的化合物，其中連接所述環(huán)的氮原子的R4選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基)，-(X4)0-1-(5-10元雜芳基)，-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基)，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a組成的組，其中Y4是O。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4選自由甲基，三氟甲基，二氟甲基，單氟甲基，乙基，三氟乙基，二氟乙基，單氟乙基和乙?；M成的組。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述 選自由以下組成的組：
其中R5根據(jù)權(quán)利要求1限定，并且
其中R4選自由-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，
4
C1-6雜烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X 選自由C1-4亞烷基，C1-4鹵代亞烷基，C1-4雜亞烷基，C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述基團(tuán) 為 其中R5根據(jù)權(quán)利要求
1限定。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自由氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，羥基，OR5a，-CN，-F，-Cl，-Br和-I組成的組。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5選自由氫，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，F(xiàn)，Cl和Br組成的組。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自由吡咯烷-1-基，苯基，哌啶-1-基，吡咯-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，嗎啉-4-基，高嗎啉-4-基，2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基，3-氧雜-
8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基，-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)
[3.2.1]辛烷，甲基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，吡唑-1-基，4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，3，5，6，7，8，8a-六氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基，3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基，2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基，2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基，-N(H)R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1選自由吡咯烷-1-基，苯基，哌啶-1-基，吡咯-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，嗎啉-4-基，高嗎啉-4-基，2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基，3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基，-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基，甲基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，吡唑-1-基，4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，3，5，6，7，8，8a-六氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基，
3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基，2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基，2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基，-N(H)R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組，其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，羥乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基和羥丙基組成的組，其中脂族和/或芳族部分或R1用0至4個(gè)選自由甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，三氟甲基，單氟甲基，二氟甲基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基三唑-3-基，1，2，4-三唑-3-基，嗎啉代羰基，嗎啉代，2-甲基-嘧啶-6-基，6-甲基-嘧啶-2-基，4-甲基-1，2，4-三唑-3-基，甲基氨甲基羰基和羥基組成的組的取代基取代。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自由-F，-Cl，-Br，I，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-N(H)C(＝O)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝O)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝O)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝O)NH2，-(X3)0-1-C(＝O)N(R3a)(R3b)，噻吩組成的組，
3 3a 3b
其中如果R是噻吩或R 和R 獨(dú)立地為3-7元環(huán)烷基，3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基，3-7元雜環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基，5-6元雜芳基，5-6元雜芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基，那么所述噻吩，3-7元環(huán)烷基，3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基，3-7元雜環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基，5-6元雜芳基，5-6元雜芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基被0至4個(gè)RA3取代基
3
取代，或備選地，位于相鄰原子上的任意兩個(gè)R 取代基任選地組合以形成進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的噻唑環(huán)，并且m是1至4的整數(shù)。
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中R3選自由三氟甲基，二氟甲基，單氟甲基，甲基，乙基，正丙基，正丁基，異丙基，仲-丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CN，噻吩基和-C(＝O)NH2組成的組。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I的化合物具有選自由以下組成的組的子式：
2 3 4 5 6 3
其中環(huán)，n，R ，R ，R ，R 和R 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定，并且其中R選自由甲基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-CN，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和甲氧基組成的組。
18.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1選自由氫，氯，C1-6烷基，C1-6烷氧基，3-10元環(huán)烷基，3-10元雜環(huán)烷基，5-10元雜芳基，和-N(R1a)(R1b)組成的組，其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基組成的組，并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由-F，-OH，＝O，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基組成的組的RA1取代基取代。
19.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1選自由(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基，(R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基，1-甲基-1H-吡唑-4-基，2-氮雜-二環(huán)[2.1.1]己-2-基，2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基，2-甲基-吡咯烷-1-基，2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基，3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基，3，3-二氟-吡咯烷-1-基，3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基，3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基，3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基，3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基，3-甲氧基-吡咯烷-1-基，4-三氟甲基-吡啶-2-基，5，5-二氟-2-氮雜-螺[3.3]庚-2-基，6，6-二氟-3-氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，丁氧基，C(H2，OH)-CH2-N(CH3)-，Cl，環(huán)丙基，乙基，氫，異丙氧基，甲基，甲氧基，氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基，氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基和吡咯烷-2-酮組成的組。
20.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R2是氫。
21.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中m是0。
22.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中m是1。
23.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R3選自由-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NH2，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基和-(X3)0-1-3-7元環(huán)烷基組成的組，并且(X3)是CH2。
24.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R3選自由CF3，CH2NH2，CHF2，CN，環(huán)丙基，甲基和OCHF2組成的組。
25.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中n是0。
26.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中n是1。
27.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R4選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，-(X4)0-1-(3-
10元雜環(huán)烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a，-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a組成的組，其中R4a選自由C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，3-7元環(huán)烷基，5-10元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組，并且X4是CH2，和Y4是O；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-OH，和C1-6烷基組成的組的RA4取代基取代。
28.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R4選自由(S)-哌啶-2-基-(C＝O)-，1-甲基-1H-咪唑-4-基-(C＝O)-，C(CH3)3-O-(C＝O)-，C(H2，OH)-CH2-，CH2FCH2-，環(huán)己基-(C＝O)-，CHF2CH2-，F(xiàn)3C-(C＝O)-，F(xiàn)3C-CH2-，H3C-(C＝O)-，甲基，H3CO2S-，氧雜環(huán)丁烷基，和四氫-吡喃-
4-基甲基組成的組。
29.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R5不存在或選自由氫和-CN組成的組。
6
30.權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R是氫。
31.化合物，所述化合物選自表1中的化合物組
表1。
32.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和藥
學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和藥
學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物用作抑制或預(yù)防中樞神
經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì)，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物用作抑制或預(yù)防中樞神
經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì)，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元，其中施用式I的化合物導(dǎo)致cJun磷酸化、cJun活性和/或cJun表達(dá)的減少。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物用作抑制或預(yù)防中樞神
經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì)，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元，其中施用式I的化合物導(dǎo)致p38磷酸化、p38活性和/或p38表達(dá)的減少。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)用于
減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)用于
減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥的進(jìn)展，包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組：阿爾茨海默氏病，亨廷頓病，帕金森病，帕金森疊加綜合癥，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，缺血，卒中，顱內(nèi)出血，腦出血，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝爾麻痹，重癥肌無(wú)力，肌肉萎縮癥，進(jìn)行性肌萎縮癥，原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，進(jìn)行性延髓麻痹，脊髓性肌萎縮，遺傳性肌萎縮，無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征，頸椎病，叢紊亂，胸廓出口破壞綜合征，周圍神經(jīng)病變，卟啉癥，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性，路易體癡呆，額顳葉癡呆，脫髓鞘病，古蘭-巴雷綜合征，多發(fā)性硬化，進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥，朊粒病，克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，格-施-沙綜合征(GSS)，致死性家族失眠癥(FFI)，牛海綿狀腦病，皮克氏病，癲癇，AIDS癡呆綜合征，由暴露于選自由重金屬，工業(yè)溶劑，藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的，機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，青光眼，角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良，視網(wǎng)膜色素變性，年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性，其它視網(wǎng)膜變性，視神經(jīng)玻璃疣，視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)用于
減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中患者中的所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組：阿爾茨海默氏病，帕金森病，和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)
神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)
神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途，所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元，其中施用式I的化合物導(dǎo)致cJun磷酸化、cJun活性和/或cJun表達(dá)的減少。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)
神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元，其中施用式I的化合物導(dǎo)致p38磷酸化、p38活性和/或p38表達(dá)的減少。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減少
患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減少
患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組：阿爾茨海默氏病，亨廷頓病，帕金森病，帕金森疊加綜合癥，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，缺血，卒中，顱內(nèi)出血，腦出血，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝爾麻痹，重癥肌無(wú)力，肌肉萎縮癥，進(jìn)行性肌萎縮癥，原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，進(jìn)行性延髓麻痹，脊髓性肌萎縮，遺傳性肌萎縮，無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征，頸椎病，叢紊亂，胸廓出口破壞綜合征，周圍神經(jīng)病變，卟啉癥，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性，路易體癡呆，額顳葉癡呆，脫髓鞘病，古蘭-巴雷綜合征，多發(fā)性硬化，進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥，朊粒病，克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，格-施-沙綜合征(GSS)，致死性家族失眠癥(FFI)，牛海綿狀腦病，皮克氏病，癲癇，AIDS癡呆綜合征，由暴露于選自由重金屬，工業(yè)溶劑，藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的，機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，青光眼，角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良，視網(wǎng)膜色素變性，年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性，其它視網(wǎng)膜變性，視神經(jīng)玻璃疣，視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎。
46.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減少
患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中患者中的所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組：阿爾茨海默氏病，帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。
取代的聯(lián)吡啶胺及其用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 神經(jīng)元或軸突變性在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用并且是很多神經(jīng)變性疾病的標(biāo)志，所述神經(jīng)變性疾病包括例如肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic? lateral?sclerosis)(ALS),青光眼(glaucoma),阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),和帕金森病(Parkinson’s?disease),以及對(duì)腦和脊髓的創(chuàng)傷性損傷。最近的專利公開(kāi)WO2011/050192(通過(guò)參考并入本文),描述了雙亮氨酸拉鏈激酶(DLK)(也稱為MAP3K12)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的作用。神經(jīng)變性疾病和損傷對(duì)于患者和護(hù)理者是毀滅性的,并且還導(dǎo)致巨大的財(cái)政負(fù)擔(dān),僅在美國(guó)目前每年的花費(fèi)超過(guò)數(shù)千億美元。對(duì)于這些疾病和病癥的最新治療是不足的。以下事實(shí)增加了由這些疾病產(chǎn)生的問(wèn)題的緊迫性：很多此種疾病是年齡相關(guān)的，并且從而它們的發(fā)生率隨人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變化而快速增加。對(duì)于開(kāi)發(fā)有效方法以治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)損傷存在極大的需求,所述方法包括例如通過(guò)神經(jīng)元中的DLK的抑制劑。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新化合物。在此種化合物的第一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案1；縮寫(xiě)為“E1”)中，所述化合物具有式I
[0006]
[0007] 其中R1選自由氫,氟,氯,溴,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,3-10元環(huán)烷基,3-10元雜環(huán)烷基,6-10元芳基,5-10元雜芳基,-OR1a,-SR1a,-N(H)(R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組，其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-10元環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)烷基組成的組,并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,-I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4雜烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基,C1-4二烷氨基,R1c-C(＝O)-,R1c-C(＝O)N(H)-,R1c-C(＝O)N(R1d)-,R1c-C(＝O)O-,R1c-S(O)1-2-,R1c-S(O)1-2N(R1d)-,R1c-S(O)1-2N(H)-,3-6元環(huán)烷基,苯基,5-6元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組的RA1取代基取代,其中R1c選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C5-6雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,苯基和3-6元環(huán)烷基組成的組,R1d選自由氫,C1-3烷基和C1-3鹵代烷基組成的組,并且其中RA1取代基的所述5-6元雜芳基,苯基,3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基和C1-4二烷氨基的取代基取代；R2選自由氫,C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的組；R3選自由以下組成的組：–F,-Cl,-Br,-I,-(X3)0-1-CN,-(X3)0-1-NO2,-(X3)0-1-SF5,-(X3)0-1-OH,-(X3)0-1-NH2,-(X3)0-1-N(H)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-CF3,-S-(苯基),C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X3)0-1-3-7元環(huán)烷基,-(X3)0-1-3-7元雜環(huán)烷基,-(X3)0-1-5-6元雜芳基,-(X3)0-1-C6芳基,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b),-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OH,-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)(R3a),-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)OR3a,?-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2R3a,-3 3 3a 3 3b 3 3a 3 3 3a
(X)0-1-N(H)S(＝Y(jié))1-2R ,-(X)0-1-N(R )S(＝Y(jié))1-2R ,-(X)0-1-S(＝Y(jié))1-2N(H)(R ),-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)R3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)H,-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a,-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-N
3a 3 3 3 3a 3 3 3 3 3a
(R )C(＝Y(jié))NH2,-(X )0-1-OC(＝Y(jié))R ,-(X )0-1-OC(＝Y(jié))H,-(X )0-1-OC(＝Y(jié))OR ,-(X3)0-1-OP(＝Y(jié)3)(OR3a)(OR3b),-(X3)-SC(＝Y(jié)3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b)，其中X3選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組,R3a和R3b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基和芐基組成的組；Y3是O,NR3d或S，其中R3d是氫或C1-6烷基；其中R3的脂族或芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由以下組成的組的RA3取代基取代：–F,-Cl,-Br,-I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；備選地，位于相鄰原子上的任意兩個(gè)R3取代基任選地組合以形成包含1-2個(gè)選自N,O和S的雜原子和進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的5-6元雜芳環(huán)；m是0到4的整數(shù)；由結(jié)構(gòu) 表?示的環(huán)是包含1至2個(gè)選自N,O和S的雜原子的4至10元C-連接的雜環(huán),或是3至10元環(huán)烷基環(huán),其中由所述結(jié)構(gòu)表示的環(huán)任選地用1至3個(gè)R4基團(tuán)取代；R4選自由以下組成的組：–F,-Cl,-Br,-I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳基),-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X4)0-1-(6-10元芳基),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(H)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-OP(＝Y(jié)4)(OR4a)(OR4b),-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-
10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組,并且X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷?基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；n是0到5的整數(shù)；R5不存在或選自由氫,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,-OH,OR5a,-CN和鹵素組成的組,其中R5a選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組；或任選地R4和R5任選地組合以形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基和進(jìn)一步獨(dú)立地用以0-4個(gè)RA4取代基取代；
R6獨(dú)立地選自由氫,-F,Cl,Br,I,C1-3烷基,C1-3鹵代烷基組成的組；并且限制條件是：不包括具有選自由1286775-49-2,1268247-50-2,909291-41-4組成的組的化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)登記號(hào)的化合物；及其中所述C-連接的環(huán)是1,3-二氧戊環(huán)的化合物。
(X)0-1-N(H)S(＝Y(jié))1-2R ,-(X)0-1-N(R )S(＝Y(jié))1-2R ,-(X)0-1-S(＝Y(jié))1-2N(H)(R ),-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)R3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)H,-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a,-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-N
3a 3 3 3 3a 3 3 3 3 3a
(R )C(＝Y(jié))NH2,-(X )0-1-OC(＝Y(jié))R ,-(X )0-1-OC(＝Y(jié))H,-(X )0-1-OC(＝Y(jié))OR ,-(X3)0-1-OP(＝Y(jié)3)(OR3a)(OR3b),-(X3)-SC(＝Y(jié)3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b)，其中X3選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組,R3a和R3b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基和芐基組成的組；Y3是O,NR3d或S，其中R3d是氫或C1-6烷基；其中R3的脂族或芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由以下組成的組的RA3取代基取代：–F,-Cl,-Br,-I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；備選地，位于相鄰原子上的任意兩個(gè)R3取代基任選地組合以形成包含1-2個(gè)選自N,O和S的雜原子和進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的5-6元雜芳環(huán)；m是0到4的整數(shù)；由結(jié)構(gòu) 表?示的環(huán)是包含1至2個(gè)選自N,O和S的雜原子的4至10元C-連接的雜環(huán),或是3至10元環(huán)烷基環(huán),其中由所述結(jié)構(gòu)表示的環(huán)任選地用1至3個(gè)R4基團(tuán)取代；R4選自由以下組成的組：–F,-Cl,-Br,-I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳基),-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X4)0-1-(6-10元芳基),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(H)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-OP(＝Y(jié)4)(OR4a)(OR4b),-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-
10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組,并且X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷?基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；n是0到5的整數(shù)；R5不存在或選自由氫,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,-OH,OR5a,-CN和鹵素組成的組,其中R5a選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組；或任選地R4和R5任選地組合以形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基和進(jìn)一步獨(dú)立地用以0-4個(gè)RA4取代基取代；
R6獨(dú)立地選自由氫,-F,Cl,Br,I,C1-3烷基,C1-3鹵代烷基組成的組；并且限制條件是：不包括具有選自由1286775-49-2,1268247-50-2,909291-41-4組成的組的化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)登記號(hào)的化合物；及其中所述C-連接的環(huán)是1,3-二氧戊環(huán)的化合物。
[0008] 本發(fā)明化合物的第一實(shí)施方案的進(jìn)一步實(shí)施方案(E),描述如下。
[0009] E2E1的化合物,其中所述式I化合物具有選自由以下組成的組的子式:
[0010]
[0011]
[0012] E3E2的化合物,其中所述式I化合物具有子式(Ia)。
[0013] E4E1,E2或E3的化合物,其中由 表示的環(huán)是與由式I表示的化合物的其余部分連接的選自由嗎啉,嗎啉酮,哌嗪,哌嗪酮,硫代嗎啉,硫代嗎啉酮,高哌啶,高哌啶酮,哌啶,戊內(nèi)酰胺,吡咯烷,丁內(nèi)酰胺,氮雜環(huán)丁烷,2-吖丁啶酮,硫氮雜環(huán)庚-1,1-二氧化物,噻嗪烷-1,1-二氧化物,異噻唑烷-1,1-二氧化物,吡啶酮,四氫吡喃,氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃組成的組的任選地取代的C-連接的4至10元雜環(huán)。
[0014] E5E1,E2,E3或E4的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由以下組成的組:
[0016] E6E1,E2,E3,E4或E5的化合物,其中所述環(huán) 選自由以下組成的組:
[0017]
[0018] 和
[0019] 其中連接于所述環(huán)的氮原子的R4選自由以下組成的組：-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳基),-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S4a 4 4a 4 4b 4a 4
(O)1-2R ,-(X)0-1-S(O)0-1N(H)(R ),-(X)0-1-S(O)0-1N(R )(R ),-(X)0-1-S(O)0-1NH2,-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC
4 4a 4 4 4 4 4a 4 4 4a 4b
(＝Y(jié))R ,-(X)0-1-OC(＝Y(jié))H,-(X)0-1-OC(＝Y(jié))OR ,-(X)0-1-OP(＝Y(jié))(OR )(OR ),-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷
4
基組成的組,并且X 選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由以下組成的組的RA4取代基取代：–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,?-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；并且其余的R4,如果存在于所述環(huán)上,各自獨(dú)立地選自由–F,-Cl,-Br,I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組，并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
(O)1-2R ,-(X)0-1-S(O)0-1N(H)(R ),-(X)0-1-S(O)0-1N(R )(R ),-(X)0-1-S(O)0-1NH2,-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC
4 4a 4 4 4 4 4a 4 4 4a 4b
(＝Y(jié))R ,-(X)0-1-OC(＝Y(jié))H,-(X)0-1-OC(＝Y(jié))OR ,-(X)0-1-OP(＝Y(jié))(OR )(OR ),-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷
4
基組成的組,并且X 選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由以下組成的組的RA4取代基取代：–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,?-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；并且其余的R4,如果存在于所述環(huán)上,各自獨(dú)立地選自由–F,-Cl,-Br,I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組，并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
[0020] E7E1,E2,E3,E4,E5或E6的化合物,其中環(huán) 選自由以下組成的組:
[0021]
[0022] E8E4,E5或E6的化合物，其中與所述環(huán)的氮原子連接的R4選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳基),-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X4)0-1-S(O)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a組成的組,其中Y4是O。
[0023] E9E8的化合物,其中R4選自由甲基,三氟甲基,二氟甲基,單氟甲基,乙基,三氟乙基,二氟乙基,單氟乙基和乙?；M成的組。
[0024] E10E1,E2,E3,E4或E5的化合物,其中所述 選自由以下組成的組:
[0025]
[0026] 其中R4選自由–F,-Cl,-Br,-I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組，并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
[0027] E11E10的化合物,其中基團(tuán) 選自由以下組成的組:
[0028]
[0029] E12權(quán)利要求E1,E2或E3的化合物,其中基團(tuán) 是選自由環(huán)丙烷,環(huán)丁烷,環(huán)戊烷,環(huán)己烷,環(huán)庚烷,二環(huán)[1.1.1]戊烷,二環(huán)[2.1.0]戊烷,二環(huán)[3.1.0]己烷,二環(huán)[2.1.1]己烷,二環(huán)[2.2.1]庚烷,二環(huán)[3.2.0]庚烷,二環(huán)[3.1.1]庚烷,二環(huán)[2.2.2]辛烷,二環(huán)[4.1.0]庚烷,二環(huán)[3.2.1]辛烷,?二環(huán)[4.2.0]辛烷,八氫并環(huán)戊二烯,八氫-1H-茚和十氫萘組成的組的任選地取代的3至10元碳環(huán)。
[0030] E13E12的化合物,其中所述3至10元碳環(huán)是選自由環(huán)丙烷,環(huán)丁烷,和環(huán)己烷組成的組的任選地取代的環(huán)。
[0031] E14E12的化合物,其中所述3至10元碳環(huán)選自由以下組成的組:
[0032]
[0033] 其中R4為C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳基),-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X4)0-1-S(O)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a的,其中Y4是O。
[0034] E15E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7,E8,E9,E10,E11,E12,E13或E14的化合物,其中R5選自由氫,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,羥基,OR5a,-CN,-F,-Cl,-Br和-I組成的組。
[0035] E16權(quán)利要求E15的化合物,其中R5選自由氫,甲基,乙基,三氟甲基,甲氧基,乙氧基,F,Cl和Br組成的組。
[0036] E17E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7,E8,E9,E10,E11,E12,E13,E14,E15或E16的化合物,其中R1選自由以下組成的組：C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,-OR1a,-SR1a,-N(H)(R1a)和-N(R1a)(R1b),甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,仲-丁基,叔丁基,環(huán)丙烷,環(huán)丁烷,環(huán)戊烷,環(huán)己烷,環(huán)庚烷,嗎啉,高嗎啉,哌啶,高哌啶,哌嗪,高哌嗪,氮雜環(huán)丁烷,吡咯烷,苯,吡咯,吡唑,咪唑,三唑,四唑,吡啶,嘧啶,吡嗪,噠嗪,氧雜環(huán)丁烷,四氫呋喃,四氫吡喃,-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷,2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷,8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷,7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷,norbornane,二環(huán)[2.2.2]辛烷,2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪,4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶,其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-10元環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)烷基組成的組,并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自?由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4雜烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基,C1-4二烷氨基,R1c-C(＝O)-,-R1c-C(＝O)N(H)-,R1c-C(＝O)N(R1d)-,R1c-C(＝O)O-,R1c-S(O)1-2-,R1c-S(O)1-2N(R1d)-,R1c-S(O)1-2N(H)-,3-6元環(huán)烷基,苯基,5-6元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組的RA1取代基取代,其中R1c選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C5-6雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,苯基和3-6元環(huán)烷基組成的組,R1d選自由氫,C1-3烷基和C1-3鹵代烷基組成的組,并且其中RA1取代基的所述5-6元雜芳基,苯基,3-6元雜芳基,3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基和C1-4二烷氨基的取代基取代。
[0037] E18E17的化合物,其中R1選自由吡咯烷-1-基,苯基,哌啶-1-基,吡咯-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,嗎啉-4-基,高嗎啉-4-基,2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基,3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基,-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,甲基,異丙基,異丁基,環(huán)丙基,吡唑-1-基,4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基,3,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基,3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基,3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基,2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基,2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基,2-氧雜-7-1a 1a 1b
氮雜螺[4.4]壬-7-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基,-N(H)R )和-N(R )(R )組成的組。
氮雜螺[4.4]壬-7-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基,-N(H)R )和-N(R )(R )組成的組。
[0038] E19E18的化合物,其中R1選自由吡咯烷-1-基,苯基,哌啶-1-基,吡咯-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,嗎啉-4-基,高嗎啉-4-基,2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基,3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基,-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,甲基,異丙基,異丁基,環(huán)丙基,吡唑-1-基,4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基,3,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基,3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基,3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基,2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基,2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基,2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基,-N(H)R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組,其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由甲基,乙基,丙基,丁基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,羥甲基,甲氧基丙基,乙氧基丙基和羥丙基組成的組,其中R1的脂族和/或芳族部分以0至4個(gè)選自由甲基,乙基,丙基,異丙基,丁?基,異丁基,氟,氯,溴,碘,氰基,甲氧基,乙氧基,異丙氧基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,甲氧基丙基,三氟甲基,單氟甲基,二氟甲基,2-甲基嘧啶-4-基,4-甲基三唑-3-基,1,2,4-三唑-3-基,嗎啉代羰基,嗎啉代,2-甲基-嘧啶-6-基,6-甲基-嘧啶-2-基,4-甲基-1,2,4-三唑-3-基,甲基氨甲基羰基和羥基組成的組的取代基取代。
[0039] E20E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7,E8,E9,E10,E11,E12,E13,E14,E15,E16,E17,E18或E19的化合物,其中R3選自由–F,-Cl,-Br,I,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,-(X3)0-1-CN,-(X3)0-1-N(H)C(＝O)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)C(＝O)(R3a),-(X3)0-1-C(＝O)N(H)(R3a),-(X3)0-1-C(＝O)NH2,-(X3)0-1-C(＝O)N(R3a)(R3b),噻吩組成的組,其中如果R3是噻吩或R3a和R3b獨(dú)立地是3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基或芐基，那么所述噻吩,3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-A36元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基或芐基以0至4個(gè)R 取代基取代,或備選地,位于相鄰原子上的任意兩個(gè)R3取代基任選地組合以形成進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的噻唑環(huán),并且m是1到4的整數(shù)。
[0040] E21E20的化合物,其中R3選自由三氟甲基,二氟甲基,單氟甲基,甲基,乙基,丙基,丁基,異丙基,仲-丁基,叔丁基,甲氧基,乙氧基,環(huán)丙基,環(huán)丁基,-CN,噻吩基和-C(＝O)NH2組成的組。
[0041] E22E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7,E8,E9,E10,E11,E12,E13,E14,E15或E16的化合物,其中式I的化合物具有選自由以下組成的組的子式:
[0042]
[0043]
[0044]
[0045] 其中R3選自由甲基,單氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,-CN,異丙基,環(huán)丙基,環(huán)丁基和甲氧基組成的組。
[0046] 另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中
[0047] R1選自由氫,氯,C1-6烷基,C1-6烷氧基,3-10元環(huán)烷基,3-10元雜環(huán)烷基,5-10元雜芳基和-N(R1a)(R1b)組成的組，其中R1a和R1b各自獨(dú)立?地選自由C1-6烷基組成的組,并且其中1
R的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-OH,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基組成的組的RA1取代基取代；
R的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-OH,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基組成的組的RA1取代基取代；
[0048] R2是氫；
[0049] m是0或1；
[0050] R3選自由-(X3)0-1-CN,-(X3)0-1-NH2,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和-(X3)0-1-3-7元環(huán)烷基組成的組，且(X3)是CH2；
[0051] n是0或1；
[0052] R4選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a組成的組,其中R4a選自由C1-6烷基,C1-6鹵4 4
代烷基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組,并且X 是CH2,和Y是O；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-OH和C1-6烷基組成的組的RA4取代基取代；
代烷基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組,并且X 是CH2,和Y是O；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-OH和C1-6烷基組成的組的RA4取代基取代；
[0053] R5不存在或選自由氫和–CN組成的組；
[0054] R6是氫；并且
[0055] 由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由氮雜環(huán)丁烷基,環(huán)丁基,二氫-2H-吡喃基,哌啶基,吡咯烷基,四氫-吡喃基組成的組。
[0056] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中
[0057] R1選自由(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基,(R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基,1-甲基-1H-吡唑-4-基,2-氮雜-二環(huán)[2.1.1]己-2-基,2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基,2-甲基-吡咯烷-1-基,2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基,2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基,3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3,3-二氟-吡咯烷-1-基,3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基,3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3-甲氧基-吡咯烷-1-基,4-三氟甲基-吡啶-2-基,5,5-二氟-2-氮雜-螺[3.3]庚-2-基,6,6-二氟-3-氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,丁氧基,C(H2,OH)-CH2-N(CH3)-,Cl,環(huán)丙基,乙基,氫,異丙氧基,甲基,甲氧基,氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基,氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基和吡咯烷-
2-酮組成的組；
2-酮組成的組；
[0058] R2是氫；
[0059] m是0或1；
[0060] R3選自由CF3,CH2NH2,CHF2,CN,環(huán)丙基,氫,甲基和OCHF2組成的組；
[0061] n是0或1；
[0062] R4選自由(S)-哌啶-2-基-(C＝O)-,1-甲基-1H-咪唑-4-基-(C＝O)-,C(CH3)3-O-(C＝O)-,C(H2,OH)-CH2-,CH2FCH2-,環(huán)己基-(C＝O)-,CHF2CH2-,F3C-(C＝O)-,F3C-CH2-,H3C-(C＝O)-,甲基,H3CO2S-,氧雜環(huán)丁烷基和四氫-吡喃-4-基甲基組成的組；
[0063] R5不存在或選自由氫和–CN組成的組；
[0064] R6是氫；并且
[0065] 由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由氮雜環(huán)丁烷基,環(huán)丁基,二氫-2H-吡喃基,哌啶基,吡咯烷基,四氫-吡喃基組成的組。
[0066] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物；R1是氯,R2是氫,m是1,R3是CN,n是0,R5是6
CN,R是氫和由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)是四氫-吡喃基。
CN,R是氫和由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)是四氫-吡喃基。
[0067] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R1選自由氫,氯,C1-6烷基,C1-6烷氧1a 1b 1a 1b
基,3-10元環(huán)烷基,3-10元雜環(huán)烷基,5-10元雜芳基和-N(R )(R )組成的組，其中R 和R 各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基組成的組,并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-OH,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基組成的組的RA1取代基取代。
基,3-10元環(huán)烷基,3-10元雜環(huán)烷基,5-10元雜芳基和-N(R )(R )組成的組，其中R 和R 各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基組成的組,并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-OH,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基組成的組的RA1取代基取代。
[0068] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R1選自由(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基,(R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基,1-甲基-1H-吡唑-4-基,2-氮雜-二環(huán)[2.1.1]己-2-基,2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基,2-甲基-吡咯烷-1-基,2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基,2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基,3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3,3-二氟-吡咯烷-1-基,3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基,3-乙氧基-?氮雜環(huán)丁烷-1-基,3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基,3-甲氧基-吡咯烷-1-基,4-三氟甲基-吡啶-2-基,5,5-二氟-2-氮雜-螺[3.3]庚-2-基,6,6-二氟-3-氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,丁氧基,C(H2,OH)-CH2-N(CH3)-,Cl,環(huán)丙基,乙基,氫,異丙氧基,甲基,甲氧基,氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基,氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基和吡咯烷-2-酮組成的組。
[0069] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R2是氫。
[0070] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中m是0。
[0071] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中m是1。
[0072] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R3是選自由-(X3)0-1-CN,-(X3)0-1-NH2,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,和-(X3)0-1-3-7元環(huán)烷基組成的組,并且(X3)是CH2。
[0073] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R3選自由CF3,CH2NH2,CHF2,CN,環(huán)丙基,氫,甲基和OCHF2組成的組。
[0074] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中n是0。
[0075] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中n是1。
[0076] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R4選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a組成的組,其中R4a選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組,并且X4是CH2,和Y4是O；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)A4選自由-OH和C1-6烷基組成的組的R 取代基取代。
[0077] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R4選自由(S)-哌啶-2-基-(C＝O)-,1-甲基-1H-咪唑-4-基-(C＝O)-,C(CH3)3-O-(C＝O)-,C(H2,OH)-CH2-,CH2FCH2-,環(huán)己基-(C＝O)-,CHF2CH2-,F3C-(C＝O)-,F3C-CH2-,H3C-(C＝O)-,甲基,H3CO2S-,氧雜環(huán)丁烷基和四氫-吡喃-4-基甲基組成的組。
[0078] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R5不存在。
[0079] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R5是氫。
[0080] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R5是–CN。
[0081] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R5不存在或選自由氫和–CN組成的組。
[0082] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中R6是氫。
[0083] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由氮雜環(huán)丁烷基,環(huán)丁基,二氫-2H-吡喃基,哌啶基,吡咯烷基,四氫-吡喃基組成的組。
[0084] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由氮雜環(huán)丁烷基組成的組。
[0085] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由環(huán)丁基組成的組。
[0086] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由二氫-2H-吡喃基組成的組。
[0087] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由哌啶基組成的組。
[0088] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由吡咯烷基組成的組。
[0089] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供式I的化合物,其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由四氫-吡喃基組成的組。
[0090] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供選自表1中的化合物組的式I的化合物。
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112]
[0113]
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133] 表1
[0134] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式I的化合物或其實(shí)施方案和藥學(xué)上可接受的載體,稀釋劑或賦形劑。
[0135] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供一種抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的方法,所述方法包括向CNS神經(jīng)元施用式I的化合物。在這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中,向CNS神經(jīng)元施用在體外進(jìn)行。在這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中,所述方法進(jìn)一步包括在施用所述藥劑之后將CNS神經(jīng)元嫁接(grafting)或移植(implanting)入人患者。在這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中,所述CNS神經(jīng)元存在于人患者中。在這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，所述施用于CNS神經(jīng)元包括施用藥學(xué)上可接受的載體,稀釋劑或賦形劑中的式I的化合物。在該實(shí)施方案的某些方面,所述施用于CNS神經(jīng)元通過(guò)選自由以下組成的組的給藥途徑進(jìn)行：腸胃外,皮下,靜脈內(nèi),腹膜內(nèi),腦內(nèi),病灶內(nèi),肌肉內(nèi),眼內(nèi),動(dòng)脈內(nèi)間質(zhì)輸注和移植?的遞送裝置。在該實(shí)施方案的某些方面,本發(fā)明包括施用一種以上另外的藥劑。
[0136] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供在患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元變性的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供減少或預(yù)防在患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中一種以上神經(jīng)變性疾病或病癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供在患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中減少神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在這些方面的每個(gè)中,所述神經(jīng)變性疾病或病癥可以包括:阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),亨廷頓病(Huntington’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease),帕金森疊加綜合癥(Parkinson’s-plus?diseases),肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic?lateral?sclerosis)(ALS),缺血(ischemia),卒中(stroke),顱內(nèi)出血(intracranial?hemorrhage),腦出血(cerebral? hemorrhage),三叉神經(jīng)痛(trigeminal? neuralgia),舌咽神經(jīng)痛(glossopharyngeal?neuralgia),貝爾麻痹(Bell’s?Palsy),重癥肌無(wú)力(myasthenia?gravis),肌肉萎縮癥(muscular?dystrophy),進(jìn)行性肌萎縮癥(progressive?muscular?atrophy),原發(fā)性側(cè)索硬化(primary?lateral?sclerosis)(PLS),假性延髓麻痹
(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?syndromes),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?neuropathies),卟啉癥(prophyria),多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive?supranuclear?palsy),皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?degeneration),路易體癡呆(dementia?with?Lewy?bodies),額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases),古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome),多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie_Tooth?disease),朊粒病(prion?disease),克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann- -Scheinker?
syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI),牛海綿狀腦病(bovine?spongiform?encephalopathy),皮克氏病(Pick’s?disease),癲癇(epilepsy),AIDS癡呆綜合征(AIDS?demential?complex),由暴露于選自由重金屬,工業(yè)溶劑,藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis?pigmentosa),年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related?macular?degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropthy)和視神經(jīng)炎(optic?neuritis)。在這些方面的某些實(shí)施方案中,與一種以上另外的藥劑聯(lián)合施用式I的化合物。
(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?syndromes),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?neuropathies),卟啉癥(prophyria),多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive?supranuclear?palsy),皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?degeneration),路易體癡呆(dementia?with?Lewy?bodies),額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases),古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome),多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie_Tooth?disease),朊粒病(prion?disease),克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann- -Scheinker?
syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI),牛海綿狀腦病(bovine?spongiform?encephalopathy),皮克氏病(Pick’s?disease),癲癇(epilepsy),AIDS癡呆綜合征(AIDS?demential?complex),由暴露于選自由重金屬,工業(yè)溶劑,藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis?pigmentosa),年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related?macular?degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropthy)和視神經(jīng)炎(optic?neuritis)。在這些方面的某些實(shí)施方案中,與一種以上另外的藥劑聯(lián)合施用式I的化合物。
[0137] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文描述的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體,稀釋劑或賦形劑。
[0138] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
[0139] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì),所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元。
[0140] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì),所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元,其中所述施用式I的化合物導(dǎo)致cJun磷酸化、cJun活性和/或cJun表達(dá)的減少。
[0141] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì),所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元,其中所述施用式I的化合物導(dǎo)致p38磷酸化,p38活性,和/或p38表達(dá)的減少。
[0142] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作減少?患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的治療活性物質(zhì)，其包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0143] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的治療活性物質(zhì)，其包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組:阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),亨廷頓病(Huntington’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease),帕金森疊加綜合癥(Parkinson’s-plus?diseases),肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic?lateral?sclerosis)(ALS),缺血(ischemia),卒中(stroke),顱內(nèi)出血(intracranial?hemorrhage),腦出血(cerebral?hemorrhage),三叉神經(jīng)痛(trigeminal?neuralgia),舌咽神經(jīng)痛(glossopharyngeal?neuralgia),貝爾麻痹(Bell’s?Palsy),重癥肌無(wú)力(myasthenia?gravis),肌肉萎縮癥(muscular?dystrophy),進(jìn)行性肌萎縮癥(progressive?muscular?atrophy),原發(fā)性側(cè)索硬化
(primary?lateral?sclerosis)(PLS),假性延髓麻痹(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?
syndromes),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?
neuropathies),卟啉癥(prophyria),多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive? supranuclear?palsy),皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?
degeneration),路易體癡呆(dementia?with?Lewy?bodies),額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases),古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré?syndrome),多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie_Tooth?disease),朊粒病(prion?disease),克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病
(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann- -Scheinker?
syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI),牛海綿狀腦病(bovine?spongiform?encephalopathy),皮克氏病(Pick’s?disease),癲癇(epilepsy),AIDS癡呆綜?合征(AIDS?demential?complex),由暴露于選自由重金屬,工業(yè)溶劑,藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis?pigmentosa),年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related?macular?
degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropthy)和視神經(jīng)炎(optic?
neuritis)。
(primary?lateral?sclerosis)(PLS),假性延髓麻痹(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?
syndromes),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?
neuropathies),卟啉癥(prophyria),多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive? supranuclear?palsy),皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?
degeneration),路易體癡呆(dementia?with?Lewy?bodies),額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases),古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré?syndrome),多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie_Tooth?disease),朊粒病(prion?disease),克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病
(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann- -Scheinker?
syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI),牛海綿狀腦病(bovine?spongiform?encephalopathy),皮克氏病(Pick’s?disease),癲癇(epilepsy),AIDS癡呆綜?合征(AIDS?demential?complex),由暴露于選自由重金屬,工業(yè)溶劑,藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis?pigmentosa),年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related?macular?
degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropthy)和視神經(jīng)炎(optic?
neuritis)。
[0144] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物，其用作減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的治療活性物質(zhì)，其包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中患者中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組:阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease),和肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic?lateral?sclerosis)(ALS)。
[0145] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途,所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元。
[0146] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途,所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元,其中所述施用式I的化合物導(dǎo)致cJun磷酸化,cJun活性,和/或cJun表達(dá)的減少。
[0147] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途,所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元,其中所述施用式I的化合物導(dǎo)致p38磷酸化,p38活性,和/或p38表達(dá)的減少。
[0148] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物用于制備減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的藥物的用途，其包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0149] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物用于制備減少?患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的藥物的用途，其包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組:阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),亨廷頓病(Huntington’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease),帕金森疊加綜合癥(Parkinson’s-plus?diseases),肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic?lateral?sclerosis)(ALS),缺血(ischemia),卒中(stroke),顱內(nèi)出血(intracranial?hemorrhage),腦出血(cerebral?hemorrhage),三叉神經(jīng)痛(trigeminal?neuralgia),舌咽神經(jīng)痛(glossopharyngeal?neuralgia),貝爾麻痹(Bell’s?Palsy),重癥肌無(wú)力(myasthenia?gravis),肌肉萎縮癥(muscular?dystrophy),進(jìn)行性肌萎縮癥(progressive?muscular?atrophy),原發(fā)性側(cè)索硬化
(primary?lateral?sclerosis)(PLS),假性延髓麻痹(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?
syndromes),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?
neuropathies),卟啉癥(prophyria),多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive? supranuclear?palsy),皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?
degeneration),路易體癡呆(dementia?with?Lewy?bodies),額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases),古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré?syndrome),多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie_Tooth?disease),朊粒病(prion?disease),克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病
(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann- -Scheinker?
syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI),牛海綿狀腦病(bovine?spongiform?encephalopathy),皮克氏病(Pick’s?disease),癲癇(epilepsy),AIDS癡呆綜合征(AIDS?demential?complex),由暴露于選自由重金屬,工業(yè)溶劑,藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis? pigmentosa),年齡相關(guān)性? 黃斑變性(age-related?macular?
degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropthy)和視神經(jīng)炎(optic?
neuritis)。
(primary?lateral?sclerosis)(PLS),假性延髓麻痹(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?
syndromes),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?
neuropathies),卟啉癥(prophyria),多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive? supranuclear?palsy),皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?
degeneration),路易體癡呆(dementia?with?Lewy?bodies),額顳葉癡呆(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases),古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré?syndrome),多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie_Tooth?disease),朊粒病(prion?disease),克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病
(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann- -Scheinker?
syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI),牛海綿狀腦病(bovine?spongiform?encephalopathy),皮克氏病(Pick’s?disease),癲癇(epilepsy),AIDS癡呆綜合征(AIDS?demential?complex),由暴露于選自由重金屬,工業(yè)溶劑,藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis? pigmentosa),年齡相關(guān)性? 黃斑變性(age-related?macular?
degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropthy)和視神經(jīng)炎(optic?
neuritis)。
[0150] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物用于制備減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的藥物的用途，其包括向所述患者施用治療有效量的式I化合物的或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中患者中的所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成的組:阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease)和肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic?lateral?sclerosis)(ALS)。
[0151] 發(fā)明詳述
[0152] A.定義
[0153] 除非另有說(shuō)明,如本文描述的,術(shù)語(yǔ)“烷基”,單獨(dú)或作為另一個(gè)取代基的部分,意為具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基(即,C1-8意為一至八個(gè)碳)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基,乙基,正丙基,異-丙基,正丁基,叔丁基,異-丁基,仲-丁基,正戊基,正己基,正庚基,正辛基,等。術(shù)語(yǔ)“烯基”指具有一個(gè)以上雙鍵的不飽和烷基基團(tuán)。類似地,術(shù)語(yǔ)“炔基”指具有一個(gè)以上三鍵的不飽和烷基基團(tuán)。此種不飽和烷基基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基,2-丙烯基,巴豆基,2-異戊烯基,2-(丁二烯基),2,4-戊二烯基,3-(1,4-戊二烯基),乙炔基,1-和3-丙炔基,3-丁炔基,和高級(jí)同系物和異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基,”“碳環(huán)的(carbocyclic),”或“碳環(huán)(carbocycle)”指具有3至10個(gè)總數(shù)的環(huán)原子(即,3-10元環(huán)烷基)并且對(duì)于3-5元環(huán)烷基是完全飽和或在環(huán)頂點(diǎn)間具有不多于一個(gè)雙鍵和對(duì)于6元或更多元環(huán)烷基是飽和的或在環(huán)頂點(diǎn)之間具有不多于兩個(gè)雙鍵的烴環(huán)體系。如本文描述的,“環(huán)烷基,”“碳環(huán)的
(carbocyclic),”或“碳環(huán)(carbocycle)”還意指雙環(huán)、多環(huán)和螺環(huán)烴環(huán)體系比如,例如,二環(huán)[2.2.1]庚烷,蒎烷,二環(huán)[2.2.2]辛烷,金剛烷,降冰片烯,螺環(huán)C5-12烷烴,等。如本文描述的,術(shù)語(yǔ),“烯基,”“炔基,”“環(huán)烷基,”,“碳環(huán)(carbocycle),”和“碳環(huán)的(carbocyclic),”意為包括其單和多鹵代變體。
(carbocyclic),”或“碳環(huán)(carbocycle)”還意指雙環(huán)、多環(huán)和螺環(huán)烴環(huán)體系比如,例如,二環(huán)[2.2.1]庚烷,蒎烷,二環(huán)[2.2.2]辛烷,金剛烷,降冰片烯,螺環(huán)C5-12烷烴,等。如本文描述的,術(shù)語(yǔ),“烯基,”“炔基,”“環(huán)烷基,”,“碳環(huán)(carbocycle),”和“碳環(huán)的(carbocyclic),”意為包括其單和多鹵代變體。
[0154] 除非另有說(shuō)明,術(shù)語(yǔ)"雜烷基,"單獨(dú)或與另一個(gè)術(shù)語(yǔ)組合,意為穩(wěn)定的直鏈或支鏈烴基,由所述數(shù)量的碳原子和一至三個(gè)選自由O,N,Si和S組成的組的雜原子組成,并且其中所述氮和硫原子可以任選地被氧化并且所述氮雜原子可以任選地被季銨化。所述雜原子O,N和S可以位于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置。所述雜原子Si可以位于雜烷基基團(tuán)的任何位置,包括所述烷基基團(tuán)連接于分子的其余部分所在的位置?！半s烷基”可以包含高達(dá)三個(gè)單位的不飽和,并且還包含單和多鹵代變體,或其組合。實(shí)例包括-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-O-CF3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH＝CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多達(dá)兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的,比如,例如,-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
[0155] 術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”“, 雜環(huán)的(heterocyclic),”或“雜環(huán)(heterocycle)”指具有3至10個(gè)總數(shù)的環(huán)原子和包含來(lái)自一至五個(gè)選自N,O和S的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)體系基團(tuán),其中所述氮和硫原子任選地被氧化,氮原子任選地被季銨化,作為環(huán)原子。除非另有說(shuō)明,“雜環(huán)烷基”“,雜環(huán)的(heterocyclic),”或“雜環(huán)(heterocycle)”環(huán)體系可以是單環(huán)、雙環(huán)、螺環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系。“雜環(huán)烷基”,“雜環(huán)的(heterocyclic),”或“雜環(huán)(heterocycle)”基團(tuán)可以通過(guò)一個(gè)以上環(huán)碳或雜原子連接于分子的其余部分?！半s環(huán)烷基”,“雜環(huán)的(heterocyclic),”或“雜環(huán)(heterocycle)”環(huán)的非限制性實(shí)例包括吡咯烷,哌啶,N-甲基哌啶,四氫咪唑,吡唑烷,丁內(nèi)酰胺,戊內(nèi)酰胺,咪唑啉酮,乙內(nèi)酰脲,二氧戊環(huán),鄰苯二甲酰二胺,哌啶,嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,1,4-二氧六環(huán),嗎啉,硫代嗎啉,硫代嗎啉-S-氧化物,硫代嗎啉-S,S-氧化物,哌嗪,吡喃,吡啶酮,3-吡咯啉,噻喃,吡喃酮,四氫呋喃,四氫噻吩,奎寧環(huán),莨菪烷,2-氮雜螺[3.3]庚烷,(1R,5S)-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,(1s,4s)-
2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷等。“雜環(huán)烷基”“, 雜環(huán)的(heterocyclic),”或“雜環(huán)(heterocycle)”可以包括其單和多鹵代的變體。
2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷等。“雜環(huán)烷基”“, 雜環(huán)的(heterocyclic),”或“雜環(huán)(heterocycle)”可以包括其單和多鹵代的變體。
[0156] 術(shù)語(yǔ)“亞烷基”單獨(dú)或作為另一個(gè)取代基的部分意為源自烷烴的二價(jià)基團(tuán),例如-CH2CH2CH2CH2-。典型地,烷基(或亞烷基)基團(tuán)將具有1到?24個(gè)碳原子,其中在本發(fā)明中具有10個(gè)或更少碳原子的那些基團(tuán)是優(yōu)選的?！皝喯┗焙汀皝喨不狈謩e指具有雙或三鍵的“亞烷基”的不飽和形式?！皝喭榛?“亞烯基”和“亞炔基”還意為包括單和多鹵代的變體。
[0157] 術(shù)語(yǔ)"雜亞烷基"單獨(dú)或作為另一個(gè)取代基的部分意為源自雜烷基的飽和或不飽和或多不飽和二價(jià)基團(tuán),例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-,-O-CH2-CH＝CH-,-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和–S-CH2-C≡C-。對(duì)于雜亞烷基基團(tuán),雜原子還可以占據(jù)兩個(gè)鏈末端之一或占據(jù)兩個(gè)鏈末端(例如,亞烷氧基,亞烷二氧基,亞烷氨基,亞烷基二氨基,等)。術(shù)語(yǔ)“雜亞烷基”還是指包括單和多鹵代的變體。
[0158] 術(shù)語(yǔ)“烷氧基,”“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常規(guī)意義使用,并且指分別通過(guò)氧原子,氨基基團(tuán),或硫原子與分子的其余部分連接的那些烷基基團(tuán),并且進(jìn)一步包括其單和多鹵代的變體。此外,對(duì)于二烷氨基基團(tuán),烷基部分可以相同或不同。
[0159] 除非另有說(shuō)明,術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素,”單獨(dú)或作為另一個(gè)取代基的部分,意為氟,氯,溴,或碘原子。此外,術(shù)語(yǔ)比如“鹵代烷基,”是指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如,術(shù)語(yǔ)“C1-4鹵代烷基”是指包括三氟甲基,2,2,2-三氟乙基,4-氯丁基,3-溴丙基,二氟甲基,等。
[0160] 除非另有說(shuō)明,術(shù)語(yǔ)“芳基”意為多不飽和,典型地芳香烴環(huán),其可以是單環(huán)或融合在一起的多環(huán)(至多三個(gè)環(huán))。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指含有來(lái)自一至五個(gè)選自N,O和S的雜原子的芳環(huán),其中所述氮和硫原子任選地被氧化,并且所述氮原子任選地被季銨化。雜芳基基團(tuán)可以通過(guò)雜原子連接于分子的其余部分。芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基,萘基和聯(lián)苯基,同時(shí)雜芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括吡啶基,噠嗪基,吡嗪基,嘧啶基,三嗪基,喹啉基,喹喔啉基,喹唑啉基,噌啉基,酞嗪基,苯并三嗪基,嘌呤基,苯并咪唑基,苯并吡唑基,苯并三唑基,苯并異 唑,異苯并呋喃基,異氮茚基,吲嗪基,苯并三嗪基,噻吩并吡啶基,噻吩并嘧啶基,吡唑并嘧啶基,咪唑并吡啶,苯并噻唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,吲哚基,喹啉基,異喹啉基,異噻唑基,吡唑基,吲唑基,蝶啶基,咪唑基,三唑基,四唑基, 唑基,異 唑基,噻二唑基,吡咯基,噻唑基,呋喃基,?噻吩基等。對(duì)于上文提到的芳基和雜芳環(huán)體系中每個(gè)的任選取代基可以選自下文進(jìn)一步描述的可接受的取代基基團(tuán)。
[0161] 在一些實(shí)施方案中,上述術(shù)語(yǔ)(例如,“烷基,”“芳基”和“雜芳基”),將包括指定基團(tuán)的取代和未取代形式。對(duì)于各類型基團(tuán)的優(yōu)選的取代基提供如下。
[0162] 對(duì)于烷基基團(tuán)的取代基(包括經(jīng)常被稱為亞烷基,烯基,炔基,雜烷基和環(huán)烷基的那些基團(tuán))可以以范圍從零至(2m'+1)的數(shù)量,包括但不限于以下各項(xiàng)的多種基團(tuán)：-鹵素,-OR',-NR'R″,-SR',-SiR'R″R″',-OC(O)R',-C(O)R',-CO2R',-CONR'R″,-OC(O)NR'R″,-NR″C(O)R',-NR″'C(O)NR'R″,-NR″C(O)2R',-NHC(NH2)＝NH,-NR′C(NH2)＝NH,-NHC(NH2)＝NR',-NR″'C(NR'R″)＝N-CN,-NR″'C(NR'R″)＝NOR',-NHC(NH2)＝NR',-S(O)R',-S(O)2R',-S(O)2NR'R″,-NR'S(O)2R″,-NR″'S(O)2NR'R″,-CN,-NO2,-(CH2)1-4-OR',-(CH2)1-4-NR'R″,-(CH2)1-4-SR',-(CH2)1-4-SiR'R″R″',-(CH2)1-4-OC(O)R',-(CH2)1-4-C(O)R',-(CH2)1-4-CO2R',-(CH2)1-4CONR'R″,其中m'是此種基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。R',R″和R″'各自獨(dú)立地指包括以下各項(xiàng)的基團(tuán)：例如,氫,未取代的C1-6烷基,未取代的雜烷基,未取代的芳基,以1-3個(gè)鹵素取代的芳基,未取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基基團(tuán),或未取代的芳基-C1-4烷基基團(tuán),未取代的雜芳基,取代的雜芳基,等。當(dāng)R'和R″連接于相同的氮原子時(shí),它們可以與氮原子組合形成3-,4-,5-,6-,或7-元環(huán)。例如,-NR'R″是指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。對(duì)于烷基基團(tuán),包括雜烷基,亞烷基的其它取代基,包括例如,＝O,＝NR',＝N-OR',＝N-CN,＝NH,其中R'包括如上文描述的取代基。當(dāng)對(duì)于烷基基團(tuán)(包括經(jīng)常被稱為亞烷基,烯基,炔基,雜烷基和環(huán)烷基的那些基團(tuán))的取代基包含亞烷基,亞烯基,亞炔基接頭(例如,對(duì)于亞烷基的-(CH2)1-4-NR'R")時(shí),所述亞烷基接頭也包括鹵代變體。例如,當(dāng)用作取代基的部分時(shí)，接頭“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亞甲基,1,2-二氟亞乙基,等。
[0163] 類似地,對(duì)于芳基和雜芳基基團(tuán)的取代基是多樣的并且通常以范圍從零至芳環(huán)體系上開(kāi)放化合價(jià)(open?valences)的總數(shù)的數(shù)量，選自包括但不限于以下各項(xiàng)的基團(tuán)：-鹵?素,-OR',-OC(O)R',-NR'R″,-SR',-R',-CN,-NO2,-CO2R',-CONR'R″,-C(O)R',-OC(O)NR'R″,-NR″C(O)R',-NR″C(O)2R',-NR'C(O)NR″R″',-NHC(NH2)＝NH,-NR'C(NH2)＝NH,-NHC(NH2)＝NR',-S(O)R',-S(O)2R',-S(O)2NR'R″,-NR'S(O)2R″,-N3,全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基,-(CH2)1-4-OR',-(CH2)1-4-NR'R″,-(CH2)1-4-SR',-(CH2)1-4-SiR'R″R″',-(CH2)?1-4-OC(O)R',-(CH2)1-4-C(O)R',-(CH2)1-4-CO2R',-(CH2)1-4CONR'R″；并且其中R',R″和R″'獨(dú)立地選自氫,C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,未取代的芳基和雜芳基,(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合適的取代基包括通過(guò)1-4個(gè)碳原子的亞烷基鏈與環(huán)原子連接的上述芳基取代基的每個(gè)。當(dāng)對(duì)于芳基或雜芳基基團(tuán)的取代基含有亞烷基,亞烯基,亞炔基接頭(例如,對(duì)于亞烷基的-(CH2)1-4-NR'R")時(shí),所述亞烷基接頭還包括鹵代變體。例如,當(dāng)用作取代基的部分時(shí)，所述接頭“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亞甲基,1,2-二氟亞乙基,等。
[0166] 如本文描述的,術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"指具有相同化學(xué)組成,但就原子或基團(tuán)的空間排布而言不同的化合物。
[0167] 如本文描述的在化學(xué)結(jié)構(gòu)片段中橫切鍵的波形線“ ”指在化學(xué)結(jié)構(gòu)片段中橫切的鍵與分子或結(jié)構(gòu)式的其余部分連接的點(diǎn)。
[0168] 如本文描述的,基團(tuán)(例如,Xd)于括號(hào)中，接著下標(biāo)整數(shù)范圍的表述(例如,(Xd)0-2)意為所述基團(tuán)可以具有如由所述整數(shù)范圍指定的出現(xiàn)次數(shù)。例如,(Xd)0-1意為基團(tuán)Xd可以不存在或可以出現(xiàn)一次。
[0169] “非對(duì)映異構(gòu)體”指具有兩個(gè)以上手性中心并且其分子互相不為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì),例如熔點(diǎn),沸點(diǎn)，光譜性質(zhì)和反應(yīng)性?？梢栽诟?a href='/zhuanli/list-14929-1.html' target='_blank'>分辨率分析工序下分離非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，比如電泳和層析。
[0170] “對(duì)映體”指互為不可重疊鏡像的化合物的兩個(gè)立體異構(gòu)體。
[0171] 本文使用的立體化學(xué)定義和慣例通常按照S.P.Parker,編輯,?McGraw-Hill?Dictionary?of?Chemical?Terms(1984)McGraw-Hill?Book?Company,紐約；和Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry?of?Organic?Compounds",John?Wiley&Sons,Inc.,紐約,1994。本發(fā)明的化合物可以包含非對(duì)稱或手性中心,并且因此以不同立體異構(gòu)體形式存在。
意圖是，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體,對(duì)映體和位阻異構(gòu)體,以及其混合物比如外消旋混合物,形成本發(fā)明的部分。很多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在,即,它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在對(duì)光學(xué)活性化合物的描述中,使用前綴D和L,或R和S表示分子對(duì)其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。使用前綴d和l或(+)和(-)指示由化合物導(dǎo)致的偏振光旋轉(zhuǎn)的跡象,以(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d前綴的化合物是右旋的。對(duì)于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu),這些立體異構(gòu)體是相同的，只是它們互為鏡像。特定立體異構(gòu)體也可以被稱為對(duì)映體,并且此種異構(gòu)體的混合物常被稱為對(duì)映體混合物。對(duì)映體的
50:50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物,其可以在化學(xué)反應(yīng)或過(guò)程中不存在立體選擇或立體特異性時(shí)發(fā)生。術(shù)語(yǔ)"外消旋混合物"和"外消旋物"指兩個(gè)對(duì)映體種類的等摩爾混合物,其缺乏光學(xué)活性。
意圖是，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體,對(duì)映體和位阻異構(gòu)體,以及其混合物比如外消旋混合物,形成本發(fā)明的部分。很多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在,即,它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在對(duì)光學(xué)活性化合物的描述中,使用前綴D和L,或R和S表示分子對(duì)其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。使用前綴d和l或(+)和(-)指示由化合物導(dǎo)致的偏振光旋轉(zhuǎn)的跡象,以(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d前綴的化合物是右旋的。對(duì)于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu),這些立體異構(gòu)體是相同的，只是它們互為鏡像。特定立體異構(gòu)體也可以被稱為對(duì)映體,并且此種異構(gòu)體的混合物常被稱為對(duì)映體混合物。對(duì)映體的
50:50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物,其可以在化學(xué)反應(yīng)或過(guò)程中不存在立體選擇或立體特異性時(shí)發(fā)生。術(shù)語(yǔ)"外消旋混合物"和"外消旋物"指兩個(gè)對(duì)映體種類的等摩爾混合物,其缺乏光學(xué)活性。
[0172] 如本文描述的,術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)體形式"指通過(guò)低能量障礙可相互轉(zhuǎn)化的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如,質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子異變互變異構(gòu)體)包括通過(guò)質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)化，比如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化?；蟽r(jià)互變異構(gòu)體包括通過(guò)成鍵電子中的一些的再組織的相互轉(zhuǎn)變。
[0173] 如本文描述的,術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指一個(gè)以上溶劑分子和本發(fā)明的化合物的關(guān)聯(lián)或復(fù)合體。形成溶劑化物的溶劑的實(shí)例包括但不限于水,異丙醇,乙醇,甲醇,DMSO,乙酸乙酯,乙酸,和乙醇胺。術(shù)語(yǔ)“水合物”指溶劑分子為水時(shí)的復(fù)合體。
