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US2003/0233250公開(kāi)了一種方法，其用于提供通過(guò)網(wǎng)絡(luò)解釋與患者相關(guān) 的生物數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)的工具，其中在該工具處，患者的生物數(shù)據(jù)被收集，并且一 部分?jǐn)?shù)據(jù)被通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)酱鎯?chǔ)設(shè)備。接著，確定患者生物數(shù)據(jù)相關(guān)的至少一 個(gè)潛在指標(biāo)變量，并與健康狀態(tài)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)組進(jìn)行比較?；诒容^，至少 一個(gè)指標(biāo)變量被選擇，并為衛(wèi)生保健提供者產(chǎn)生與患者相關(guān)的包括指標(biāo)變量和 至少一個(gè)數(shù)據(jù)解釋工具的報(bào)告。
在這個(gè)報(bào)告評(píng)估方案中，用于鑒定病癥的報(bào)告和指標(biāo)需要跟上目前的科學(xué) 知識(shí)。為了達(dá)到這個(gè)目的，標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)組包括專(zhuān)業(yè)人士收集的數(shù)據(jù)，在此處 數(shù)據(jù)被從相關(guān)的研究論文(0076，0074)和本地數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得，在此處這些數(shù)據(jù) 被用于揭示用于特定病癥的新指標(biāo)變量。其遵循基于對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)估收集新的指 標(biāo)?；谧钚麻_(kāi)發(fā)的用于形成數(shù)據(jù)解釋工具的指標(biāo)，對(duì)報(bào)告的格式進(jìn)行修訂。
正式標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)組是由專(zhuān)業(yè)人士定義的，即人工定義會(huì)造成這些數(shù)據(jù)可 能不夠精確以用作參照數(shù)據(jù)。而且，這種參照不能夠說(shuō)明數(shù)據(jù)是如何、何處、 何時(shí)或者在何種情況下被收集的。可能必需的是，以與患者的生物數(shù)據(jù)精確相 同的方式收集用作標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)組(參照數(shù)據(jù))的生物數(shù)據(jù)，并且提供這些參 照數(shù)據(jù)的人們需要滿(mǎn)足某些需求例如年齡、性別等。然而，這種參照僅僅說(shuō)明 數(shù)據(jù)是從研究論文和本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)中獲得的。這能夠容易地導(dǎo)致參照數(shù)據(jù)不足夠 可靠用于提供令人信服的診斷?？紤]到早期的診斷，必需的是這些參照數(shù)據(jù)被 非常充分地定義，因?yàn)槿绻麉⒄諗?shù)據(jù)不能夠被足夠充分地定義的話，患者生物 數(shù)據(jù)和參照數(shù)據(jù)之間的偏差可能是非常小并且不能夠被檢測(cè)到。
通過(guò)這份參考文獻(xiàn)同樣清楚的是，其不針對(duì)一些疾病，這些疾病需要刺激 以啟示某種將對(duì)象從患病的對(duì)象中分離出的反應(yīng)。然而，這項(xiàng)問(wèn)題在 Holscneider等人(″Attenuation?of?brain?high?frequency?electrocortical?response after?thiopental?in?early?stages?of?Alzheimer′s?dementia″，Psychopharmacology (2000)，149：6-11)中被部分解決，其公開(kāi)了一種方法檢測(cè)在老年癡呆癥(DAT) 早期，與喪失對(duì)戊硫代巴比妥(thiopental)的高頻(β)腦電響應(yīng)相關(guān)的現(xiàn)象 是否可以被檢測(cè)。在該對(duì)比文件中所提供的結(jié)果顯示在在基線，在β波功率方 面，沒(méi)有顯著的組差異可以被檢測(cè)到，但對(duì)于戊硫代巴比妥的響應(yīng)，與參照相 比，注射后1～3分鐘，早期的DAT對(duì)象在額區(qū)表現(xiàn)出顯著小的β波功率響應(yīng)。 因此，藥物戊硫代巴比妥可以被用作造成一種傾向的刺激，這種傾向在患有 DAT的對(duì)象和健康對(duì)象之間可以被檢測(cè)。
然而，這份參考文獻(xiàn)僅僅公開(kāi)了如何通過(guò)藥物戊硫代巴比妥辨別兩個(gè)患有 DAT的對(duì)象和健康對(duì)象的概念，其中在沒(méi)有這種藥物的情況下，這種辨別是 不可能的。
然而，這種參考未公開(kāi)怎樣公開(kāi)在早期從參照中辨別對(duì)象。
因此，對(duì)于有效和精確以及有效的診斷方法存在強(qiáng)烈的需求，其中所述方 法用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病與病癥例如老年癡呆癥和其它神經(jīng)退行性疾病以 及精神病癥的早期診斷。

因此，本發(fā)明通過(guò)提供了一種方法和系統(tǒng)克服了上述的問(wèn)題，其中所述方 法和系統(tǒng)能夠通過(guò)利用高精確的參照數(shù)據(jù)對(duì)患有神經(jīng)疾病的對(duì)象進(jìn)行早期診 斷，其中所述參照數(shù)據(jù)是從參照對(duì)象仔細(xì)選擇而獲得的。
根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種方法，用于產(chǎn)生神經(jīng)病癥的辨別信號(hào)，其 包括：
提供至少一種具有神經(jīng)生理作用的探針化合物，
基于生物信號(hào)檢測(cè)從對(duì)象獲得生物信號(hào)，該生物信號(hào)是從適于放置在對(duì)象 上的生物信號(hào)檢測(cè)設(shè)備獲得的，其中，所述生物信號(hào)數(shù)據(jù)是在為對(duì)象給藥所述 探針化合物之后獲得的，這在給藥所述探針化合物之后，提供了至少一個(gè)參照 組中參照對(duì)象的類(lèi)似生物信號(hào)參照數(shù)據(jù)，其中所述參照數(shù)據(jù)被用于在所述至少 一個(gè)參照組的參照對(duì)象中限定具有共有特性的參照特征，其中所述參照數(shù)據(jù)被 處理用于限定每個(gè)單獨(dú)參照對(duì)象的事后概率向量，其中每個(gè)單獨(dú)事后概率向量 包括特定的特征或者與所述要素相關(guān)的概率數(shù)值的特征組合要素，所述事后概 率向量獲得所述參照對(duì)象的所述特征或特征組合的分布，
利用來(lái)自所述對(duì)象的生物數(shù)據(jù)用于計(jì)算所述對(duì)象的類(lèi)似事后概率向量，
其中所述的辨別信號(hào)是基于所述對(duì)象的事后概率向量與所述的特征或者 特征組合的比較而產(chǎn)生的。
清楚的是，通過(guò)以統(tǒng)計(jì)的方式產(chǎn)生參照，會(huì)提供一種非常一致的背景數(shù)據(jù)， 這對(duì)于能夠在神經(jīng)疾病的早期確定所述的辨別信號(hào)是必需的。同樣，由于確定 所述事后概率向量跟隨參照對(duì)象的事后概率向量，所述該對(duì)象的目前狀態(tài)可以 與所述參照對(duì)象的事后概率向量的所述分布進(jìn)行精確地比較。這可以使用簡(jiǎn)單 的例子進(jìn)行更清楚地解釋。對(duì)于f1、f2和f3(f1可以是相對(duì)θ波功率，f2可 以是相對(duì)α波功率，f3可以是波功率譜熵)。通過(guò)將這樣的特征組合繪制成三 個(gè)不同的圖表，第一個(gè)圖表代表(f1，f2)，第二個(gè)圖表代表(f1，f3)，第三個(gè)圖 標(biāo)代表(f2，f3)，對(duì)于所有的參照對(duì)象，得到所述特征對(duì)的分布。從而，每個(gè) 單獨(dú)參照人的事后概率向量包括例如關(guān)于例如在區(qū)域A內(nèi)的對(duì)象組B被分到 所述區(qū)域的概率向量，例如P＝[0.9，0.87，0.32]表示對(duì)于特征對(duì)(f1，f2)和(f1，f3)， 該對(duì)象在該區(qū)域內(nèi)的概率高。然而，對(duì)于特征對(duì)(f2，f3)，其概率低。這種事 后概率向量可以以一種方式完成，以便具有高方差的前兩個(gè)要素被用作良好的 分布“候選”，而事后概率向量中最后一個(gè)要素被忽略。
從而，其遵循所述辨別信號(hào)可以在疾病非常早的階段被產(chǎn)生，并用于對(duì)對(duì) 象進(jìn)行診斷。顯然，這樣的早期診斷對(duì)于該對(duì)象是必需的。此外，通過(guò)本發(fā)明 清楚的是使用所述化合物是用于在對(duì)象和參照對(duì)象組之間的所獲得生物信號(hào) 數(shù)據(jù)之間形成趨勢(shì)，或者增強(qiáng)這種趨勢(shì)。這僅能夠得到在患有疾病的對(duì)象和健 康對(duì)象之間獲得較好的辨別。另外，在產(chǎn)生所述統(tǒng)計(jì)模型中使用一種以上的參 照參數(shù)的可能性能夠僅獲得增強(qiáng)的辨別信號(hào)精確性，進(jìn)而獲得更可靠的診斷。 根據(jù)本發(fā)明術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”的意思是人類(lèi)，但該術(shù)語(yǔ)也可以設(shè)計(jì)動(dòng)物和其他生物 體。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括在給藥所述探針化合物之前，從所述 對(duì)象和所述參照對(duì)象獲得生物信號(hào)數(shù)據(jù)。這可以是特別有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)檫@些數(shù) 據(jù)可以被用作參照數(shù)據(jù)，例如通過(guò)將所述數(shù)據(jù)從在進(jìn)行給藥探針化合物之后所 得到的數(shù)據(jù)中減去。而且，該數(shù)據(jù)可以用作用于確定參照特征的額外信息來(lái)源。 從而，一種特征獲得了大量特征，例如：預(yù)先的特征和后續(xù)的數(shù)據(jù)導(dǎo)致例如fl (前)-f(后)；f1(后)-f1(前)；f1(后)/f(前)；f1(前)/f1(后)等。這 提供了大量的特征。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法還包括僅在具有比預(yù)定的臨界值高的方差的所 述參照事后概率向量中選出這些要素。這在產(chǎn)生所述特征提取中特別重要，其 意味著在事后概率向量中，只有那些具有超過(guò)某個(gè)臨界值的方差的要素才能夠 被選為候選。假設(shè)對(duì)于組A的對(duì)象，組A的對(duì)象具有事后概率向量P[1.0， 0.85，0.25]，清楚的是，通過(guò)第一要素(例如可以是所述的(f1，f2)特征組合)， 可以發(fā)現(xiàn)第一要素的完美傾向(即該對(duì)象有100％的概率會(huì)在區(qū)域A內(nèi)，這說(shuō) 明在例如組A和B之間的完美傾向，即沒(méi)有重疊)，對(duì)于第二要素有非常高的 傾向(對(duì)于例如(f1，f2)特征組合，該對(duì)象具有85％的概率會(huì)在區(qū)域A內(nèi))， 但對(duì)于最后一個(gè)要素，該對(duì)象僅有25％的概率位于區(qū)域A內(nèi)。這最后的要素 說(shuō)明對(duì)象A位于區(qū)域B內(nèi)，或者靠近組A和B的邊界。從而，前面兩個(gè)要素 具有高方差，而最后一個(gè)要素具有低方差。