[0174] 如本文描述的,術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”指通常用于封閉或保護(hù)化合物上特定官能團(tuán)的取代基。例如“,氨基-保護(hù)基團(tuán)”是封閉或保護(hù)化合物中氨基官能度的連接于氨基基團(tuán)的取代基。合適的氨基-保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?三氟乙酰基,叔丁氧基羰基(BOC),芐氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl,Fmoc)。類似地,“羥基-保護(hù)基團(tuán)”?指封閉或保護(hù)羥基官能度的羥基基團(tuán)取代基。合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保護(hù)基團(tuán)"指封閉或保護(hù)羧基官能度的羧基基團(tuán)取代基。常見(jiàn)羧基-保護(hù)基團(tuán)包括苯磺酰乙基,氰乙基,2-(三甲基甲硅烷基)乙基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基,2-(p-甲苯磺酰)乙基,2-(p-硝基苯亞磺?；?乙基,2-(二苯膦)-乙基,硝基乙基等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)及其用途的一般描述,參見(jiàn)P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's?Protective?Groups?in?Organic?Synthesis第4版,Wiley-Interscience,紐約,2006。
[0176] 如本文描述的,術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指包括依賴于以本文描述的化合物為基礎(chǔ)的特定取代基，以相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含相對(duì)酸性官能度時(shí)，可以通過(guò)將此種化合物的中性形式與足量的純的或在合適惰性溶劑中的所需堿相接觸獲得堿加成鹽。源自藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿的鹽的實(shí)例包括鋁,銨,鈣,銅,鐵,亞鐵,鋰,鎂,錳,亞錳,鉀,鈉，鋅等。源自藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺鹽,包括取代胺,環(huán)胺,天然存在的胺等,比如精氨酸,甜菜堿,咖啡因,膽堿,N,N'-二芐基乙二胺,二乙胺,2-二乙基氨基乙醇,2-二甲基氨基乙醇,乙醇胺,乙二胺,N-乙基嗎啉,N-乙基哌啶,葡糖胺,氨基葡萄糖,組氨酸,哈胺(hydrabamine),異丙基胺,賴氨酸,甲基葡糖胺,嗎啉,哌嗪,哌啶,聚胺樹(shù)脂,普魯卡因(procaine),嘌呤,可可堿,三乙胺,三甲胺,三丙胺,氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含相對(duì)堿性的官能度時(shí)，可以通過(guò)將此種化合物的中性形式與足量的，純的或在合適惰性溶劑中的所需酸相接觸，獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括源自無(wú)機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些酸,以及源自相對(duì)無(wú)毒有機(jī)酸的鹽，如乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯二甲酸鹽,苯磺酸鹽、對(duì)甲苯基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括的是氨基酸鹽比如精氨酸鹽等,和有機(jī)酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見(jiàn),例如,Berge,S.M.,等人,"Pharmaceutical?Salts",?Journal?of?Pharmaceutical?Science,1977,66,1-19)。本發(fā)明的某些特定化合物既包含堿性官能度，也包含酸性官能度，其允許所述化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閴A加成鹽或酸加成鹽之一。
[0177] 可以通過(guò)將鹽與堿或酸相接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來(lái)再生化合物的中性形式。化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)比如在極性溶劑中的溶解度方面不同于各種鹽形式，但在其他方面，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，所述鹽是與化合物的母體形式相當(dāng)?shù)摹?/div>
[0178] 除了鹽形式之外,本發(fā)明提供前藥形式的化合物。如本文描述的，術(shù)語(yǔ)“前藥”指在生理?xiàng)l件下容易經(jīng)歷化學(xué)改變以提供本發(fā)明的化合物的那些化合物。此外,可以通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)方法在活體外環(huán)境中將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。例如,當(dāng)置于具有合適的酶或化學(xué)劑的透皮貼劑儲(chǔ)層(transdermal?patch?reservoir)中時(shí),可以將前藥緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。
[0179] 本發(fā)明的前藥包括其中氨基酸殘基,或兩個(gè)以上(例如,兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過(guò)酰胺或酯鍵共價(jià)連接于本發(fā)明化合物的游離氨基,羥基或羧酸基團(tuán)的化合物。所述氨基酸殘基包括但不限于由三字母符號(hào)表示的20種天然存在的氨基酸并且也包括磷酸絲氨酸,磷酸蘇氨酸,磷酸酪氨酸,4-羥基脯氨酸,羥基賴氨酸,鎖鏈賴氨素,異鎖鏈賴氨素,γ-羧基谷氨酸,馬尿酸,八氫吲哚-2-羧酸,抑胃酶氨酸,1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸,青霉胺,鳥(niǎo)氨酸,3-甲基組氨酸,正纈氨酸,β-丙氨酸,γ-氨基丁酸,瓜氨酸,高半胱氨酸,高絲氨酸,甲基-丙氨酸,對(duì)-苯甲酰苯丙氨酸,苯基甘氨酸,炔丙基甘氨酸,肌氨酸,蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
[0180] 還包括前藥的另外的類型。例如,可以將本發(fā)明化合物的游離羧基基團(tuán)衍生為酰胺或烷基酯。如另一個(gè)實(shí)例,如在Fleisher,D.等人,(1996)Improved?oral?drug?delivery:solubility?limitations?overcome?by?the?use?of?prodrugs?Advanced?Drug?Delivery?Reviews,19:115中概述的，可以通過(guò)將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)比如但不限于磷酸酯,半琥珀酸酯,二甲氨基乙酸酯,或磷?；趸籽趸驶鶊F(tuán)，將包含游離羥基基團(tuán)的本發(fā)明的化合物衍生為前藥。還包括羥基和氨基基團(tuán)的氨基甲酸酯前藥,為羥基基團(tuán)的碳酸酯前藥,磺酸酯和硫酸酯。還包括羥基基團(tuán)衍生為(酰氧基)甲基和?(酰氧基)乙醚,其中所述?；鶊F(tuán)可以是任選地用包括但不限于醚,胺和羧酸官能度的基團(tuán)取代的烷基酯,或其中所述酰基基團(tuán)是如上文描述的氨基酸酯。此種類型的前藥描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更特定的實(shí)例包括用比如(C1-6)鏈烷酰氧基甲基,1-((C1-6)鏈烷酰氧基)乙基,1-甲基-1-((C1-6)鏈烷酰氧基)乙基,(C1-6)烷氧基羰氧基甲基,N-(C1-6)烷氧基羰基氨甲基,琥珀酰基,(C1-6)鏈烷?；?α-氨基(C1-4)鏈烷?；?芳?；挺?氨?；?或α-氨?；?α-氨?；幕鶊F(tuán)替代醇基團(tuán)的氫原子,其中各個(gè)α-氨?；鶊F(tuán)獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸,P(O)(OH)2,-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于去除糖的半羧醛形式的羥基基團(tuán)產(chǎn)生的基團(tuán))。
[0181] 對(duì)于前藥衍生物的另外的實(shí)例,參見(jiàn),例如,a)Design? of?Prodrugs,由H.Bundgaard編輯,(Elsevier,1985)和Methods?in?Enzymology,第42卷,第309-396頁(yè),由K.Widder,等人編輯(Academic?Press,1985)；b)A?Textbook?of?Drug?Design?and?Development,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯,第5章"Design?and?Application?of?Prodrugs,"H.Bundgaard第113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced?Drug?Delivery?Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard,等人,Journal?of?Pharmaceutical?Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya,等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984),其每個(gè)具體地通過(guò)參考并入本文。
[0182] 此外,本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物的代謝物。如本文描述的“, 代謝物”指指定化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝產(chǎn)生的產(chǎn)物。此種產(chǎn)物可以由例如施用的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化作用、去酯化作用、酶切等產(chǎn)生。
[0183] 典型地通過(guò)制備本發(fā)明的化合物的放射標(biāo)記的(例如,14C或3H)同位素,以可檢測(cè)劑量(例如,大于約0.5mg/kg)腸胃外將其施用于動(dòng)物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或施用于人，給予足夠的時(shí)間用于代謝發(fā)生(典型地約30秒到30小時(shí))和從尿、血液或其它生物樣品分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，來(lái)鑒定代謝產(chǎn)物。這些產(chǎn)物易于分離，因?yàn)樗鼈兪潜粯?biāo)記的(其它的通過(guò)使用能夠結(jié)合代謝物中尚存的表位的抗體分離)。以常規(guī)方式例如,通過(guò)MS,LC/MS或NMR分析確定代謝物結(jié)構(gòu)。通常,如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究的相同方式進(jìn)行代謝物的分析。代謝產(chǎn)物,只要它們未?另外在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，則對(duì)于本發(fā)明的化合物的治療劑量給藥，用于診斷測(cè)定。
[0184] 本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化物以及溶劑化形式(包括水合的形式)存在。通常,溶劑化形式與非溶劑化形式相當(dāng)，并且意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多種晶體或無(wú)定形形式存在。通常,對(duì)于由本發(fā)明考慮的用途，所有物理形式都是相當(dāng)?shù)牟⑶乙庠谠诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。
[0185] 本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物,非對(duì)映異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,區(qū)域異構(gòu)體和個(gè)體異構(gòu)體(例如,單獨(dú)的對(duì)映體)都意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0186] 本發(fā)明的化合物還可以在組成此種化合物的一個(gè)以上原子處包含原子同位素的非天然部分。例如,本發(fā)明還包括與本文列舉的那些相同的本發(fā)明的的同位素標(biāo)記的變體,但事實(shí)上一個(gè)以上原子由具有不同于通常認(rèn)為的實(shí)際上原子的主要原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。如詳述的任何特定原子或元素的所有同位素被認(rèn)為在本發(fā)明的化合物及其用途的范圍內(nèi)。可以摻入本發(fā)明化合物中的典型的同位素包括氫,碳,氮,氧,磷,硫,氟,氯和碘的同位素,比如2H(“D”),3H,11C,13C,?14C,13N,15N,15O,17O,18O,32P,33P,35S,18F,36Cl,123I和125I。本發(fā)明某些同位素標(biāo)記的化合物(例如,用3H或14C標(biāo)記的那些)用于化合物和/或底物組織分布測(cè)定。含氚的(3H)和碳-14(14C)同位素用于方便其制備和可檢測(cè)
2
性。進(jìn)一步以更重的同位素比如氘(即,H)取代可以提供由更好的代謝穩(wěn)定性(例如,增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)產(chǎn)生的某些治療優(yōu)越性并且因此在一些情況下是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素比如15O,13N,11C和18F用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究以檢測(cè)底物受體占用。通常，可以通過(guò)用同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑，通過(guò)以下類似于所述方案中和/或在本文以下實(shí)施例中公開(kāi)的那些的工藝制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物。
2
性。進(jìn)一步以更重的同位素比如氘(即,H)取代可以提供由更好的代謝穩(wěn)定性(例如,增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)產(chǎn)生的某些治療優(yōu)越性并且因此在一些情況下是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素比如15O,13N,11C和18F用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究以檢測(cè)底物受體占用。通常，可以通過(guò)用同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑，通過(guò)以下類似于所述方案中和/或在本文以下實(shí)施例中公開(kāi)的那些的工藝制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物。
[0187] 術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”和“治療(treatment)”既指治療性處理和/或預(yù)防性治療或預(yù)防措施,其中目的是預(yù)防或放慢(減少)不希望有的生理改變或病癥,比如,例如,癌癥的發(fā)展或擴(kuò)散。為了本發(fā)明的目的,有益或所?需的臨床結(jié)果包括但不限于癥狀的緩解,疾病或病癥程度的減少,疾病或病癥的穩(wěn)定的(即,不惡化)狀態(tài),延遲或放慢疾病進(jìn)程,改善或緩和疾病狀態(tài)或病癥,和減輕(不論部分或全部),不論可檢測(cè)或不可檢測(cè)?！爸委煛边€可以意為與如果不接受治療的預(yù)期存活率相比，延長(zhǎng)的存活率。需要治療的那些包括已經(jīng)患有疾病或病癥的那些以及傾向于患有疾病或病癥的那些或要預(yù)防疾病或病癥要的那些。
[0188] 措辭“治療有效量”意為(i)治療或預(yù)防特定疾病(disease),病狀(condition),或病癥(disorder),(ii)減弱,改善,或消除特定疾病,病狀,或病癥的一個(gè)以上癥狀,或(iii)預(yù)防或延遲本文描述的特定疾病,病狀,或病癥的一個(gè)以上癥狀的發(fā)病的本發(fā)明化合物的量。在一些實(shí)施方案中,治療有效量是足以顯著減少或延遲神經(jīng)元細(xì)胞死亡的本文描述的化學(xué)實(shí)體的量。
[0189] 如本文描述的術(shù)語(yǔ)“施用”指將神經(jīng)元或其部分與本文描述的化合物接觸。這包括將所述化合物施用于存在神經(jīng)元或其部分的受試者,以及將所述抑制劑引入培養(yǎng)神經(jīng)元或其部分的培養(yǎng)基。
[0190] 如本文描述的術(shù)語(yǔ)“患者”指任何哺乳動(dòng)物,包括人,高級(jí)非人靈長(zhǎng)類,嚙齒類家畜和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物比如牛、馬、狗和貓。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述患者是人患者。
[0191] 術(shù)語(yǔ)“生物利用度”指施用于患者的給定量的藥物的系統(tǒng)利用度(即,血液/血漿水平)。生物利用度是表明從施用的劑型到達(dá)總循環(huán)的藥物的時(shí)間(速率)和總量(程度)的測(cè)量的絕對(duì)術(shù)語(yǔ)。
[0192] 如本文描述的措辭“預(yù)防軸突變性,”“預(yù)防神經(jīng)元變性,”“預(yù)防CNS神經(jīng)元變性,”“抑制軸突變性,”“抑制神經(jīng)元變性”“抑制CNS神經(jīng)元變性”包括(i)在診斷為具有神經(jīng)變性的疾病或具有發(fā)展為神經(jīng)變性疾病的風(fēng)險(xiǎn)的患者中抑制或保持軸突或神經(jīng)元變性的能力和(ii)在已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者中抑制或預(yù)防進(jìn)一步軸突或神經(jīng)元變性的能力。預(yù)防軸突或神經(jīng)元變性包括減少或抑制軸突或神經(jīng)元變性,其以完全或部分抑制或神經(jīng)元或軸突變性為特征。這可以例如通過(guò)分析神經(jīng)生物學(xué)功能評(píng)估。上文列出的術(shù)語(yǔ)也包括體外和活體外方法。進(jìn)一步地,措辭“預(yù)防神經(jīng)元變性”和“抑制神經(jīng)元變性”包括就整個(gè)神經(jīng)?元或其部分,比如神經(jīng)元細(xì)胞體,軸突和樹(shù)突而言的此種抑制。與不接受一個(gè)以上本文描述的試劑的對(duì)照受試者或群體相比，施用一個(gè)以上如本文描述的試劑可以導(dǎo)致受試者或群體中，神經(jīng)系統(tǒng)病癥的一個(gè)以上癥狀，繼發(fā)于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)外具有主要影響的疾病,病狀,或治療的神經(jīng)系統(tǒng)病狀；由物理的,機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，疼痛；和視覺(jué)相關(guān)神經(jīng)變性；記憶喪失；或精神病(例如,震顫(tremors),運(yùn)動(dòng)遲緩(slowness?of?movement),共濟(jì)失調(diào)(ataxia),平衡喪失(loss?of?balance),抑郁(depression),認(rèn)知功能下降(decreased?cognitive?function),短期記憶喪失(short?term?memory?loss),長(zhǎng)期記憶喪失(long?term?memory?loss),精神錯(cuò)亂(confusion),個(gè)性改變(changes?in?personality),語(yǔ)言障礙(language?difficulties),感官知覺(jué)喪失(loss?of?sensory?perception),接觸敏感性(sensitivity?to?touch),四肢麻木
(numbness?in?extremities),肌無(wú)力(muscle?weakness),肌麻痹(muscle?paralysis),肌痙攣(muscle?cramps),肌肉痙攣(muscle?spasms),飲食習(xí)慣的顯著改變,過(guò)度恐懼或憂慮,失眠(insomnia),妄想(delusions),幻覺(jué)(hallucinations),疲勞,背痛,胸痛,消化問(wèn)題,頭痛,快速心率,頭暈,視覺(jué)模糊(blurred?vision),視覺(jué)陰影或盲區(qū)(shadows?or?missing?areas?of?vision),視物變形癥(metamorphopsia),彩色視覺(jué)損傷(impairment?in?color?vision),暴露于亮光后視覺(jué)功能的減少的恢復(fù),和視覺(jué)對(duì)比敏感度損失(loss?in?visual?contrast?sensitivity))的至少10％的減少(例如,至少15％,20％,25％,
30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％或甚至100％的減少)。與在不施用一個(gè)以上本文描述的試劑的神經(jīng)元群體或受試者中變性的神經(jīng)元(或其神經(jīng)元體,軸突,或樹(shù)突)的數(shù)量相比，施用一個(gè)以上如本文描述的試劑可以導(dǎo)致在神經(jīng)元群體中或在受試者中變性的神經(jīng)元(或其神經(jīng)元體,軸突,或樹(shù)突)的數(shù)量至少10％的減少(例如,至少15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,
80％,85％,90％,95％,或甚至100％的減少)。與未用一個(gè)以上本文描述的化合物治療的受試者或群體相比，施用一個(gè)以上如本文描述的試劑可以導(dǎo)致受試者或受試者群體中發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)病癥；繼發(fā)于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)外具有主要影響的疾病,病狀,治療的神經(jīng)系統(tǒng)病狀；由物理的,機(jī)械的,或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，疼痛；?視覺(jué)相關(guān)神經(jīng)變性；記憶喪失；
或精神病的可能性的至少10％減少(例如,至少15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,
50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％,95％,或甚至100％減少)。
(numbness?in?extremities),肌無(wú)力(muscle?weakness),肌麻痹(muscle?paralysis),肌痙攣(muscle?cramps),肌肉痙攣(muscle?spasms),飲食習(xí)慣的顯著改變,過(guò)度恐懼或憂慮,失眠(insomnia),妄想(delusions),幻覺(jué)(hallucinations),疲勞,背痛,胸痛,消化問(wèn)題,頭痛,快速心率,頭暈,視覺(jué)模糊(blurred?vision),視覺(jué)陰影或盲區(qū)(shadows?or?missing?areas?of?vision),視物變形癥(metamorphopsia),彩色視覺(jué)損傷(impairment?in?color?vision),暴露于亮光后視覺(jué)功能的減少的恢復(fù),和視覺(jué)對(duì)比敏感度損失(loss?in?visual?contrast?sensitivity))的至少10％的減少(例如,至少15％,20％,25％,
30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％或甚至100％的減少)。與在不施用一個(gè)以上本文描述的試劑的神經(jīng)元群體或受試者中變性的神經(jīng)元(或其神經(jīng)元體,軸突,或樹(shù)突)的數(shù)量相比，施用一個(gè)以上如本文描述的試劑可以導(dǎo)致在神經(jīng)元群體中或在受試者中變性的神經(jīng)元(或其神經(jīng)元體,軸突,或樹(shù)突)的數(shù)量至少10％的減少(例如,至少15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,
80％,85％,90％,95％,或甚至100％的減少)。與未用一個(gè)以上本文描述的化合物治療的受試者或群體相比，施用一個(gè)以上如本文描述的試劑可以導(dǎo)致受試者或受試者群體中發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)病癥；繼發(fā)于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)外具有主要影響的疾病,病狀,治療的神經(jīng)系統(tǒng)病狀；由物理的,機(jī)械的,或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，疼痛；?視覺(jué)相關(guān)神經(jīng)變性；記憶喪失；
或精神病的可能性的至少10％減少(例如,至少15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,
50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％,95％,或甚至100％減少)。
[0193] 如本文描述的術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)元”指神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，其包括中間細(xì)胞體或胞體(soma),和兩種類型的延伸或放射:樹(shù)突,通常大多數(shù)神經(jīng)元信號(hào)通過(guò)其傳遞到細(xì)胞體，和軸突,通常大多數(shù)神經(jīng)元信號(hào)通過(guò)其從細(xì)胞體傳遞到效應(yīng)細(xì)胞，比如靶神經(jīng)元或肌肉。神經(jīng)元可以將信息從組織和器官傳遞入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(傳入或感覺(jué)神經(jīng)元)并將信號(hào)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳送至效應(yīng)細(xì)胞(傳出或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)。其它神經(jīng)元,稱為中間神經(jīng)元,連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊柱)內(nèi)的神經(jīng)元。可以接受根據(jù)本發(fā)明的治療的神經(jīng)元類型的某些特定實(shí)例包括小腦顆粒神經(jīng)元,背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元,和皮質(zhì)神經(jīng)元。
[0194] 表3列出登記號(hào)和相應(yīng)結(jié)構(gòu)。
[0195]
[0196]
[0197] 表3
[0198] B.化合物
[0199] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供式(I)的化合物
[0200]
[0201] 其中R1選自由氫,氟,氯,溴,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,3-10元環(huán)烷基,3-10元雜環(huán)烷基,6-10元芳基,5-10元雜芳基,-OR1a,-SR1a,-N(H)(R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組，其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-10元環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)烷基組成的組,并且其中R1的脂族和芳族部分獨(dú)立地進(jìn)一步用0至5個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,-I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4雜烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基,C1-4二烷氨基,R1c-C(＝O)-,R1c-C(＝O)N(H)-,R1c-C(＝O)N(R1d)-,R1c-C(＝O)O-,R1c-S(O)1-2-,R1c-S(O)1-2N(R1d)-,R1c-S(O)1-2N(H)-,3-6元環(huán)烷基,苯基,5-6元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組的RA1取代基取代,其中R1c選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C5-6雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,苯基和3-6元環(huán)烷基組成的組,R1d選自由氫,C1-3烷基和C1-3鹵代烷基組成的組,并且其中RA1取代基的所述5-6元雜芳基,苯基,3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基和C1-4二烷氨基的取代基取代；
[0202] R2選自由氫,C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的組；
[0203] R3選自由–F,-Cl,-Br,-I,-(X3)0-1-CN,-(X3)0-1-NO2,-(X3)0-1-SF5,-(X3)0-1-OH,-(X3)0-1-NH2,-(X3)0-1-N(H)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-CF3,-S-(苯基),C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X3)0-1-3-7元環(huán)烷基,-(X3)0-1-3-7元雜3 3 3 3 3a 3
環(huán)烷基,-(X)0-1-5-6元雜芳基,-(X)0-1-C6芳基,-(X)0-1-C(＝Y(jié))N(H)(R ),-(X)0-1-C(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b),-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OH,-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)(R3a),-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2R3a,-(X3)0-1-N(H)S(＝Y(jié)3)1-2R3a,-(X3)0-1-N(R3b)S(＝Y(jié)3)1-
3a 3 3 3a 3 3 3b 3a 3 3
2R ,-(X )0-1-S(＝Y(jié) )1-2N(H)(R ),-(X )0-1-S(＝Y(jié) )1-2N(R )(R ),-(X)0-1-S(＝Y(jié))1-
2NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)R3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)H,-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a,-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)R3a,-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)H,-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-OP(＝Y(jié)3)(OR3a)(OR3b),-(X3)-SC(＝Y(jié)3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b)組成的組，其中X3選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組,R3a和R3b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基和芐基組成的組；Y3是O,NR3d或S，其中R3d是氫或C1-6烷基；其中R3的脂族或芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,-I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,?-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA3取代基取代；備選地位于相鄰原子上的任何兩個(gè)R3取代基任選地組合以形成包含選自N,O和S的1-2個(gè)雜原子和進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的5-6元雜芳環(huán)；
環(huán)烷基,-(X)0-1-5-6元雜芳基,-(X)0-1-C6芳基,-(X)0-1-C(＝Y(jié))N(H)(R ),-(X)0-1-C(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b),-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)OH,-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)(R3a),-(X3)0-1-N(H)C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-S(＝Y(jié)3)1-2R3a,-(X3)0-1-N(H)S(＝Y(jié)3)1-2R3a,-(X3)0-1-N(R3b)S(＝Y(jié)3)1-
3a 3 3 3a 3 3 3b 3a 3 3
2R ,-(X )0-1-S(＝Y(jié) )1-2N(H)(R ),-(X )0-1-S(＝Y(jié) )1-2N(R )(R ),-(X)0-1-S(＝Y(jié))1-
2NH2,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)R3a,-(X3)0-1-C(＝Y(jié)3)H,-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a,-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-NHC(＝Y(jié)3)N(R3b)(R3a),-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)N(H)(R3a),-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y(jié)3)NH2,-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)R3a,-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)H,-(X3)0-1-OC(＝Y(jié)3)OR3a,-(X3)0-1-OP(＝Y(jié)3)(OR3a)(OR3b),-(X3)-SC(＝Y(jié)3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y(jié)3)N(R3a)(R3b)組成的組，其中X3選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組,R3a和R3b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基和芐基組成的組；Y3是O,NR3d或S，其中R3d是氫或C1-6烷基；其中R3的脂族或芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,-I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,?-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA3取代基取代；備選地位于相鄰原子上的任何兩個(gè)R3取代基任選地組合以形成包含選自N,O和S的1-2個(gè)雜原子和進(jìn)一步包含0至4個(gè)R3a取代基的5-6元雜芳環(huán)；
[0204] m是0至4的整數(shù)；
[0205] 由 結(jié)構(gòu)表示的環(huán)是包含1至2個(gè)選自N,O和S的雜原子的4至10元C-連接4
的雜環(huán),或是3至10元環(huán)烷基環(huán),其中由所述結(jié)構(gòu)表示的環(huán)任選地用1至3個(gè)R基團(tuán)取代；
的雜環(huán),或是3至10元環(huán)烷基環(huán),其中由所述結(jié)構(gòu)表示的環(huán)任選地用1至3個(gè)R基團(tuán)取代；
[0206] R4選自由–F,-Cl,-Br,-I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳4 4 4 4 4a
基),-(X)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X )0-1-(6-10元芳基),-(X )0-1-C(＝Y(jié) )N(H)(R ),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(H)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-OP(＝Y(jié)4)(OR4a)(OR4b),-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)組成?的組，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組,并且X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；
基),-(X)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X )0-1-(6-10元芳基),-(X )0-1-C(＝Y(jié) )N(H)(R ),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S(＝Y(jié)4)1-2R4a,-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(H)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-S(＝Y(jié)4)1-2NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-OP(＝Y(jié)4)(OR4a)(OR4b),-SC(＝Y(jié)4)OR4a和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)組成?的組，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組,并且X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；
[0207] n是0至5的整數(shù)；
[0208] R5不存在或選自由氫,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,-OH,OR5a,-CN和鹵素組成的組,其中R5a選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組；或任選地R4和R5任選地組合以形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基并且進(jìn)一步獨(dú)立地用0-4個(gè)RA4取代基取代；
[0209] R6獨(dú)立地選自由氫,-F,Cl,Br,I,C1-3烷基,C1-3鹵代烷基組成的組；并且限制條件是：不包括具有選自由1286775-49-2,1268247-50-2,909291-41-4組成的組的化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)登記號(hào)的化合物；及其中C-連接的環(huán)是1,3-二氧戊環(huán)的化合物。
[0210] 在一個(gè)實(shí)施方案中,式I的化合物具有選自由以下組成的組的子式:
[0211]
[0212] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,式I的化合物具有子式(Ia)。
[0213] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,由 代表的環(huán)任選地為取代的C-連接的4至10元雜環(huán)，其選自由與由式I表示的化合物的其余部分連接的嗎啉,嗎啉酮,哌嗪,哌嗪酮,硫代嗎啉,硫代嗎啉酮,高哌啶,高哌啶酮,哌啶,戊內(nèi)酰胺,吡咯烷,丁內(nèi)酰胺,氮雜環(huán)丁烷,2-吖丁啶酮,硫氮雜環(huán)庚-1,1-二氧化物,噻嗪烷-1,1-二氧化物,異噻唑烷-1,
1-二氧化物,吡啶酮,四氫吡喃,氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃組成的組。
1-二氧化物,吡啶酮,四氫吡喃,氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃組成的組。
[0214] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,由 結(jié)構(gòu)表示的環(huán)選自由以下組成的組:
[0215]
[0216]
[0217] 其中R4取代基,如果存在,替代與所述環(huán)中的碳或氮原子連接的氫原子。
[0218] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,環(huán) 選自由以下組成的組:
[0219]
[0220]