如果所述臨界值是例如0.6，則最 后一個(gè)要素可以被排除，而前面兩個(gè)要素將被用作參照對(duì)象的所述事后概率向 量的候選。其結(jié)果是所述的特征提取，作為例子，其將產(chǎn)生在組A和B之間 清楚的傾向。這意味著所述兩個(gè)組將被完全分開(kāi)，其意味著形成了兩組不同的 性能。從而，如果對(duì)象的結(jié)果說(shuō)明該對(duì)象位于組A內(nèi)(作為例子，事后概率 向量的要素位于組A內(nèi))，則該對(duì)象會(huì)具有所述組的對(duì)象所具有的共有特征。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或者多種生物信號(hào)檢測(cè)包括腦電描記器 (EEG)檢測(cè)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述神經(jīng)病癥選自由下列所組成的組中：阿爾茨海默 病、多發(fā)性硬化癥、精神病癥包括抑郁癥、雙相性精神障礙和精神分裂性障礙、 帕金森病、癲癇、偏頭痛、血管性癡呆(VaD)、額顳癡呆、路易體癡呆、海綿 狀腦病(Creutzfeld-Jacob?disease)和vCJD(“瘋牛”病)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或者多種生物信號(hào)檢測(cè)包括選自由下列所組 成的組中的生物信號(hào)檢測(cè)：磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、 腦磁圖(MEG)檢測(cè)、正電子發(fā)射x射線斷層照相術(shù)(PET)、CAT掃描(計(jì) 算機(jī)軸向x射線斷層照相術(shù))以及單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)處理x射線斷層照相術(shù) (SPECT)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種探針組合物選自由下列所組成的組的化 合物所組成的組中：影響GABA的藥物包括丙撲佛和依托咪酯；巴比妥類(lèi)藥 物包括甲己炔巴比妥、戊硫代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、 環(huán)己巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、環(huán)巴比妥、他布 比妥、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和巴比妥；苯二氮類(lèi)藥物例如阿普唑侖、溴 西泮、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、甲氨二氮、氯氮平、奧蘭扎平、地西 泮、艾司唑侖、氟硝西泮、氟西泮、哈垃西泮、凱他唑侖、氯普唑侖(loprazolam)、 勞拉西泮、氯羥安定、去氧安定、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、 普拉西泮、歐西泮(ouazepam)、替馬西泮、和三唑侖；膽堿能激動(dòng)劑例如醋 克利定、AF-30、AF150、AF267B、阿伐美林(alvameline)、檳榔堿、氨甲酰 甲膽堿、CDD-0102、CDD-0034-C、CDD-0097-A、西維美林(cevimeline)、 CI?1017、順式-二氧戊環(huán)、米拉美林、毒蕈堿、氧化震顫素、匹羅卡品、RS86、 RU?35963、RU?47213、沙可美林(sabcomeline)、SDZ-210-086、SR?46559A、 他沙利定、他唑美林、UH5、呫諾美林和YM?796；膽堿能拮抗劑包括AF-DX 116、辛托品(anisotropine)、阿普羅芬、AQ-RA?741、阿托品、顛茄、貝那替 嗪、苯甲托品、BIBN?99、DIBD、西沙必利、可利啶、達(dá)非那新、雙環(huán)維林、 格隆溴銨(glycopyrrolate)、后馬托品、顛茄堿、莨菪堿、異丙托品(intratropium)、 溴美噴酯(mepenzolate)、溴甲胺太林(methantheline)、甲基東莨菪堿、PG-9、 哌侖西平、溴丙胺太林(propantheline)、SCH-57790；SCH-72788、SCH-217443、 東莨菪堿、噻托溴銨(tiotropium)、托特羅定(tolterodine)以及苯海索；乙酰 膽堿酯酶(ACE)抑制劑包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁(amiridine)、 貝西吡啶、CHF2819、CI-1002、DMP?543、多奈哌齊、依斯的明(eptastigmine)、 加蘭他敏(galantamine)、石杉?jí)A甲A、石杉?jí)A甲(huprine)X、石杉?jí)A甲(huprine) Y、MDL?73745、美曲膦酯、P10358、P11012、吩賽瑞恩(phenserine)、毒扁 豆堿、歐羅斯的明(ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro?46-5934、SM-10888、舒 羅吖啶、T-82、他克林、TAK-147、托賽瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、 維吖啶和齊羅硅酮；Ach釋放增強(qiáng)劑包括利諾吡啶和XE991；膽堿攝入增強(qiáng)劑 包括MKC-231和Z-4105；煙堿性激動(dòng)劑(nicotinic?agonist)包括ABT-089、 ABT-418、GTS-21和SIB-1553A；NMDA拮抗劑包括氯胺酮和美金剛胺；五 羥色胺抑制劑例如鹽酸辛那舍林、芬克洛寧、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺酸甲苯 乙脒；五羥色胺拮抗劑包括酒石酸阿坦塞林、安麥角(aAmesergide)、賽庚啶 (cyproheptadiene)、格拉司瓊、高氯環(huán)嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙 胺、米安色林、米氮平、哌拉平、苯噻啶、奧氮平(olanzapine)、奧丹西隆、 奧昔托隆、利哌酮、利坦色林、鹽酸托烷色林和扎托司瓊；五羥色胺激動(dòng)劑包 括2-甲基五羥色胺、8-羥基-DPAT、丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊沙匹隆、利扎曲普 坦、舒馬普坦和佐馬普坦(zolmatriptan)；五羥色胺再攝取抑制劑包括西酞普 蘭、草酸依他普侖、氟西汀、氟戊肟胺、帕羅克賽和舍曲林；多巴胺拮抗劑包 括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺(Metoclopramide)和多巴胺前體包括左 旋多巴。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述一種或者多種生物信號(hào)檢測(cè)包括檢測(cè)腦電描記器 (EEG)檢測(cè)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述的兩種或者多種化合物被用于刺激兩種或者多種 不同的神經(jīng)生理作用。這對(duì)于確定對(duì)象是否處于不同的組中是特別重要的。清 楚地，不同的組具有不同的特征。因此，獲得代表所述不同特性的特征是高度 相關(guān)的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括在生物信號(hào)檢測(cè)過(guò)程中或者之前對(duì)所 述對(duì)象進(jìn)行感官刺激。這對(duì)于啟動(dòng)某些從參照對(duì)象中將對(duì)象分離出來(lái)的反應(yīng)是 特別重要的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述特征選自由下列所組成的組中：絕對(duì)δ波功率、 絕對(duì)θ波功率、絕對(duì)α波功率、絕對(duì)β波功率、絕對(duì)γ波功率、相對(duì)δ波功率、 相對(duì)θ波功率、相對(duì)α波功率、相對(duì)β波功率、相對(duì)γ波功率、總功率、峰值 頻率、中值頻率、譜熵、DFA標(biāo)度指數(shù)(α帶震蕩)、DFA標(biāo)度指數(shù)(β帶震 蕩)以及總熵。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于存儲(chǔ)使處理元件能夠執(zhí)行上述方法步驟 的指令的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及適于產(chǎn)生辨別信號(hào)的系統(tǒng)，其中所述辨別信 號(hào)用于在給藥至少一種具有神經(jīng)生理作用的化合物之后確定對(duì)象的神經(jīng)病癥， 所述系統(tǒng)包括：
接收單元，用于在給藥所述至少一種化合物之后，從生物信號(hào)檢測(cè)設(shè)備接 收對(duì)象的生物信號(hào)數(shù)據(jù)；
內(nèi)部或者外部存儲(chǔ)設(shè)備，其用于在給藥所述探針化合物之后，存儲(chǔ)至少一 個(gè)參照組中參照對(duì)象的類(lèi)似生物信號(hào)數(shù)據(jù)，其中所述參照數(shù)據(jù)被用于確定在所 述至少一個(gè)參照組的參照對(duì)象之間具有共同特性的參照特征，其中，所述參照 數(shù)據(jù)被處理以確定每個(gè)單獨(dú)參照對(duì)象的參照事后概率向量，其中每個(gè)單獨(dú)事后 概率向量包括特別的特征或者與所述要素相關(guān)的概率數(shù)值的特征組合要素，所 述事后概率向量得到所述參照對(duì)象的所述特征或者特征組合的分布；
處理器，用于利用來(lái)自所述對(duì)象的所述生物信號(hào)，計(jì)算所述對(duì)象的類(lèi)似事 后概率向量，基于所述對(duì)象的所述事后概率向量與所述特征或者特征組合的分 布之間的比較，所述處理器適合產(chǎn)生所述辨別信號(hào)。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及從由下列所組成的組中選擇的至少一種化合 物在診斷神經(jīng)病癥中的應(yīng)用，其中所述化合物被用作探針化合物：影響γ-氨基 丁酸(GABA)的藥物包括丙撲佛和依托咪酯；巴比妥類(lèi)藥物包括甲己炔巴比 妥、戊硫代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、環(huán)己巴比妥、戊 巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比要、環(huán)巴比妥、他布比妥、苯巴比妥、 甲基苯巴比妥和巴比妥；苯二氮類(lèi)藥物例如阿普唑侖、溴西泮、氯氮、氯 巴占、氯硝西泮、甲氨二氮、氯氮平、奧蘭扎平、地西泮、艾司唑侖、氟硝 西泮、氟西泮、哈垃西泮、凱他唑侖、氯普唑侖(loprazolam)、勞拉西泮、氯 羥安定、去氧安定、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、歐 西泮(ouazepam)、替馬西泮、和三唑侖；膽堿能激動(dòng)劑例如醋克利定、AF-30、 AF150、AF267B、阿伐美林(alvameline)、檳榔堿、氨甲酰甲膽堿、CDD-0102、 CDD-0034-C、CDD-0097-A、西維美林(cevimeline)、CI?1017、順式-二氧戊 環(huán)、米拉美林、毒蕈堿、氧化震顫素、匹羅卡品、RS86、RU?35963、RU?47213、 沙可美林(sabcomeline)、SDZ-210-086、SR?46559A、他沙利定、他唑美林、 UH5、呫諾美林和YM?796；膽堿能拮抗劑包括AF-DX?116、辛托品 (anisotropine)、阿普羅芬、AQ-RA?741、阿托品、顛茄、貝那替嗪、苯甲托 品、BIBN?99、DIBD、西沙必利、可利啶、達(dá)非那新、雙環(huán)維林、格隆溴銨 (glycopyrrolate)、后馬托品、顛茄堿、莨菪堿、異丙托品(intratropium)、溴 美噴酯、溴甲胺太林(methantheline)、甲基東莨菪堿、PG-9、哌侖西平、溴 丙胺太林(propantheline)、SCH-57790；SCH-72788、SCH-217443、東莨菪堿、 噻托溴銨、托特羅定(tolterodine)以及苯海索；乙酰膽堿酯酶(ACE)抑制 劑包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁、貝西吡啶、CHF2819、CI-1002、 DMP?543、多奈哌齊、依斯的明(eptastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、石 杉?jí)A甲A、石杉?jí)A甲(huprine)X、石杉?jí)A甲(huprine)Y、MDL?73745、美 曲膦酯、P10358、P11012、吩賽瑞恩(phenserine)、毒扁豆堿、歐羅斯的明 (ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro?46-5934、SM-10888、舒羅吖啶、T-82、他 克林、TAK-147、托賽瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、維吖啶和齊羅 硅酮；Ach釋放增強(qiáng)劑包括利諾吡啶和XE991；膽堿攝入增強(qiáng)劑包括MKC-231 和Z-4105；煙堿性激動(dòng)劑包括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A； NMDA拮抗劑包括氯胺酮和美金剛胺；五羥色胺抑制劑例如鹽酸辛那舍林、 芬克洛寧、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺酸甲苯乙脒；五羥色胺拮抗劑包括酒石酸 阿坦塞林、安麥角(aAmesergide)、賽庚啶(cyproheptadiene)、格拉司瓊、高 氯環(huán)嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙胺、米安色林、米氮平、哌拉平、 苯噻啶、奧氮平(olanzapine)、奧丹西隆、奧昔托隆、利哌酮、利坦色林、鹽 酸托烷色林和扎托司瓊；五羥色胺激動(dòng)劑包括2-甲基五羥色胺、8-羥基-DPAT、 丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊沙匹隆、利扎曲普坦、舒馬普坦和佐馬普坦(zolmatriptan)； 五羥色胺再攝取抑制劑包括西酞普蘭、草酸依他普侖、氟西汀、氟戊肟胺、帕 羅克賽和舍曲林；多巴胺拮抗劑包括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺 (Metoclopramide)和多巴胺前體包括左旋多巴。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及東莨菪堿在啟動(dòng)老年癡呆型癡呆(AD組) 的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)中的作用。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及軟件在將在參照對(duì)象上檢測(cè)的數(shù)據(jù)與在被懷 疑患有神經(jīng)癥狀的對(duì)象上檢測(cè)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較中的應(yīng)用，其中所述軟件能夠完 成下列步驟：
使用所接收到的從生物信號(hào)檢測(cè)設(shè)備獲得的生物信號(hào)數(shù)據(jù)，用于確定一種 或者多種特征，其中所述生物信號(hào)數(shù)據(jù)是在給藥所述至少一種化合物之后獲得 的；
根據(jù)從至少一個(gè)組的參照對(duì)象獲得的事后概率向量計(jì)算所述對(duì)象的事后 概率向量，其中所述事后概率向量由與從所述參照對(duì)象的生物信號(hào)數(shù)據(jù)確定的 特征或者特征組合相關(guān)的概率數(shù)值構(gòu)成，所述事后概率向量得到所述參照對(duì)象 的所述特征或者特征組合的統(tǒng)計(jì)分布；
將所述對(duì)象的事后概率向量與分布進(jìn)行比較。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及評(píng)估對(duì)象中神經(jīng)病癥的方法，該方法包 括：
為對(duì)象給藥一種具有神經(jīng)生理作用的探針化合物；
對(duì)對(duì)象進(jìn)行一種或者多種生物信號(hào)檢測(cè)以獲得多維生物信號(hào)數(shù)據(jù)；
使用多維分析技術(shù)對(duì)所述的多維生物信號(hào)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確定辨別圖式 (discriminatory?pattern)的出現(xiàn)，其表示該對(duì)象患有所述神經(jīng)病癥，或者具有 傾向于患所述的神經(jīng)病癥。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或者多種為對(duì)象進(jìn)行的生物信號(hào)檢測(cè)包括腦 電描記器檢測(cè)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物信號(hào)檢測(cè)是在給藥所述探針化合物之前和之 后進(jìn)行的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述神經(jīng)病癥選自由下列所組成的組中：阿爾茨海默 病、多發(fā)性硬化癥、精神病癥包括抑郁癥、雙相性精神障礙和精神分裂性障礙、 帕金森病、癲癇、偏頭痛、血管性癡呆(VaD)、額顳癡呆、路易體癡呆、海綿 狀腦病(Creutzfeld-Jacob?disease)和vCJD(“瘋?！辈?。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或者多種生物信號(hào)檢測(cè)包括選自由下列所組 成的組中的生物信號(hào)檢測(cè)：磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、 腦磁圖(MEG)檢測(cè)、正電子發(fā)射x射線斷層照相術(shù)(PET)、CAT掃描(計(jì) 算機(jī)軸向x射線斷層照相術(shù))以及單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)處理x射線斷層照相術(shù) (SPECT)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種探針化合物是選自所述化合物的組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括在腦電描記器檢測(cè)之前或者在腦電描 記器檢測(cè)過(guò)程中對(duì)對(duì)象進(jìn)行感官刺激。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述辨別圖式是使用上述方法獲得的。
本發(fā)明的這些方面每個(gè)都可以與本發(fā)明的其他方面結(jié)合。通過(guò)下面所描述 的實(shí)施方式，本發(fā)明的這些和其他方面將是清楚的，并且是參考后面的實(shí)施方 式進(jìn)行說(shuō)明的。
附圖說(shuō)明
參考附圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式僅僅以實(shí)施例的方式進(jìn)行描述，其中：
圖1示意性地說(shuō)明在神經(jīng)突觸處發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞之間的相互作用，
圖2表示一種本發(fā)明產(chǎn)生用于確定神經(jīng)病癥的辨別信號(hào)的方法，
圖3～5示意性地說(shuō)明組A和B中參照對(duì)象的這些特征的可能分布，
圖6表示所得到的特征提取效果，其僅選擇對(duì)于組A和B對(duì)象具有大方 差的事后概率向量，
圖7表示一種特征分布的例子，
圖8說(shuō)明兩個(gè)對(duì)象的事后概率：老年癡呆對(duì)象，圓圈；參照對(duì)象，十字叉，
圖9說(shuō)明老年癡呆組和參照組在pca-事后概率方面的分布，
圖10說(shuō)明在本發(fā)明的方法中所使用的記錄規(guī)程的例子。在圖中，數(shù)字(1) 表示對(duì)象準(zhǔn)備好進(jìn)行測(cè)試的時(shí)段。數(shù)字(2)表示兩分鐘的記錄時(shí)段，此時(shí)指 示對(duì)象處于平靜狀態(tài)。數(shù)字(3)給藥探針化合物的時(shí)段。最后數(shù)字(4)表示 在進(jìn)行給藥探針化合五之后兩分鐘的記錄時(shí)段，此時(shí)對(duì)象被指示處于平靜狀 態(tài)。
圖11是數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。在圖中，數(shù)字(8)表示測(cè)試對(duì)象。EEG 數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)被表示在(9)中，其包括放大器(11)和模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換器(12)。 接下來(lái)將數(shù)字化的數(shù)據(jù)傳遞給計(jì)算系統(tǒng)(13)，其包括CPU(6)、可編程存儲(chǔ) 器(5)和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)設(shè)備(10)。該處理器在顯示器(7)上能夠?qū)崟r(shí)觀察數(shù)據(jù) 獲取程序，
圖12表示分類(lèi)集合的簡(jiǎn)圖，
圖13和14表示東茛菪堿的作用，
圖15表示使用3-NN方案評(píng)估的兩組的分類(lèi)性能之間的比較，以及
圖16表示同樣的比較，但是使用SVM分類(lèi)方案來(lái)獲得特征對(duì)的分類(lèi)。
實(shí)施方式的描述
神經(jīng)生理狀態(tài)依賴(lài)于不同神經(jīng)細(xì)胞之間的相互作用。
參考圖1，在神經(jīng)突觸200出現(xiàn)了神經(jīng)細(xì)胞之間的相互作用，例如一個(gè)細(xì) 胞的軸突201和另一個(gè)細(xì)胞的樹(shù)突202之間。該相互作用是通過(guò)一些神經(jīng)遞質(zhì) 系統(tǒng)203、204和205。每個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)具有獨(dú)特的神經(jīng)遞質(zhì)206、207和208， 所述神經(jīng)遞質(zhì)是從軸突中的囊泡209、210和211根據(jù)相互作用釋放的，其中 所述相互作用接著又是由樹(shù)突上的對(duì)于每種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是獨(dú)特的接收器 212、213和214所接受的。
參考圖2，表示了用于產(chǎn)生神經(jīng)病癥辨別信號(hào)的方法100。
提供了至少一種具有神經(jīng)生理足以能夠的探針化合物(S1)101。這種探 針化合物在被給藥給對(duì)象時(shí)適合啟動(dòng)神經(jīng)反應(yīng)，其中對(duì)化合物的選擇必須要使 對(duì)患有特定神經(jīng)疾病的對(duì)象(下面稱(chēng)作患者)所引起的神經(jīng)反應(yīng)與對(duì)健康對(duì)象 (下面稱(chēng)作參照人)所引起的反應(yīng)不同。從而，為參照對(duì)象(例如健康人)和 患有神經(jīng)疾病的對(duì)象給藥該化合物會(huì)造成在兩種對(duì)象之間在神經(jīng)反應(yīng)方面的 不同。使用專(zhuān)門(mén)的術(shù)語(yǔ)，術(shù)語(yǔ)“探針化合物”在這里被用于表示一種具有神經(jīng) 生理作用的化合物，其干擾與所懷疑的神經(jīng)病癥相關(guān)的生物物理通路/信號(hào)， 即選擇一種探針化合物，其可以對(duì)患有所述病癥的對(duì)象和不患有該病癥的個(gè)體 造成不同的影響。