[0221] 其中，連接所述環(huán)的氮原子的R4選自由-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-4 4 4 4a 4 4
10元雜芳基),-(X)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X)0-1-C(＝Y(jié))N(H)(R ),-(X)0-1-C(＝Y(jié))NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-S
4a 4 4b 4a 4 4 4b
(O)0-1N(H)(R ),-(X)0-1-S(O)0-1N(R )(R ),-(X)0-1-S(O)0-1NH2,-(X)0-1-S(＝O)(＝NR )R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-
4 4 4 4a 4 4 4a 4b 4 4a
OC(＝Y(jié))H,-(X)0-1-OC(＝Y(jié))OR ,-(X)0-1-OP(＝Y(jié))(OR )(OR ),-SC(＝Y(jié))OR 和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)組成的組，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵?代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組,并且X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-
1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；并且[0222] 其余的R4,如果存在于所述環(huán)上,各自獨(dú)立地選自由–F,-Cl,-Br,I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜
4
烷基,C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
10元雜芳基),-(X)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X)0-1-C(＝Y(jié))N(H)(R ),-(X)0-1-C(＝Y(jié))NH2,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b),-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)OH,-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)(R4a),-(X4)0-1-N(H)C(＝Y(jié)4)OR4a,-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y(jié)4)OR4,-(X4)0-1-S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a,-(X4)0-1-S
4a 4 4b 4a 4 4 4b
(O)0-1N(H)(R ),-(X)0-1-S(O)0-1N(R )(R ),-(X)0-1-S(O)0-1NH2,-(X)0-1-S(＝O)(＝NR )R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a,-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-NHC(＝Y(jié)4)N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-NR4aC(＝Y(jié)4)N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y(jié)4)NH2,-(X4)0-1-OC(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-
4 4 4 4a 4 4 4a 4b 4 4a
OC(＝Y(jié))H,-(X)0-1-OC(＝Y(jié))OR ,-(X)0-1-OP(＝Y(jié))(OR )(OR ),-SC(＝Y(jié))OR 和-SC(＝Y(jié)4)N(R4a)(R4b)組成的組，其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵?代烷基,C1-6雜烷基,6-10元芳基,3-7元環(huán)烷基,5-10元雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,6-10元芳基-C1-4烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,5-10元雜芳基-C1-4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基組成的組,并且X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組；Y4是O,NR4c或S，其中R4c是氫或C1-6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,3-6元環(huán)烷基,3-6元雜環(huán)烷基,-C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-C(＝O)N(C1-6烷基)2,-C(＝O)NH2,-C(＝O)OC1-6烷基,-C(＝O)OH,-N(H)C(＝O)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基),-N(H)C(＝O)OC1-6烷基,-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基,-S(O)1-2C1-6烷基,-N(H)S(O)1-2C1-6烷基,-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基,-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基),-S(O)0-
1N(C1-6烷基)2,-S(O)0-1NH2,-C(＝O)C1-6烷基,-C(＝NOH)C1-6烷基,-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基,-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基),-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2,-NHC(＝O)NH2,-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基),-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2,-OC(＝O)C1-6烷基,-OC(＝O)OC1-6烷基,-OP(＝O)(OC1-6烷基)2,-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2組成的組的RA4取代基取代；并且[0222] 其余的R4,如果存在于所述環(huán)上,各自獨(dú)立地選自由–F,-Cl,-Br,I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)H,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜
4
烷基,C1-6烷氧基和C1-6烷硫基組成的組，其中X選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
[0223] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,環(huán) 選自由以下組成的組:
[0224]
[0225] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,連接于所述環(huán)的氮原子的R4選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-4 4 4 4a 4 4
(X)0-1-(5-10元雜芳基),-(X)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X)0-1-S(O)1-2R 和-(X)0-1-C(＝Y(jié))R4a組成的組,其中Y4是O。
(X)0-1-(5-10元雜芳基),-(X)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X)0-1-S(O)1-2R 和-(X)0-1-C(＝Y(jié))R4a組成的組,其中Y4是O。
[0226] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R4選自由甲基,三氟甲基,二氟甲基,單氟甲基,乙基,三氟乙基,二氟乙基,單氟乙基和乙?；M成的組。
[0227] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,所述 選自由以下組成的組:
[0228]
[0229] 其中R4選自由–F,-Cl,-Br,-I,-(X4)0-1-CN,-(X4)0-1-NO2,-(X4)0-1-SF5,-(X4)0-1-OH,-(X4)0-1-NH2,-(X4)0-1-N(H)(R4a),-(X4)0-1-N(R4b)(R4a),-(X4)0-1-CF3,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基和C1-6烷?硫基組成的組，其中X4選自由C1-4亞烷基,C1-4鹵代亞烷基,C1-4雜亞烷基,C2-4亞烯基和C2-4亞炔基組成的組，并且R4a和R4b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基和C1-6雜烷基組成的組。
[0230] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,基團(tuán) 選自由以下組成的組:
[0231]
[0232] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,基團(tuán) 為選自由環(huán)丙烷,環(huán)丁烷,環(huán)戊烷,環(huán)己烷,環(huán)庚烷,二環(huán)[1.1.1]戊烷,二環(huán)[2.1.0]戊烷,二環(huán)[3.1.0]己烷,二環(huán)[2.1.1]己烷,二環(huán)[2.2.1]庚烷,二環(huán)[3.2.0]庚烷,二環(huán)[3.1.1]庚烷,二環(huán)[2.2.2]辛烷,二環(huán)[4.1.0]庚烷,二環(huán)[3.2.1]辛烷,二環(huán)[4.2.0]辛烷,八氫并環(huán)戊二烯,八氫-1H-茚和十氫萘組成的組的任選地取代的3至10元碳環(huán)。
[0233] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,所述3至10元碳環(huán)為選自由環(huán)丙烷,環(huán)丁烷和環(huán)己烷組成的組的任選地取代的環(huán)。
[0234] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,所述3至10元碳環(huán)選自由以下組成的組:
[0235]
[0236] 其中R4為C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,-(X4)0-1-(3-10元雜環(huán)烷基),-(X4)0-1-(5-10元雜芳基),-(X4)0-1-(3-7元環(huán)烷基),-(X4)0-1-S(O)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y(jié)4)R4a,其中Y4是O。
[0237] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R5選自由氫,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,羥基,OR5a,-CN,-F,-Cl,-Br和-I組成的組。
[0238] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R5選自由氫,甲基,乙基,三氟甲基,甲氧基,乙氧基,F,Cl和Br組成的組。
[0239] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R1選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,-OR1a,-SR1a,-N(H)(R1a)和-N(R1a)(R1b),甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,仲丁基,叔丁基,環(huán)丙烷,環(huán)丁烷,環(huán)戊烷,環(huán)己烷,環(huán)庚烷,嗎啉,高嗎啉,哌啶,高哌啶,哌嗪,高哌嗪,氮雜環(huán)丁烷,吡咯烷,苯,吡咯,吡唑,咪唑,三唑,四唑,吡啶,嘧啶,吡嗪,噠嗪,氧雜環(huán)丁烷,四氫呋喃,四氫吡喃,-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷,2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷,8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷,7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷,norbornane,二環(huán)[2.2.2]辛烷,2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷,5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪,4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶組成的組,其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,3-10元環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)烷基組成
1
的組,并且其中R 的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4雜烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基,C1-4二烷氨基,R1c-C(＝O)-,-R1c-C(＝O)N(H)-,R1c-C(＝O)N(R1d)-,R1c-C(＝O)O-,R1c-S(O)1-2-,R1c-S(O)1-2N(R1d)-,R1c-S(O)1-2N(H)-,3-6元環(huán)烷基,苯基,5-6元雜芳基和
3-7元雜環(huán)烷基組成的組的RA1取代基取代,其中R1c選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C5-6雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,苯基和3-6元環(huán)烷基組成的組,R1d選自由氫,C1-3烷基和C1-3鹵代烷基組成的組,并且其中RA1取代基的所述5-6元雜芳基,苯基,3-6元雜芳基,3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基和C1-4二烷氨基的取代基取代。
1
的組,并且其中R 的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至5個(gè)選自由–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,＝O,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4雜烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基,C1-4二烷氨基,R1c-C(＝O)-,-R1c-C(＝O)N(H)-,R1c-C(＝O)N(R1d)-,R1c-C(＝O)O-,R1c-S(O)1-2-,R1c-S(O)1-2N(R1d)-,R1c-S(O)1-2N(H)-,3-6元環(huán)烷基,苯基,5-6元雜芳基和
3-7元雜環(huán)烷基組成的組的RA1取代基取代,其中R1c選自由C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C5-6雜芳基,3-7元雜環(huán)烷基,苯基和3-6元環(huán)烷基組成的組,R1d選自由氫,C1-3烷基和C1-3鹵代烷基組成的組,并且其中RA1取代基的所述5-6元雜芳基,苯基,3-6元雜芳基,3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自–F,-Cl,-Br,I,-CN,-NO2,-SF5,-OH,-NH2,-CF3,C1-4烷基,C1-4鹵代烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氨基和C1-4二烷氨基的取代基取代。
[0240] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R1選自由吡咯烷-1-基,苯基,哌啶-1-基,吡咯-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,嗎啉-4-基,高嗎啉-4-基,2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基,3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基,-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,甲基,異丙基,異?丁基,環(huán)丙基,吡唑-1-基,4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基,3,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基,3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基,3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基,2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基,2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基,2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基,-N(H)R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組。
[0241] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R1選自由吡咯烷-1-基,苯基,哌啶-1-基,吡咯-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,嗎啉-4-基,高嗎啉-4-基,2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基,3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基,-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷,甲基,異丙基,異丁基,環(huán)丙基,吡唑-1-基,4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基,3,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基,3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基,3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基,2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基,2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基,2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基,2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基,-N(H)R1a)和-N(R1a)(R1b)組成的組,其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自由甲基,乙基,丙基,丁基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,羥乙基,甲氧基丙基,乙氧基丙基和羥丙基組成的組,其中R1的脂族和/或芳族部分用0至4個(gè)選自由甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,異丁基,氟,氯,溴,碘,氰基,甲氧基,乙氧基,異丙氧基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,甲氧基丙基,三氟甲基,單氟甲基,二氟甲基,2-甲基嘧啶-4-基,4-甲基三唑-3-基,1,2,4-三唑-3-基,嗎啉代羰基,嗎啉代,2-甲基-嘧啶-6-基,6-甲基-嘧啶-2-基,4-甲基-1,2,4-三唑-3-基,甲基氨甲基羰基和羥基組成的組的取代基取代。
[0242] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,在式I的化合物中,R3選自由–F,-Cl,-Br,I,C1-6烷基,C1-6鹵代烷基,C1-6雜烷基,C1-6烷氧基,-(X3)0-1-CN,-(X3)0-1-N(H)C(＝O)(R3a),-(X3)0-1-N(R3b)C(＝O)(R3a),-(X3)0-1-C(＝O)N(H)(R3a),-(X3)0-1-C(＝O)NH2,-(X3)0-1-C(＝O)N(R3a)(R3b),噻吩組成的組,其中如果R3是噻吩或R3a和R3b獨(dú)立地是3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基或芐基，那么所述噻吩,3-7元環(huán)烷基,3-7元環(huán)烷基-C1-4烷基,3-7元雜環(huán)烷基,
3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,?5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基或芐基以0至4個(gè)RA3取代基取代,或備選地,位于相鄰原子上的任何兩個(gè)R3取代基任選地組合
3a
以形成進(jìn)一步包含0至4個(gè)R 取代基的噻唑環(huán),并且m是1至4的整數(shù)。
3-7元雜環(huán)烷基-C1-4烷基,5-6元雜芳基,?5-6元雜芳基-C1-4烷基,C6芳基,C6芳基-C1-4烷基或芐基以0至4個(gè)RA3取代基取代,或備選地,位于相鄰原子上的任何兩個(gè)R3取代基任選地組合
3a
以形成進(jìn)一步包含0至4個(gè)R 取代基的噻唑環(huán),并且m是1至4的整數(shù)。
[0243] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R3選自由三氟甲基，二氟甲基，單氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，仲-丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CN，噻吩基和-C(＝O)NH2組成的組。
[0244] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I的化合物中，式I具有選自由以下組成的組的子式：
[0245]
[0246]
[0247]
[0248] 其中R3選自由甲基,單氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,-CN,異丙基,環(huán)丙基,環(huán)丁基和甲氧基組成的組。
[0249] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,式I的化合物具有子式:
[0250]
[0251] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,式I的化合物選自表A中的化合物組。
[0252] 表A:
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295] C.化合物的合成
[0296] 為了說(shuō)明的目的,方案1-4顯示用于制備本發(fā)明的化合物以及關(guān)鍵中間體的一般方法。個(gè)別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)描述在下文的實(shí)施例部分提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解其它合成路線可以用于合成本發(fā)明的化合物。盡管特定起始材料和試劑描述于方案中并在下文討論,但是其它起始材料和試劑可容易地替代以提供多種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外,很多由下文描述的方法制備的化合物可以根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)化學(xué)被進(jìn)一步修飾。
[0297] 在制備式I的化合物中,保護(hù)中間體的遠(yuǎn)端官能度(例如,伯胺或仲胺)可以是必要的。對(duì)于此種保護(hù)的需求將根據(jù)遠(yuǎn)端官能度的性質(zhì)和制備方法的條件變化。合適的氨基-保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?三氟乙?；?叔丁氧基羰基(BOC),芐氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。此種保護(hù)的需求容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)及其用途的一般描述,參見(jiàn)T.W.Greene,Protective?Groups?in?Organic?Synthesis,John?Wiley&Sons,紐約,1991。
[0298] 在方案1-4中，符號(hào)X表示合適的離去基團(tuán)比如鹵素原子或三氟甲?磺酸酯基團(tuán)。R1-R6和下標(biāo)m具有如對(duì)于式I的化合物描述的意義。其它R取代基表示化合物上不干預(yù)方案中概述的合成工藝的取代基。
[0299] 下文方案1中說(shuō)明某些式I的化合物的合成。在方案1中,在典型的鈀交叉偶聯(lián)胺化條件下，使用例如Pd催化劑,膦配體和堿(例如,碳酸鹽堿),吡啶化合物S-1A與氨基吡啶S-1B反應(yīng)并加熱以提供聯(lián)吡啶化合物S-1C。在典型的條件下,例如,Pd催化劑,膦配體,堿和合適的胺的第二鈀交叉偶聯(lián)胺化反應(yīng)提供式I的化合物(S-1D)，其中式I中R1基團(tuán)是胺(NRR)基團(tuán)。
[0300] 方案1:
[0301]
[0302] 下文方案2說(shuō)明某些式I的化合物的合成。在方案2中,使用例如,鈀催化劑,膦配體和硼酸酯S2-B的典型的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)條件,在升高的溫度下，雙-吡啶化合物S2-A(例如,其中S2-A中X為鹵素或三氟甲磺酸酯)與C-連接的環(huán)偶聯(lián)。產(chǎn)生的偶聯(lián)產(chǎn)物S2-C之后在加氫條件下的還原提供式I的化合物(S2-D)。
[0303] 方案2:
[0304]
[0305] 可以根據(jù)以下方案3中描述的方法修飾包含C-連接的含氮雜環(huán)的某些式I的化合物。在方案3中,將存在于C-連接的含氮雜環(huán)(S3-A)的氮原子上的保護(hù)基團(tuán)P(例如,t-BOC,芐基)在用于去除此種基團(tuán)的典型條件(例如,加氫,HCl溶于二氧六環(huán),等)下去除以提供去保護(hù)的化合物S3-B。
[0306] 方案3:
[0307]
[0308] 可以根據(jù)以下方案4中的方法修飾具有C-連接的含氮原子雜環(huán)的某些式I的化合物。在方案4中,仲胺化合物S4-A可以以任選地取代烷基基團(tuán)例如,在堿的存在下使用鹵代烷(參見(jiàn),Sch4-A),或在還原胺化條件下以醛和氫化物試劑(參見(jiàn),Sch4-B)N-取代。在方案4中,仲胺化合物S4-A可以以任選地取代的磺?；鶊F(tuán)，通過(guò)將S4-A與任選地取代的鹵代磺酰在堿存在下反應(yīng)N-取代(Sch4-C)。在方案4中,仲胺化合物S4-A可以任選地取代的?；鶊F(tuán),通過(guò)將S4-A與任選地取代的鹵代酰在堿的存在下反應(yīng)N-取代(Sch4-D)。
[0309] 方案4:
[0310]
[0311] C.藥物組合物和施用
[0312] 除一個(gè)以上上文提供的化合物(或其立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互變異構(gòu)體,溶劑化物,代謝物,同位素,藥學(xué)上可接受的鹽,或前藥)之外,本發(fā)明還提供組合物和藥物，所述組合物和藥物包含式I或其任何子式的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體,稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物可以用于抑制患者(例如,人)中DLK活性。
[0313] 如本文描述的,術(shù)語(yǔ)“組合物,”意在包括含有指定量的指定組分的產(chǎn)品,以及由指定量的指定組分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。由“藥?學(xué)上可接受”其意為載體,稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他組分相容并且對(duì)其接受體無(wú)害。
[0314] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供藥物組合物(或藥物)，所述藥物組合物包含式I或I-I的化合物(或其立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互變異構(gòu)體,溶劑化物,代謝物,同位素,藥學(xué)上可接受的鹽,或前藥)和藥學(xué)上可接受的載體,稀釋劑或賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物的組合物(或藥物)的制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式I或I-I的化合物和包含式I的化合物或其任何實(shí)施方案的組合物向需要其的患者(例如,人患者)的施用。
[0315] 以與良好醫(yī)療實(shí)踐一致的方式制備、劑量給藥和施用組合物。在這種情況下考慮的因素包括治療的特定病癥,治療的特定哺乳動(dòng)物,個(gè)體患者的臨床狀況,病癥的原因,遞送制劑的位點(diǎn),施用方法,施用的時(shí)間安排,和執(zhí)業(yè)醫(yī)生已知的其它因素。將通過(guò)此種考慮管理要施用化合物的有效量,并且是如預(yù)防或治療不希望的疾病或病癥所需的抑制DLK活性所必要的最小量,所述不希望的疾病或病癥如例如,神經(jīng)變性(neurodegeneration),淀粉樣變性(amyloidosis),神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成(formation?of?neurofibrillary?tangles),或不希望的細(xì)胞生長(zhǎng)。例如,此種量可以低于對(duì)正常細(xì)胞或整體上哺乳動(dòng)物有毒的量。
[0316] 在一個(gè)實(shí)施例中,每劑量腸胃外施用的本發(fā)明化合物的治療有效量將在約0.01-100mg/kg的范圍內(nèi),備選地約例如,0.1至20mg/kg患者體重/天,其中使用的化合物的典型起始范圍為0.3至15mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中,以單次每日劑量或以分開(kāi)的劑量每日二至六次或以持續(xù)釋放的形式給予每日劑量。在70kg成人的情況下,總每日劑量將通常為約
7mg至約1,400mg?？梢哉{(diào)整該劑量給藥方案以提供最適治療反應(yīng)?？梢砸?至4次/日,優(yōu)選一次或兩次/日的方案施用所述化合物。
7mg至約1,400mg?？梢哉{(diào)整該劑量給藥方案以提供最適治療反應(yīng)?？梢砸?至4次/日,優(yōu)選一次或兩次/日的方案施用所述化合物。
[0317] 可以以任何方便的施用形式,例如,片劑,粉劑,膠囊,溶液,分散液,混懸劑,糖漿,噴霧劑,栓劑,凝膠,乳狀液,貼劑等施用本發(fā)明的化合物。此種組合物可以包含藥物制備中的常規(guī)組分,例如,稀釋劑,載體,pH調(diào)節(jié)劑,甜味劑,填充劑,和進(jìn)一步的活性劑。
[0318] 可以以任何合適的方法施用本發(fā)明的化合物,包括口服,局部(包括?含服和舌下),直腸,陰道,經(jīng)皮,腸胃外,皮下,腹膜內(nèi),肺內(nèi),皮內(nèi),鞘內(nèi)和硬腦膜上和鼻內(nèi),以及,如果需要局部治療,病灶內(nèi)施用。腸胃外輸注包括肌肉內(nèi),靜脈內(nèi),動(dòng)脈內(nèi),腹膜內(nèi),腦內(nèi),眼內(nèi),病灶內(nèi)或皮下施用。
[0319] 通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐配制包含式I及其任何實(shí)施方案的化合物的組合物為藥物組合物。通過(guò)將本發(fā)明的化合物和稀釋劑,載體或賦形劑混合制備典型的制劑。合適的稀釋劑,載體和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并詳細(xì)描述于,例如,Ansel,Howard?C.,等人,Ansel’s?Pharmaceutical?Dosage?Forms?and?Drug?Delivery?Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso?R.,等人Remington:The?Science和Practice?of?Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond?C.Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients.Chicago,Pharmaceutical?Press,
2005。所述制劑還可以包括一個(gè)以上緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑,懸浮劑,防腐劑、抗氧化劑,遮避劑(opaquing?agents),助流劑,加工助劑,著色劑,甜味劑,芳香劑,調(diào)味劑,稀釋劑及其它已知的添加劑以向藥物(即,本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)提供漂亮的外觀或幫助制造藥品(即,藥物)。
2005。所述制劑還可以包括一個(gè)以上緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑,懸浮劑,防腐劑、抗氧化劑,遮避劑(opaquing?agents),助流劑,加工助劑,著色劑,甜味劑,芳香劑,調(diào)味劑,稀釋劑及其它已知的添加劑以向藥物(即,本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)提供漂亮的外觀或幫助制造藥品(即,藥物)。
[0320] 合適的載體,稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且包括材料如糖,蠟,水溶性和/或可膨脹的聚合物,親水或疏水材料,明膠,油,溶劑,水等。使用的特定載體,稀釋劑或賦形劑將依賴于應(yīng)用本發(fā)明化合物的方法和目的。通常根據(jù)由本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為對(duì)于施用于哺乳動(dòng)物安全的溶劑(GRAS)選擇溶劑。通常,安全溶劑是無(wú)毒水性溶劑，比如水及其它可溶于或易混合于水的無(wú)毒溶劑。合適的水性溶劑包括水,乙醇,丙二醇,聚乙二醇(例如,PEG?400,PEG?300),等及其混合物。所述制劑還可以包括一個(gè)以上緩沖劑，穩(wěn)定劑,表面活性劑,濕潤(rùn)劑,潤(rùn)滑劑,乳化劑,懸浮劑,防腐劑，抗氧化劑,遮蓋劑,助流劑,加工助劑,著色劑,甜味劑,芳香劑,調(diào)味劑及其它已知的添加劑以向藥物(即,本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)提供漂亮的外觀或幫助制造藥品(即,藥物)。
[0321] 可接受稀釋劑,載體,賦形劑和穩(wěn)定劑在所使用的劑量和濃度對(duì)于接受者是無(wú)毒的,并且包括緩沖液比如磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、及其它?有機(jī)酸緩沖液；抗氧化劑，包括抗壞血酸和蛋氨酸；防腐劑(比如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六烴季銨；苯扎氯胺,芐索氯銨；苯酚,丁醇或苯甲醇；烷基對(duì)羥基苯甲酸酯類比如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(少于約10個(gè)殘基)多肽；蛋白,比如血清白蛋白,明膠,或免疫球蛋白；親水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸,谷氨酰胺,天冬酰胺,組氨酸,精氨酸,或賴氨酸；單糖,二糖及其它糖，包括葡萄糖,甘露糖,或糊精；螯合劑比如EDTA；糖比如蔗糖,甘露醇,海藻糖或山梨醇；成鹽反離子比如鈉；金屬?gòu)?fù)合體(例如,Zn-蛋白復(fù)合體)；和/或非離子表面活性劑比如TWEENTM,PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。還可以以膠體藥物遞送系統(tǒng)(例如,脂質(zhì)體,白蛋白微球,微乳劑,納米顆粒和納米膠囊)或粗滴乳狀液(macroemulsion)將本發(fā)明的活性藥物成分(例如,式I的化合物或其任意實(shí)施方案)分別裝入例如通過(guò)凝聚技術(shù)或通過(guò)界面聚合制備的微膠囊,例如,羥甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此種技術(shù)在Remington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy:Remington?the?Science?and?Practice?of?Pharmacy(2005)第21版,Lippincott?Williams&Wilkins,Philidelphia,PA.中公開(kāi)。
[0322] 可以制備本發(fā)明化合物(例如,式I的化合物或其任何實(shí)施方案)的持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放制劑的合適實(shí)例包括包含式I的化合物或其任何實(shí)施方案的固體疏水聚合物的半透性基質(zhì),所述基質(zhì)為成形的物品形式,例如,膜,或微膠囊。持續(xù)釋放基質(zhì)的實(shí)例包括聚酯,水凝膠(例如,聚(2-羥乙基-丙烯酸甲酯),或聚(乙二醇)),聚交酯(美國(guó)專利號(hào)3,773,
919),L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸鹽的共聚物(Sidman等人,Biopolymers22:547,1983),不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981),可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯組成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP?133,988A)。持續(xù)釋放組合物還包括脂質(zhì)體包埋的化合物,其可以通過(guò)本身已知的方法制備(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:
3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美國(guó)專利4,485,045和
4,544,545；和EP?102,324A)。通常,?脂質(zhì)體為小的(約200-800埃)單層型的，其中脂含量大于約30mol％膽固醇,將選擇的部分調(diào)整用于最佳治療。
919),L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸鹽的共聚物(Sidman等人,Biopolymers22:547,1983),不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981),可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯組成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP?133,988A)。持續(xù)釋放組合物還包括脂質(zhì)體包埋的化合物,其可以通過(guò)本身已知的方法制備(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:
3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美國(guó)專利4,485,045和
4,544,545；和EP?102,324A)。通常,?脂質(zhì)體為小的(約200-800埃)單層型的，其中脂含量大于約30mol％膽固醇,將選擇的部分調(diào)整用于最佳治療。
[0323] 所述制劑包括適于本文詳述的施用途徑的那些?？梢苑奖愕匾詥挝粍┬吞峁┧鲋苿┎⑶铱梢酝ㄟ^(guò)制藥領(lǐng)域公知的任意方法制備所述制劑。技術(shù)和制劑一般在Remington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy:Remington?the?Science?and?Practice?of?Pharmacy(2005)第21版,Lippincott?Williams&Wilkins,Philidelphia,PA中找到。此種方法包括將活性成分與構(gòu)成一個(gè)以上助劑的載體關(guān)聯(lián)的步驟。
[0324] 通常通過(guò)均一和密切地將活性成分與液體載體,稀釋劑或賦形劑或精細(xì)劃分的固體載體,稀釋劑或賦形劑,或它們二者關(guān)聯(lián),并隨后，如果需要，成形產(chǎn)物，以制備所述制劑。通過(guò)將本發(fā)明的化合物和載體,稀釋劑或賦形劑混合制備典型制劑。可以使用常規(guī)溶解和混合工藝制備所述制劑。例如,在一個(gè)以上上文描述的賦形劑存在下，將原料藥物質(zhì)(即,本發(fā)明的化合物或所述化合物的穩(wěn)定形式(例如,與環(huán)糊精衍生物或其它已知復(fù)合劑的復(fù)合體)溶解于合適的溶劑中。將本發(fā)明的化合物典型地配制為藥物劑型以提供容易控制的藥物劑量并從而使患者能夠符合處方的方案。