然而，這種區(qū)別可以是或者可以不是容易明顯的或者預(yù)先知道的，因此可 以從具有已知神經(jīng)生理作用的化合物中選擇所述一種或者多種探針化合物，本 發(fā)明的方法也能夠識(shí)別對(duì)患有特定病癥的個(gè)體和未患有所述病癥的參照個(gè)體 所造成的可能不同的作用，即鑒定可以使用的探針化合物。在這些化合物中， 潛在的可以使用的探針化合物是選自由下列所組成的組中的化合物：
影響GABA的藥物包括丙撲佛和依托咪酯；巴比妥類(lèi)藥物包括甲己炔巴 比妥、戊硫代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、環(huán)己巴比妥、 戊巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、環(huán)巴比妥、他布比妥、苯巴比 妥、甲基苯巴比妥和巴比妥；
苯二氮類(lèi)藥物例如阿普唑侖、溴西泮、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、甲 氨二氮、氯氮平、奧蘭扎平、地西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、氟西泮、哈垃 西泮、凱他唑侖、氯普唑侖(loprazolam)、勞拉西泮、氯羥安定、去氧安定、 咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、歐西泮(ouazepam)、 替馬西泮、和三唑侖；
膽堿能激動(dòng)劑例如醋克利定、AF-30、AF150、AF267B、阿伐美林 (alvameline)、檳榔堿、氨甲酰甲膽堿、CDD-0102、CDD-0034-C、CDD-0097-A、 西維美林(cevimeline)、CI?1017、順式-二氧戊環(huán)、米拉美林、毒蕈堿、氧化 震顫素、匹羅卡品、RS86、RU?35963、RU?47213、沙可美林(sabcomeline)、 SDZ-210-086、SR?46559A、他沙利定、他唑美林、UH5、呫諾美林和YM?796；
膽堿能拮抗劑包括AF-DX?116、辛托品(anisotropine)、阿普羅芬、AQ-RA 741、阿托品、顛茄、貝那替嗪、苯甲托品、BIBN?99、DIBD、西沙必利、可 利啶、達(dá)非那新、雙環(huán)維林、格隆溴銨(glycopyrrolate)、后馬托品、顛茄堿、 莨菪堿、異丙托品(intratropium)、溴美噴酯、溴甲胺太林(methantheline)、 甲基東莨菪堿、PG-9、哌侖西平、溴丙胺太林(propantheline)、SCH-57790； SCH-72788、SCH-217443、東莨菪堿、噻托溴銨、托特羅定(tolterodine)以 及苯海索；
乙酰膽堿酯酶(ACE)抑制劑包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁、 貝西吡啶、CHF2819、CI-1002、DMP?543、多奈哌齊、依斯的明(eptastigmine)、 加蘭他敏(galantamine)、石杉?jí)A甲A、石杉?jí)A甲(huprine)X、石杉?jí)A甲(huprine) Y、MDL?73745、美曲膦酯、P10358、P11012、吩賽瑞恩(phenserine)、毒扁 豆堿、歐羅斯的明(ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro?46-5934、SM-10888、舒 羅吖啶、T-82、他克林、TAK-147、托賽瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、 維吖啶和齊羅硅酮；Ach釋放增強(qiáng)劑包括利諾吡啶和XE991；
膽堿攝入增強(qiáng)劑包括MKC-231和Z-4105；
煙堿性激動(dòng)劑包括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A；
NMDA拮抗劑包括氯胺酮和美金剛胺；
五羥色胺抑制劑例如鹽酸辛那舍林、芬克洛寧、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺 酸甲苯乙脒；
五羥色胺拮抗劑包括酒石酸阿坦塞林、安麥角(aAmesergide)、賽庚啶 (cyproheptadiene)、格拉司瓊、高氯環(huán)嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙 胺、米安色林、米氮平、哌拉平、苯噻啶、奧氮平(olanzapine)、奧丹西隆、 奧昔托隆、利哌酮、利坦色林、鹽酸托烷色林和扎托司瓊；
五羥色胺激動(dòng)劑包括2-甲基五羥色胺、8-羥基-DPAT、丁螺環(huán)酮、吉哌隆、 伊沙匹隆、利扎曲普坦、舒馬普坦和佐馬普坦(zolmatriptan)；
五羥色胺再攝取抑制劑包括西酞普蘭、草酸依他普侖、氟西汀、氟戊肟胺、 帕羅克賽和舍曲林；
多巴胺拮抗劑包括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺(Metoclopramide) 和多巴胺前體包括左旋多巴；
以及其他影響腦和神經(jīng)系統(tǒng)的其他化合物。
重要的是，認(rèn)識(shí)到如果某些癥狀與單條生物物理通路(例如獨(dú)特的神經(jīng)遞 質(zhì)系統(tǒng))相關(guān)，而不是該癥狀影響一定范圍的通路，則這些神經(jīng)病癥(例如特 定的疾病)是很少的。然而，在某些情況中，已知涉及某些神經(jīng)癥狀的綜合癥 是由于特定系統(tǒng)的改變例如老年癡呆癥中降低的短期記憶涉及膽堿能系統(tǒng)，患 有注意力缺陷多動(dòng)紊亂(ADHD)和注意力缺陷紊亂(ADD)的兒童注意力的 缺陷涉及多巴胺系統(tǒng)。
正如在后面的實(shí)施例中所表示的，該方法典型地依賴(lài)于至少一組患病的個(gè) 體，即預(yù)先診斷患有所感興趣的特定病癥的個(gè)體，以及至少一組不患有所檢測(cè) 病癥的對(duì)照個(gè)體。選擇這些組的規(guī)模已提供統(tǒng)計(jì)上充分的數(shù)據(jù)。
所有個(gè)體被給藥相同劑量的一種或者多種探針化合物，并優(yōu)選在給藥和開(kāi) 始給藥后檢測(cè)之間的時(shí)間間隔對(duì)于所檢測(cè)的所有個(gè)體基本上相同。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，正如圖10中所示意性表示的，生物信號(hào)檢測(cè)時(shí)再 給藥探針化合物3之前2和之后4獲得的。通過(guò)這種方式，根據(jù)本發(fā)明對(duì)所組 合數(shù)據(jù)的分析能夠更有效的獲得探針化合物有區(qū)別的作用，這樣產(chǎn)生了更決定 性的辨別信號(hào)用于指示被研究的病癥的出現(xiàn)。
特別需要理解的時(shí)，本發(fā)明可以用于產(chǎn)生用于評(píng)定和/或診斷各種神經(jīng)方 面病癥的辨別信號(hào)，基于他們的綜合征和復(fù)雜多變的生理神經(jīng)生理作用，其不 能容易地被精確診斷。這樣的病癥和疾病包括但不限于：阿爾茨海默病、多發(fā) 性硬化癥、精神病癥包括抑郁癥、雙相性精神障礙和精神分裂性障礙、帕金森 病、癲癇、偏頭痛、血管性癡呆(VaD)、額顳癡呆、路易體癡呆、海綿狀腦病 (Creutzfeld-Jacob?disease)、注意力缺陷紊亂(ADD)、注意力缺陷多動(dòng)紊亂 (ADHD)、焦慮紊亂、行為紊亂、對(duì)立違抗性紊亂、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥(Tourette syndrome)和vCJD(“瘋牛”病)。
在該實(shí)施方式中，生物信號(hào)數(shù)據(jù)是從患有神經(jīng)病癥的對(duì)象獲得的，即在給 藥至少一種探針化合物之前(S2)105和隨后(S3)107。所述一種或者多中 生物信號(hào)檢測(cè)選自有下列所組成的組：腦電描記器(EEG)檢測(cè)、磁共振成像 (MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、腦磁圖(MEG)檢測(cè)、正電子發(fā)射x射 線斷層照相術(shù)(PET)、CAT掃描(計(jì)算機(jī)軸向x射線斷層照相術(shù))以及單光 子發(fā)射型計(jì)算機(jī)處理x射線斷層照相術(shù)(SPECT)。該生物信號(hào)檢測(cè)還可以涉 及其他生理參數(shù)例如血液或其他組織中基因表達(dá)水平例如通過(guò)微陣列或PCR 獲得的，特異性蛋白質(zhì)和酶的含量例如在血液和尿樣中的，基本生理參數(shù)例如 溫度、性別、年齡、人種血統(tǒng)、體重、高度等。而且，該生物信號(hào)數(shù)據(jù)可以是 環(huán)境來(lái)源或者歷史來(lái)源的，例如主要職業(yè)、病史、生活狀況、飲食、藥物細(xì)節(jié) 和酒精使用、吸煙等。在所有的情況中，包括這些數(shù)據(jù)被進(jìn)行計(jì)算機(jī)處理，例 如圖像數(shù)據(jù)化處理等。
因此，在給藥探針化合物之前獲得的生物信號(hào)數(shù)據(jù)(S2)105可以被用作 例如在給藥所述探針化合物之后獲得的數(shù)據(jù)(S3)107的背景數(shù)據(jù)。因此，通 過(guò)給藥所述探針化合物獲得的額外神經(jīng)作用可以比沒(méi)有背景數(shù)據(jù)更有效，例如 通過(guò)減去在給藥探針之前獲得的生物信號(hào)數(shù)據(jù)(S2)105。同樣，給藥探針化 合物之前的生物信號(hào)數(shù)據(jù)(S2)105在某些情況下可以在計(jì)算特征數(shù)值時(shí)提供 額外的信息，這在后面將會(huì)詳細(xì)描述。可以為許多化合物重復(fù)進(jìn)行步驟(S2)105 和(S3)107，因?yàn)槊糠N化合物可以挑戰(zhàn)不同的生理通路。以這種方式，獲得 了反映多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的狀態(tài)的數(shù)據(jù)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，緊緊利用在給藥所述探針化合物之后獲得的數(shù)據(jù)(S3) 107是充分的。
圖2中表示了該方法的后續(xù)步驟，其涉及從一組或者多組參照人中限定參 照數(shù)值109。該步驟還涉及產(chǎn)生特征數(shù)值(這在后面將封詳細(xì)地描述)以用作 用于確定是否該對(duì)象屬于特定組的參照數(shù)值。該步驟涉及例如構(gòu)建參照數(shù)值數(shù) 據(jù)庫(kù)以用與辨別是否患者患病。
對(duì)所述參照人組的選擇通?；谠摻M的特性。
正如這里所表示的，步驟109被分成5個(gè)子步驟(S4)111～(S8)119， 其開(kāi)始于在給藥一定量的相同探針化合物之前(S4)111或者之后(S5)113 從參照人中獲得生物信號(hào)數(shù)據(jù)。此處，當(dāng)然優(yōu)選的或者甚至是必要的是，為每 個(gè)參照人給藥的探針化合物和該探針化合物的兩以及患者是精確相同的。選擇 該劑量為所期望的響應(yīng)是飽和的。優(yōu)選參照對(duì)象被根據(jù)現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)記錄在檢查 過(guò)程中由醫(yī)生進(jìn)行分類(lèi)，其中所述醫(yī)生確定是否每個(gè)對(duì)象屬于目標(biāo)組，例如具 有特定神經(jīng)病癥的組例如老年癡呆型的癡呆。在一個(gè)實(shí)施方式中，這類(lèi)生物信 號(hào)數(shù)據(jù)在可控的臨床試驗(yàn)中被收集，在這些臨床試驗(yàn)中每個(gè)對(duì)象經(jīng)歷醫(yī)學(xué)檢 查，其中所述醫(yī)學(xué)檢查是由專(zhuān)科醫(yī)生或者其他類(lèi)型的專(zhuān)業(yè)人士(例如專(zhuān)業(yè)技術(shù) 員)進(jìn)行的，他們確定試驗(yàn)候選人是否滿(mǎn)足前面對(duì)每組的限定。
基于從參照組獲得的數(shù)據(jù)，確定了一種或者多種參照特征(S6)115。這 是通過(guò)對(duì)來(lái)自每個(gè)參照人的數(shù)據(jù)進(jìn)行“預(yù)掃描”而完成的，并檢查哪些特征適 合用作參照特征。需要在確定所述參照特征時(shí)完成的基本狀況是在給藥所述化 合物(優(yōu)選為所有測(cè)試人)之后獲得的數(shù)據(jù)，或者之前以及之后獲得數(shù)據(jù)之間 具有相關(guān)性。如果所述生物新好來(lái)自EEG，則這類(lèi)參照特征的例子是例如絕 對(duì)δ波功率、絕對(duì)θ波功率、相對(duì)θ波功率、波譜頻率、總功率、DFA標(biāo)度 指數(shù)(α帶震蕩)等。在說(shuō)明書(shū)的后面列舉了這些參照特征更詳細(xì)的列表。從 而，基于疾病的類(lèi)型以及優(yōu)選使用的化合物的相關(guān)類(lèi)型，某些參照特征可以比 其他的參照特征更合適。作為例子，對(duì)于疾病A，化合物A’被給藥，可以?xún)?yōu) 選使用絕對(duì)δ波功率、絕對(duì)θ波功率、相對(duì)θ波功率，因?yàn)樵谶@些測(cè)試人之間 這些特征存在高度的聯(lián)系；而對(duì)于疾病B和化合物B’被給藥，可能優(yōu)選使用 相對(duì)θ波功率、波譜頻率、總功率、DFA標(biāo)度指數(shù)(α帶震蕩)作為特征。 這些參照特征也可以包括在給藥化合物之前獲得數(shù)據(jù)(S4)111和在給藥化合 物之后獲得的數(shù)據(jù)(S5)113之間的關(guān)系。作為例子，這樣的關(guān)系是來(lái)自在給 藥化合物之后數(shù)據(jù)的絕對(duì)θ波功率處以來(lái)自給藥化合物之前數(shù)據(jù)的絕對(duì)δ波 功率。這樣，一種參照特征可以提供兩種或者更多中不同的參考特征，例如δ 波功率(后)/δ波功率(前)、δ波功率(前)/δ波功率(后)、δ波功率(前) *δ波功率(后)等。
接下來(lái)，計(jì)算與所限定的特征相關(guān)的特征數(shù)值(S7)117。在上述的實(shí)施例 中，這對(duì)應(yīng)于計(jì)算δ波功率、絕對(duì)θ波功率、相對(duì)θ波功率數(shù)值或者功率、波 譜頻率、總功率、DFA標(biāo)度指數(shù)(α帶震蕩)數(shù)值。接著將這些計(jì)算的數(shù)值 用于確定一個(gè)或者多個(gè)參照組中的每個(gè)參照對(duì)象的事后概率向量(S8)119，這 得到了所述參照對(duì)象的所述特征或者特征組合的分布。所得到的分布可以是例 如高斯分布。下面將對(duì)其進(jìn)行清楚描述，并提供例子。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所有的這些特征都要進(jìn)行考慮，其中確定需要這些特 征攜帶的重量，以最大地將這些進(jìn)行考慮的組進(jìn)行辨別。使fi，i∈{1，2，...，Nf} 表示從生物信號(hào)數(shù)據(jù)計(jì)算的特征組，其中Nf是所考慮的特征的數(shù)目?？紤]兩個(gè) 平衡的組A和B，其意味著在每個(gè)組中對(duì)象的數(shù)目大體相等。使NS表示這些 組中對(duì)象的總數(shù)目。在實(shí)踐中，同時(shí)考慮所有的特征是不現(xiàn)實(shí)的，而解決分類(lèi) 問(wèn)題，最大的危險(xiǎn)是過(guò)度擬合數(shù)據(jù)。使N表示同時(shí)所考慮的特征的數(shù)目。概 測(cè)法是考慮不超過(guò)N≤NS/10。使Vi∈{fi1，fi2，...，fiN}是所有的特征非重復(fù)組合， 這些組合被稱(chēng)為特性。作為例子，考慮fi＝{1，2，3}，則N＝2，接著V＝{(1，2)，(1，3)， (2，3)}。對(duì)于V中的每個(gè)要素i，得到了了分類(lèi)器(classifier)。接著將該分類(lèi)器 用于估計(jì)每個(gè)對(duì)象相對(duì)于這些組之一的事后概率，例如對(duì)象j屬于組A的概率， 這通過(guò)在Vi中的一些特征的分布來(lái)估計(jì)。所述分類(lèi)器是一種多維圖式識(shí)別方 法，例如k-NN最近鄰方案(k-NN)，支持向量機(jī)(SVM)、線性判別分析、二 次判別分析、重整化判別分析、邏輯斯(Logistic)回歸、樸素貝葉斯分類(lèi)器、 隱馬爾可夫模型分類(lèi)器、包括多層感知器網(wǎng)絡(luò)和徑向基函數(shù)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī) (SVM)、最小二乘SVM的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基分類(lèi)器、包括分類(lèi)和回歸樹(shù)(CART)、 ID3、C4.5、C5.0、AdaBoost和ArcX4的分類(lèi)樹(shù)基分類(lèi)器、樹(shù)基集成分類(lèi)器包 括Random?ForestsTM。接著將所選擇的分類(lèi)器用于在特征空間構(gòu)建分界線，其 能夠根據(jù)所基于的特定分類(lèi)器將這些組最佳地進(jìn)行分開(kāi)。從所獲得的分界線， 估計(jì)事后概率，其通常作為距離該分界線的距離以及距離訓(xùn)練組的估計(jì)分布的 距離的函數(shù)，例如來(lái)自這些組的數(shù)據(jù)被參數(shù)化為距離所述分界線的距離的函 數(shù)。這些概率被標(biāo)記為Pji?？紤]理想特性k，其意思是Pji＝1表示所有的對(duì)象j 都屬于組A，Pji＝0表示所有的對(duì)象j都屬于組B。這將所說(shuō)明該分類(lèi)器能夠在 訓(xùn)練組中正確地辨別所有的對(duì)象，只要沒(méi)有發(fā)生過(guò)度擬合，其就是良好的預(yù)報(bào) 器。其表明對(duì)于特定特性Pji的理想分布是將Pji的方差最大化。主要成分分析 (PCA)鑒定變量的獨(dú)立組合，即不相關(guān)的，其將該方差最大化。在實(shí)踐中，PCA 是通過(guò)檢驗(yàn)特征向量和規(guī)格化的相關(guān)性矩陣的對(duì)應(yīng)特征值而進(jìn)行的。這些特征 向量被稱(chēng)作pca-特征向量。具有最大特征值得pca-特征向量是特性的獨(dú)立組 合，其將該方差最大化；具有第二大特征值的pca-特征向量描述了具有最大方 差的組合等。換句話說(shuō)，由規(guī)格化的相關(guān)性矩陣的pca-特征向量所描述的組合 的方差與它們的特征值成比例。使W是由pca-特征向量所構(gòu)建的矩陣，即這 些向量形成了W的列。Pca-事后概率矩陣被定義為Ppca＝PW。在進(jìn)行這樣描 繪之后，對(duì)應(yīng)具有最大特征值的pca-特征向量的列將盡可能的與關(guān)于分類(lèi)的理 想事后概率分布盡可能的近。我們可以在pca-事后概率空間中考慮一些這樣的 列和重復(fù)這類(lèi)辨別。在該實(shí)施方式中，所計(jì)算的參照特征值(S7)117基于所有 真實(shí)選擇的特征并且實(shí)際上是pca-事后概率。在處理過(guò)的數(shù)據(jù)庫(kù)中，人們能夠 存儲(chǔ)原始數(shù)據(jù)以及參照組的特征以構(gòu)建特性圖、pca-事后概率值用于所有的特 性、矩陣W和相應(yīng)的特征向量。
在需要對(duì)新的對(duì)象進(jìn)行分類(lèi)時(shí)，例如一個(gè)潛在的患者需要診斷，從在步驟 (S2)105和(S3)107.中所獲得的生物信號(hào)數(shù)據(jù)計(jì)算這些特征(S9)121。接著對(duì) 這些結(jié)果與數(shù)據(jù)庫(kù)中包含參照特征值的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較(S10)123。接著確認(rèn)新對(duì) 象每個(gè)特性的的事后概率，其以上面所描述的步驟109中相同的方法，這得到 了該對(duì)象的事后概率向量Psubj＝(p1subj，P2subj，...)。接著將所存儲(chǔ)的矩陣W用 于獲得相應(yīng)的pca-事后向量，Ppca，subj＝PsubjW。根據(jù)矩陣W的特征值，選擇最相 關(guān)的組分，對(duì)從數(shù)據(jù)庫(kù)中所獲得的Ppca中相同的組分進(jìn)行新的分類(lèi)。這里，僅 僅使用Ppca所選擇的組分進(jìn)行一次多維分類(lèi)，并將它們與訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行比較， 其中所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)由從Ppca選擇的相同組分組成。例如這將獲得新的對(duì)象屬于 特定組的單個(gè)事后概率，并且是用于分類(lèi)的基礎(chǔ)，例如預(yù)測(cè)所述對(duì)象屬于特定 的組。在實(shí)踐的確定中，分類(lèi)或者診斷是基于所選擇的截止概率而進(jìn)行的，所 述截止概率對(duì)應(yīng)于可以接受的信賴(lài)水平。完全的診斷可以包括一些這樣的分 類(lèi)，其中所述對(duì)象被與某些特有的組進(jìn)行比較。
在一個(gè)實(shí)施方式中，從患者中獲得數(shù)據(jù)包括在患者進(jìn)行與在獲得參照數(shù)據(jù) 的過(guò)程中由參照人進(jìn)行的類(lèi)似的活動(dòng)時(shí)獲得數(shù)據(jù)。作為例子，如果所述數(shù)據(jù)是 從獲得數(shù)據(jù)的參照人在他們閉上眼睛時(shí)獲得的，則優(yōu)選從患者獲得的數(shù)據(jù)也是 他/她在閉上眼睛時(shí)獲得的，或者從參照人獲得的數(shù)據(jù)是在他們觀察圖片或者 看文字時(shí)獲得的，則在獲得數(shù)據(jù)過(guò)程中，患者也需要進(jìn)行相似的活動(dòng)。
實(shí)施例1
假設(shè)我們有兩個(gè)參照組，組A和組B，其中f＝{1，2，3}是所使用的特征組， N＝2是確定要被組合的特征的數(shù)目的組合參數(shù)(例如兩個(gè)特征可以被組合在一 起或者三個(gè)特征等)。這些特征的所有非重復(fù)性組合的組將是V＝{(1，2)，(1，3)， (2，3)}，即第一個(gè)要素是特征1和特征2的組合，第二個(gè)是特征1和特征3的 組合等?；谏鲜?，(1，2)是第一特性，(1，3)是第二特性，(2，3)是第三特性。圖 3～5示例性地表示在組A和組B中所有參照對(duì)象的可能分布。圖3表示對(duì)于 組A和組B，特性(1，2)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分布，其中這些組中的參照對(duì)象被根據(jù)(″1″，″2″) 特征值進(jìn)行做圖(即″1″是特征1數(shù)值，″2″是特征2數(shù)值)。區(qū)域A表示參照 對(duì)象(用圈標(biāo)記)在組A中的分布，區(qū)域A表示參照對(duì)象(用方框標(biāo)記)在組A中 的分布。圖4和5分別表示特性(1，3)和(2，3)的相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分布，即對(duì)于圖4中 所示的(1，3)的特性分布，全部參照對(duì)象的所有(″1″，″3″)特征數(shù)值被做圖，對(duì)于 圖5中的(2，3)統(tǒng)計(jì)學(xué)分布，所有的(″2″，″3″)特征數(shù)值被做圖。