[0325] 在一個(gè)實(shí)例中,可以通過(guò)在環(huán)境溫度，在合適的pH,并且以所需純度與生理學(xué)上可接受的載體(即,以用于蓋倫施用形式的劑量和濃度對(duì)接受者無(wú)毒的載體)混合制備式I的化合物或其任何實(shí)施方案。制劑的pH主要依賴于化合物的特定用途和濃度,但優(yōu)選范圍在約3至約8的任一點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)例中,將式I的化合物或其任何實(shí)施方案配制于pH?5的醋酸鹽緩沖液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中,式I的化合物或其任何實(shí)施方案為無(wú)菌的?？梢詫⒒衔飪?chǔ)存為例如固體或無(wú)定形組合物,凍干制劑或水溶液。
[0326] 可以將適于口服施用的本發(fā)明化合物(例如,式I的化合物或其任何實(shí)施方案)的制劑制備為離散單元比如丸劑,膠囊,扁膠囊劑或片劑，其各自包含預(yù)定量的本發(fā)明的化合物。
[0327] 可以通過(guò)在合適的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式的活性成分，比如粉末或顆粒制備壓制的片劑,其中任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐?劑、表面活性或分散劑混合?？梢酝ㄟ^(guò)在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀活性成分混合物用模具成形制備用模具制作的片劑?？梢匀芜x地將片劑包衣或刻痕和任選地配制以提供活性成分從中緩慢或控制釋放。
[0328] 可以制備片劑(tablet),藥片(troches),錠劑,水或油懸浮液,可分散粉劑或顆粒劑,乳劑,硬或軟膠囊,例如,明膠膠囊,糖漿或酏劑用于口服使用?？梢愿鶕?jù)制造藥物組合物領(lǐng)域已知的任何方法制備意在口服使用的本發(fā)明化合物(例如,式I的化合物或其實(shí)施方案)的制劑并且此種組合物可以包含包括甜味劑,調(diào)味劑,著色劑和防腐劑的一個(gè)以上制劑,以提供可接受的制劑?？山邮芘c適于制造片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的包含活性成分的片劑。這些賦形劑可以是,例如,惰性稀釋劑,比如碳酸鈣或碳酸鈉,乳糖,磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑,比如玉米淀粉,或海藻酸；粘合劑,比如淀粉,明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑,比如硬脂酸鎂,硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或可以通過(guò)已知技術(shù)(包括微囊化)包衣以延遲崩解和胃腸道中的吸收并且從而提供更長(zhǎng)時(shí)期的持續(xù)作用。例如,可以使用延時(shí)材料比如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或與蠟一起。
[0329] 合適的口服施用形式的實(shí)例是包含與約90-30mg無(wú)水乳糖,約5-40mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉,約5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30,和約1-10mg硬脂酸鎂混合的約1mg,5mg,10mg,25mg,30mg,50mg,80mg,100mg,150mg,250mg,300mg和500mg本發(fā)明化合物的片劑。首先將粉末成分混合在一起并且隨后與PVP溶液混合?？梢詫a(chǎn)生的組合物干燥,制粒,與硬脂酸鎂混合并使用常規(guī)設(shè)備壓制為片劑形式?？梢酝ㄟ^(guò)將例如5-400mg的本發(fā)明化合物溶解于合適的緩沖液,例如磷酸緩沖液,如果需要，加入張力劑(tonicifier),例如鹽如氯化鈉,制備氣溶膠制劑的實(shí)例?？梢岳?使用0.2微米濾器將溶液過(guò)濾,以去除雜質(zhì)和污染物。
[0330] 對(duì)于治療眼或其它外部組織,例如,嘴和皮膚,優(yōu)選將所述制劑應(yīng)用為局部軟膏或乳霜，所述軟膏或乳霜包含例如,0.075至20％w/w量的活性成分。當(dāng)配制于軟膏中時(shí),可以將活性成分與與石蠟或水混溶的軟膏基質(zhì)之一一起使用。備選地,可以將活性成分配制于具有水包油乳霜基質(zhì)的?乳霜中。
[0331] 如果需要,乳霜基質(zhì)的水相可以包括多元醇,即,具有兩個(gè)以上羥基基團(tuán)的醇，比如丙二醇,丁烷1,3-二醇,甘露醇,山梨醇,甘油和聚乙二醇(包括PEG?400)及其混合物。局部制劑希望可以包括增強(qiáng)活性成分通過(guò)皮膚或其它受影響區(qū)域的吸收或穿透的化合物。此種皮膚穿透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。
[0332] 本發(fā)明乳狀液的油相可以由已知的組分以已知的方式構(gòu)成。在所述相可以僅包含乳化劑的同時(shí),希望其包括至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地,包括與用作穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起的親水乳化劑。還優(yōu)選既包括油也包括脂肪?？傊?具有或沒(méi)有穩(wěn)定劑的乳化劑構(gòu)成所謂的乳化蠟,并且所述蠟與油和脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，所述乳化軟膏基質(zhì)形成乳霜制劑的油分散相。適于用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳狀液穩(wěn)定劑包括 十八醇十六醇混合物,苯甲醇,肉豆寇醇,甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。
[0333] 本發(fā)明化合物(例如,式I的化合物或其實(shí)施方案)的水懸浮液包含與適于制造水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。此種賦形劑包括懸浮劑,比如羧基甲基纖維素鈉,交聯(lián)羧甲基纖維素,聚維酮,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,藻酸鈉,聚乙烯吡咯烷酮,黃蓍膠和阿拉伯膠,和分散或濕潤(rùn)劑如天然存在的磷脂(例如,卵磷脂),烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯),環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如,十七乙烯氧基鯨蠟醇),環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如,聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。所述水懸浮液還可以包含一個(gè)以上防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯,一個(gè)以上著色劑,一個(gè)以上調(diào)味劑和一個(gè)以上甜味劑,比如蔗糖或糖精。
[0334] 本發(fā)明化合物(例如,式I或I-I的化合物)的制劑可以是無(wú)菌可注射制劑的形式,比如無(wú)菌可注射水質(zhì)或油質(zhì)混懸劑?？梢允褂蒙衔奶岬降哪切┖线m的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑根據(jù)已知工藝制備該混懸劑。所述無(wú)菌可注射制劑還可以是溶于無(wú)毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑(比如1,3-丁二醇中的溶液)的無(wú)菌可注射溶液或混懸劑或制備為凍干粉末?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是水,林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外,常規(guī)可以?使用無(wú)菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外,在可注射物的制備中可以類似地使用脂肪酸如油酸。
[0335] 可以與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單個(gè)劑型的活性成分量將根據(jù)治療的宿主和施用的特定模式而不同。例如,意在用于口服施用于人的時(shí)間釋放制劑可以包含與可以從總組合物的約5至約95％(重量:重量)變化的合適和方便量的載體物質(zhì)混合的約1至1000mg的活性物質(zhì)?？梢灾苽渌鏊幬锝M合物以容易提供用于施用的可測(cè)量的量。例如,意在用于靜脈內(nèi)輸注的水溶液可以包含約3至500μg的活性成分/微升溶液從而可以出現(xiàn)以約30mL/hr的速率輸注合適的體積。
[0336] 適于腸胃外施用的制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和水性和非水性無(wú)菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。
[0337] 適于局部施用于眼的制劑還包括滴眼劑，其中在合適的載體,尤其在活性成分的水質(zhì)溶劑中溶解或懸浮所述活性成分。優(yōu)選所述活性成分以約0.5至20％w/w,例如約0.5至10％w/w,例如約1.5％w/w的濃度存在于此種制劑中。
[0338] 適于局部施用于口的制劑包括錠劑，其包括溶于調(diào)味基質(zhì),通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中的活性成分；軟錠劑，其包含溶于惰性基質(zhì)如明膠和甘油,或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；和漱口劑，其包含溶于合適液體載體的活性成分。
[0339] 直腸施用的制劑可以以與合適基質(zhì)(包括例如可可油或水楊酸酯)一起的栓劑存在。
[0340] 適于肺內(nèi)或鼻施用的制劑具有例如0.1至500微米的范圍內(nèi)(包括以增量微米比如0.5,1,30微米,35微米等的范圍在0.1和500微米之間的粒徑)的粒徑,其通過(guò)由鼻道快速吸入或通過(guò)由口吸入施用從而到達(dá)肺囊泡。合適的制劑包括活性成分的水性或油性溶液?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方法制備適于氣溶膠或干粉施用的制劑并可以與其他治療劑比如如下文描述的此前用于治療病癥的化合物一起遞送。
[0341] 可以以單位劑量或多劑量容器,例如密封的安瓿瓶和小瓶包裝所述?制劑,并可以在冷凍干燥(凍干)條件儲(chǔ)存，使用前僅需要立即加入用于注射的無(wú)菌液體載體,例如水。從之前描述的類型的無(wú)菌粉劑,顆粒劑和片劑制備臨時(shí)注射液和懸浮液。優(yōu)選的單位劑量制劑為包含如本文中上文陳述的每日劑量或單位每日亞劑量的活性成分的那些,或其合適部分。
[0342] 當(dāng)結(jié)合靶點(diǎn)位于腦中時(shí)，本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供式I的化合物(或其實(shí)施方案)以穿過(guò)血腦屏障。某些神經(jīng)變性疾病與血腦屏障的滲透性的增加相關(guān),從而式I的化合物(或其實(shí)施方案)可以容易地引入腦。當(dāng)血腦屏障仍然完整時(shí)，對(duì)于跨過(guò)它的轉(zhuǎn)運(yùn)分子存在一些本領(lǐng)域已知的方法,包括但不限于物理方法,基于脂的方法,和基于受體和通道的方法。
[0343] 跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)式I的化合物(或其實(shí)施方案)的物理方法包括,但不限于,整體繞過(guò)血腦屏障,或通過(guò)在血腦屏障上建立開(kāi)口。
[0344] 繞過(guò)方法包括,但不限于,直接注射于腦(參見(jiàn),例如,Papanastassiou等人,Gene?Therapy?9:398-406,2002),間質(zhì)輸注/對(duì)流增強(qiáng)的遞送(參見(jiàn),例如,Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994),和在腦中移植遞送裝置(參見(jiàn),例如,Gill等人 ,Nature? Med.9:589-595,2003；和Gliadel? WafersTM,
Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中建立開(kāi)口的方法包括,但不限于,超聲(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2002/0038086),滲透壓(例如,通過(guò)施用高滲甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication?of?the?Blood-Brain?Barrier?and?its?Manipulation,第1和2卷,Plenum?Press,N.Y.,1989)),和通過(guò)例如,緩激肽或透化劑A-7(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利號(hào)5,112,596,
5,268,164,5,506,206和5,686,416)透化。
Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中建立開(kāi)口的方法包括,但不限于,超聲(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2002/0038086),滲透壓(例如,通過(guò)施用高滲甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication?of?the?Blood-Brain?Barrier?and?its?Manipulation,第1和2卷,Plenum?Press,N.Y.,1989)),和通過(guò)例如,緩激肽或透化劑A-7(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利號(hào)5,112,596,
5,268,164,5,506,206和5,686,416)透化。
[0345] 跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)式I的化合物(或其實(shí)施方案)的基于脂的方法包括,但不限于,將式I或I-I的化合物(或其實(shí)施方案)包裹于脂質(zhì)體中，所述脂質(zhì)體與結(jié)合血腦屏障的血管內(nèi)皮上的受體的抗體結(jié)合片段偶聯(lián)(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2002/0025313),和以低密度脂蛋白顆粒(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2004/0204354)或載脂蛋白E(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2004/0131692)包被式I的化合物(或其實(shí)施方案)。
[0346] 跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)式I的化合物(或其實(shí)施方案)的基于受體和通道的方法包括,但不限于,使用糖皮質(zhì)激素阻斷劑以增加血腦屏障的滲透性?(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2002/0065259,2003/0162695和2005/0124533)；激活鉀通道(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2005/0089473),抑制ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2003/0073713)；用轉(zhuǎn)鐵蛋白包被式I或I-I的化合物(或其實(shí)施方案)和調(diào)節(jié)一個(gè)以上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的活性(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2003/0129186)和將抗體陽(yáng)離子化(參見(jiàn),例如,美國(guó)專利號(hào)5,004,697)。
[0347] 對(duì)于腦內(nèi)使用,在某些實(shí)施方案中,可以通過(guò)輸注于CNS的儲(chǔ)液室連續(xù)施用所述化合物,而推注注射可以是可接受的?？梢詫⒁种苿┦┯糜谀X室或否則引入CNS或脊髓液?？梢酝ㄟ^(guò)使用留置導(dǎo)管和連續(xù)施用手段比如泵進(jìn)行施用,或可以將其通過(guò)移植,例如,腦內(nèi)移植持續(xù)釋放載體施用。更具體地說(shuō),可以通過(guò)長(zhǎng)期植入套管或在滲透性微泵的幫助下長(zhǎng)期輸注來(lái)注射抑制劑?？墒褂闷は卤靡酝ㄟ^(guò)小管遞送蛋白至腦室。可以通過(guò)皮膚再注滿高度精密的泵并且可以在無(wú)外科干預(yù)下設(shè)置其遞送速率。包括皮下泵裝置或通過(guò)完全移植的藥物遞送系統(tǒng)連續(xù)腦室內(nèi)輸注的合適的施用方案和遞送系統(tǒng)的實(shí)例是如由Harbaugh,J.Neural?Transm.Suppl.24:271,1987；和DeYebenes等人,Mov.Disord.2:143,1987描述的用于向阿爾茨海默病患者和帕金森病的動(dòng)物模型施用多巴胺,多巴胺激動(dòng)劑,和膽堿能激動(dòng)劑的那些。
[0348] 以與良好醫(yī)學(xué)實(shí)踐一致的方式配制、劑量給藥和施用用于本發(fā)明的式I的化合物(或其實(shí)施方案)。在這種情況下考慮的因素包括要治療的特定病癥,要治療的特定哺乳動(dòng)物,個(gè)體患者的臨床病狀,病癥的原因,藥劑遞送位點(diǎn),施用方法,施用時(shí)間安排,和執(zhí)業(yè)醫(yī)師已知的其它因素。式I的化合物(或其實(shí)施方案)不需要,但任選地與一個(gè)以上目前用于預(yù)防或治療考慮中的病癥的制劑一起制備。此其它制劑的有效量依賴于存在于制劑中的本發(fā)明化合物的量,病癥或治療的類型,和上文討論的其它因素。
[0349] 通常以相同劑量和以如本文描述的施用途徑,或本文描述的劑量的約1至99％,或以任何劑量和通過(guò)經(jīng)驗(yàn)上/臨床上確定為合適的任何途徑使用這些。
[0350] 為了預(yù)防或治療疾病,合適劑量的式I或I-I的化合物(或其實(shí)施方案)?(當(dāng)單獨(dú)使用或與其它制劑聯(lián)合時(shí))將依賴于要治療的疾病類型,化合物的性質(zhì),疾病的嚴(yán)重度和進(jìn)程,是否施用化合物用于預(yù)防或治療目的,之前的治療,患者的臨床史和對(duì)化合物的反應(yīng),和主治醫(yī)師的判斷。所述化合物適于單次或經(jīng)連續(xù)治療施用于患者。依賴于疾病的類型和嚴(yán)重度,約1μg/kg至15mg/kg(例如,0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是對(duì)于向患者施用的起始候選劑量,而不論例如通過(guò)一個(gè)以上分開(kāi)施用,或通過(guò)連續(xù)輸注。依賴于上文提到的因素，一個(gè)典型的每日劑量范圍可以從約1μgkg至100mg/kg或更多。對(duì)于經(jīng)多日或更長(zhǎng)重復(fù)施用,依賴于病癥,通常治療會(huì)持續(xù)直到想要的疾病癥狀抑制出現(xiàn)。式I的化合物(或其實(shí)施方案)的一個(gè)典型劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg的范圍內(nèi)。因此,可以將一個(gè)以上劑量的約0.5mg/kg,2.0mg/kg,4.0mg/kg,或10mg/kg(或其任意組合)施用于患者。可以間歇性施用此劑量,例如,每周或每三周(例如,從而患者接受約二至約二十,或,例如,約六個(gè)劑量的抗體)?？梢允┯闷鹗几呒虞d劑量,接著一個(gè)以上更低劑量。典型劑量給藥方案包括施用約4mg/kg的起始加載劑量,接著約2mg?kg的化合物的每周維持劑量。然而,可以使用其它劑量給藥方案。通過(guò)常規(guī)技術(shù)和測(cè)定容易監(jiān)控此治療過(guò)程。
[0351] 依賴于上文提到的因素，其它的典型每日劑量可以在從例如,約1g/kg至高達(dá)100mg/kg或更多的范圍內(nèi)(例如,約1μg?kg至1mg/kg,約1μg/kg至約5mg/kg,約1mg?kg至
10mg/kg,約5mg/kg至約200mg/kg,約50mg/kg至約150mg/mg,約100mg/kg至約500mg/kg,約
100mg/kg至約400mg/kg,和約200mg/kg至約400mg/kg)。典型地,臨床醫(yī)師將施用化合物直到劑量到達(dá)導(dǎo)致治療的疾病或病癥的一個(gè)以上癥狀的改善或最優(yōu)地消除的劑量。通過(guò)常規(guī)測(cè)定容易監(jiān)控此治療過(guò)程。本文提供的一個(gè)以上藥劑可以一起施用或在不同時(shí)間施用(例如,在施用第二制劑之前施用一個(gè)制劑)?？梢允褂貌煌夹g(shù)向受試者施用一個(gè)以上藥劑(例如,一種藥劑可以口服施用,同時(shí)第二藥劑通過(guò)肌肉內(nèi)注射或鼻內(nèi)施用)?？梢允┯靡粋€(gè)以上藥劑從而所述一個(gè)以上藥劑在受試者中同時(shí)具有藥理學(xué)效果。備選地,可以施用一個(gè)以上藥劑,從而在施用一個(gè)以上其次施用的藥劑(例如,1,2,3,或4中其次施用的藥劑)之前，首先施用的藥劑的藥理學(xué)?活性失效。
10mg/kg,約5mg/kg至約200mg/kg,約50mg/kg至約150mg/mg,約100mg/kg至約500mg/kg,約
100mg/kg至約400mg/kg,和約200mg/kg至約400mg/kg)。典型地,臨床醫(yī)師將施用化合物直到劑量到達(dá)導(dǎo)致治療的疾病或病癥的一個(gè)以上癥狀的改善或最優(yōu)地消除的劑量。通過(guò)常規(guī)測(cè)定容易監(jiān)控此治療過(guò)程。本文提供的一個(gè)以上藥劑可以一起施用或在不同時(shí)間施用(例如,在施用第二制劑之前施用一個(gè)制劑)?？梢允褂貌煌夹g(shù)向受試者施用一個(gè)以上藥劑(例如,一種藥劑可以口服施用,同時(shí)第二藥劑通過(guò)肌肉內(nèi)注射或鼻內(nèi)施用)?？梢允┯靡粋€(gè)以上藥劑從而所述一個(gè)以上藥劑在受試者中同時(shí)具有藥理學(xué)效果。備選地,可以施用一個(gè)以上藥劑,從而在施用一個(gè)以上其次施用的藥劑(例如,1,2,3,或4中其次施用的藥劑)之前，首先施用的藥劑的藥理學(xué)?活性失效。
[0352] D.適應(yīng)征和治療方法
[0353] 在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供通過(guò)將存在于體外或體內(nèi)環(huán)境中的DLK與式I的化合物或其實(shí)施方案接觸，在體外(例如,神經(jīng)移植的神經(jīng)移植物)或體內(nèi)環(huán)境中(例如,患者中)抑制雙亮氨酸拉鏈激酶(DLK)的方法。在這些本發(fā)明的方法中,以式I的化合物或其實(shí)施方案抑制DLK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或表達(dá)，導(dǎo)致下游JNK磷酸化(例如,JNK2和/或JNK3磷酸化減少),JNK活性(例如,JNK2和/或JNK3活性減少),和/或JNK表達(dá)(例如,JNK2和/或JNK3表達(dá)減少)的減少。因此,根據(jù)本發(fā)明的方法施用一個(gè)以上式I的化合物或其實(shí)施方案可以導(dǎo)致DLK信號(hào)級(jí)聯(lián)下游的激酶靶點(diǎn)活性的減少,例如,(i)JNK磷酸化,JNK活性,和/或JNK表達(dá)的減少,(ii)cJun磷酸化,cJun活性,和/或cJun表達(dá)的減少,和/或(iii)p38磷酸化,p38活性,和/或p38表達(dá)的減少。
[0354] 本發(fā)明的化合物可以用于抑制神經(jīng)元或軸突變性的方法。因此，所述抑制劑用于治療,例如,(i)神經(jīng)系統(tǒng)病癥(例如,神經(jīng)變性疾病),(ii)繼發(fā)于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)外部具有主要影響的疾病,病狀,或治療的神經(jīng)系統(tǒng)病癥,(iii)物理的,機(jī)械的,或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,(iv)疼痛,(v)視覺(jué)相關(guān)神經(jīng)變性,(vi)記憶喪失,和(vii)精神病癥。一些這些疾病,病癥,和損傷的非限制性實(shí)例在下文提供。
[0355] 根據(jù)本發(fā)明可以預(yù)防或治療的神經(jīng)變性疾病和病癥的實(shí)例包括肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic?lateral?sclerosis)(ALS),三叉神經(jīng)痛(trigeminal?neuralgia),舌咽神經(jīng)痛(glossopharyngeal?neuralgia),貝爾麻痹(Bell's?Palsy),重癥肌無(wú)力(myasthenia?gravis),肌肉萎縮癥(muscular?dystrophy),進(jìn)行性肌萎縮癥(progressive?muscular?atrophy),原發(fā)性側(cè)索硬化(primary?lateral?sclerosis)(PLS),假性延髓麻痹(pseudobulbar?palsy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),脊髓性肌萎縮(spinal?muscular?atrophy),進(jìn)行性延髓麻痹(progressive?bulbar?palsy),遺傳性肌萎縮(inherited?muscular?atrophy),無(wú)脊椎動(dòng)物盤綜合征(invertebrate?disk?
syndromes)(例如,突出的,破裂的,和脫出的盤綜合征),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?neuropathies),卟啉癥(prophyria),輕度認(rèn)知障礙(mild?cognitive?impairment),阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),亨廷頓病(Huntington’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease),帕金森疊加綜合癥(Parkinson's-plus?disease)(例如,多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive?supranuclear?palsy)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?
degeneration)),路易體癡呆(dementia? with?Lewy? bodies),額顳葉癡呆
(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases)(例如,古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre?syndrome)和多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis)),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth?disease)(CMT；也稱為遺傳性運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)神經(jīng)病
(Hereditary?Motor?and?Sensory?Neuropathy)(HMSN),遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病
(Hereditary?Sensorimotor?Neuropathy)(HSMN)和腓側(cè)肌萎縮(Peroneal?Muscular?Atrophy)),朊粒病(prion?disease)(例如,克羅依茨費(fèi)爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker?syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI)和牛海綿狀腦病(bovine?
spongiform?encephalopathy)(BSE,通常稱為瘋牛病)),皮克病(Pick's?disease),癲癇(epilepsy)和AIDS癡呆綜合征(AIDS?demential?complex)(也稱為HIV癡呆(HIV?
dementia),HIV腦病(HIV?encephalopathy),和HIV相關(guān)癡呆(HlV-associated?
dementia))。
syndromes)(例如,突出的,破裂的,和脫出的盤綜合征),頸椎病(cervical?spondylosis),叢紊亂(plexus?disorders),胸廓出口破壞綜合征(thoracic?outlet?destruction?syndromes),周圍神經(jīng)病變(peripheral?neuropathies),卟啉癥(prophyria),輕度認(rèn)知障礙(mild?cognitive?impairment),阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease),亨廷頓病(Huntington’s?disease),帕金森病(Parkinson’s?disease),帕金森疊加綜合癥(Parkinson's-plus?disease)(例如,多系統(tǒng)萎縮(multiple?system?atrophy),進(jìn)行性核上麻痹(progressive?supranuclear?palsy)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal?
degeneration)),路易體癡呆(dementia? with?Lewy? bodies),額顳葉癡呆
(frontotemporal?dementia),脫髓鞘病(demyelinating?diseases)(例如,古蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre?syndrome)和多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis)),進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth?disease)(CMT；也稱為遺傳性運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)神經(jīng)病
(Hereditary?Motor?and?Sensory?Neuropathy)(HMSN),遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病
(Hereditary?Sensorimotor?Neuropathy)(HSMN)和腓側(cè)肌萎縮(Peroneal?Muscular?Atrophy)),朊粒病(prion?disease)(例如,克羅依茨費(fèi)爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob?disease),格-施-沙綜合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker?syndrome)(GSS),致死性家族失眠癥(fatal?familial?insomnia)(FFI)和牛海綿狀腦病(bovine?
spongiform?encephalopathy)(BSE,通常稱為瘋牛病)),皮克病(Pick's?disease),癲癇(epilepsy)和AIDS癡呆綜合征(AIDS?demential?complex)(也稱為HIV癡呆(HIV?
dementia),HIV腦病(HIV?encephalopathy),和HIV相關(guān)癡呆(HlV-associated?
dementia))。
[0356] 本發(fā)明的方法還可以用于預(yù)防和治療視覺(jué)相關(guān)神經(jīng)變性和相關(guān)疾病和病癥,比如青光眼(glaucoma),角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良(lattice?dystrophy),視網(wǎng)膜色素變性(retinitis?pigmentosa),年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related?macular?degeneration)(AMD),濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性(photoreceptor?degeneration?associated?with?wet?or?dry?AMD),其它視網(wǎng)膜變性(retinal?degeneration),視神經(jīng)玻璃疣(optic?nerve?drusen),視神經(jīng)病變(optic?neuropathy),和視神經(jīng)炎(optic?neuritis)?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明預(yù)防和治療的不同類型青光眼(glaucoma)的非限制性實(shí)例包括原發(fā)性青光眼(primary?glaucoma)(也稱為原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary?open-angle?glaucoma),慢性開(kāi)角型青光眼(chronic?open-angle?glaucoma),慢性單純性?青光眼(chronic?simple?glaucoma)和單純性青光眼(glaucoma?simplex)),低眼壓性青光眼(low-tension?
glaucoma),原發(fā)性閉角型青光眼(primary?angle-closure?glaucoma)(也稱為原發(fā)性閉角型青光眼(primary?closed-angle?glaucoma),狹角性青光眼(narrow-angle?glaucoma),孔阻滯性青光眼(pupil-block?glaucoma),和急性充血性青光眼(acute?congestive?glaucoma)),急性閉角型青光眼(acute?angle-closure?glaucoma),慢性閉角型青光眼(chronic?angle-closure?glaucoma),間歇性閉角型青光眼(intermittent?angle-closure?glaucoma),慢性閉角型開(kāi)角青光眼(chronic?open-angle?closure?glaucoma),色素性青光眼(pigmentary?glaucoma),剝脫性青光眼(exfoliation?glaucoma)(也稱為假性剝脫性青光眼(pseudoexfoliative? glaucoma)或囊模性青光眼(glaucoma?
capsulare)),發(fā)育性青光眼(developmental?glaucoma)(例如,原發(fā)性先天性青光眼(primary?congenital?glaucoma)和嬰幼兒型青光眼(infantile?glaucoma)),繼發(fā)性青光眼(secondary?glaucoma)(例如,炎性青光眼(inflammatory?glaucoma)(例如,葡萄膜炎和Fuchs異色性虹膜睫狀體炎(uveitis?and?Fuchs?heterochromic?iridocyclitis)),晶狀體溶解性青光眼(phacogenic?glaucoma)(例如,帶有成熟白內(nèi)障的閉角青光眼(angle-closure?glaucoma?with?mature?cataract),繼發(fā)于晶狀體囊破裂的晶狀體過(guò)敏性青光眼(phacoanaphylactic?glaucoma?secondary?to?rupture?of?lens?capsule),由于晶狀體毒性網(wǎng)堵塞和晶狀體不全脫位導(dǎo)致的晶狀體溶解性青光眼(phacolytic?glaucoma?due?to?phacotoxic?meshwork?blockage,and?subluxation?of?lens)),繼發(fā)于眼內(nèi)出血的青光眼(glaucoma?secondary?to?intraocular?hemorrhage)(例如,眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema?and?hemolytic?glaucoma),也稱為紅細(xì)胞破碎青光眼(erythroclastic?glaucoma)),外傷性青光眼(traumatic?glaucoma)(例如,房角退縮性青光眼(angle?recession?glaucoma),前房角上外傷性退縮(traumatic?recession?on?anterior?chamber?angle),術(shù)后青光眼(postsurgical?glaucoma),無(wú)晶狀體性瞳孔阻滯(aphakic?pupillary?block)和睫狀環(huán)阻塞性青光眼(ciliary?block?glaucoma)),新生血管性青光眼(neovascular?glaucoma),藥物誘導(dǎo)的青光眼(drug-induced?glaucoma)(例如,皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的青光眼(corticosteroid?induced?glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin?glaucoma)),毒性青光眼(toxic?glaucoma)和與眼內(nèi)腫瘤相關(guān)的青光眼,視網(wǎng)膜脫落(retinal?detachments),眼的嚴(yán)重化學(xué)燒傷,和虹膜萎縮(iri?satrophy)。
glaucoma),原發(fā)性閉角型青光眼(primary?angle-closure?glaucoma)(也稱為原發(fā)性閉角型青光眼(primary?closed-angle?glaucoma),狹角性青光眼(narrow-angle?glaucoma),孔阻滯性青光眼(pupil-block?glaucoma),和急性充血性青光眼(acute?congestive?glaucoma)),急性閉角型青光眼(acute?angle-closure?glaucoma),慢性閉角型青光眼(chronic?angle-closure?glaucoma),間歇性閉角型青光眼(intermittent?angle-closure?glaucoma),慢性閉角型開(kāi)角青光眼(chronic?open-angle?closure?glaucoma),色素性青光眼(pigmentary?glaucoma),剝脫性青光眼(exfoliation?glaucoma)(也稱為假性剝脫性青光眼(pseudoexfoliative? glaucoma)或囊模性青光眼(glaucoma?
capsulare)),發(fā)育性青光眼(developmental?glaucoma)(例如,原發(fā)性先天性青光眼(primary?congenital?glaucoma)和嬰幼兒型青光眼(infantile?glaucoma)),繼發(fā)性青光眼(secondary?glaucoma)(例如,炎性青光眼(inflammatory?glaucoma)(例如,葡萄膜炎和Fuchs異色性虹膜睫狀體炎(uveitis?and?Fuchs?heterochromic?iridocyclitis)),晶狀體溶解性青光眼(phacogenic?glaucoma)(例如,帶有成熟白內(nèi)障的閉角青光眼(angle-closure?glaucoma?with?mature?cataract),繼發(fā)于晶狀體囊破裂的晶狀體過(guò)敏性青光眼(phacoanaphylactic?glaucoma?secondary?to?rupture?of?lens?capsule),由于晶狀體毒性網(wǎng)堵塞和晶狀體不全脫位導(dǎo)致的晶狀體溶解性青光眼(phacolytic?glaucoma?due?to?phacotoxic?meshwork?blockage,and?subluxation?of?lens)),繼發(fā)于眼內(nèi)出血的青光眼(glaucoma?secondary?to?intraocular?hemorrhage)(例如,眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema?and?hemolytic?glaucoma),也稱為紅細(xì)胞破碎青光眼(erythroclastic?glaucoma)),外傷性青光眼(traumatic?glaucoma)(例如,房角退縮性青光眼(angle?recession?glaucoma),前房角上外傷性退縮(traumatic?recession?on?anterior?chamber?angle),術(shù)后青光眼(postsurgical?glaucoma),無(wú)晶狀體性瞳孔阻滯(aphakic?pupillary?block)和睫狀環(huán)阻塞性青光眼(ciliary?block?glaucoma)),新生血管性青光眼(neovascular?glaucoma),藥物誘導(dǎo)的青光眼(drug-induced?glaucoma)(例如,皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的青光眼(corticosteroid?induced?glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin?glaucoma)),毒性青光眼(toxic?glaucoma)和與眼內(nèi)腫瘤相關(guān)的青光眼,視網(wǎng)膜脫落(retinal?detachments),眼的嚴(yán)重化學(xué)燒傷,和虹膜萎縮(iri?satrophy)。
[0357] 可以根據(jù)本發(fā)明的方法治療的疼痛類型的實(shí)例包括與以下病癥相關(guān)的那些:慢性疼痛,纖維肌痛(fibromyalgia),脊柱痛(spinal?pain),腕管綜合征(carpel?tunnel?syndrome),源自癌癥、關(guān)節(jié)炎(arthritis)的疼痛，坐骨神經(jīng)痛(sciatica),頭痛(headaches),源自外科手術(shù)的疼痛,肌肉痙攣,背痛(back?pain),內(nèi)臟痛(visceral?pain),來(lái)自受傷的疼痛,牙痛,神經(jīng)痛(neuralgia),比如源自神經(jīng)的或神經(jīng)性疼痛,神經(jīng)感染或損傷,帶狀皰疹(shingles),椎間盤脫出(herniated?disc),韌帶撕裂(torn?
ligament)和糖尿病(diabetes)。
ligament)和糖尿病(diabetes)。
[0358] 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)外具有主要影響的某些疾病和病癥可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷,其可以根據(jù)本發(fā)明的方法治療。此病癥的實(shí)例包括由例如,糖尿病、癌癥、AIDS、肝炎、腎功能障礙,科羅拉多蜱熱(Colorado?tick?fever),白喉(diphtheria),HIV感染,麻風(fēng)(leprosy),萊姆病(lyme?disease),結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis?nodosa),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid?arthritis),肉樣瘤病(sarcoidosis),干燥綜合征(Sjogren?syndrome),梅毒(syphilis),系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic?lupus?erythematosus),和淀粉樣變性(amyloidosis)引起的外周神經(jīng)病(peripheral?neuropathy)和神經(jīng)痛(neuralgia)。
[0359] 此外,本發(fā)明的方法可以用于治療神經(jīng)損傷,比如外周神經(jīng)病變,所述外周神經(jīng)病變由暴露于毒性化合物(包括重金屬(例如,鉛,砷和汞)和工業(yè)溶劑),以及藥物(包括化療劑(例如,長(zhǎng)春新堿(vincristine)和順鉑(cisplatin)),氨苯砜(dapsone)),HIV藥物(例如,齊多夫定(Zidovudine),地達(dá)諾新(Didanosine),司他夫定(Stavudine),扎西他賓(Zalcitabine),利托那韋(Ritonavir),和安普那韋(Amprenavir)),降膽固醇藥物(例如,洛伐他丁(Lovastatin),吲達(dá)帕胺(Indapamid),和吉非洛齊(Gemfibrozil)),心臟或血壓藥物(例如,胺碘達(dá)隆(Amiodarone),肼屈嗪(Hydralazine),哌克昔林(Perhexiline)),和甲硝唑(Metronidazole)。
[0360] 本發(fā)明的方法還可以用于治療由物理,機(jī)械,或化學(xué)創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。因此,所述方法可以用于治療由物理?yè)p傷(與例如,燒傷,創(chuàng)?傷,外科手術(shù),和事故相關(guān)),缺血(ischemia),長(zhǎng)期暴露于低溫(例如,霜害)引起的外周神經(jīng)損傷,以及由于例如,卒中(stroke)或顱內(nèi)出血(intracranial?hemorrhage)(比如腦出血(cerebral?hemorrhage))導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
[0361] 進(jìn)一步,本發(fā)明的方法可以用于預(yù)防或治療記憶喪失如,例如,年齡相關(guān)的記憶喪失?？梢酝ㄟ^(guò)喪失影響和因此根據(jù)本發(fā)明治療的記憶類型,包括事件記憶,語(yǔ)義記憶,短時(shí)記憶,和長(zhǎng)時(shí)記憶。可以根據(jù)本發(fā)明治療的與記憶喪失相關(guān)的疾病和病癥的實(shí)例,包括輕度認(rèn)知障礙(mild?cognitive?impairment),阿爾茨海默病,帕金森病,亨廷頓病,化療,應(yīng)激,卒中(stroke)和創(chuàng)傷性腦損傷(例如,腦震蕩(concussion))。
[0362] 本發(fā)明的方法還可以用于治療精神病，包括例如,精神分裂癥(schizophrenia),妄想性精神障礙(delusional?disorder),情感分裂性精神障礙(schizoaffective?disorder),精神分裂癥樣(schizopheniform),分享性精神障礙(shared?psychotic?disorder),精神錯(cuò)亂(psychosis),偏執(zhí)型人格障礙(paranoid?personality?disorder),分裂樣人格障礙(schizoid?personalitydisorder),邊緣型人格障礙(borderline?personality?disorder),反社會(huì)人格障礙(anti-social?personality?disorder),自戀型人格障礙(narcissistic?personality?disorder),強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(obsessive-compulsive?disorder),妄想(delirium),癡呆(dementia),心境障礙(mood?disorders),雙相障礙(bipolar?disorder),抑郁(depression),應(yīng)激障礙(stress?disorder),驚恐性障礙(panic?disorder),廣場(chǎng)恐怖癥(agoraphobia),社交恐怖癥(social?phobia),創(chuàng)傷后的精神失調(diào)(post-traumatic?stress?disorder),焦慮性障礙(anxiety?disorder),和沖動(dòng)控制障礙(impulse?control?disorders)(例如,偷盜癖(kleptomania),病理性賭博(pathological?gambling),縱火狂(pyromania),和拔毛發(fā)癖(trichotillomania))。
[0363] 除上文描述的體內(nèi)方法之外,本發(fā)明的方法可以用于離體處理神經(jīng),其在神經(jīng)嫁接(nerve?grafts)或神經(jīng)移植(nerve?transplants)的情況下可以是有幫助的。因此，本文描述的抑制劑可以用作用于體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)基的組分。
[0364] 因此,在另一個(gè)方面,本發(fā)明提供抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神?經(jīng)元或其部分變性的方法,所述方法包括向CNS神經(jīng)元施用式I的化合物或其任何實(shí)施方案。
[0365] 在抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元或其部分變性的方法的一個(gè)實(shí)施方案中,所述施用于CNS神經(jīng)元在體外進(jìn)行。
[0366] 在抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元或其部分變性的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法進(jìn)一步包括在施用所述制劑后將CNS神經(jīng)元嫁接(grafting)或移植(implanting)入人患者。
[0367] 在抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元或其部分變性的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述CNS神經(jīng)元存在于人患者中。
[0368] 在抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元或其部分變性的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述施用于CNS神經(jīng)元包括施用在藥學(xué)上可接受的載體,稀釋劑或賦形劑中的所述式I的化合物或其實(shí)施方案。
[0369] 在抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元或其部分變性的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述施用于CNS神經(jīng)元通過(guò)選自由以下組成的組的給藥途徑進(jìn)行：腸胃外,皮下,靜脈內(nèi),腹膜內(nèi),腦內(nèi),病灶內(nèi),肌肉內(nèi),眼內(nèi),動(dòng)脈內(nèi)間質(zhì)輸注和移植的遞送裝置。
[0370] 在抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元或其部分變性的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法進(jìn)一步包括施用一個(gè)以上另外的藥劑。
[0371] 所述抑制劑可以任選地相互或與已知用于治療相關(guān)疾病或病癥的其它制劑交互組合或施用。因此,在ALS的治療中,例如,抑制劑可以與利魯唑(Riluzole)(Rilutek),二甲胺四環(huán)素,胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1),和/或甲基鈷胺素聯(lián)合施用。在另一實(shí)例中,在帕金森病的治療中,抑制劑可以與左旋多巴,多巴胺激動(dòng)劑(例如,溴隱亭,培高利特(pergolide),普拉克索(pramipexole),羅平尼咯(ropinirole),卡麥角林(cabergoline),阿樸嗎啡(apomorphine),和麥角乙脲(lisuride)),多巴脫羧酶抑制劑(例如,左旋多巴(levodopa),芐絲肼(benserazide),和卡比多巴(carbidopa)),和/或MAO-B抑制劑(例如,司來(lái)吉蘭(selegiline)和雷沙吉蘭(rasagiline))一起施用。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)例中,在阿爾茨海默病的治療中,抑制劑可以與乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如,多奈哌齊(donepezil),加蘭他敏(galantamine),和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受體拮抗劑(例如,美金剛?(memantine))一起施用。組合治療可以包括通過(guò)如由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定為合適的，相同或不同途徑同時(shí)或順序施用。本發(fā)明還包括包含如本文描述的組合的藥物組合物和試劑盒。
[0372] 除上文提到的組合之外,包括本發(fā)明中的其它組合為不同神經(jīng)元區(qū)域變性的抑制劑的組合。因此,本發(fā)明包括(i)抑制神經(jīng)元細(xì)胞體變性和(ii)抑制軸突變性的制劑的組合。例如,發(fā)現(xiàn)GSK和轉(zhuǎn)錄的抑制劑預(yù)防神經(jīng)元細(xì)胞體的變性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)EGFR和p38MAPK的抑制劑預(yù)防軸突變性。因此,本發(fā)明包括GSK和EGFR(和/或p38MAPK)的抑制劑組合,轉(zhuǎn)錄抑制劑和EGF(和/或p38MAPK)的組合和進(jìn)一步的雙亮氨酸拉鏈支撐激酶(dual?leucine?zipper-bearing?kinase)(DLK),糖原合成酶激酶3β(GSK3),p38MAPK,EGFF,磷酸肌醇3-激酶(PI3K),周期蛋白依賴激酶5(cdk5),腺苷酸環(huán)化酶,c-Jun?N-末端激酶(JNK),BCL2-相關(guān)X蛋白(Bax),離子通道(In?channel),鈣/鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶激酶(CaMKK),G-蛋白,G-蛋白偶聯(lián)受體,轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)和β-聯(lián)蛋白的抑制劑的組合。用于這些組合的抑制劑可以是如描述于WO?2011/050192的這些靶的文中描述的任一個(gè)或其它抑制劑,所述WO?2011/050192通過(guò)參考并入本文。
[0373] 聯(lián)合治療可以提供“協(xié)同作用”和顯示“協(xié)同的”,即,當(dāng)活性成分一起使用時(shí)獲得的效果好于由分別使用化合物導(dǎo)致的效果的總和。當(dāng)活性成分:(1)以組合的,單位劑量制劑同時(shí)共同制備和施用或遞送；(2)作為分開(kāi)的制劑交替或平行遞送；或(3)通過(guò)一些其它方案時(shí)，可以獲得協(xié)同效果。當(dāng)以交替治療的方式遞送時(shí)，當(dāng)例如,通過(guò)以分開(kāi)的注射器、分開(kāi)的丸劑或膠囊、或以分開(kāi)的輸注的不同注射順序施用或遞送所述化合物時(shí)，可以獲得協(xié)同效果。通常,在交替治療過(guò)程中,順序(即,連續(xù))施用各個(gè)活性成分的有效劑量,然而在組合治療中,一起施用有效劑量的兩種以上活性成分。
[0374] F.實(shí)施例
[0375] 通過(guò)參考以下實(shí)施例將更充分地理解本發(fā)明。然而,它們不能被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。這些實(shí)施例不意在限制本發(fā)明的范圍,而是向熟練技術(shù)人員提供制備和使用本發(fā)明的化合物,組合物,和方法的指導(dǎo)。在描述?本發(fā)明的特定實(shí)施方案的同時(shí),熟練技術(shù)人員將理解在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
[0376] 可以容易改變描述的實(shí)施例中的化學(xué)反應(yīng)以制備很多其它本發(fā)明的化合物,并且用于制備本發(fā)明化合物的備選方法被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如,可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的改進(jìn),例如,通過(guò)合適地保護(hù)干擾基團(tuán),通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的除描述的那些之外的其它合適試劑,和/或通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行常規(guī)改進(jìn)成功地進(jìn)行未例舉的根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成。備選地,本文公開(kāi)的或本領(lǐng)域已知的其它反應(yīng)將被認(rèn)為對(duì)于制備其它本發(fā)明的化合物具有適用性。因此,提供以下實(shí)施例以說(shuō)明但不限制本發(fā)明。
[0377] 在以下描述的實(shí)施例中,除非另有說(shuō)明，所有溫度以攝氏度表示。可市購(gòu)的試劑從供應(yīng)商比如Aldrich?Chemical?Company,Lancaster,TCI或Maybridge購(gòu)買,并且除非另有說(shuō)明，則在未進(jìn)一步純化的情況下使用。下文闡述的反應(yīng)通常在氮或氬正壓下或以干燥管(除非另有說(shuō)明)在無(wú)水溶劑中進(jìn)行,并且反應(yīng)燒瓶典型地安裝以橡膠隔片(rubber?septa)用于通過(guò)注射器引入底物和試劑。玻璃器皿為烘箱干燥和/或加熱干燥的。柱層析在具有硅膠柱的Biotage?System(制造商:Dyax?Corporation)上進(jìn)行或在硅石SEP 筒(Waters)上進(jìn)行；或備選地使用具有硅膠柱的ISCO層析系統(tǒng)(制造商:Teledyne?ISCO)進(jìn)行柱層析。在400?MHz下操作的Varian儀器上記錄1H?NMR譜。使用四甲基硅烷(TMS)作為參考標(biāo)準(zhǔn)(0ppm)，在氘化的CDCl3,d6-DMSO,CH3OD或d6-丙酮溶液中獲得1H?NMR譜(以ppm報(bào)告)。當(dāng)報(bào)告峰的多重性時(shí)，使用以下縮寫(xiě):s(單峰),d(雙峰),t(三峰),q(四峰),m(多重峰),br(寬范圍),dd(雙雙峰),dt(雙三峰)。耦合常數(shù),當(dāng)給出時(shí),以Hertz(Hz)報(bào)告。
[0378] 如果可能，通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物中形成的產(chǎn)物。在偶聯(lián)有6140四極質(zhì)譜儀的Agilent?1200?Series?LC上，使用Supelco?Ascentis?Express?C18柱，以5％-95％乙腈/水的線性梯度(在各個(gè)流動(dòng)相中具有0.1％三氟乙酸)，在1.4分鐘內(nèi)并在95％保持0.3分鐘,或在PE?Sciex?API?150?EX上，使用Phenomenex?DNYC單個(gè)C18柱，以5％-95％乙腈/水的線性梯度(在各個(gè)流動(dòng)相中具有0.1％三氟乙酸)，在5分鐘內(nèi)并在95％保持1?分鐘，進(jìn)行高壓液相層析-質(zhì)譜(LCMS)實(shí)驗(yàn)以確定保留時(shí)間(RT)和相關(guān)質(zhì)量離子。
[0379] 用于描述試劑,反應(yīng)條件,或使用的設(shè)備的所有縮寫(xiě)與每年由Journal?of?Organic?Chemistry(美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志)發(fā)表的"標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)和首字母縮略詞(List?of?standard?abbreviations?and?acronyms)"中闡述的定義一致。使用結(jié)構(gòu)命名特征ChemBioDraw?Version?11.0或來(lái)自Accelrys’Pipeline?Pilot?IUPAC化合物命名程序獲得本發(fā)明的各個(gè)化合物的化學(xué)名稱。
[0380] 實(shí)施例1:方法A
[0381]
[0382] 制備2-((6-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0383]
[0384] 步驟1:2,6-二氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶
[0385] 向含有溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)的鋅粉(2.03g,31.0mmol,1.70當(dāng)量)的100mL圓底燒瓶，經(jīng)10min加入三甲基氯硅烷(0.473mL,3.65mmol,0.200當(dāng)量)和1,2-二溴乙烷(0.318mL,3.65mmol,0.200當(dāng)量)。隨后將4-溴四氫-2H-吡喃(2.88mL,25.6mmol,1.40當(dāng)量)的N,N-二甲基乙酰胺(15mL)溶液加入混合物。30min后,將反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽(Celite)過(guò)濾并加入包含[1,1′-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(745mg,0.913mmol,0.0500當(dāng)量),碘化亞銅(348mg,1.83mmol,0.100當(dāng)量)和2,6-二氯-4-碘-吡啶(5.00g,18.3mmol,1.00當(dāng)量)的圓底燒瓶。隨后將反應(yīng)加熱到80℃，16h。冷卻到室溫后,將反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽過(guò)濾并濃縮至干燥，用乙酸乙酯(3x?10mL)洗滌。通過(guò)快速柱層析(30:70乙酸乙酯/庚烷)的純化提供產(chǎn)物白色固體(3.00g,71％產(chǎn)率)。1H?NMR(CDCl3,400MHz),δ:7.11(s,1H),4.09(dt,J＝
11.6,3.3Hz,2H),3.57–3.42(m,2H),?2.85–2.70(m,1H),1.77(tt,J＝7.5,3.7Hz,4H)。
11.6,3.3Hz,2H),3.57–3.42(m,2H),?2.85–2.70(m,1H),1.77(tt,J＝7.5,3.7Hz,4H)。
[0386] 步驟2:2-((6-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0387] 在氮?dú)夥障?，向裝載有2,6-二氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.20g,5.20mmol,1.00當(dāng)量),2-氨基吡啶-4-腈(620mg,5.20mmol,1.00當(dāng)量),碳酸銫(2.40g,7.20mmol,1.40當(dāng)量),2,2′-二(二苯基膦)-1,1′-聯(lián)二萘(170mg,0.260mmol,0.0500當(dāng)量),和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(120mg?0.130mmol,0.0250當(dāng)量)的25mL圓底燒瓶加入1,4-二氧六環(huán)(10mL)。
隨后將反應(yīng)加熱至80℃，16h，之后將混合物冷卻至室溫,以乙酸乙酯(15mL)稀釋并用水(2x?
15mL)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層,過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速柱層析(40:60乙酸乙酯/庚
1
烷)的純化提供所需的產(chǎn)物為黃色固體(892mg,51％產(chǎn)率)。H?NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:
10.38(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(s,1H),7.34–7.23(dd,J＝4.0,
2.0Hz,1H),6.98(d,J＝1.1Hz,1H),3.95(dd,J＝11.9,4.0Hz,2H),3.44(td,J＝11.9,
2.4Hz,2H),2.82(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.77–1.70(m,2H),1.69–1.61(m,2H)。
隨后將反應(yīng)加熱至80℃，16h，之后將混合物冷卻至室溫,以乙酸乙酯(15mL)稀釋并用水(2x?
15mL)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層,過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速柱層析(40:60乙酸乙酯/庚
1
烷)的純化提供所需的產(chǎn)物為黃色固體(892mg,51％產(chǎn)率)。H?NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:
10.38(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(s,1H),7.34–7.23(dd,J＝4.0,
2.0Hz,1H),6.98(d,J＝1.1Hz,1H),3.95(dd,J＝11.9,4.0Hz,2H),3.44(td,J＝11.9,
2.4Hz,2H),2.82(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.77–1.70(m,2H),1.69–1.61(m,2H)。
[0388] 制備2-((6-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0389]
[0390] 將2-((6-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈(50.0mg,0.159mmol,1.00當(dāng)量),3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(44.3mg,0.318mmol,2.00當(dāng)量),叔丁醇鈉(94.4mg,0.953mmol,6.00當(dāng)量),2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二異丙氧基聯(lián)苯基(7.56mg,
0.0159mmol,0.100當(dāng)量),和氯-(2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-叔丁醚加合物(13.0mg,0.0159mmol,0.100當(dāng)量)加入2-打蘭小瓶。用氮吹洗小瓶后,加入無(wú)水四氫呋喃(1.50mL)并且將反應(yīng)混合物留在80℃攪拌14h。
隨后將反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽過(guò)濾，用乙酸乙酯(3x?3mL)洗滌并濃縮至干燥。通過(guò)反相柱層析(具有0.1％氫氧化銨的30:70水/乙?腈)純化產(chǎn)生所需的產(chǎn)物為白色固體(3.8mg,6.4％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.87(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.21(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.04(s,1H),4.49–4.26(m,4H),4.02–3.86(m,2H),
3.52–3.35(m,2H),2.76–2.58(m,1H),1.73–1.59(m,4H)。
0.0159mmol,0.100當(dāng)量),和氯-(2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-叔丁醚加合物(13.0mg,0.0159mmol,0.100當(dāng)量)加入2-打蘭小瓶。用氮吹洗小瓶后,加入無(wú)水四氫呋喃(1.50mL)并且將反應(yīng)混合物留在80℃攪拌14h。
隨后將反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽過(guò)濾，用乙酸乙酯(3x?3mL)洗滌并濃縮至干燥。通過(guò)反相柱層析(具有0.1％氫氧化銨的30:70水/乙?腈)純化產(chǎn)生所需的產(chǎn)物為白色固體(3.8mg,6.4％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.87(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.21(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.04(s,1H),4.49–4.26(m,4H),4.02–3.86(m,2H),
3.52–3.35(m,2H),2.76–2.58(m,1H),1.73–1.59(m,4H)。
[0391] 與對(duì)于上文方法A描述類似的制備以下實(shí)施例:
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398] 實(shí)施例2:方法B
[0399]
[0400] 制備2-((4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0401]
[0402] 步驟1:2-[(4-氯-6-甲基-2-吡啶基)氨基]吡啶-4-腈
[0403] 將圓底燒瓶裝載以三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(534mg,5mol％),4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(675mg,10mol％)和碳酸銫(5.16g,15.9mmol)。將燒瓶用隔膜密封并用氮?dú)獯迪?，之后注?,4-二氯-6-甲基-吡啶(1.83g,11.3mmol)，接著注射無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(22.6mL,0.5M)。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌18hr，然后冷卻至室溫并通過(guò)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。濃縮后,快速柱層析(100:0–95:5CH2Cl2/MeOH)提供2-[(4-氯-6-甲基-2-吡啶基)氨基]吡啶-4-腈為黃色固體(1.61g,58％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.41(br?s,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(s,1H),2.49(s,3H)。
[0404] 步驟2:2-((4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0405] 將2-[(4-氯-6-甲基-2-吡啶基)氨基]吡啶-4-腈(282mg,1.15mmol),[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(85.1mg,10mol％),3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(374mg,1.73mmol)和碳酸鉀(478mg,3.46mmol)稱重于小瓶中。用氮吹洗后,將小瓶裝載有脫氣的1,4-二氧六環(huán)(2.3mL)和脫氣的水(1mL)并且將反應(yīng)混合物在80℃攪拌過(guò)夜。如由RPLC確定的，反應(yīng)幾乎不進(jìn)行，并且因此將二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(～50mg)和更多的3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(374mg,1.73mmol)加入并將反應(yīng)溫度增加至100℃并再次攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫和通過(guò)C鹽過(guò)濾后,用CH2Cl2沖洗,將母液用鹽水洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。通過(guò)快速柱層析純化(100:0–95:5CH2Cl2/MeOH)提供2-((4-(3,1
6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈為紅色固體(206mg,61％)；H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(br?s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.51(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.45(s,1H),4.25(s,2H),3.83(m,2H),2.43(s,3H),2.41(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝293。
6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈為紅色固體(206mg,61％)；H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(br?s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.51(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.45(s,1H),4.25(s,2H),3.83(m,2H),2.43(s,3H),2.41(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝293。
[0406] 實(shí)施例3:方法C
[0407]
[0408] 制備2-((6-氯-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0409]
[0410] 步驟1:4-(2,6-二氯-4-吡啶基)四氫吡喃-4-腈
[0411] 向2,4,6-三氯吡啶(4.65g,24.7mmol)和四氫吡喃-4-腈(2.29g,20.6mmol)的THF(100mL,0.2M)中的攪拌溶液和在氮條件下于-78℃，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(29mL,29mmol,1.0M，在THF中)，并且5min后,移去冷卻池。在進(jìn)一步攪拌40min后,通過(guò)加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)和隨后濃縮。用CH2Cl2萃取混合物和有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥。濃縮后,通過(guò)快速柱層析(100:0–70:30庚烷/EtOAc)純化殘留物，但需要注意防止柱上化合物沉淀。純化后,獲得4-(2,6-二氯-4-吡啶基)四氫吡喃-4-腈的白色固體(3.75g,71％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝0.6Hz,2H),4.17–4.05(m,2H),3.93–3.84(m,2H),2.15–1.99(m,4H)。
[0412] 步驟2:2-((6-氯-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0413] 將圓底燒瓶裝載以4-(2,6-二氯-4-吡啶基)四氫吡喃-4-腈(1.50g,5.83mmol),2-氨基-5-氰基吡啶(716mg,5.83mmol),三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(138mg,2.5mol％),2,2'-二(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘基(187mg,5mol％)和碳酸銫(2.66g,8.17mmol)。將燒瓶用隔膜密封并用氮?dú)獯迪?，之后注射無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(23mL,0.25M)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌18hr，之后冷卻至室溫并通過(guò)C鹽過(guò)濾,以CH2Cl2沖洗。濃縮后,快速柱層析(100:0–50:50庚烷/EtOAc)提供2-((6-氯-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈為無(wú)色固體(880mg,44％)；1H?NMR(400MHz,?CDCl3)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(s,
1H),7.52(br?s,1H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(s,1H),4.21–4.07(m,2H),3.97–3.79(m,
2H),2.26–2.08(m,2H),2.08–1.99(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝340。
1H),7.52(br?s,1H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(s,1H),4.21–4.07(m,2H),3.97–3.79(m,
2H),2.26–2.08(m,2H),2.08–1.99(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝340。
[0414]
[0415] 制備2-((6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0416] 按照方法A工藝，氮雜環(huán)丁烷與2-((6-氯-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈(50.0mg,0.147mmol)的反應(yīng)提供目標(biāo)化合物為無(wú)色固體(8.9mg,17％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(br?s,1H),8.48(s,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.06–3.98(m,6H),3.70–3.59(m,2H),2.41–2.28(m,2H),2.08–1.96(m,4H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝361。
[0417]
[0418] 制備2-((4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-環(huán)丙基吡啶-2-基)氨基)異煙腈[0419] 用三氟硼酸乙酯或環(huán)丙酯鉀鹽的Suzuki-Miyaura反應(yīng)的一般工藝:
[0420] 將小瓶裝載以2-氯吡啶(1.0當(dāng)量),醋酸鈀(II)(10mol％),丁基二-1-金剛烷基膦(15mol％),三氟硼酸鉀鹽(1.2當(dāng)量),和碳酸銫(3當(dāng)量)并在氮下吹洗，之后加入脫氣的甲苯(0.2M)和脫氣的水(2M)。將混合物在110℃攪拌過(guò)夜并隨后以 稀釋,經(jīng)C鹽過(guò)濾，用 沖洗。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將從而獲得的反應(yīng)殘留物通過(guò)RPLC純化以提供目標(biāo)化合物。
[0421] 制備2-((4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-環(huán)丙基吡啶-2-基)氨基)異煙腈[0422] 按照上文描述的一般Suzuki-Miyaura工藝的三氟硼酸環(huán)丙酯鉀鹽與?2-((6-氯-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈(50.0mg,0.147mmol)的反應(yīng)，提供目標(biāo)化合物為無(wú)色固體(8.1mg,16％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(br?s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.43(d,J＝1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.09(d,J＝1.4Hz,1H),4.09–3.97(m,2H),3.74–3.56(m,2H),2.17–2.01(m,5H),1.05–0.92(m,4H)；
ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝346。
ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝346。
[0423]
[0424] 制備2-((4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0425] 對(duì)于用甲基硼酸的Suzuki-Miyaura反應(yīng)的一般工藝:
[0426] 將小瓶裝載以2-氯吡啶(1.0當(dāng)量),[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(20mol％),甲基硼酸(2當(dāng)量),和碳酸銫(3當(dāng)量)并在氮條件下吹洗，之后加入脫氣的甲苯(0.2M)和脫氣的水(2M)。將混合物在110℃攪拌過(guò)夜并以CH2Cl2稀釋,經(jīng)C鹽過(guò)濾，用CH2Cl2沖洗。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將因此獲得的反應(yīng)殘留物通過(guò)RPLC純化以提供目標(biāo)化合物。
[0427] 制備2-((4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈:
[0428] 按照上文描述的一般Suzuki-Miyaura工藝的2-((6-氯-4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈(50.0mg,0.147mmol)的反應(yīng)提供目標(biāo)化合物為無(wú)色固體(17.7mg,38％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(br?s,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(s,
1H),7.72(s,1H),7.26(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.03(s,1H),4.07–3.98(m,2H),3.72–3.57(m,2H),2.47(s,3H),2.09–2.01(m,5H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝320。
1H),7.72(s,1H),7.26(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.03(s,1H),4.07–3.98(m,2H),3.72–3.57(m,2H),2.47(s,3H),2.09–2.01(m,5H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝320。
[0429]
[0430] 制備化合物2-((6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0431] 將小瓶裝載以2-[(6-氯-4-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)氨基]吡啶-4-腈?(51.1mg,0.162mmol),[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.5mg,10mol％),甲基硼酸
(20.0mg,0.325mmol),和碳酸鉀(68mg,0.49mmol)并在氮條件下吹洗，之后加入脫氣的1,4-二氧六環(huán)(1.6mL)和脫氣的水(0.5mL)。將混合物在100℃攪拌19hr并隨后以CH2Cl2稀釋,經(jīng)C鹽過(guò)濾并以鹽水洗滌。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將因此獲得的反應(yīng)殘留物通過(guò)RPLC純化以提供2-((6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈為白色固體(4.1mg,9％)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝295。
(20.0mg,0.325mmol),和碳酸鉀(68mg,0.49mmol)并在氮條件下吹洗，之后加入脫氣的1,4-二氧六環(huán)(1.6mL)和脫氣的水(0.5mL)。將混合物在100℃攪拌19hr并隨后以CH2Cl2稀釋,經(jīng)C鹽過(guò)濾并以鹽水洗滌。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將因此獲得的反應(yīng)殘留物通過(guò)RPLC純化以提供2-((6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈為白色固體(4.1mg,9％)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝295。
[0432] 根據(jù)本實(shí)施例的方法制備以下實(shí)施例:
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438] 實(shí)施例4:方法D
[0439]
[0440] 制備4-(2-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0441]
[0442] 步驟1:4-(2,6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0443] 在氮?dú)夥障?將鋅粉(4.06g,62.1mmol)懸浮于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中并將三甲基甲硅烷基氯(0.946mL,7.30mmol)和1,2-二溴乙烷(0.636mL,7.30mmol)的混合物經(jīng)10min小心地加入。進(jìn)一步攪拌15min之后,將N-(叔-丁氧基羰基)-4-碘哌啶(16.74g,
51.11mmol)的N,N-?二甲基乙酰胺(20mL)溶液經(jīng)30min加入并且繼續(xù)攪拌另外30min。在開(kāi)放的氣氛中,將此混合物盡可能快地經(jīng)C鹽過(guò)濾,用小量的N,N-二甲基乙酰胺沖洗。將產(chǎn)生的黃色溶液注入分開(kāi)制備的,氮沖洗的[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.35g,
1.83mmol),碘化銅(I)(695mg,3.65mmol)和2,6-二氯-4-碘吡啶(10.0g,36.5mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)懸浮液并將此混合物在80℃攪拌16.5hr。冷卻至室溫后,將混合物用EtOAc和水稀釋并分開(kāi)。需要通過(guò)C鹽過(guò)濾以破壞乳狀液,之后,將有機(jī)物用水洗滌并隨后經(jīng)MgSO4干燥。在釋放揮發(fā)物之后,將產(chǎn)生的殘留物通過(guò)快速柱層析(100:0–70:30庚烷/EtOAc)純化以產(chǎn)生4-(2,6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為白色固體(7.49g,62％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,2H),4.19(m,2H),2.78(m,2H),2.71(m,1H),1.81(m,2H),
1.65(m,2H),1.48(s,9H)。
51.11mmol)的N,N-?二甲基乙酰胺(20mL)溶液經(jīng)30min加入并且繼續(xù)攪拌另外30min。在開(kāi)放的氣氛中,將此混合物盡可能快地經(jīng)C鹽過(guò)濾,用小量的N,N-二甲基乙酰胺沖洗。將產(chǎn)生的黃色溶液注入分開(kāi)制備的,氮沖洗的[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.35g,
1.83mmol),碘化銅(I)(695mg,3.65mmol)和2,6-二氯-4-碘吡啶(10.0g,36.5mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)懸浮液并將此混合物在80℃攪拌16.5hr。冷卻至室溫后,將混合物用EtOAc和水稀釋并分開(kāi)。需要通過(guò)C鹽過(guò)濾以破壞乳狀液,之后,將有機(jī)物用水洗滌并隨后經(jīng)MgSO4干燥。在釋放揮發(fā)物之后,將產(chǎn)生的殘留物通過(guò)快速柱層析(100:0–70:30庚烷/EtOAc)純化以產(chǎn)生4-(2,6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為白色固體(7.49g,62％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,2H),4.19(m,2H),2.78(m,2H),2.71(m,1H),1.81(m,2H),
1.65(m,2H),1.48(s,9H)。
[0444]
[0445] 步驟2:4-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0446] 將圓底燒瓶裝載以4-(2,6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g,3.04mmol),[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(63mg,2.5mol％),甲基硼酸(188mg,
3.04mmol),和碳酸鉀(1.27g,9.12mmol)并在氮條件下吹洗，之后加入脫氣的1,4-二氧六環(huán)(6.1mL)和脫氣的水(2.1mL)。將混合物在80℃攪拌2hr,在90℃攪拌19hr并隨后,在加入另一等分的[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(63mg,2.5mol％)后,90℃攪拌28hr。隨后將混合物用CH2Cl2稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將因此獲得的反應(yīng)殘留物通過(guò)快速柱層析(100:0–80:20庚烷/EtOAc)純化以與回收的首先洗脫的4-(2,
6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯一起獲得4-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體(345mg,37％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.90(s,1H),4.17(m,2H),2.78(m,2H),2.60(m,1H),2.51(s,3H),1.81(m,2H),1.65–1.57(m,2H),1.48(s,
9H)。
3.04mmol),和碳酸鉀(1.27g,9.12mmol)并在氮條件下吹洗，之后加入脫氣的1,4-二氧六環(huán)(6.1mL)和脫氣的水(2.1mL)。將混合物在80℃攪拌2hr,在90℃攪拌19hr并隨后,在加入另一等分的[1,1-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(63mg,2.5mol％)后,90℃攪拌28hr。隨后將混合物用CH2Cl2稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將因此獲得的反應(yīng)殘留物通過(guò)快速柱層析(100:0–80:20庚烷/EtOAc)純化以與回收的首先洗脫的4-(2,
6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯一起獲得4-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體(345mg,37％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.90(s,1H),4.17(m,2H),2.78(m,2H),2.60(m,1H),2.51(s,3H),1.81(m,2H),1.65–1.57(m,2H),1.48(s,
9H)。
[0447] 步驟3:4-(2-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0448] 將小瓶裝載以三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(104mg,10mol％),4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(65.8mg,10mol％),碳酸銫(503mg,1.54mmol),2-氨基-5-氰基吡啶(163mg,1.32mmol)和4-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(343mg,1.10mmol)。
在用氮吹洗后,注入無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(2.2mL,0.5M)并將混合物在105℃攪拌19hr。濃縮至干燥之后,將反應(yīng)混合物通過(guò)快速柱層析(100:0–65:35庚烷/EtOAc)純化以提供4-(2-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體(280mg,64％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.39(br?s,1H),7.02(d,J＝
5.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.65(s,1H),4.26(m,2H),2.80(m,2H),2.60(m,1H),2.49(s,3H),
1.82(m,2H),1.58(m,2H),1.49(s,9H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝394。
在用氮吹洗后,注入無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(2.2mL,0.5M)并將混合物在105℃攪拌19hr。濃縮至干燥之后,將反應(yīng)混合物通過(guò)快速柱層析(100:0–65:35庚烷/EtOAc)純化以提供4-(2-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體(280mg,64％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.39(br?s,1H),7.02(d,J＝