繼續(xù)這個(gè)實(shí)施例，后續(xù)步驟是計(jì)算分別每個(gè)人位于組A和B中的事后概 率向量。為了清楚，對(duì)于被分到組A中的對(duì)象201的特征數(shù)值(″1″，″2″)、(″1″，″3″) 和(″2″，″3″)的例子被表示在圖3～5中。通過(guò)計(jì)算對(duì)象201屬于組A的概率確 定這個(gè)特定對(duì)象的概率向量。對(duì)于這個(gè)特定對(duì)象，清楚的是，該對(duì)象位于區(qū)域 A內(nèi)，并且不在分界線上或者甚至在組B中，這得到了對(duì)于分別每種特性具 有高事后概率向量的高概率要素，即該向量的方差大。進(jìn)而，該事后概率向量 的結(jié)果可以是P＝[0.79；0.85；1.0]，對(duì)于特性(1，2)、(1，3)和(2，3)，對(duì)象201位于區(qū) 域A中的概率分別是0.79、0.85和1.0。正如前面所提到的，對(duì)所有的對(duì)象計(jì) 算位于區(qū)域A和區(qū)域B中的事后概率向量。對(duì)于組B中的對(duì)象，所得到的事 后概率向量將具有低數(shù)值，因?yàn)榻MB被用作參照組。從而，對(duì)于對(duì)象在組B 中的事后概率向量為P＝[0.09；0.05；0.0]，其說(shuō)明對(duì)象B在組B中的概率(非常) 大即方差大。
而且，在計(jì)算之后，進(jìn)行評(píng)估處理以評(píng)估使用何種事后概率向量，即何種 事后概率向量具有充分大的方差。這種“過(guò)濾處理”足以進(jìn)行特征提取。作為 例子，代替數(shù)值0.79、0.85和1.0的，對(duì)于來(lái)自組A的另一個(gè)對(duì)象的結(jié)果可以 是0.5、0.49和1.0(這可以為位于重疊區(qū)域的人)。在這種情況中，事后概率 向量可能不能被使用，因?yàn)槠浞讲畹?。為了評(píng)估事后概率向量，可以定義一個(gè) 臨界值，通過(guò)該臨界值所有具有低于預(yù)訂臨界值的事后概率向量可以不能被使 用。作為例子，對(duì)于對(duì)象在組A中的臨界值為0.6，則可以充分的是，只有一 個(gè)要素的事后概率向量低于0.6則不能使用該概率向量，或者該具體的要素可 以不被使用。
圖6表示所得到的特征提取作用，其僅選擇那些對(duì)于組A和組B的對(duì)象 具有高方差的概率向量，因?yàn)檫@樣的“過(guò)濾處理”盡選擇具有高方差的事后概 率向量。在這幅圖中，對(duì)所選擇的事后概率向量以所有參照對(duì)象進(jìn)行做圖，其 中X軸表示特性要素(1，2)，(1，3)，(2，3)，Y軸表示相關(guān)的概率數(shù)值。為了清楚， 來(lái)自組A的對(duì)象201的事后概率向量P＝[0.79；0.85；1.0]被表示為三個(gè)特性要 素，以及來(lái)自其他參照對(duì)象的事后概率向量組成了組A和組B(使用填滿(mǎn)的 圈表示)。在圖6的下面是來(lái)自組B的對(duì)象的結(jié)果，其是該實(shí)施例固有的，因 為在計(jì)算事后概率向量時(shí)，組B被選擇為對(duì)照組，所有來(lái)自組A的參照對(duì)象 位于上面部分，參照對(duì)象B位于下面的部分。
實(shí)施例2
本發(fā)明的效率已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中被核實(shí)。在該試驗(yàn)中參加者被分成兩組。 一組由年齡較大的對(duì)象組成，它們已經(jīng)被診斷未輕微的到中等的老年癡呆型癡 呆(AD組)。另一組由10位健康的個(gè)體(即非AD個(gè)體)組成的年齡匹配的 組作為對(duì)照組。
參加者中由患者組成的AD組在Landspitali大學(xué)醫(yī)院，雷克雅未克，冰島 (Landspitali?University?Hospital，Reykjavik，Iceland)的老年人科進(jìn)行記憶臨床 的追蹤調(diào)查。該組由根據(jù)ICD-10的老年癡呆癥患者(AD)(N＝10)構(gòu)成。另一 組由征程的對(duì)照參加者構(gòu)成(N＝10)，它們從參加日間照看中心癡呆患者的親 戚中招募。
為何符合參加該研究的標(biāo)準(zhǔn)，這些對(duì)象需要年齡在60～80歲的范圍內(nèi)， 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的體檢確定為良好的整體健康，在ECG方面沒(méi)有劇烈變化。排除標(biāo) 準(zhǔn)包括吸煙或者任何其他關(guān)于煙草的使用(也排除在試驗(yàn)之前已經(jīng)停止使用煙 草大約一周或者更少的)，使用精神抑制藥和苯二氮類(lèi)藥物、肝功能或者腎 功能收到損傷、對(duì)東茛菪堿有超敏、吸毒征兆、酒精或者藥物濫用、青光眼或 者可能會(huì)對(duì)給藥東莨菪堿油提高的眼壓。在篩選之前，對(duì)對(duì)象的觀察是通過(guò)電 話進(jìn)行談話。從醫(yī)院記錄中選擇AD對(duì)象。在記憶臨床的追蹤調(diào)查計(jì)劃中的所 有AD患者都被接受抗癡呆的藥物的治療。為了將試驗(yàn)中對(duì)象之間的變化最小 化，AD組中的參加者是從接受相同的膽堿脂酶抑制劑Reminyl(氫溴酸加 蘭他敏)的患者中選擇。
在篩選中，觀察參加者經(jīng)歷研究醫(yī)生進(jìn)行的體檢，和完成所述的包括/排 除標(biāo)準(zhǔn)。診斷信息、ECG記錄、血樣、分段總體衰退量表(global?deterioration scale，GDS)以及MMSE(參見(jiàn)表1)以及CT/SPECT被記錄，并最終由眼科 專(zhuān)家進(jìn)行測(cè)試。
從每個(gè)對(duì)象記錄腦電描記器的神經(jīng)生理信號(hào)。將記錄規(guī)程分成兩部分105 和107或者相同的區(qū)段。在區(qū)段之間，通過(guò)靜脈給藥所提供的物質(zhì)101物質(zhì)東 莨菪堿，參見(jiàn)圖10.在每個(gè)部分中，記錄兩分鐘的時(shí)段，而指示對(duì)象保持平靜 狀態(tài)并閉上眼睛。從這些時(shí)段收集的數(shù)據(jù)被用于評(píng)估個(gè)體的特征。選擇物質(zhì)東 莨菪堿是基于它干擾已知市患有老年癡呆癥的對(duì)象惡化的生物物理途徑的作 用。東茛菪堿是膽堿能拮抗劑，已經(jīng)熟知膽堿能系統(tǒng)會(huì)使老年癡呆癥患者惡化。
表1在該研究中所測(cè)試的參與者的特征
??數(shù)目 ??男性 ??女性 ??平均年齡 ??GDS# ??MMSE ??對(duì)照 ??10 ??3 ??7 ??72.6SD ??5.3 ??1.2SD0.4 ??29.1/30SD ??0.9 ??AD ??10 ??7 ??3 ??75.9SD ??3.0 ??4.3SD?0.5 ??21.3/30SD ??2.6
用于年齡相關(guān)的認(rèn)知下降和老年癡呆癥的#總體衰退量表：階段1：沒(méi)有 認(rèn)知下降(正常)；階段2：非常輕微的認(rèn)知下降(健忘)；階段3：輕微的認(rèn) 知下降(混亂早期)；階段4：中等認(rèn)知下降(混亂晚期)；階段5：中等嚴(yán) 重的下降(癡呆早期)；階段6：嚴(yán)重的認(rèn)知下降以及階段7：非常嚴(yán)重的。 最后兩個(gè)階段沒(méi)有參加本研究。SD說(shuō)明偏離平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
使用計(jì)算機(jī)處理的檢測(cè)設(shè)備記錄腦電描記器信號(hào)，參見(jiàn)圖11。使用傳統(tǒng) 的國(guó)際10-20電極布置系統(tǒng)進(jìn)行這種記錄。將所收集的數(shù)據(jù)以原始格式儲(chǔ)存在 儲(chǔ)存設(shè)備中用于以后的分析。在記錄過(guò)程中，這些信號(hào)同時(shí)出現(xiàn)在計(jì)算機(jī)屏幕 7上。這使得操作者能夠監(jiān)控是否電極變送并輸入標(biāo)記說(shuō)明特定的時(shí)間。這些 事件可以表示記錄規(guī)程特定部分的啟動(dòng)或者可以導(dǎo)致矯作物出現(xiàn)在記錄中的 事件。這些事件包括對(duì)象眨眼睛、打哈欠、移動(dòng)或者完全破壞規(guī)程。
如果已經(jīng)收集了所有的數(shù)據(jù)，則提取了表現(xiàn)個(gè)體記錄5特色的特征被提取 出來(lái)。從規(guī)程的第一和第二區(qū)段提取相同的特征。所提取的特征來(lái)自在科學(xué)文 獻(xiàn)所報(bào)道的結(jié)果(Adler?G.等人2003，Babiloni?C.等人2004，Bennys?K.等人2001， Brunovsky?M.等人2003，Cichocki等人2004，Cho?S.Y.2003，Claus?JJ.等人1999， Hara?J.等人1999，Holschneider?D.P.等人2000，Hongzhi?Q.I.等人2004，Huang C.等人2000，Hyung-Rae?K.等人1999，Jelles?B.等人1999，Jeong?J.等人1998， 2001，2004，Jonkman?E.J.1997，Kikuchi?M.等人2002，Koenig?T.等人2004， Locatelli?T.等人1998，Londos?E.等人2003，Montplaisir?J.等人1998，Moretti 等人2004，Musha?T.等人2002，Pijnenburg?Y.A.L.等人2004，Pucci?E.等人 1998，1999，Rodriquez?G等人1999，Signorino?M.等人1995，Stam?CJ.等人2003， 2004，Stevens?A.等人1998，2001，Strik?W.K.等人1997，Vesna?3.等人2000， Wada?Y.等人1998，Benvenuto?J.等人2002，Jimenez-Escrig?A.等人2001，Sumi N.等人2000)。
在該實(shí)施例中所使用的特征被標(biāo)號(hào)如下。選擇16種基本的特征。
1.絕對(duì)δ波功率
2.絕對(duì)θ波功率
3.絕對(duì)α波功率
4.絕對(duì)β波功率
5.絕對(duì)γ波功率
6.相對(duì)δ波功率
7.相對(duì)θ波功率
8.相對(duì)α波功率
9.相對(duì)β波功率
10.相對(duì)γ波功率
11.總功率
12.峰值頻率
13.中值頻率
14.譜熵
15.DFA標(biāo)度指數(shù)(α帶震蕩)
16.DFA標(biāo)度指數(shù)(β帶震蕩)。
使用第一區(qū)段的一部分對(duì)這些特征進(jìn)行評(píng)估，在這一部分對(duì)象處于平靜狀 態(tài)并閉上眼睛。對(duì)于相應(yīng)的第二區(qū)段也評(píng)估同樣的特征，其發(fā)生在給藥東莨菪 堿之后。這些給藥之后的特征被列為17～32。最后，組合這些特征以獲得每 種特征對(duì)給藥東莨菪堿(的響應(yīng)，其通過(guò)確定相同特征在給藥藥物前后的比例。 這些組合特征被列為33～48。(例如特征33是特征1和17的比例)。在給藥 前后的許多其他組合也反映該響應(yīng)例如前后的差別。
為了證明使用化合物101的效率，進(jìn)行了下面的分析。使用圖式分類(lèi)方案， 這些特征被用于對(duì)這兩組進(jìn)行分類(lèi)。
為了設(shè)計(jì)分類(lèi)器，需要一個(gè)標(biāo)記的訓(xùn)練組(指導(dǎo)學(xué)習(xí))。接著將該分類(lèi)器 用于對(duì)未見(jiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)。為了評(píng)估分類(lèi)器的性能，需要一個(gè)獨(dú)立的測(cè)試組。
兩組(每組10個(gè)人)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)組不能夠支持同時(shí)考慮兩個(gè)特征的分類(lèi)， 而沒(méi)有進(jìn)入過(guò)度擬合的問(wèn)題。過(guò)度擬合會(huì)導(dǎo)致分類(lèi)器整體上不足以完成未發(fā)現(xiàn) 的數(shù)據(jù)。在本實(shí)施例中，同時(shí)考慮兩個(gè)特征。圖13和14說(shuō)明東莨菪堿的作用。 圖13中，這些特征來(lái)自在給藥東莨菪堿之前的檢測(cè)，而圖14通過(guò)考慮在給藥 前他它們數(shù)值的比例而說(shuō)明同樣的特征的響應(yīng)。明顯的，東莨菪堿導(dǎo)致在這些 組中該特征對(duì)的顯著好的辨別。
考慮了這些特征所有可能的組合。引入，如果考慮d特征，則需要測(cè)試 d(d+1)/2種可能的對(duì)。對(duì)于每對(duì)，通過(guò)采用下面的“省去一種”的方法對(duì)分類(lèi) 性能或者精確性進(jìn)行評(píng)估。使N為訓(xùn)練組中要素的總數(shù)目。該方案基于構(gòu)建N 個(gè)訓(xùn)練組，每個(gè)訓(xùn)練組含有N-1個(gè)要素，其中起始訓(xùn)練組的每個(gè)要素被省略一 次。對(duì)于每個(gè)所得到的訓(xùn)練組，被省略的要素構(gòu)成了測(cè)試組。通過(guò)測(cè)試組的錯(cuò) 誤分類(lèi)與N的比例評(píng)估整體的性能。
通過(guò)考慮兩種不同特征組的分類(lèi)性能的柱狀圖，說(shuō)明采用圖式增強(qiáng)物質(zhì) (在該實(shí)施例中是東莨菪堿)的效率，該組僅包括在給藥該物質(zhì)之前所提取的 特征、特征1～16以及對(duì)于圖式增強(qiáng)物質(zhì)的響應(yīng)靈敏的組、特征33～48即給 藥前后基本特征的比例。這些組的規(guī)模相同。從P3～P4組合對(duì)這些特征進(jìn)行 評(píng)估。圖15說(shuō)明在使用3-NN方案評(píng)估的兩組的分類(lèi)性能之間的比較。通過(guò) 本實(shí)施例明顯的是，該圖式增強(qiáng)物質(zhì)導(dǎo)致了基本上增強(qiáng)的分類(lèi)性能。評(píng)分為 80％或者更好的特征對(duì)的數(shù)目是4～29。圖16說(shuō)明了同樣的比較，但使用SVM 分類(lèi)方案來(lái)獲得特征對(duì)分類(lèi)器。評(píng)分為80％或者更好特征對(duì)分類(lèi)器的數(shù)目為 5～23。這說(shuō)明使用探針化合物會(huì)導(dǎo)致更有辨別能力的信號(hào)。
接下來(lái)我們說(shuō)明如何構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)。同樣在每個(gè)特性中對(duì)兩個(gè)特征進(jìn)行操 作，圖7表示對(duì)于一種特性的分布。對(duì)于每種特性，事后概率是使用SVM分 類(lèi)器進(jìn)行計(jì)算的。圖8說(shuō)明了兩個(gè)對(duì)象的事后概率：老年癡呆對(duì)象，圓圈；參 照對(duì)象，十字叉。實(shí)線表示整個(gè)老年癡呆組的中值。其為了將破壞性干擾最小 化以?xún)H包括中值事后概率超過(guò)某些選定臨界值例如0.8的特性。圖9說(shuō)明就pca- 事后概率而言，老年癡呆組和對(duì)照組的分布。
為了本發(fā)明的證明預(yù)見(jiàn)性，例如診斷值，在上述的臨床試驗(yàn)中還包括了第 三組。從已經(jīng)被分類(lèi)未具有輕微認(rèn)知損傷(MCI)的對(duì)象中組織該組。該組的 年齡與其他組匹配。熟知大約12％的MCI對(duì)象將在1年內(nèi)接受作為老年癡呆 患者的診斷。圖9中，根據(jù)前面所述的分類(lèi)程序，該組的數(shù)據(jù)被表示，例如每 個(gè)對(duì)象被與從前兩組的數(shù)據(jù)構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較。本發(fā)明預(yù)計(jì)對(duì)象s12和 s16屬于老年癡呆組。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之后，對(duì)該組進(jìn)行跟蹤觀察一年。結(jié)果 是兩個(gè)對(duì)象被診斷為是老年癡呆型癡呆癥，這與在跟蹤觀察訪問(wèn)之前一年本發(fā) 明所預(yù)測(cè)的屬于該組的對(duì)象相同。這證明本發(fā)明能夠比傳統(tǒng)的診斷操作的能力 早1年檢測(cè)出老年癡呆型癡呆癥的神經(jīng)癡呆病癥。換句話說(shuō)，本發(fā)明能夠早期 診斷老年癡呆癥。對(duì)象18和s6被預(yù)測(cè)為既不屬于老年癡呆組也不屬于對(duì)照組。 兩年后，這些對(duì)象被跟蹤觀察進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的操作，這樣知道一個(gè)患有中風(fēng)，而另 一個(gè)的病癥未知。然而，清楚的是認(rèn)知損傷是不容置疑的。推測(cè)，這些對(duì)象具 有血管型癡呆或者微血管癡呆，并因此不應(yīng)該被分類(lèi)到根據(jù)本發(fā)明的結(jié)果的數(shù) 據(jù)庫(kù)的任何一組中。并因此不應(yīng)該被分類(lèi)到根據(jù)本發(fā)明的結(jié)果的數(shù)據(jù)庫(kù)的任何 一組中。
根據(jù)本發(fā)明的方法用于產(chǎn)生神經(jīng)病癥的辨別信號(hào)，如前所述，其包括一個(gè) 步驟，為患有所述病癥的對(duì)象給藥至少一種具有神經(jīng)生理作用的探針化合物。
如前所述，在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“探針化合物”是為了說(shuō)明一種化合物， 其具有神經(jīng)生理作用，并且干擾可能與所討論的神經(jīng)病癥相關(guān)的生物物理通 路、信號(hào)，即：選擇一種探針化合物，其對(duì)患有所述病癥的對(duì)象和不患該病癥 的對(duì)象造成不同的影響。
然而，這種區(qū)別可以是或者可以不是容易明顯的或者預(yù)先知道的，因此可 以從具有已知神經(jīng)生理作用的化合物中選擇所述一種或者多種探針化合物，本 發(fā)明的方法也能夠識(shí)別對(duì)患有特定病癥的個(gè)體和未患有所述病癥的參照個(gè)體 所造成的可能不同的作用，即鑒定可以使用的探針化合物。在這些化合物中， 潛在的可以使用的探針化合物是選自由下列所組成的組中的化合物：影響 GABA的藥物包括丙撲佛和依托咪酯；巴比妥類(lèi)藥物包括甲己炔巴比妥、戊硫 代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、環(huán)己巴比妥、戊巴比妥、 司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、環(huán)巴比妥、他布比妥、苯巴比妥、甲基苯 巴比妥和巴比妥；苯二氮類(lèi)藥物例如阿普唑侖、溴西泮、氯氮、氯巴占、 氯硝西泮、甲氨二氮、氯氮平、奧蘭扎平、地西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、 氟西泮、哈垃西泮、凱他唑侖、氯普唑侖(loprazolam)、勞拉西泮、氯羥安定、 去氧安定、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、歐西泮 (ouazepam)、替馬西泮、和三唑侖；膽堿能激動(dòng)劑例如醋克利定、AF-30、 AF150、AF267B、阿伐美林(alvameline)、檳榔堿、氨甲酰甲膽堿、CDD-0102、 CDD-0034-C、CDD-0097-A、西維美林(Gevimeline)、CI?1017、順式-二氧戊 環(huán)、米拉美林、毒蕈堿、氧化震顫素、匹羅卡品、RS86、RU?35963、RU?47213、 沙可美林(sabcomeline)、SDZ-210-086、SR?46559A、他沙利定、他唑美林、 UH5、呫諾美林和YM?796；膽堿能拮抗劑包括AF-DX?116、辛托品 (anisotropine)、阿普羅芬、AQ-RA?741、阿托品、顛茄、貝那替嗪、苯甲托 品、BIBN?99、DIBD、西沙必利、可利啶、達(dá)非那新、雙環(huán)維林、格隆溴銨 (glycopyrrolate)、后馬托品、顛茄堿、莨菪堿、異丙托品(intratropium)、溴 美噴酯、溴甲胺太林(methantheline)、甲基東莨菪堿、PG-9、哌侖西平、溴 丙胺太林(propantheline)、SCH-57790；SCH-72788、SCH-217443、東莨菪堿、 噻托溴銨、托特羅定(tolterodine)以及苯海索；乙酰膽堿酯酶(ACE)抑制 劑包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁、貝西吡啶、CHF2819、CI-1002、 DMP?543、多奈哌齊、依斯的明(eptastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、石 杉?jí)A甲A、石杉?jí)A甲(huprine)X、石杉?jí)A甲(huprine)Y、MDL?73745、美 曲膦酯、P10358、P11012、吩賽瑞恩(phenserine)、毒扁豆堿、歐羅斯的明 (ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro?46-5934、SM-10888、舒羅吖啶、T-82、他 克林、TAK-147、托賽瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、維吖啶和齊羅 硅酮；Ach釋放增強(qiáng)劑包括利諾吡啶和XE991；膽堿攝入增強(qiáng)劑包括MKC-231 和Z-4105；煙堿性激動(dòng)劑包括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A； NMDA拮抗劑包括氯胺酮和美金剛胺；五羥色胺抑制劑例如鹽酸辛那舍林、 芬克洛寧、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺酸甲苯乙脒；五羥色胺拮抗劑包括酒石酸 阿坦塞林、安麥角(aAmesergide)、賽庚啶(cyproheptadiene)、格拉司瓊、高 氯環(huán)嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙胺、米安色林、米氮平、哌拉平、 苯噻啶、奧氮平(olanzapine)、奧丹西隆、奧昔托隆、利哌酮、利坦色林、鹽 酸托烷色林和扎托司瓊；五羥色胺激動(dòng)劑包括2-甲基五羥色胺、8-羥基-DPAT、 丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊沙匹隆、利扎曲普坦、舒馬普坦和佐馬普坦(zolmatriptan)； 五羥色胺再攝取抑制劑包括西酞普蘭、草酸依他普侖、氟西汀、氟戊肟胺、帕 羅克賽和舍曲林；多巴胺拮抗劑包括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺 (Metoclopramide)和多巴胺前體包括左旋多巴；以及其他影響腦和神經(jīng)系統(tǒng)的 其他化合物。
正如在實(shí)施例中所描述的，該方法典型地依賴(lài)于至少一組患病的個(gè)體，即 被預(yù)先診斷為患有所感興趣的特定病癥的個(gè)體，以及至少一組沒(méi)有患有所評(píng)估 的病癥的對(duì)照個(gè)體。選擇這些組的規(guī)模以提供統(tǒng)計(jì)學(xué)上可靠的數(shù)據(jù)。
被檢測(cè)的所有個(gè)體都被給藥相同劑量的一種或者多種探針化合物，并且優(yōu) 選給藥和啟動(dòng)給藥后檢測(cè)之間的時(shí)間間隔對(duì)所有被檢測(cè)的個(gè)體基本上相同。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，正如在圖10中所示意性表示的，生物信號(hào)檢測(cè)是 在給藥探針化合物(3)的之前(2)和之后(4)獲得的。以這種方式，根據(jù) 本發(fā)明對(duì)組合數(shù)據(jù)的分析能夠有效地收集探針化合物的不同作用，因此產(chǎn)生了 更有說(shuō)服力的辨別信號(hào)以說(shuō)明所研究病癥的出現(xiàn)。
特別需要理解的時(shí)，本發(fā)明可以用于產(chǎn)生用于評(píng)定和/或診斷各種神經(jīng)方 面病癥的辨別信號(hào)，基于他們的綜合征和復(fù)雜多變的生理神經(jīng)生理作用，其不 能容易地被精確診斷。這樣的病癥和疾病包括但不限于：阿爾茨海默病、多發(fā) 性硬化癥、精神病癥包括抑郁癥、雙相性精神障礙和精神分裂性障礙、帕金森 病、癲癇、偏頭痛、血管性癡呆(VaD)、額顳癡呆、路易體癡呆、海綿狀腦病 (Creutzfeld-Jacob?disease)和vCJD(“瘋?！辈?。