5.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.65(s,1H),4.26(m,2H),2.80(m,2H),2.60(m,1H),2.49(s,3H),
1.82(m,2H),1.58(m,2H),1.49(s,9H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝394。
[0449]
[0450] 制備2-((6-甲基-4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0451] 向4-(2-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(216mg,0.550mmol)的CH2Cl2(2.2mL)溶液加入三氟乙酸(1.1mL)并保持?jǐn)嚢?hr。濃縮至干燥提供2-((6-甲基-4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈(1x?TFA鹽，借助1H?NMR)為黃色固體(224mg,>99％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(br?s,1H),8.65(br?s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(br?s,1H),8.07(s,1H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝5.1Hz,1H),6.80(s,1H),3.40(m,2H),3.02(m,2H),2.93(m,1H),2.47(s,3H),1.96(m,2H),1.76(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝294。
[0452]
[0453] 制備2-((6-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈[0454] 向2-((6-甲基-4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈單-TFA鹽(33.8mg,0.0830mmol)的無(wú)水THF(0.8mL)懸浮液加入N,N-二異丙基乙基胺(24μL,0.17mmol)，之后加入3-氧雜環(huán)丁酮(8.0μL,0.12mmol)并將混合物攪拌15min，之后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(55mg,0.25mmol)。在進(jìn)一步攪拌17hr后,將混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3溶液洗滌并將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥和濃縮至干燥。將因此獲得的殘留物通過(guò)RPLC純化以提供2-((6-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈，為無(wú)色固體(9.5mg,
34％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(br?s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.54(dd,J＝6.5,6.5Hz,2H),4.45(dd,J＝
6.5,6.5Hz,2H),3.42(m,1H),2.80(m,2H),2.44(m,1H),2.40(s,3H),1.86(m,2H),1.76(m,
2H),1.63(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝350。
34％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(br?s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.54(dd,J＝6.5,6.5Hz,2H),4.45(dd,J＝
6.5,6.5Hz,2H),3.42(m,1H),2.80(m,2H),2.44(m,1H),2.40(s,3H),1.86(m,2H),1.76(m,
2H),1.63(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝350。
[0455]
[0456] 制備2-((6-甲基-4-(1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0457] ?；?磺酰化的一般工藝:
[0458] 向2-((6-甲基-4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈單-TFA鹽(34.9mg,0.0857mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.0mg,10mol％)的無(wú)水CH2Cl2(0.9mL)溶液加入三乙胺(36μL,0.26mmol)，接著加入?；?磺?；?0.128mmol)。攪拌2hr后,將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋和用飽和NaHCO3溶液洗滌并將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥和濃縮至干燥。將產(chǎn)生的殘留物通過(guò)RPLC純化以提供標(biāo)題化合物。
[0459] 2-((6-甲基-4-(1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0460] 按照使用甲磺酸酐(23mg,0.128mmol)的一般酰化/磺?；に嚠a(chǎn)生2-((6-甲基-4-(1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈，為無(wú)色固?體(9.7mg,30％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(br?s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.78(s,1H),3.68(m,2H),2.90(s,3H),2.83(m,2H),2.60(m,1H),2.41(s,3H),1.89(m,2H),1.65(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝372。
[0461]
[0462] 制備2-((4-(1-乙?；哙?4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0463] 根據(jù)上文描述的一般酰化/磺?；に嚕褂靡宜狒?13μL,0.128mmol)，提供2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)異煙腈，為無(wú)色固體(10.9mg,38％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(br?s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.34(s,1H),
7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.59–4.47(m,1H),4.00–3.82(m,1H),3.16–3.07(m,
1H),2.77–2.65(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.40(s,3H),2.03(s,3H),1.85–1.69(m,2H),
1.62–1.47(m,1H),1.47–1.30(m,1H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝336。
7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.59–4.47(m,1H),4.00–3.82(m,1H),3.16–3.07(m,
1H),2.77–2.65(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.40(s,3H),2.03(s,3H),1.85–1.69(m,2H),
1.62–1.47(m,1H),1.47–1.30(m,1H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝336。
[0464]
[0465] 制備2-((6-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈[0466] 根據(jù)上文描述的一般?；?磺酰化工藝，使用三氟乙酸酐(18μL,0.128mmol)，產(chǎn)生2-((6-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈，為無(wú)色固體(11.5mg,35％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.00(br?s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,
1H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(s,1H),4.47–4.38(m,1H),4.00–3.90(m,
1H),3.43–3.36(m,1H),3.05–2.93(m,1H),2.92–2.79(m,1H),2.40(s,3H),1.98–?1.85(m,
2H),1.68–1.44(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝390。
1H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(s,1H),4.47–4.38(m,1H),4.00–3.90(m,
1H),3.43–3.36(m,1H),3.05–2.93(m,1H),2.92–2.79(m,1H),2.40(s,3H),1.98–?1.85(m,
2H),1.68–1.44(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝390。
[0467] 根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法制備以下實(shí)施例。
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472]
[0473] 實(shí)施例5:方法E
[0474]
[0475] 制備2-((6-氯-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈[0476]
[0477] 步驟1:4-[2-氯-6-[(4-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[0478] 將圓底燒瓶裝載以4-(2,6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.64g,11.0mmol),2-氨基-4-氰基吡啶(1.35g,11.0mmol),三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(259mg,
2.5mol％),4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(328mg,5mol％)和碳酸鉀(2.13g,
15.4mmol)。將燒瓶用隔膜密封并用氮?dú)獯迪?，之后注入無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(22mL,0.5M)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌17hr，之后冷卻至室溫并通過(guò)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。濃縮后,快速柱層析(100:0–60:40庚烷/EtOAc)提供4-[2-氯-6-[(4-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，為無(wú)色膜(1.745g,38％)；1H?NMR(400?MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.1Hz,
1H),7.94(s,1H),7.42(br?s,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.81(s,1H),4.41–
4.09(m,2H),2.87–2.72(m,2H),2.71–2.60(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.67–1.58(m,2H),
1.49(s,9H)。
2.5mol％),4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(328mg,5mol％)和碳酸鉀(2.13g,
15.4mmol)。將燒瓶用隔膜密封并用氮?dú)獯迪?，之后注入無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(22mL,0.5M)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌17hr，之后冷卻至室溫并通過(guò)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。濃縮后,快速柱層析(100:0–60:40庚烷/EtOAc)提供4-[2-氯-6-[(4-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，為無(wú)色膜(1.745g,38％)；1H?NMR(400?MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.1Hz,
1H),7.94(s,1H),7.42(br?s,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.81(s,1H),4.41–
4.09(m,2H),2.87–2.72(m,2H),2.71–2.60(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.67–1.58(m,2H),
1.49(s,9H)。
[0479] 步驟2:2-((6-氯-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈[0480] 向4-[2-氯-6-[(4-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.745g,4.216mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液并在0℃加入三氟乙酸(8.4mL)和使其變熱至室溫。攪拌1hr后,將溶液濃縮至干燥以提供TFA鹽為白色固體，將其重懸于無(wú)水THF(17mL)并進(jìn)行三乙胺(3.0mL,21mmol)和3-氧雜環(huán)丁酮(0.40mL,6.3mmol)的作用。攪拌1hr后,加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.82g,12.7mmol)并繼續(xù)攪拌16.5hr。此時(shí)反應(yīng)混合物為固體白色團(tuán)塊，將其在CH2Cl2中溶解并以半飽和NaHCO3溶液洗滌并將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥。濃縮后,接受快速層析純化(100:0–90:10CH2Cl2/MeOH)產(chǎn)生2-((6-氯-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈為白色固體(1.247g,2步80％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(br?s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.57–4.51(m,2H),4.47–4.41(m,2H),3.46–3.38(m,1H),2.85–2.77(m,2H),1.90–+
1.75(m,4H),1.70–1.58(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1] ＝370。
1.75(m,4H),1.70–1.58(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1] ＝370。
[0481]
[0482] 制備2-((6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0483] 仲胺的Buchwald-Hartwig反應(yīng)的一般工藝:
[0484] 將2-氯吡啶(1.0當(dāng)量),胺(通常作為HCl鹽,3當(dāng)量),氯(2-二環(huán)己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(II)甲基-叔丁?醚加合物(10mol％),2-二環(huán)己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯基(10mol％)和叔丁醇鈉(6當(dāng)量)稱重于小瓶中,并在氮條件下吹洗，之后加入無(wú)水THF(0.1M)。將混合物在90℃攪拌過(guò)夜，之后經(jīng)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。濃縮至干燥后,將反應(yīng)殘留物通過(guò)RPLC純化以提供最終化合物。
[0485] 2-((6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0486] 按照上文描述的一般Buchwald-Hartwig工藝的氮雜環(huán)丁烷與2-((6-氯-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈(40mg,0.11mmol)的反應(yīng)提供目標(biāo)化合物，為無(wú)色固體(19.8mg,47％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(br?s,1H),8.51(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.59(s,1H),5.80(s,1H),4.57–4.49(m,
2H),4.49–4.40(m,2H),4.00–3.92(m,4H),3.43–3.35(m,1H),2.82–2.73(m,2H),2.40–2.27(m,3H),1.88–1.78(m,2H),1.77–1.68(m,2H),1.68–1.51(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝
391。
2H),4.49–4.40(m,2H),4.00–3.92(m,4H),3.43–3.35(m,1H),2.82–2.73(m,2H),2.40–2.27(m,3H),1.88–1.78(m,2H),1.77–1.68(m,2H),1.68–1.51(m,2H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝
391。
[0487]
[0488] 制備6-氯-N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-胺
[0489]
[0490] 步驟1:4-二氟甲基-吡啶-N-氧化物
[0491] 向4-二氟甲基吡啶(5.00g,38.7mmol)的CH2Cl2(77mL,0.5M)攪拌溶液在0℃加入77％的間-氯過(guò)苯甲酸(10.7g,46.5mmol)并且移去冰浴冰繼續(xù)攪拌20.5hr。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并將反應(yīng)殘留物通過(guò)快速柱層析(100:0–95:5CH2Cl2/MeOH)純化以提供4-二氟甲基-吡啶-N-氧化?物，為無(wú)色固體(5.62g,>99％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝
6.4Hz,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,2H),6.63(t,J＝55.7Hz,1H)。
6.4Hz,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,2H),6.63(t,J＝55.7Hz,1H)。
[0492]
[0493] 步驟2:N-叔丁基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
[0494] 將4-二氟甲基-吡啶-N-氧化物(4.95g,34.1mmol),溴-三-吡咯烷- 六氟磷酸鹽(20.7g,44.3mmol),三乙胺(15.6mL,111mmol)和無(wú)水叔丁基胺(4.6mL,43mmol)的DCE(100mL,0.33M)懸浮液密封于壓力管中并在100℃攪拌3.5hr。冷卻至室溫后,將混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并且在濃縮后,將反應(yīng)殘留物通過(guò)快速柱層析(100:0–80:20庚烷/EtOAc)純化以提供N-叔丁基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，為黃色液體(4.43g,65％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.65–6.28(m,3H),4.62(br?s,1H),1.44(s,9H)。
[0495]
[0496] 步驟3:4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
[0497] 將含有N-叔丁基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(4.43g,22.1mmol),三乙基硅烷(7.28mL,44.2mmol)和三氟乙酸(22.1mL,1M)的燒瓶安裝以回流冷凝器。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌21hr并隨后,冷卻至室溫后,濃縮至干燥并在CH2Cl2和飽和溶液NaHCO3間分配。相分離后,將水層用CH2Cl2反萃取并將組合的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥。濃縮提供4-(二氟甲基)吡啶-
2-胺，為淺棕色固體(3.16g,>99％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝5.3Hz,1H),6.74(d,J＝5.3Hz,1H),6.66–6.33(m,2H),4.62(br?s,2H)。
2-胺，為淺棕色固體(3.16g,>99％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝5.3Hz,1H),6.74(d,J＝5.3Hz,1H),6.66–6.33(m,2H),4.62(br?s,2H)。
[0498]
[0499] 步驟4:2,6-二氯-4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡啶
[0500] 向4-(2,6-二氯-4-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.84g,8.57mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液并且在0℃加入三氟乙酸(8.4mL)并使其變熱至室溫。攪拌1hr后,將溶液濃縮至干燥以提供TFA鹽為白色固體，將其重懸于無(wú)水THF(34mL)中并加入三乙胺(6.0mL,43mmol)和3-氧雜環(huán)丁酮(0.82mL,13mmol)的作用。攪拌30min后,將三乙酰氧基硼氫化鈉(5.73g,25.7mmol)加入并繼續(xù)攪拌2hr。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3溶液洗滌，并且將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥。濃縮充分地產(chǎn)生2,6-二氯-4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡啶，為米黃色固體(2.67g,經(jīng)2個(gè)步驟>99％)；1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,2H),4.73–
4.63(m,4H),3.60–3.52(m,1H),3.00–2.88(m,2H),2.60–2.48(m,1H),2.05–1.94(m,2H),
1.93–1.78(m,4H)。
4.63(m,4H),3.60–3.52(m,1H),3.00–2.88(m,2H),2.60–2.48(m,1H),2.05–1.94(m,2H),
1.93–1.78(m,4H)。
[0501] 步驟5:6-氯-N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-胺
[0502] 將圓底燒瓶裝載以2,6-二氯-4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡啶(1.00g,3.48mmol),4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(502mg,3.48mmol),三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(82.2mg,2.5mol％),4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(125mg,6mol％)和碳酸銫(1.59g,4.87mmol)。將燒瓶用隔膜密封并用氮?dú)獯迪矗笞⑷霟o(wú)水1,4-二氧六環(huán)(14mL,
0.25M)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌22hr，之后冷卻至室溫并通過(guò)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。濃縮后,快速柱層析(100:0–95:5CH2Cl2/MeOH)提供6-氯-N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(1-
1
(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-胺，為無(wú)色固體(1.06g,77％)；H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.34(br?s,1H),7.00(d,J＝
5.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.61(t,J＝55.8Hz,1H),4.72–4.60(m,4H),3.57–3.46(m,1H),
2.94–2.81(m,?2H),2.58–2.41(m,1H),2.00–1.75(m,6H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝395。
0.25M)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌22hr，之后冷卻至室溫并通過(guò)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。濃縮后,快速柱層析(100:0–95:5CH2Cl2/MeOH)提供6-氯-N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(1-
1
(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-胺，為無(wú)色固體(1.06g,77％)；H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.34(br?s,1H),7.00(d,J＝
5.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.61(t,J＝55.8Hz,1H),4.72–4.60(m,4H),3.57–3.46(m,1H),
2.94–2.81(m,?2H),2.58–2.41(m,1H),2.00–1.75(m,6H)；ESI-LRMS?m/z[M+1]+＝395。
[0503]
[0504] 制備2-(甲基(6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇
[0505]
[0506] 步驟1:4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0507] 將2,6-二氯-4-碘-吡啶(1.0g,3.7mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環(huán)戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g；4.4mmol),碳酸鉀(1.0g,7.3mmol),和Pd(dppf)Cl2DCM(300mg,0.37mmol)于1,4-二氧六環(huán)(12.0mL)和水(3.0mL)的混合物蓋于大的CEM微波瓶,用N2脫氣,并在90℃油浴中加熱過(guò)夜。將其用水(100mL)稀釋,以EtOAc(2x?100mL)萃取。將組合的EtOAc用鹽水洗滌,經(jīng)MgSO4干燥,過(guò)濾和濃縮于C鹽上。通過(guò)柱層析(ISCO0,40g柱,以0-15％EtOAc/庚烷洗脫)以產(chǎn)生670mg(56％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色固
1
體。H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,2H),6.32(s,1H),4.12(d,J＝2.7Hz,2H),3.63(t,J＝
5.6Hz,2H),2.45(s,2H),1.49(s,9H).LC-MS:m/z＝330(M+H+)。
1
體。H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,2H),6.32(s,1H),4.12(d,J＝2.7Hz,2H),3.63(t,J＝
5.6Hz,2H),2.45(s,2H),1.49(s,9H).LC-MS:m/z＝330(M+H+)。
[0508]
[0509] 步驟2:4-(2-氯-6-((2-羥乙基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶?-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0510] 將玻璃小瓶中的4-(2,6-二氯-4-吡啶基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(395mg,1.20mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(3.5mL,44mmol)溶液在100℃油浴加熱4h。冷卻后,將其用水(50mL)稀釋,以EtOAc(2x?50mL)萃取。將組合的EtOAc經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,真空濃+縮,并在高真空下干燥以產(chǎn)生橙色漿。其在無(wú)進(jìn)一步純化下進(jìn)行。LC-MS:m/z＝367(M+H)。
[0511]
[0512] 步驟3:4-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0513] 將1,4-二氧六環(huán)(3.0mL)中的4-(2-氯-6-(2-羥乙基(甲基)氨基)-4-吡啶基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.60mmol),4-甲基吡啶-2-胺(71.13mg,
0.66mmol),叔丁醇鈉(86.2mg,0.90mmol),2-二環(huán)己基膦-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯基(34.9mg,0.075mmol),和RuPhos苯乙胺氯化鈀(II)(43.6mg,0.06mmol)的混合物蓋于小CEM微波瓶,用N2脫氣,并以微波在120℃加熱15min。將其濃縮至C鹽上,通過(guò)柱層析(ISCO)(12g柱)純化,以0-5％MeOH/DCM洗脫以產(chǎn)生135mg(51％)的標(biāo)題化合物，為黃色膠。LC-MS:m/z＝
440(M+H+)。
0.66mmol),叔丁醇鈉(86.2mg,0.90mmol),2-二環(huán)己基膦-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯基(34.9mg,0.075mmol),和RuPhos苯乙胺氯化鈀(II)(43.6mg,0.06mmol)的混合物蓋于小CEM微波瓶,用N2脫氣,并以微波在120℃加熱15min。將其濃縮至C鹽上,通過(guò)柱層析(ISCO)(12g柱)純化,以0-5％MeOH/DCM洗脫以產(chǎn)生135mg(51％)的標(biāo)題化合物，為黃色膠。LC-MS:m/z＝
440(M+H+)。
[0514]
[0515] 步驟4:4-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0516] 將4-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.29mmol)溶解于MeOH(50mL)。將產(chǎn)生的溶液在H-Cube加氫反應(yīng)器中,以10％Pd/C筒在40巴下加氫,在30℃1mL/min洗脫兩次。將產(chǎn)生的混合物在50巴下再次氫化,在30℃?1mL/min洗脫三次。將溶液在真空濃縮以產(chǎn)生100mg(76％)的標(biāo)題化合物，為亮黃色膠。將其照現(xiàn)在的樣子進(jìn)行。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(s,1H),6.96(s,1H),6.65(d,J＝5.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.92(s,1H),
4.30(d,J＝53.7Hz,2H),3.87(t,J＝5.0Hz,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.07(s,3H),2.78(t,J＝12.6Hz,2H),2.59–2.51(m,1H),2.31(s,3H),1.82(d,J＝12.7Hz,2H),1.70–1.56(m,
2H),1.49(s,9H).LC-MS:m/z＝442(M+H+)。
4.30(d,J＝53.7Hz,2H),3.87(t,J＝5.0Hz,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.07(s,3H),2.78(t,J＝12.6Hz,2H),2.59–2.51(m,1H),2.31(s,3H),1.82(d,J＝12.7Hz,2H),1.70–1.56(m,
2H),1.49(s,9H).LC-MS:m/z＝442(M+H+)。
[0517] 步驟5:2-(甲基(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇。
[0518] 將4-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)的DCM(1.0mL)溶液加入氯化氫(4mol/L)的1,4-二氧六環(huán)(3.0mL,12mmol)溶液中。將生成物在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)HPLC純化以產(chǎn)生37mg(48％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(s,1H),6.64(d,J＝5.1Hz,1H),6.42(s,1H),5.90(s,1H),4.64(s,1H),3.64–3.53(m,4H),
3.05–2.95(m,5H),2.58–2.52(m,1H),2.50–2.31(m,3H),2.25(s,3H),1.69–1.58(m,2H),
1.55–1.40(m,2H).LC-MS:m/z＝342(M+H+)。
3.05–2.95(m,5H),2.58–2.52(m,1H),2.50–2.31(m,3H),2.25(s,3H),1.69–1.58(m,2H),
1.55–1.40(m,2H).LC-MS:m/z＝342(M+H+)。
[0519]
[0520] 制備2-((6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0521]
[0522] 步驟1:4-(2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0523] 將3,3-二氟吡啶鹽酸鹽(533mg,3.72mmol,3.18當(dāng)量),4-(2,6-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,1.17mmol,1當(dāng)量),和N,N-二異丙基乙基胺(1.23mL,7.03mmol,6.00當(dāng)量)的N-甲基吡咯烷酮溶液(2.3mL)在微波(CEM)中于130℃加熱1.5h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋,并且將產(chǎn)生的溶液用飽和氯化銨水溶液(2x?20mL)洗滌。將水性洗滌物用乙酸乙酯(25mL)提取。將組合的有機(jī)物用水(25mL)洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾和濃縮。通過(guò)快速柱層析(4:1庚烷/乙酸乙酯)的純化提供產(chǎn)物，為透明的油(220mg,47％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,CDCl3),:6.51(s,1H),6.03(s,1H),4.25(m,2H),3.83(t,J＝13.1Hz,
2H),3.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(m,2H),2.42-2.58(m,3H),1.78(m,2H),1.53-1.62(m，
2H)，1.48(s，9H)。
2H),3.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(m,2H),2.42-2.58(m,3H),1.78(m,2H),1.53-1.62(m，
2H)，1.48(s，9H)。
[0524]
[0525] 步驟2:2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶。
[0526] 向冰冷卻的4-(2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.220g,0.547mmol,1當(dāng)量)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三氟乙酸(2mL)。2h后,將反應(yīng)混合物在真空中濃縮(25mm?Hg)。將產(chǎn)生的殘留物溶解于二氯甲烷(10mL),并將溶液用飽和重碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,和濃縮。將產(chǎn)生的殘留物溶解于四氫呋喃(2mL)。將氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.112mL,1.10mmol,2.00當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(366mg,1.64mmol,3.00當(dāng)量)于24℃順序加入所述溶液中。35min后,將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(10mL)和飽和氯化銨水溶液(10mL)之間分配。分離有機(jī)物并將水層以乙酸乙酯(2x?5?mL)進(jìn)一步萃取。將組合的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,和濃縮。通過(guò)快速柱層析(98:
2二氯甲烷/甲醇+0.1％氫氧化銨)的純化提供產(chǎn)物為透明油(166mg,85％產(chǎn)率)。1H?NMR(CDCl3,400MHz),δ:6.54(s,1H),6.07(s,1H),4.67(t,J＝6.3Hz,2H),4.63(t,J＝6.3Hz,
2H),3.82(t,J＝13.2Hz,2H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.50(m,1H),2.86(m,2H),2.38-2.52(m,3H),1.72-1.94(m,6H)。
2二氯甲烷/甲醇+0.1％氫氧化銨)的純化提供產(chǎn)物為透明油(166mg,85％產(chǎn)率)。1H?NMR(CDCl3,400MHz),δ:6.54(s,1H),6.07(s,1H),4.67(t,J＝6.3Hz,2H),4.63(t,J＝6.3Hz,
2H),3.82(t,J＝13.2Hz,2H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.50(m,1H),2.86(m,2H),2.38-2.52(m,3H),1.72-1.94(m,6H)。
[0527] 步驟3:2-((6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0528] 向裝載有溶于1,4-二氧六環(huán)的2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶(216mg,0.603mmol,1當(dāng)量),2-氨基-4-氰基吡啶(122mg,1.03mmol,1.70當(dāng)量),碳酸銫(399mg,1.22mmol,2.03當(dāng)量)的50-mL回收燒瓶中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(28mg,0.031mmol,0.051當(dāng)量)。所述反應(yīng)燒瓶裝有微回流冷凝器,并且將反應(yīng)混合物在氮條件下回流加熱13h。冷卻到室溫后,將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用水(10mL)洗滌。分離有機(jī)物并將水洗液進(jìn)一步以乙酸乙酯(2x?10mL)萃取。將組合的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,和濃縮。通過(guò)快速柱層析(溶于二氯甲烷的3％甲醇+
0.1％氫氧化銨)的純化提供產(chǎn)物，為黃色固體(205mg(77％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.72(s,1H),8.46(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.20(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.00(s,1H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(t,J＝13.2Hz,
2H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),3.40(m,1H),2.80(m,2H),2.56(m,2H),2.39(m,1H),1.84(m,
2H),1.61-1.76(m,4H).m/z(ESI-pos)M+1＝441
0.1％氫氧化銨)的純化提供產(chǎn)物，為黃色固體(205mg(77％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.72(s,1H),8.46(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.20(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.00(s,1H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(t,J＝13.2Hz,
2H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),3.40(m,1H),2.80(m,2H),2.56(m,2H),2.39(m,1H),1.84(m,
2H),1.61-1.76(m,4H).m/z(ESI-pos)M+1＝441
[0529]
[0530] 制備(R)-4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0531] 向溶于DMF(1.0mL)的6-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-4-(4-哌啶?基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺鹽酸鹽(90mg,0.203mmol)和DIPEA(0.143mL,0.814mmol,4.0當(dāng)量)的混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(0.022mL,0.305mmol,1.5當(dāng)量),室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入更多的1-溴-2-氟乙烷(0.044mL,0.610mmol,3當(dāng)量)和DIPEA(0.286mL,1.628mmol,8當(dāng)量),在室溫另外攪拌48h。通過(guò)HPLC純化以提供41.2mg(44.8％)產(chǎn)物，為米黃色粉末。1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.81(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.32(s,1H),5.84(s,1H),4.60(t,J＝4.9Hz,1H),4.48(t,J＝4.9Hz,1H),4.21–4.12(m,
1H),3.47(t,J＝8.7Hz,1H),3.28–3.23(m,1H),2.98(d,J＝11.5Hz,2H),2.66(t,J＝4.9Hz,
1H),2.59(t,J＝5.0Hz,1H),2.37–2.26(m,1H),2.14–1.90(m,5H),1.76–1.57(m,5H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H).LC-MS:m/z＝452(M+H+)。
1H),3.47(t,J＝8.7Hz,1H),3.28–3.23(m,1H),2.98(d,J＝11.5Hz,2H),2.66(t,J＝4.9Hz,
1H),2.59(t,J＝5.0Hz,1H),2.37–2.26(m,1H),2.14–1.90(m,5H),1.76–1.57(m,5H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H).LC-MS:m/z＝452(M+H+)。
[0532]
[0533] 制備6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(1-(甲基磺酰)吡咯烷-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺.
[0534]
[0535] 步驟1:3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
[0536] 溶于1,4-二氧六環(huán)(6mL)的2,6-二氯-4-碘-吡啶(500mg,1.826mmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環(huán)戊硼烷-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸叔丁酯(646.7mg,
2.191mmol,1.2當(dāng)量),碳酸鉀(510mg,3.651mmol,2當(dāng)量),和PD(dppf)Cl2DCM(223.6mg,
0.274mmol,0.15當(dāng)量)和水(2mL)的混合物在大CEM瓶中加帽,用N2脫氣,在65℃油浴中加熱過(guò)夜。用水將其稀釋,以EtOAc(2x?50mL)萃取,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,真空濃?縮。通過(guò)柱層析(ISCO)(40g柱,以0-10％EtOAc/庚烷洗脫)純化以提供304mg(52.8％)產(chǎn)物，為白色泡沫。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,0.5H),7.22(s,0.5H),7.04(s,2H),3.93(s,2H),2.90(s,2H),
1.53(s,9H).LC-MS:m/z＝316(M+H+)。
2.191mmol,1.2當(dāng)量),碳酸鉀(510mg,3.651mmol,2當(dāng)量),和PD(dppf)Cl2DCM(223.6mg,
0.274mmol,0.15當(dāng)量)和水(2mL)的混合物在大CEM瓶中加帽,用N2脫氣,在65℃油浴中加熱過(guò)夜。用水將其稀釋,以EtOAc(2x?50mL)萃取,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,真空濃?縮。通過(guò)柱層析(ISCO)(40g柱,以0-10％EtOAc/庚烷洗脫)純化以提供304mg(52.8％)產(chǎn)物，為白色泡沫。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,0.5H),7.22(s,0.5H),7.04(s,2H),3.93(s,2H),2.90(s,2H),
1.53(s,9H).LC-MS:m/z＝316(M+H+)。
[0537]
[0538] 步驟2:3-(2,6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0539] 將溶于無(wú)水酒精(12mL)中的3-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸叔丁酯(126mg,0.399mmol)和5％Rh/C(20mg)的混合物用N2吹洗,隨后用H2(氣囊)/真空(3x)引發(fā),在H2氣囊條件下攪拌過(guò)夜。將其用N2吹洗,經(jīng)C鹽過(guò)濾,用MeOH洗滌C鹽,在真空中濃縮，產(chǎn)生121mg(95.4％)產(chǎn)物，為透明膠體。其在無(wú)進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行。LC-MS:m/z＝318(M+H+)。
[0540] 步驟3:6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(1-(甲基磺酰)吡咯烷-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0541] 通過(guò)實(shí)施例4中描述的一般工藝制備標(biāo)題化合物。1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.79(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.91(s,1H),
4.22–4.13(m,1H),3.68(t,J＝8.5Hz,1H),3.53–3.42(m,2H),3.38–3.31(m,1H),3.28–3.24(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.96(s,3H),2.31–2.21(m,1H),2.12–1.88(m,4H),1.72–1.65(m,1H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H).LC-MS:m/z＝470(M+H+)。
4.22–4.13(m,1H),3.68(t,J＝8.5Hz,1H),3.53–3.42(m,2H),3.38–3.31(m,1H),3.28–3.24(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.96(s,3H),2.31–2.21(m,1H),2.12–1.88(m,4H),1.72–1.65(m,1H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H).LC-MS:m/z＝470(M+H+)。
[0542]
[0543] 制備(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(3-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-((4-(三氟甲?基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)甲酮.