正如說(shuō)明中所描述的，本發(fā)明特別適合于使用通過(guò)腦電描記器(EEG)檢 測(cè)所獲得生物信號(hào)數(shù)據(jù)。然而，在神經(jīng)生理研究中所使用的其他多維生物信號(hào) 檢測(cè)技術(shù)也可以被單獨(dú)或者與一種或者多種技術(shù)結(jié)合用于本發(fā)明的方法中。這 些技術(shù)包括但不限于：磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、腦磁 圖(MEG)檢測(cè)、正電子發(fā)射x射線斷層照相術(shù)(PET)、CAT掃描(計(jì)算機(jī) 軸向x射線斷層照相術(shù))以及單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)處理x射線斷層照相術(shù) (SPECT)。這里提到“一種生物信號(hào)檢測(cè)”時(shí)，其意思是使用一種諸如上述 的任意一種的技術(shù)檢測(cè)生物信號(hào)數(shù)據(jù)，即在這里的方法中所使用的“一種生物 信號(hào)檢測(cè)”將產(chǎn)生多維數(shù)據(jù)。在所有情況中，其意味著這些數(shù)據(jù)被進(jìn)行計(jì)算機(jī) 處理，例如圖像的數(shù)字化處理等。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，在生物信號(hào)檢測(cè)過(guò)程中或者之前對(duì)所述對(duì)象進(jìn)行 感官和/物理刺激，其可以包括喚起的聽(tīng)覺(jué)電勢(shì)、單調(diào)調(diào)節(jié)、光刺激、視覺(jué)喚 起的電勢(shì)、睜眼/閉眼的變化、專(zhuān)心(例如進(jìn)行智力作業(yè)、聽(tīng)音樂(lè)、看優(yōu)美的 圖片等)、強(qiáng)力呼吸、直腸刺激等。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明提供了一種用于檢驗(yàn)和、或診斷神經(jīng)癥狀的方法， 例如上述方法中的任一種，該方法包括對(duì)已經(jīng)被給藥上述探針化合物的對(duì)象進(jìn) 行上面所描述的生物信號(hào)檢測(cè)，分析所得到的多維數(shù)據(jù)以確定出現(xiàn)在前面已經(jīng) 被確定的辨別(診斷)圖式(信號(hào))，該圖式/信號(hào)將說(shuō)明該對(duì)象患有或者未患 所述神經(jīng)病癥或者是易患該神經(jīng)病癥的體質(zhì)。
在診斷方法中的生物信號(hào)檢驗(yàn)和探針化合物的選擇基本上與用于確定辨 別圖式的檢測(cè)和化合物相比配。例如，如果該辨別圖式基于在給藥所述探針化 合物之前和之后獲得的生物信號(hào)數(shù)據(jù)，則該診斷方法將包括這類(lèi)類(lèi)似的給藥前 和給藥后的檢測(cè)。同樣，如果在圖式確定中的數(shù)據(jù)包括在諸如上述的感官刺激 過(guò)程中的檢測(cè)，則在診斷方法中包括類(lèi)似的檢測(cè)。
多維模式分析
本發(fā)明依賴(lài)于多維模式分析技術(shù)的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)，其中所述用于分析根據(jù) 本發(fā)明獲得的復(fù)雜的生物信號(hào)數(shù)據(jù)，其為了產(chǎn)生病癥的辨別信號(hào)，并還用于使 用這樣所獲得的辨別信號(hào)來(lái)檢驗(yàn)和、或診斷所述病癥。關(guān)于圖式分析和分類(lèi)的 綜述可以參見(jiàn)例如Duda等人″Pattern?Classification″，John?Wiley&Sons，Inc. (2001)。
為了產(chǎn)生能夠用于將對(duì)象分類(lèi)到兩組(或者可能更多組)中一個(gè)的辨別信 號(hào)(即“分類(lèi)器”)例如組I：患有病癥X的對(duì)象，組II：未患病癥X的對(duì)象， 人們需要訓(xùn)練數(shù)據(jù)組，其包括來(lái)自每個(gè)組中一個(gè)或者多個(gè)已知對(duì)象(即已知這 些對(duì)象所屬于的組)的至少一個(gè)數(shù)據(jù)組。
在各種組合中對(duì)可能的特征進(jìn)行鑒定和篩選，以產(chǎn)生分類(lèi)器。通常使用預(yù) 先分類(lèi)的對(duì)象的數(shù)據(jù)對(duì)分類(lèi)器進(jìn)行測(cè)試，以觀察分類(lèi)是否可靠。如果該分類(lèi)器 被確定是可靠的，則其可以用于對(duì)未知的對(duì)象進(jìn)行分類(lèi)。
在本發(fā)明的方法中，可以使用各種圖式分類(lèi)方案諸如，例如k-NN最近鄰 方案(k-N?N)，支持向量機(jī)(SVM)、線性判別分析、二次判別分析、重整化 判別分析、邏輯斯(Logistic)回歸、樸素貝葉斯分類(lèi)器、隱馬爾可夫模型分 類(lèi)器、包括多層感知器網(wǎng)絡(luò)和徑向基函數(shù)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)(SVM)、最小二 乘SVM的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基分類(lèi)器、包括分類(lèi)和回歸樹(shù)(CART)、ID3、C4.5、C5.0、 AdaBoost和ArcX4的分類(lèi)樹(shù)基分類(lèi)器、樹(shù)基集成分類(lèi)器包括Random?Forests TM
k-N?N方案特別適合于對(duì)小數(shù)據(jù)組進(jìn)行分類(lèi)，而SVM則通常對(duì)較大的組 進(jìn)行的比較好，并且已知用于處理顯著普遍化的特性。
實(shí)施例更詳細(xì)地描述了如何從阿爾茨海默病(AD)的EEG數(shù)據(jù)獲得分類(lèi)器 (即辨別圖式)。在該實(shí)施例中物質(zhì)東茛菪堿被用作探針化合物以干擾生物物 理通路，其影響所檢測(cè)到的信號(hào)，在已知的AD患者組和不患AD的個(gè)體的對(duì) 照組(通過(guò)臨床評(píng)估確定)中，在給藥所述探針化合物前后記錄生物信號(hào) (EEG)。產(chǎn)生了分類(lèi)器，并顯示是可靠的，并因此可以用于在未知的對(duì)象中 診斷AD。
優(yōu)選，一組分類(lèi)器(例如諸如在實(shí)施例1中所描述的特征對(duì)分類(lèi)器)全體 被組合，其接著被用作用于對(duì)未知的進(jìn)行分類(lèi)的確定分類(lèi)器。這些方法在本領(lǐng) 域中是熟知的，例如實(shí)施例分類(lèi)器。
而實(shí)施例1詳細(xì)地描述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，可以理解的是，可以配置 可以選擇的實(shí)施方式并進(jìn)行優(yōu)化，例如為了更好地適合診斷其他的疾病，除了 EEG外可以使用其他的檢測(cè)技術(shù)作為EEG的替換。
正如實(shí)施例1所示，來(lái)自數(shù)據(jù)的特征通?；诂F(xiàn)有技術(shù)所選擇例如從原始 數(shù)據(jù)。在該實(shí)施例中，沒(méi)有從EEG數(shù)據(jù)選擇的特征會(huì)自己提供對(duì)其所檢驗(yàn)的 疾病的陽(yáng)性征兆。通過(guò)將適當(dāng)?shù)奶结樆衔镞M(jìn)行給藥，并特異性地觀察在給藥 前后在所選擇的特征方面的變化，例如通過(guò)計(jì)算給藥所述探針前后的每種特征 的比例或這差別(F1后/F1前或F1后-F1前等)，可以產(chǎn)生可靠的分類(lèi)器。
在EEG數(shù)據(jù)的情況中，某些已知的變量可以被選擇用于起始分析，其包 括例如在實(shí)施例1中所列舉的16中特征，可以?xún)H僅在給藥探針后進(jìn)行檢測(cè)， 或者優(yōu)選在給藥前后都進(jìn)行檢測(cè)。
通過(guò)使用感官刺激如上面所述的那些，可以獲得額外的特征，其將是在對(duì) 象被進(jìn)行刺激時(shí)的一種或者多種上述的特征。這樣，在一種EEG變量F1上可 以產(chǎn)生一組特征：除了這些不同F(xiàn)1特征的比例和區(qū)別之外，還有未刺激S1 的F1前和F1后，以及經(jīng)過(guò)刺激的F1前和F1后。
如上所述，本發(fā)明還涉及用于檢驗(yàn)諸如上述任一種的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括： 接收單元11，該接受單元優(yōu)選適合將所接收到的生物信號(hào)(例如可以是圖像) 轉(zhuǎn)化為數(shù)字信號(hào)；計(jì)算機(jī)13，該計(jì)算機(jī)具有用于存儲(chǔ)從對(duì)象8獲得的所記錄 生物信號(hào)的存儲(chǔ)設(shè)備4，以及用于存儲(chǔ)程序的可編程存儲(chǔ)設(shè)備5；處理器6， 其用于執(zhí)行在所述程序中編碼的指令以對(duì)進(jìn)行所述指令的所述信號(hào)進(jìn)行分析， 其中根據(jù)在所述程序中編碼的指令的所述計(jì)算機(jī)在至少一個(gè)所述被記錄信號(hào) 的子集中進(jìn)行圖式識(shí)別分析，以獲得本發(fā)明的圖式；以及將所獲得的圖式與根 據(jù)這里的描述在先確定的參照?qǐng)D式模板進(jìn)行比較，以對(duì)所述對(duì)象進(jìn)行分類(lèi)，即 指示是否該對(duì)象患有所述神經(jīng)病癥，或者是容易患該病癥的體質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“圖式” 是指從所記錄的信號(hào)例如上面所產(chǎn)生的選定的特征組。
如圖11所示，本發(fā)明系統(tǒng)的硬件組件通常包括傳統(tǒng)的個(gè)人電腦和本領(lǐng)域 中熟知的電子組件，例如接收器9被特異地配置為接收EEG信號(hào)和/或生物信 號(hào)。常規(guī)的個(gè)人電腦可以用于存儲(chǔ)和運(yùn)行程序以進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以及用于存儲(chǔ) 所記錄的生物信號(hào)和參照信號(hào)/圖式數(shù)據(jù)庫(kù)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法包括“自學(xué)”系統(tǒng)，其 包括參照數(shù)據(jù)庫(kù)，所述參照?qǐng)D式基于該數(shù)據(jù)庫(kù)，其中每個(gè)新對(duì)象被該系統(tǒng)正確 分類(lèi)的對(duì)象的數(shù)據(jù)會(huì)被加入到數(shù)據(jù)庫(kù)中，以使所述分類(lèi)器更加可靠。
圖12表示全體分類(lèi)的簡(jiǎn)圖。選擇法則f(14)接收從多圖式分類(lèi)器(15)的輸 出，每個(gè)分析不同的特征對(duì)，并產(chǎn)生輸出X，其代表整體的可能性。
所公開(kāi)的實(shí)施方式的某些具體的細(xì)節(jié)是為了說(shuō)明的目的提供的，而不是為 了限制，以便提供對(duì)本發(fā)明清楚和透徹的理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員需要理 解的是，本發(fā)明可以以其他的實(shí)施方式實(shí)施，其不完全符合這里所提供的細(xì)節(jié)， 但不會(huì)顯著地離開(kāi)這里所公開(kāi)的原理和范圍。進(jìn)一步，在本文中，為了簡(jiǎn)要和 清楚的目的，熟知的設(shè)備、通路和方法的詳細(xì)描述已經(jīng)被省略了，以避免不必 要的細(xì)節(jié)和可能的混淆。
在權(quán)利要求書(shū)中包括參照標(biāo)記，然而這種參照標(biāo)記的包括僅僅為了清楚的 原因，不應(yīng)該被認(rèn)為是限制權(quán)利要求的范圍。
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