[0544] 向溶于氯仿(3.0mL)的1-甲基咪唑-4-甲酸(39.79mg,0.315mmol,1.5當(dāng)量),HOBT(57.42mg,0.420mmol,2.0當(dāng)量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(81.46mg；0.420mmol,2.0當(dāng)量)的混合物添加6-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-4-吡咯烷-3-基-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺鹽酸鹽(90mg,0.210mmol)，然后添加DIPEA(0.148mL,0.841mmol,4.0當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢璁a(chǎn)生的混合物2h。將其用DCM(10mL)稀釋,用
10％檸檬酸和1N?NaHCO3洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,在真空中濃縮,并通過(guò)HPLC純化以提供
16.1mg(15.3％)產(chǎn)物，為黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.80(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.39(s,1H),5.90(s,1H),
4.48–4.09(m,3H),3.94–3.73(m,2H),3.69(d,J＝5.2Hz,3H),3.56–3.43(m,2H),3.25–3.18(m,1H),2.31–2.13(m,1H),2.12–1.86(m,4H),1.73–1.63(m,1H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H).LC-MS:m/z＝500(M+H+)。
10％檸檬酸和1N?NaHCO3洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,在真空中濃縮,并通過(guò)HPLC純化以提供
16.1mg(15.3％)產(chǎn)物，為黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.80(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.39(s,1H),5.90(s,1H),
4.48–4.09(m,3H),3.94–3.73(m,2H),3.69(d,J＝5.2Hz,3H),3.56–3.43(m,2H),3.25–3.18(m,1H),2.31–2.13(m,1H),2.12–1.86(m,4H),1.73–1.63(m,1H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H).LC-MS:m/z＝500(M+H+)。
[0545]
[0546] 制備2-((6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0547]
[0548] 步驟1:2-((6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0549] 通過(guò)如在[4-(1-甲磺酰-吡咯烷-3-基)-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺的合成中描述的一般工藝制備標(biāo)題化合物。LC-MS:m/z＝349(M+H+)。
[0550] 步驟2:合成2-((6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-4-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)異煙腈
[0551] 向2-[[6-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-4-吡咯烷-3-基-2-吡啶基]氨基]吡啶-4-腈鹽酸鹽(160mg,0.415mmol)的甲醇(3.0mL)溶液添加四氫吡喃-4-甲醛(0.086mL,0.831mmol,2.0當(dāng)量)。將其在50℃加熱過(guò)夜。冷卻到室溫后,部分添加三乙酰氧基硼氫化鈉(278.2mg,1.247mmol,3.0當(dāng)量)。3h后,添加更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(278.2mg,
1.247mmol,3.0當(dāng)量),再室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將其以1N?NaHCO3猝滅,用EtOAc(2x?20mL)萃取,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,在真空中濃縮，并通過(guò)HPLC純化以提供15.5mg(8.3％)產(chǎn)物，為黃色膠體。
LC-MS:m/z＝447(M+H+)。
1.247mmol,3.0當(dāng)量),再室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將其以1N?NaHCO3猝滅,用EtOAc(2x?20mL)萃取,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,在真空中濃縮，并通過(guò)HPLC純化以提供15.5mg(8.3％)產(chǎn)物，為黃色膠體。
LC-MS:m/z＝447(M+H+)。
[0552] 根據(jù)實(shí)施例5中描述的方法制備以下實(shí)施例:
[0553]
[0554]
[0555]
[0556]
[0557]
[0558]
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572] 實(shí)施例6:方法F
[0573]
[0574] 制備環(huán)己基(4-(2-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮
[0575]
[0576] 步驟1:4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
[0577] 在0℃在氮?dú)夥障?，向哌?1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(200g,0.78mol,1當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃(350mL)溶液逐滴添加1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(1010mL,1.01mol,1.3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5h并在0℃在氮?dú)夥障绿砑佑?-氯-4-碘吡啶(199.2g,0.83mol)的無(wú)水四氫呋喃(350mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃保持3小時(shí)，?并通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚；1/5)監(jiān)測(cè)。小心加入氯化銨(34.8g)的水溶液(260mL)。在分液漏斗中分離形成的雙層。萃取有機(jī)層,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)硅膠快速層析純化產(chǎn)生的深色油以獲得油4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(90g,32％產(chǎn)率)。
[0578]
[0579] 步驟2:1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸
[0580] 向溶于乙醇(75mL)的化合物4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(50g,0.14mols,1當(dāng)量)的混合物添加500mL的10％NaOH溶液。將混合物回流2h。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚；1/5)監(jiān)測(cè)反應(yīng),冷卻,濃縮至原體積的一半并用甲基叔丁醚(3x?150mL)萃取。將水層用3M鹽酸酸化至pH＝4并用二氯甲烷(2x?350mL)提取。將組合的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將有機(jī)物濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸(42g,91％粗品)。如在步驟C中的使用所述粗品。
[0581]
[0582] 步驟3:4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0583] 將獲自步驟B的純化合物1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸(42g,0.12mols,1當(dāng)量)溶解于甲苯(250mL)并在110°加熱4小時(shí)。通過(guò)TLC(乙酸乙酯/石油醚；1/5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。一完成,就將混合物濃縮并使用硅膠(乙酸乙酯/石油醚；1/20)通過(guò)快速層析純化以產(chǎn)生4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(31g,87％)
[0584]
[0585] 步驟4:4-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺
[0586] 向4-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24g,0.08mol,1當(dāng)量)的氨(250mL)攪拌溶液添加銅(I)氧化物(5g,0.03mols,0.4當(dāng)量)并于200℃在2.2MPa的氨下攪拌10h。通過(guò)LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完成。將混合物冷卻，以二氯甲烷(5x250mL)萃取,經(jīng)Na2SO4干燥,然后濃縮以獲得化合物4-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺(8.5g,36％)。
[0587]
[0588] 步驟5:4-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0589] 向化合物4-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺(8.5g,0.05mols,1當(dāng)量)的四氫呋喃(100mL)溶液添加三乙胺(5g,0.05mols,1當(dāng)量))和二碳酸二叔丁酯(5.3g,0.025mols,0.5當(dāng)量))。將混合物在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)TLC(二氯甲烷/甲醇；10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完成,濃縮并使用硅膠(乙酸乙酯/二氯甲烷；10/1)通過(guò)快速層析純化以獲得4-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2g,38％產(chǎn)率)。
[0590] 步驟6:環(huán)己基(4-(2-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮[0591] 向20ml螺帽小瓶裝載2-溴-5-甲基-吡啶(50mg,0.3mmols,1當(dāng)量),(4-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg,0.4mmols,1.4當(dāng)量),叔丁醇鈉(40.3mg,0.40mMols,1.4當(dāng)量),4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(25.7mg,0.045mmols,0.15當(dāng)量)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(26.8mg,?0.03mmols,0.1當(dāng)量)。將內(nèi)容物溶解于5ml的無(wú)水二氧六環(huán),蓋帽,渦旋10秒并在80℃震蕩18h。將粗品過(guò)濾,濃縮并溶解于乙酸乙酯(10ml),用水(一次),鹽水(一次)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。將有機(jī)物濃縮,溶解于二氯甲烷(10ml)并經(jīng)氯化氫氣體鼓泡30秒并蓋帽。將反應(yīng)震蕩直到完成(45mins)并濃縮。向粗品的無(wú)水二甲基甲酰胺(3ml)溶液添加環(huán)己烷羧酸(44.7mg,0.36mmols,1.2當(dāng)量),三乙胺(91mg,0.9mmols,3當(dāng)量)和最后地O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(167mg,0.42mmols,1.4當(dāng)量)。
將小瓶蓋帽并在45℃震蕩18h。將混合物濃縮,溶解于乙酸乙酯(10ml)并用1N氫氧化鈉(一次),水(一次),鹽水(一次)洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥和濃縮。將粗品蒸發(fā)至干燥,溶解于二甲基甲酰胺(1ml)并通過(guò)反相HPLC(堿性條件)純化以產(chǎn)生環(huán)己基(4-(2-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮(47.4mg,42％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝3.2Hz,1H),8.10-8.03(m,2H),7.57(d,J＝5.8Hz,2H),6.75-6.72(m,3H),4.65–3.69(m,
3H),3.07–2.58(m,5H),1.93–1.24(m,11H)。
將小瓶蓋帽并在45℃震蕩18h。將混合物濃縮,溶解于乙酸乙酯(10ml)并用1N氫氧化鈉(一次),水(一次),鹽水(一次)洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥和濃縮。將粗品蒸發(fā)至干燥,溶解于二甲基甲酰胺(1ml)并通過(guò)反相HPLC(堿性條件)純化以產(chǎn)生環(huán)己基(4-(2-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮(47.4mg,42％產(chǎn)率)。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝3.2Hz,1H),8.10-8.03(m,2H),7.57(d,J＝5.8Hz,2H),6.75-6.72(m,3H),4.65–3.69(m,
3H),3.07–2.58(m,5H),1.93–1.24(m,11H)。
[0592] 根據(jù)本實(shí)施例中描述的方法制備以下實(shí)施例:
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597] 實(shí)施例7:方法G
[0598]
[0599] 制備6-丁氧基-N-[4-(二氟甲基)-2-吡啶基]-4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡啶-2-胺
[0600] 以脂肪醇Beller醚化的一般工藝:
[0601] 將小瓶裝載以2-氯吡啶(1.0當(dāng)量),醋酸鈀(II)(5mol％),5-二(1-金剛烷基膦)-1-(1,3,5-三苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑(10mol％),和碳酸銫(1.5當(dāng)量)并在氮條件下吹洗，之后加入無(wú)水的脫氣脂肪醇(3當(dāng)量或過(guò)?量)和脫氣的甲苯(0.25M)。將混合物在110℃攪拌過(guò)夜并隨后用CH2Cl2稀釋,經(jīng)C鹽過(guò)濾,用CH2Cl2沖洗。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。通過(guò)RPLC純化因此獲得的反應(yīng)殘留物以提供目標(biāo)化合物。
[0602] 6-丁氧基-N-[4-(二氟甲基)-2-吡啶基]-4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡啶-2-胺
[0603] 按照一般Beller醚化工藝的n-丁醇(3當(dāng)量)與6-氯-N-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-胺(50.0mg,0.127mmol)的反應(yīng)提供目標(biāo)化合物，為無(wú)色固體(17.0mg,31％)；1H?NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.19–6.86(m,3H),6.18(s,1H),4.57–4.51(m,2H),4.48–4.42(m,
2H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.45–3.36(m,1H),2.83–2.75(m,2H),2.46–2.37(m,1H),1.90–
1.79(m,2H),1.78–1.55(m,6H),1.49–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-LRMS?m/z[M+
+1] ＝433。
2H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.45–3.36(m,1H),2.83–2.75(m,2H),2.46–2.37(m,1H),1.90–
1.79(m,2H),1.78–1.55(m,6H),1.49–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-LRMS?m/z[M+
+1] ＝433。
[0604] 根據(jù)本實(shí)施例中描述的方法制備以下實(shí)施例:
[0605]
[0606]
[0607] 實(shí)施例8:方法H
[0608]
[0609] 制備1-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)?吡啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酮
[0610]
[0611] 步驟1:3-(2,6-二氯吡啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0612] 向鋅(3.56g,3.0當(dāng)量,53.1mmol)的DMA(8.3mL,88.5mmol)懸浮液添加1,2-二溴乙烷(0.37mL,0.24當(dāng)量,4.25mmol),接著添加TMS氯化物(0.55mL,0.24當(dāng)量,4.25mmol)。將反應(yīng)停止后,逐滴添加1-boc-3-(碘)氮雜環(huán)丁烷(11.3g,2.2當(dāng)量,39.0mmol)的DMA(6.6mL,70.8mmol)溶液。25℃30min和接著50℃2h后,LCMS不顯示m/z?228峰。將混合物逐滴轉(zhuǎn)移入
2,6-二氯-4-碘吡啶(5.00g,17.7mmol),[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物(738mg,0.050當(dāng)量,0.885mmol)和碘化亞銅(337mg,0.10當(dāng)量,1.77mmol)的DMA(16.5mL,177mmol)懸浮液。DMA(16.5mL,177mmol))用于沖洗燒瓶。將整個(gè)反應(yīng)混合物80℃油浴中保持4h。在真空下于60℃將DMA去除,并將粗品通過(guò)硅膠層析(0-50％EtOAc/庚烷)純化以收獲1.73g(基于轉(zhuǎn)化，54％)標(biāo)題化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)7.23(s,2H),
4.35(t,J＝8.7Hz,2H),3.92(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),3.73–3.61(m,1H),1.47(s,9H).13C?NMR(101MHz,CDCl3)δ(delta)157.03,156.08,151.09,121.24,80.24,55.31,32.48,
28.32.LCMS:m/z?303(M+H)。
2,6-二氯-4-碘吡啶(5.00g,17.7mmol),[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷加合物(738mg,0.050當(dāng)量,0.885mmol)和碘化亞銅(337mg,0.10當(dāng)量,1.77mmol)的DMA(16.5mL,177mmol)懸浮液。DMA(16.5mL,177mmol))用于沖洗燒瓶。將整個(gè)反應(yīng)混合物80℃油浴中保持4h。在真空下于60℃將DMA去除,并將粗品通過(guò)硅膠層析(0-50％EtOAc/庚烷)純化以收獲1.73g(基于轉(zhuǎn)化，54％)標(biāo)題化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)7.23(s,2H),
4.35(t,J＝8.7Hz,2H),3.92(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),3.73–3.61(m,1H),1.47(s,9H).13C?NMR(101MHz,CDCl3)δ(delta)157.03,156.08,151.09,121.24,80.24,55.31,32.48,
28.32.LCMS:m/z?303(M+H)。
[0613]
[0614] 步驟2:3-(2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0615] 向微波小瓶中的3-(2,6-二氯-4-吡啶基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1-a,472mg,1.557mmol),3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(1.12g,5.0當(dāng)量,7.784mmol)的NMP(3.0mL,31mmol)懸浮液添加DIPEA(1.90mL,7.0當(dāng)量,?10.90mmol)),并且在微波機(jī)中將反應(yīng)在140℃維持
30min和隨后在150℃維持30min。LCMS顯示95％的轉(zhuǎn)化。在無(wú)進(jìn)一步處理的情況下使用粗品。LCMS:m/z?374(M+H)。
30min和隨后在150℃維持30min。LCMS顯示95％的轉(zhuǎn)化。在無(wú)進(jìn)一步處理的情況下使用粗品。LCMS:m/z?374(M+H)。
[0616]
[0617] 步驟3:3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0618] 向3-[2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1-b,582mg,1.557mmol),Pd2(dba)3(147mg,0.10當(dāng)量,0.1557mmol),XantPhos(186mg,0.20當(dāng)量,0.3114mmol),2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(765mg,3.0當(dāng)量,4.671mmol)的1,4-二氧六環(huán)(5.3mL,62.28mmol)溶液添加碳酸銫(2.03g,4.0當(dāng)量,6.228mmol),和將反應(yīng)在150℃保持60min。通過(guò)硅膠層析(0-60％EtOAc/庚烷)純化粗品以獲得917mg黃色粉末(污染有2-氨基-
4-(三氟甲基)吡啶)。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)8.57(s,1H),8.36(d,J＝5.1Hz,1H),
7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.87(s,1H),4.30(t,J＝8.6Hz,2H),4.02–3.93(m,
2H),3.87(t,J＝13.1Hz,2H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.67–3.54(m,1H),2.60–2.43(m,2H),
1.47(s,9H).LCMS:m/z?500(M+H)。
4-(三氟甲基)吡啶)。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)8.57(s,1H),8.36(d,J＝5.1Hz,1H),
7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.87(s,1H),4.30(t,J＝8.6Hz,2H),4.02–3.93(m,
2H),3.87(t,J＝13.1Hz,2H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.67–3.54(m,1H),2.60–2.43(m,2H),
1.47(s,9H).LCMS:m/z?500(M+H)。
[0619]
[0620] 步驟4:4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0621] 向3-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-4-吡啶基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1-c,918mg,1.562mmol)的二氧六環(huán)(6.0ml,70.30mmol)溶液添加氯化氫(4.0mol/l)的二氧六環(huán)(16.0mL,40當(dāng)量,62.49mmol)溶液,并將反應(yīng)在25℃保持4h。通過(guò)NaHCO3將反應(yīng)?中和至pH?9,并通過(guò)EtOAc萃取水層。蒸發(fā)有機(jī)層后,在無(wú)進(jìn)一步純化的情況下使用粗品。LCMS:m/z?400(M+H)。
[0622] 步驟5:1-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酮
[0623] 向4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺(1-d,180mg,0.4507mmol)和DMAP(5.6mg,0.1當(dāng)量,0.04507mmol)的二氯甲烷(2mL,31.0mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.47mL,6.0當(dāng)量,2.704mmol)溶液添加乙酸酐(0.22mL,5.0當(dāng)量,2.253mmol),并將棕色溶液在25℃攪拌2h。去除DCM,并將粗品進(jìn)行HPLC純化以獲得9.5mg(4.8％)米黃色粉末。1H?NMR(400MHz,DMSO)δ(delta)9.99–9.83(s,1H),8.74–8.62(s,1H),8.48–8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.21–7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.66–6.55(s,1H),6.15–5.96(s,1H),4.53–4.39(t,J＝8.6Hz,1H),4.27–4.15(t,J＝9.2Hz,1H),
4.14–4.07(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),3.94–3.78(m,3H),3.77–3.61(m,3H),2.64–2.52(dt,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.85–1.75(s,3H).LCMS:m/z?442(M+H)。
4.14–4.07(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),3.94–3.78(m,3H),3.77–3.61(m,3H),2.64–2.52(dt,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.85–1.75(s,3H).LCMS:m/z?442(M+H)。
[0624]
[0625] 制備6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-(甲基磺酰)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0626] 向4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺(1-d,210mg,0.5258mmol)和DMAP(6.5mg,0.1當(dāng)量,0.05258mmol))的二氯甲烷(2mL,31.0mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.55mL,6.0當(dāng)量,3.155mmol)溶液逐滴添加甲磺酰氯(0.125mL,3.0當(dāng)量,1.577mmol),并將深棕色溶液在25℃攪拌2h。去除DCM,并將粗品進(jìn)行HPLC純化以收獲17.5mg(7.0％)黃色粉末。1H?NMR(400MHz,DMSO)δ(delta)10.02–9.89(s,1H),8.75–8.60(s,1H),8.55–8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.31–7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.69–6.52(s,1H),6.30–5.92(s,1H),4.38–4.07(t,J＝8.4Hz,2H),4.05–3.81(m,4H),
3.81–3.70(p,J?＝7.9Hz,1H),3.69–3.61(t,J＝7.3Hz,2H),3.18–2.94(s,3H),2.68–2.48(m,1H).LCMS:m/z?478(M+H)。
3.81–3.70(p,J?＝7.9Hz,1H),3.69–3.61(t,J＝7.3Hz,2H),3.18–2.94(s,3H),2.68–2.48(m,1H).LCMS:m/z?478(M+H)。
[0627]
[0628] 制備6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0629] 向4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺(1-d,200mg,0.5008mmol)的1,4-二氧六環(huán)(3.0mL,35mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.26mL,3.0當(dāng)量,1.502mmol)溶液添加3-氧雜環(huán)丁酮(219mg,6.0當(dāng)量,3.005mmol),并且將反應(yīng)在50℃攪拌1.5h。冷卻反應(yīng)后,分份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(447mg,4.0當(dāng)量,2.003mmol)。將反應(yīng)在25℃攪拌過(guò)夜。將粗品進(jìn)行HPLC純化以收獲7.5mg(3.3％)白色粉末。1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(delta)9.91(s,1H),8.70(s,1H),8.44(d,J＝5.4Hz,1H),7.14(d,J＝5.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.00(s,1H),4.58(t,J＝6.7Hz,2H),4.41(t,J＝5.9Hz,
2H),3.85(t,J＝13.2Hz,2H),3.75(p,J＝6.2Hz,1H),3.63(q,J＝6.4,6.0Hz,4H),3.54(p,J＝7.7,7.1Hz,1H),3.20(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(td,J＝14.5,7.3Hz,2H).LCMS:m/z?456(M+H)。
2H),3.85(t,J＝13.2Hz,2H),3.75(p,J＝6.2Hz,1H),3.63(q,J＝6.4,6.0Hz,4H),3.54(p,J＝7.7,7.1Hz,1H),3.20(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(td,J＝14.5,7.3Hz,2H).LCMS:m/z?456(M+H)。
[0630] 與本實(shí)施例中描述的方法類似地制備以下實(shí)施例:
[0631]
[0632]
[0633]
[0634] 實(shí)施例9:方法I
[0635]
[0636] 制備6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-甲基哌啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0637]
[0638] 步驟1:2',6'-二氯-3,4'-聯(lián)吡啶
[0639] 將2,6-二氯-4-碘吡啶(500mg,1.77082mmol),3-吡啶基硼酸頻哪醇酯(487mg,1.3當(dāng)量,2.30207mmol),PCy3(112mg,0.22當(dāng)量,0.389581?mmol),和Pd2(dba)3(84mg,0.050當(dāng)量,0.0885411mmol)在乙腈(13mL,140當(dāng)量,247.915mmol)和K3PO4(1.27M,1.95mL,1.4當(dāng)量,2.47915mmol)中混合,并將反應(yīng)在110℃保持2h。使用鹽水和10％檸檬酸調(diào)整pH至約8。將混合物用EtOAc萃取三次。蒸發(fā)有機(jī)層后,將殘留物通過(guò)層析(0-70％EtOAc/庚烷)純化以收獲
367mg黃色粉末。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,
1.6Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.47(s,2H),7.45(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H).13C?NMR(101MHz,CDCl3)δ(delta)151.45,151.24,150.72,148.02,134.40,131.63,123.96,120.75.LCMS:m/z?225(M+H)。
367mg黃色粉末。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,
1.6Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.47(s,2H),7.45(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H).13C?NMR(101MHz,CDCl3)δ(delta)151.45,151.24,150.72,148.02,134.40,131.63,123.96,120.75.LCMS:m/z?225(M+H)。
[0640]
[0641] 步驟2:2'-氯-6'-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3,4'-聯(lián)吡啶
[0642] 向微波小瓶中的2,6-二氯-4-(3-吡啶基)吡啶(48mg,0.21327mmol)和3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(153mg,5.0當(dāng)量,1.0663mmol)的NMP(1.0mL,10mmol)溶液添加DIPEA(0.26mL,7.0當(dāng)量,1.4929mmol),并且在微波機(jī)中將所述反應(yīng)在140℃保持60min，隨后在150℃保持20min,同時(shí)LCMS表明轉(zhuǎn)化大于95％。在無(wú)進(jìn)一步處理的情況下使用粗品。LCMS:m/z?296(M+H)。
[0643]
[0644] 步驟3:6'-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[3,4'-聯(lián)吡啶]-2'-胺
[0645] 向溶于1,4-二氧六環(huán)(2.4mL,130當(dāng)量,27.70mmol)的2-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(3-吡啶基)吡啶(2-b,63mg,0.2131mmol),2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(70mg,2.0當(dāng)量,0.4261mmol),XantPhos(25mg,0.20當(dāng)量,0.04261mmol),Pd2(dba)3(20mg,0.10當(dāng)量,
0.02131mmol)的混合物添加碳酸銫(208mg,3.0當(dāng)量,0.6392mmol),并將反應(yīng)在180℃保持?
90min。用水稀釋粗品,并用EtOAc進(jìn)行萃取。蒸發(fā)有機(jī)層后,通過(guò)硅膠層析(0-100％EtOAc/
1
庚烷)純化粗品至60mg(兩步后67％)棕色固體。HNMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)8.86(s,1H),
8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.43–7.35(m,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.10(s,1H),3.93(t,J＝
13.1Hz,2H),3.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.62–2.47(m,2H).LCMS:m/z?422(M+H)。
0.02131mmol)的混合物添加碳酸銫(208mg,3.0當(dāng)量,0.6392mmol),并將反應(yīng)在180℃保持?
90min。用水稀釋粗品,并用EtOAc進(jìn)行萃取。蒸發(fā)有機(jī)層后,通過(guò)硅膠層析(0-100％EtOAc/
1
庚烷)純化粗品至60mg(兩步后67％)棕色固體。HNMR(400MHz,CDCl3)δ(delta)8.86(s,1H),
8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.43–7.35(m,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.10(s,1H),3.93(t,J＝
13.1Hz,2H),3.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.62–2.47(m,2H).LCMS:m/z?422(M+H)。
[0646]
[0647] 步驟4:1-芐基-2'-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6'-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-[3,4'-聯(lián)吡啶]-1- 溴化物
[0648] 向6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(3-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺(2-c,320mg,0.7594mmol)的甲醇(5ml,100mmol)懸浮液添加芐基溴(0.46ml,5.0當(dāng)量,
3.797mmol),并將反應(yīng)在60℃保持過(guò)夜。盡可能多地去除MeOH。使用乙醚(3x?10mL)洗去過(guò)量的BnBr。在無(wú)進(jìn)一步處理的情況下使用其余固體。LCMS:m/z?512(M+).
3.797mmol),并將反應(yīng)在60℃保持過(guò)夜。盡可能多地去除MeOH。使用乙醚(3x?10mL)洗去過(guò)量的BnBr。在無(wú)進(jìn)一步處理的情況下使用其余固體。LCMS:m/z?512(M+).
[0649]
[0650] 步驟5:1-芐基-6'-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-2'-胺
[0651] 以每部分30min的間隔分三部分向4-(1-芐基吡啶-1- -3-基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺(2-d,500mg,0.9756mmol)的甲醇(12ml,300當(dāng)量,292.7mmol)溶液添加硼氫化鈉(225mg,6.0當(dāng)量,5.853mmol),并且在25℃攪拌反應(yīng)4h。通過(guò)檸檬酸(10％水溶液)猝滅反應(yīng),并用EtOAc萃取三次。蒸發(fā)有機(jī)層后,在無(wú)進(jìn)一步純化的情況下使用粗制棕色固體。LCMS:m/z?516(M+H)。
[0652] 步驟6:6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1-甲基哌啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0653] 將4-(1-芐基-3,4-二氫-2H-吡啶-5-基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-胺(250mg,0.4850mmol)和活性碳上的氫氧化鈀(85mg,0.25當(dāng)量,0.1212mmol)的甲醇(20ml,500mmol)和乙酸乙酯(20ml,204mmol)懸浮液裝載以H2氣囊。將反應(yīng)保持?jǐn)嚢?8h,同時(shí)LCMS表明烯烴降低。濾去催化劑,并再補(bǔ)充新的催化劑部分,然后添加乙酸(0.556mL,20當(dāng)量,9.699mmol)。用H2球攪拌反應(yīng)過(guò)夜。LCMS顯示m/z?442和456。將催化劑濾去,并將溶劑蒸發(fā)至干燥。將殘留物進(jìn)行HPLC純化以收獲4.7mg(4.4％)米黃色粉末。
LCMS:m/z?442(M+H)。
LCMS:m/z?442(M+H)。
[0654] 與在本實(shí)施例中描述的方法類似地制備以下實(shí)施例:
[0655]
[0656] 實(shí)施例10
[0657] DLK?TR-FRET測(cè)定:在384孔OptiPlate(Perkin?Elmer)中，將包含溶于激酶反應(yīng)緩沖液(50mM?HEPES,pH?7.5,0.01％Triton?X-100,0.01％牛γ-球蛋白,2mM?DTT,10mM?MgCl2和1mM?EGTA)中的5nM?N-末端GST-標(biāo)簽標(biāo)記的DLK(催化結(jié)構(gòu)域氨基酸1-520)(Carna?Bioscience),40nM?N-末端HIS-標(biāo)簽標(biāo)記的MKK4K131M底物,和30μM?ATP的DLK激酶反應(yīng)物(20μL),和從20uM開(kāi)始1:3系列稀釋的測(cè)試化合物在環(huán)境溫度下孵育60分鐘。為了猝滅激酶反應(yīng)和檢測(cè)磷酸化的MKK4,將包含溶于檢測(cè)緩沖液(25mM?Tris?pH?7.5,100mM?NaCl,100mM?EDTA,0.01％?Tween-20和200mM?KF)的2nM標(biāo)記有銪穴狀化合物(Europium?cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM標(biāo)記有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL的TR-FRET抗體混合物添加于所述反應(yīng)混合物。將檢測(cè)混合物在環(huán)境溫度孵育3小時(shí)并以EnVision多標(biāo)簽平板讀數(shù)器(Perkin-Elmer)、使用來(lái)自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA?Dual?Enh標(biāo)簽(激發(fā)濾光片:UV2(TRF)320和發(fā)射濾光片:APC?665和Europium?615)檢測(cè)TR-FRET。如列于表1中的式I的化合物以如在下文表B中提供的Kis抑制DLK激酶。
[0658] 表2
[0659]
[0660]
[0661]
[0662]
[0663]
[0664]
| 標(biāo)題 | 發(fā)布/更新時(shí)間 | 閱讀量 |
|---|---|---|
| N-（吡啶-4-基）哌嗪-1-甲酰胺的用途 | 2020-05-22 | 739 |
| 一種短肽抑制劑及其用途 | 2020-05-23 | 694 |
| 鉤吻素子治療淀粉樣蛋白沉積和/或tau病變相關(guān)性疾病或病癥的用途 | 2020-05-27 | 394 |
| 朊病毒體外抑制劑 | 2020-05-26 | 536 |
| 測(cè)量心臟迷走神經(jīng)張力的裝置和方法 | 2020-05-25 | 783 |
| 白皮杉醇在制備治療朊病毒引起疾病藥物中的用途 | 2020-05-21 | 228 |
| 牛海綿狀腦病檢查的預(yù)處理方法以及檢查的預(yù)處理系統(tǒng) | 2020-05-11 | 342 |
| 噬菌體的P3融合蛋白作為淀粉樣蛋白結(jié)合劑的用途 | 2020-05-26 | 637 |
| 間苯三酚類衍生物及其在治療神經(jīng)退行性疾病中的用途 | 2020-05-18 | 495 |
| 1,1’-(1,6-二氧代-1,6-己二基)雙-D-脯氨酸的前藥 | 2020-05-24 | 881 |
高效檢索全球?qū)＠?/div>專利匯是專利免費(fèi)檢索,專利查詢,專利分析-國(guó)家發(fā)明專利查詢檢索分析平臺(tái)，是提供專利分析，專利查詢，專利檢索等數(shù)據(jù)服務(wù)功能的知識(shí)產(chǎn)權(quán)數(shù)據(jù)服務(wù)商。
我們的產(chǎn)品包含105個(gè)國(guó)家的1.26億組數(shù)據(jù)，免費(fèi)查、免費(fèi)專利分析。
分析報(bào)告專利匯分析報(bào)告產(chǎn)品可以對(duì)行業(yè)情報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行梳理分析，涉及維度包括行業(yè)專利基本狀況分析、地域分析、技術(shù)分析、發(fā)明人分析、申請(qǐng)人分析、專利權(quán)人分析、失效分析、核心專利分析、法律分析、研發(fā)重點(diǎn)分析、企業(yè)專利處境分析、技術(shù)處境分析、專利壽命分析、企業(yè)定位分析、引證分析等超過(guò)60個(gè)分析角度，系統(tǒng)通過(guò)AI智能系統(tǒng)對(duì)圖表進(jìn)行解讀，只需1分鐘，一鍵生成行業(yè)專利分析報(bào)告。
牛海綿狀腦病熱門專利
QQ群二維碼
意見(jiàn)反饋
意見(jiàn)反饋
使用該功能遇到問(wèn)題
該功能需要專業(yè)版企業(yè)版VIP權(quán)限，您可以：
您也可以聯(lián)系官方QQ: 2157717237 電話: 13264338900